Ugrás a tartalomhoz

Pigmentált elváltozások differenciáldiagnosztikája

Remenyik Éva (2011)

Debreceni Egyetem

4. fejezet - UVR okozta klinikai (makro- és mikroszkópos) bőrreakciók

4. fejezet - UVR okozta klinikai (makro- és mikroszkópos) bőrreakciók

Az UVR három spektruma (C-B-A), valamint a fotokemoterápia (PUVA) által egészséges emberi bőrön kiváltott akut banális bőrgyulladás (dermatitis solaris, klinikumát l. részletesen e fejezetben): az erythema-keltés(1), a következményes pigmentatio (2) és a hámmegvastagodás (hám-hyperplasia, 3)

Nagy általánosságban elmondható, hogy a legrövidebb hullámhosszúságú UVC hatása kizárólag gyulladásban nyilvánul meg, amely érintheti a kötőhártyát is. A középhullámú UVB a solaris dermatitis mindhárom komponensének indukálásában a legaktívabb. A hosszúhullámú UVA effektusa elsősorban az azonnali pigmentálásban nyilvánul meg, miközben erythemát az UVB-hez viszonyítva csak 1000-szer nagyobb dózisban tud provokálni. Exogén fotoszenzibilizátorral együtt (PUVA kezelés formájában) viszont valamennyi hatása nagymértékben felerősödik.

ad 1/ Az UVR erythema-keltő hatása spektrumsávonként

a/ Legkifejezettebb gyulladást 300 nm-es maximummal a természetes napfény, valamint a mesterséges fényforrások (foglalkozással kapcsolatos expozíció, fototerápia) UVB tartománya, a korábban általában Dorno-spektrumnak nevezett hullámsáv okoz. Holland szerzők (De Gruijl) 1994-ben végzett experimentális vizsgálatai és számításai szerint ez a görbe csaknem egybeesik a humán photocarcinogenesis, valamint az UVR okozta legfontosabb DNS-károsodás, a ciklobután pirimidin dimer (CPD) képződés akciós spektrumával (Black 1997). Márpedig az újabb katamnesztikus vizsgálatok, klinikai/epidemiológiai adatok alapján (Kennedy 2003) a bőrrákok indukciójában az esetenkénti súlyos és/vagy ismétlődő akut solaris dermatitisnek meghatározó szerep tulajdonítható.

Az akut toxikus sugárkárosodáson alapuló bőrpír makromorfológiáját az irradiáció erőssége határozza meg. A minimalis erythema dosis (MED) egyszerű bőrvörösséget vált ki, a MED 3-szorosa már ödémát is, 6-8-szorosa pedig hólyagképződést. A MED mJ/cm2-ben kifejezett értéke a bőrtípus függvénye.

A szövettani képet az irhában mérsékelt banális gyulladás jellemzi, amely időbeni lefolyásában hűen követi a klinikai tüneteket. A papillaris réteg ereinek endothelje érkörüli ödémával kísérve 30 perc múlva megduzzad, ami 24 órán belül eléri a maximumot, majd a következő 48 órában visszafejlődik. A mérsékelt neutrophil granulocytás infiltrátum legkifejezettebb 12 óra múlva, míg a monocytás beszűrődés csak 14 - 21 óra elteltével észlelhető. A hízósejtek az első 24 óra folyamán degranulálódnak.

A hámban lejátszódó celluláris változások egyike a Langerhans sejtek számának folyamatos, 72 óráig tartó csökkenése, amely egyik fontos tényezője az UV-fény immunszuppresszív effektusának (Murphy 1999). A Merkel-sejtek, amelyek normális körülmények között a basalis rétegben helyezkednek el, ugyancsak változáson esnek át. Immunhisztokémiai vizsgálatokban kimutatható volt, hogy 4 MED irradiáció után 2-3 nappal több mint 50%-uk elveszti kapcsolatát a stratum basaléval, ami arra utal, hogy ezek a sejtek is valamilyen módon részt vesznek az UV-fény okozta bőrreakcióban (Moll 1992). A megváltozott sejtszám a hámban a sugárhatást követő 2-3 hét alatt normalizálódik.

Az erythemában megnyilvánuló akut bőrreakció legjellegzetesebb, patognomikus epidermális markerei azok a dyskeratoticus keratinocyták (KC-k), amelyeket elsőízben 1929-ben Rost és Keller (cit. Szabó É. 1967/a), majd 1957-ben Miescher, 1961-ben Daniels és munkatársai írtak le mint dózisfüggő sejtkárosodást. A speciális morfológiájú, előbb „tükörtojás"-, a későbbiekben „sunburn" sejteknek (SBC, Brenner 1979, Young 1987) nevezett keratinocyták (KC-k) magja piknotikus (mag-kondenzáció), töredezett (karyorrhexis), plazmája eosinofil, homogén (Gilchrest 198, Raskin 1997). Az irradiáció után már 30 perccel megjelennek a tüskés rétegben mint különálló, egyedi sejtek, eltérően a necrosistól, amelyben a sejtek sokkal inkább csoportokban helyezkednek el. Számuk, amely az UV-dózistól függ, 24 óra múlva éri el a maximumot, majd 72 óra elteltével a szarurétegben parakeratosisként mutathatók ki. 3 MED-nél nagyobb UVB-sugárzás hatására szétszórtan a hám egész szélességében megtalálhatók, ami funkcionálisan a hámsejtek közti intergáció elvesztéséhez, majd hólyagképződéshez vezet.

A 60-as években egészséges egyének UV-fénnyel besugárzott glutealis bőréből vett biopsziás anyagban követtük nyomon ezeket a morfológiai változásokat, kiegészítve hisztoenzimológiai megfigyelésekkel (Szabó É. 1967/a, 1967/b, 1968). Egyszeri 4 x MED hatására a basalis rétegben néhány óra múlva megnőtt az osztódó sejtek száma. A dezintegrált tüskéssejt rétegben megjelentek a pyknoticus magvú, ma SBC-nek nevezett KC-k, amivel fokozott szukcinil-dehidrogenáz és savanyú foszfatáz aktivitás járt együtt a parakeratosist és acanthosist általában jellemző megváltozott celluláris metabolizmus jeleként. Ezzel egyidőben a tüskéssejt rétegben glikogén akkumulációra utaló nagy mennyiségű PAS pozitív granulum is kimutatható volt. Néhány nap elteltével, amikor a parakeratosis már kialakult, az enzimek aktivitása normalizálódott, a glikogéngranulumok eltüntek. Mindezen szövettani és enzimológiai változások a hámban a 8 x MED-del végzett irradiáció után jóval intenzívebben és kiterjedtebben, de lényegében hasonlóan játszódtak le. Eltért viszont a naponta ismételt 1 MED hatása, amely elsősorban a fokozatosan kialakuló hyperplasiában nyilvánult meg. A germinalis réteg kissé kiszélesedett, benne csak mérsékelten szaporodott meg az oszló sejtek száma, az enzimek aktivitása alig észrevehetően nőtt, glikogén akkumuláció pedig nem kísérte a folyamatot.

A SBC-kről előbb a fénymikroszkópos, majd az ultrastruktúrális vizsgálatok bebizonyították, hogy aktív, gének által regulált folyamat, az apoptosis (programozott sejthalál) révén eliminálódnak, azaz apoptotikus sejtek (Nix 1965). A görög szó, apoptosis (A), „lehullás"-t jelent, az elszáradt falevelek, szirmok sorsára emlékeztetve (Haake 1993), amelynek során egy-egy „öngyilkos" sejt úgy pusztul el és tűnik el bármely szövetből (így a bőrből is), hogy a szomszédos ép sejteket nem károsítja. Kezdetben a sejt zsugorodik, kromatinja a mag membránja mentén kondenzálódik, elveszti kapcsolatát a körülte lévő KC-kal, majd fragmentálódása következtében magtöredékeket és egyéb sejtalkotókat (érintetlen lysosomákat, mitochondriumokat) tartalmazó, membránnal körülvett apró hólyagocskák (un. apoptotic bodies) keletkeznek, amelyeket a környező hámsejtek és macrophágok gyulladás kialakulása nélkül fagocitálnak.

A 90-es évek elejéig humán bőrben a SBC-kel kapcsolatos experimentális munka kizárólag biopsziával vagy un. stripping módszerrel nyert hámban történt. 1993-ban, az irodalomban elsőként debreceni munkacsoportunk egyik tagjának, Wikonkál Norbertnek sikerült egészséges emberi bőrből tenyésztett KC-kben tanulmányozni a SBC képződést. A folyamatot szoláris szimulátorral és interferencia szűrőkkel előállított UV-spektrumsávokkal latencia-idő, dózis és hullámhossz függőségében követte nyomon. A Biokémiai Intézettel kollaborációban végzett vizsgálatokban a legnagyobb számú SBC 150 mJ/cm2 UVB irradiációt követően 24 óra elteltével jelent meg (Wikonkál 1994). A SBC képződést kísérő biokémiai változásokat a folyamat egyik gyakori effektor fehérjéje, a szöveti transzglutamináz aktivitásának mérésével tanulmányozta.

A komplex biológiai folyamat egyik fontos regulátora a p53 protein. A SBC-k ugyanis nemcsak alakilag, hanem funkcionálisan is eltérnek az egészséges KC-ktől, mivel bennük az UV-irradiáció okozta DNS-károsodások (ciklobután pirimidin dimerek: CPD és a 6-4 fotoproduktumok: (6-4)- PP) kijavításának aktivitása csökkent mértékű (Brenner 1979), ami magában hordja az UV-indukálta malignus transzformáció kockázatát. A jelenlegi felfogás szerint az ilyen hibás genetikai anyagú sejtek eltakarítása a hámból a p53 gén által kontrollált A során a szervezet számára a tumor-veszély elhárítását célozza (Brash 1996), azaz az UVR-indukálta A szignálja maga a DNS károsodás. Erre utalnak többek között debreceni munkacsoportunk tagjainak, Remenyik Évának és Wikonkál Norbertnek a Yale egyetemen végzett kísérleti adatai is (Brash 2001). Normális körülmények között a „génállomány védőjé"-(„őrzőjé")-nek nevezett p53 tumor-szuppresszor gén UVR okozta indukciója késlelteti a sejtciklust a G1 fázisban, ami ép sejtekben lehetőséget teremt a DNS-károsodás elégséges kijavítására (Danno 1982). Ha azonban egy-egy KC-ben a károsodás túlságosan nagy és/vagy a reparáció nem lehetséges, - ilyenek a SBC-k, - a p53 hatására megindul az A.

Az utóbbi évek experimentális vizsgálatai arra utalnak, hogy az UVR-indukálta A-ban a kulcspozíciót ugyan a DNS károsodás és a p53 gén aktivációja foglalja el, emellett azonban egyéb molekuláris útvonalak is involválódnak, többek között a Bcl-2 fehérjecsalád (Teraki 1999), a TNF-alfa (tumor-necrosis factor), az un. death receptorok: CD95/CD95L aktiválódása a sejtmembránon, mitochondrium károsodás következményes citokróm C felszabadulással (Kulms 2000), oxidatív stressz (Hanada 1997), amelyek nemcsak nuclearis, hanem membránhatás révén is hozzájárulnak a biológiai folyamathoz. Az oxidatív stressz és a TNF-alfa szerepéhez újabb indirekt bizonyítékot szolgáltattak Simics Enikő munkatársunk (2000) experimentális vizsgálatai, amelyekben a szabadgyökkötő és TNF-alfa gátló pentoxifyllin SBC képződésre kifejtett hatását szupravitális humán bőrmodellen tanulmányozta. Wikonkál Norbert (1997) további, Utrechtben végzett kísérleteinek eredményei az A, a p53 és a Bcl-2 gén mutációi közti összefüggések feltárásával a carcinogenesisre vonatkozó ismereteinket gazdagították non-melanoma bőrrákokban.

Az UVB-erythema (E) egzakt mechanizmusa nem ismert. Korábban volt olyan feltevés, hogy direkt következménye lenne a fotonok és az érfal molekuláris komponensei között végbemenő energiaátadásnak, amely az erek struktúrális meggyengülését eredményezi. Ellene szólt ennek az a tény, hogy az UVB tartomány csak a hámba penetrál, azaz nem éri el hatékony mennyiségben az irhát. Közvetlen érhatása csupán az irha mélyébe hatoló UVA-nak lehet (Brown 1993). Megkérdőjelezi továbbá a direkt hatást az is, hogy az E az UVB expozíció után késéssel, néhány óra múlva jelentkezik. Ma már általánosan elfogadott, hogy a bőrreakció indirekt úton jön létre biogén mediátorok közvetítésével, amelyek aktiváció után az irhába diffundálva lépnek kapcsolatba az erekkel (Johnson 1984). A gyulladást keltő mediátor a kezdeti fázisban az értágulatot okozó hisztamin. Hatását 4-24 óra múlva a prostaglandinok (PGE2, D2, F2-alfa, Snyder 1975, Black 1980) és az interleukinek (IL-1, IL-6, Murphy 1999) egészítik ki. Experimentális vizsgálatok (Urbanski 1990) tanúsága szerint ez utóbbiak tehetők elsősorban felelőssé a nagy kiterjedésű E-t kísérő általános tünetekért (láz, rossz közérzet, stb.).

UVB-vel irradiált bőrből vett biopsziás anyagban, illetve szukciós hólyagtartalomban az előbbieken kívül 2-HETE, TNF-alfa, TGF-alfa (transforming growth factor) és egyéb aktív mediátorok (szerotonin, hisztamin, stb.) is kimutathatók, miközben a KC-k ICAM-1-et, különböző integrineket, az endothelsejtek E-selectint expresszálnak (Hölzle 2003).

A 80-as években állatkísérletek, újabban Young ( 1996), Ueda (1996) és mások emberi bőrben végzett in vivo vizsgálatai indirekt bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az erythemás bőrreakciót valószínűleg a hámsejtek DNS molekulájában UVB-irradiációra keletkező károsodások, a CPD-ek és elsősorban a 6-4-PP iniciálják. A DNS-nek, mint az E-t meghatározó kromofórnak a szerepére utal az UV-E és a fotoproduktumok in vivo akciós spektrumának összehasonlító elemzése (Young 1998), valamint sorsuk időbeli követése is az UVR okozta bőrgyulladás során (Young 1999). A már említett A, az UV-indukált SBC-k „programozott sejthalála" szintén ezen a ponton kapcsolódik be az E-képzésbe, mivel elindításában ugyancsak alapvető fontosságú a hámsejtek DNS károsodása és reparációja.

Összefoglalóan elmondható, hogy az experimentális vizsgálatok ugyan már számos részletére fényt derítettek ennek a jólismert és sokat tanulmányozott bőrreakciónak a keletkezésére, a benne szerepet játszó mediátorok, fotokémiai folyamatok bonyolult összefüggésére, az UVB legbanálisabb biológiai hatásának pontos mechanizmusa azonban máig sem minden részletében tisztázódott (Hönigsmann 2002).

b/ Az UVA spektrum E-t keltő hatása Hausser és Bachem (cit.: Diffey 1987) munkája nyomán az 50-es évek közepe óta ismert. Intenzív tanulmányozása akkor lendült fel, amikor a 70-es években nagy teljesítményű mesterséges UVA fényforrásokat fejlesztettek ki. De aktuálissá tette az alaposabb vizsgálódást az is, hogy ekkor kezdte meg hódító útját az azóta általánosan elterjedt PUVA kezelés, majd később az UVA1 fototerápia, divatba jöttek a szoláriumok („sunbed", „tanning saloon"), amelyek túlzott és korlátlan használata szintén nem elhanyagolható többletsugárterhelést jelent. A modern, magas UVB-faktorú fényvédő készítmények továbbá lehetővé tették a korábbinál jóval hosszabb ideig tartó napfürdőzést a leégés kockázata nélkül, így relatíve megnövelve a napfény spektrumában nagy részarányt (95%) képviselő természetes UVA sugárzás bőrünket érő dózisát. Egyes vélemények szerint ez utóbbi nem fokozza az UVR okozta bőrkárosodást (Urbach, 1992).

Az UVA E-t okozó effektusa 1000-szer kisebb, mint az UVB tartományé. Így érthető, hogy bár a napfényből a földfelszínre jutó UVA-sugárzás intenzitása az UVB-hez viszonyítva 10-100-szoros, a bőrön természetes körülmények között csak alig érzékelhető bifázisos E-t tud kiváltani, amelyhez csekély ödéma társulhat, hólyagképződés azonban soha, mivel ez a sugármennyiség nem okoz direkt KC károsodást. Az expozíciókor azonnal jelentkező bőrpír 2-4 óra alatt fokozatosan gyengül, majd az újabb maximumot 6 óra múlva éri el, végül a dózistól függően 24-72 óra elteltével teljesen visszafejlődik (Gilchrest 1983, Diffey 1987). Az UVA-MED értéke J/cm2-ben kifejezve, az UVB-hez hasonlóan, bőrtípusonként igen különböző (l. később). A mesterséges fényforrások (UVA fototerápia, szolárium) felerősített UVA-dózisainak E-t keltő effektusa viszont megsokszorozódik, ami klinikailag nemcsak jól látható mélyvörös E-ben, hanem hólyagképződésben is megnyilvánulhat

A szöveti kép követi az E klinikai lefolyását és némileg eltér az UVB-okozta gyulladásétól, mivel a bőrreakció lényegében csak az irhát érinti. Jellegzetes az érplexus endothelsejtjeinek duzzanata az irha felső rétegében, ami azonnal a sugárhatás után elkezdődik, 48 óráig tart és esetenként sejtelhalásig súlyosbodhat. A későbbiekben a képet a hízósejtek depléciója, a főként lymphocytákból álló infiltrátum megjelenése és a Langerhans sejtek számbeli megkevesbedése egészíti ki. Az UVB effektussal ellentétben a hámelváltozások hiányoznak (Rosario 1979).

Az UVA okozta E mechanizmusa ugyancsak nem teljesen tisztázott. Diffey (1987), Krutmann (1995) alapvető experimentális munkái meggyőző adatokat szolgáltattak arra, hogy a patogenezisben, hasonlóan az UVA spektrum egyéb biológiai hatásaihoz (Maresca 2006), meghatározó szerepe az oxidatív folyamatoknak van. Az un. fotooxidatív stresszt többek között a ROS (reactive oxygen species) és organikus szabadgyökök mediálják (Wondrak 2006). A bőrpír biogén mediátorai ugyanazok, mint az UVB-E-ben, azonban UVA-expozíciót követően előbb (5-9 óra múlva) a különböző prostaglandinok (PGD, PGE, PGF1-alfa) izolálhatók a szukciós hólyag bennékében, és csak ezután (9-15 óra múlva) a hisztamin. Mivel a sugárzás direkt hatása az irha felső harmada érplexusának endothelsejtjeit érinti, adhéziós molekuláik is részt vesznek a folyamatban. Az ICAM-1 expressziójának maximuma 24 óra, az E-selectiné 6 óra elteltével észlelhető az irradiációt követően. Bár az UVA-spektrum nem okoz hisztológiailag kimutatható hámsejtkárosodást, KC-tenyészetben irradiáció után a citokinek expressziójában olyan komplex változásokat lehet észlelni (például IL-10 felszabadulás, proinflammatorikus citokinek in situ expressziójának csökkenése, „downregulation", stb., Grewe 1995), amelyek egyúttal a gyulladásos dermatosisokban UVA-tartománnyal végzett foto(kemo)terápia hatásmechanizmusára is rávilágítanak.

c/ A legkevesebb adat az UVC-okozta E-ről áll rendelkezésünkre. Mivel ezt a spektrumsávot ma még a védő ózonréteg kiszűri a napfényből, csak mesterséges fényforrások emissziója révén fejt ki biológiai hatást. Bőrpírt kiváltó effektusa 254 nm-es csúccsal erősebb, mint az UVB spektrumé, majd 280 nm felé haladva ez a hatás rohamosan csökken. Klinikailag az E inkább rózsaszínű, összehasonlítva az UVB-okozta pír vörös színével, és maximumát is jóval előbb, már 8 óra múlva eléri (Epstein 1989).

Irodalom

Ritter JW: Kurze Mitteilung über die Entdeckung der UV-Strahlen. Ann. Phys. 7:527, 1801.

Home E: cit.: Hölzle E: Photodermatosen und Lichtreaktionen der Haut. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2003. 71.o.

Kaposi M: cit. Hölzle E: Photodermatosen und Lichtreaktionen der Haut. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2003. 71.o.

Davy J: cit. el-Gammal S, Hoffmann K, Steiert P et al.: Objective assessment of intra- and inter-individual skin colour variability: an analysis of human skin reaction to sun and UVB. In: The environmental threat to the skin. Eds.: Marks R, Plewig G. Martin Dunitz, London, 1992. 99.o.

Charcot L: cit. Johnson BE: Reactions of normal skin to solar radiation. In: Physiol. Pathophysiol. of Skin. Acad. Press Inc. (London) Ltd., 1984. 8: 2415.

Finsen NR: cit. Hölzle E: Photodermatosen und Lichtreaktionen der Haut. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2003. 72.o.

Magnus IA: Dermatological photobiology. Blackwell Scient. Publ., Oxford, 1976. 25.o.

Hölzle E: Photodermatosen und Lichtreaktionen der Haut. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2003. 31.o.

Kulms D, Schwarz T: 20 years after – milestones in molecular photobiology. JID Symp. Proc. 7:46, 2002.

Longstreth J, de Gruijl FR, Kripke ML et al.: Health risks. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 46:20, 1998.

Horkay I: Ultraibolya fény okozta kórélettani változások a bőrben. Bőrgyógy. Vener. Szle 81: 95, 2005.

De Gruijl FR, van der Leun JC: Estimate of the wavelength dependency of ultraviolet carcinogenesis in humans and its relevance of the risk assessment of a stratospheric ozone depletion. Health Physics 67: 319, 1994.

Black HS, de Gruijl FR, Forbes PD et al.: Photocarcinogenesis: an overview. J. Photochem. Photoiol. B: Biol. 40: 29, 1997.

Kennedy C, Bajdik D, Willemze R et al.: The influence of painful sunburns and lifetime sun exposure on the risk of actinic keratoses, seborrheic warts, melanocytic nevi, atypical nevi, and skin cancer. J. Invest. Dermatol. 120: 1087, 2003.

Murphy GM: The acute effects of ultraviolet radiation on the skin. In: Photodermatology. Ed.: Hawk JLM, 1999. Arnold, London, 44.o.

Moll I, Bladt U, Jung EG: Distribution of Merkel cells in acute UVB erythema. Arch. Dermatol. Res. 284: 271, 1992.

Rost GA, Keller P: cit. Szabó É, Horkay I: Effect of ultraviolet light on the epidermis. I. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 15:71, 1967.(a)

Miescher G: Zur Histologie der lichtbedingten Reaktionen. Dermatologica 115: 345, 1957.

Daniels F, Brophy D, Lobitz WC: Histochemical responses of human skin following ultraviolet radiation. J. Invest. Dermatol. 37:351, 1961.

Brenner W, Gschnait F: Decreased DNA repair activity in sunburn cells. A possible pathogenetic factor of the epidermal sunburn reaction. Arch. Dermatol. Res. 266:11, 1979.

Young AR: The sunburn cell. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 4:127, 1987.

Gilchrest BA, Soter NA, Stoff JS et al.: The human sunburn reaction: histologic and biochemical studies. J. Am. Acad. Dermatol. 5:411, 1981.

Raskin CA: Apoptosis and cutaneous biology. J. Am. Acad. Dermatol. 36:885, 1997.

Szabó É, Horkay I: Effect of ultraviolet light on the epidermis. I. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 15:71, 1967. (a)

Szabó É, Horkay I: Effect of ultraviolet light on the epidermis. II. Changes in mucopolysaccharides. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 15:383, 1967. (b)

Szabó É, Horkay I: Effect of ultraviolet light on the epidermis. III. Histochemistry of cell respiration and phosphorylation. Acta Morph. Acad. Sci. Hung. 16:305, 1968.

Nix TE, Nordquist RE, Scott JR et al.: Ultrastructural changes induced by ultraviolet light in human epidermis: basal and spinous layers. J. Invest. Dermatol. 45:52, 1965.

Haake AR, Polakowska RR: Cell death by apoptosis in epidermal biology. J. Invest. Dermatol. 101: 107, 1993.

Wikonkál N, Kósa Á, Horkay I, et al.: An in vitro study on sunburn cell formation of cultured human keratinocytes. Eur. Soc. Photobiol. V. congress, Marburg, 1993.szeptember. Poszter.

Wikonkál N, Horkay I, Fésüs L et al.: Morphological and biochemical features of sunburn cell formation of cultured human keratinocytes. „Ozone - sun – cancer" conference, Párizs, 1994. május. Poszter.

Brash DE, Ziegler A, Jonason AS et al.: Sunlight and sunburn in human skin cancer: p53, apoptosis, and tumor promotion. J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 1:136, 1996.

Brash DE, Wikonkál NM, Remenyik É et al.: The DNA damage signal for Mdm2 regulation, Trp53 induction, and sunburn cell formation in vivo originates from actively transcribed genes. J. Invest. Dermatol. 117: 1234, 2001.

Danno K, Horio T: Formation of UV-induced apoptosis relates to the cell cycle. Br. J. Dermatol. 107: 423, 1982.

Teraki Y, Shiohara T: Apoptosis and the skin. Eur. J. Dermatol. 9:413, 1999.

Kulms D, Schwarz T: Molecular mechanism of UV-induced apoptosis. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 16:195, 2000.

Hanada K, Sawamura D, Tamai K et al.: Photoprotective effect of esterified glutathione against ultraviolet B-inducede sunburn cell formation in the hairless mice. J. Invest. Dermatol. 108:727, 1997.

Simics E, Mahunka M, Horkay I, Bohnert E et al.: Effect of pentoxifylline on sunburn cell formation in a novel supravital human skin model. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 16:278, 2000.

Wikonkál NM, Berg RJW, Horkay I et al.: Bcl-2 vs p53 protein expression and apoptotic rate in human nonmelanoma skin cancers. Arch. Dermatol. 133:599, 1997.

Brown MW, Fardell NA: Sunlight and sunscreens. Rev. Contemp. Pharmacother. 4: 319, 1993.

Johnson BE: Reactions of normal skin to solar radiation. In: Physiol. Pathophysiol. of Skin. Acad. Press Inc. (London) Ltd., 1984. 8: 2476.

Snyder DS: Cutaneous effects of topical indomethacin, an inhibitor of prostaglandin synthesis, on UV-damaged skin. J. Invest. Dermatol. 64: 322, 1975.

Black AK, Fincham N, Greaves MW et al.: Time course changes in levels of arachidonic acid and prostaglandins D2 E2 F2-alfa in human skin following ultraviolet B irradiation. Br. J. Clin. Pharmacol. 10:453, 1980.

Urbanski A, Schwarz T, Neuner P: Ultraviolet light induces circulating interleukin-6 in humans. J. Invest. Dermatol. 94:808, 1990.

Young AR, Chadwick CA, Harrison GI et al.: The in situ repair kinetics of epidermal thymine dimers and 6-4 photoproducts in human skin types I and II. J. Invest. Dermatol. 106:1307, 1996.

Ueda M, Matsunaga T, Bito T et al.: Higher cyclobutane pyrimidine dimer and (6-4) photoproduct yields in epidermis of normal humans with increased sensitivity to ultraviolet B radiation. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 12:22, 1996.

Young AR, Chadwick CA, Harrison GI et al.: The similarity of action spectra for thymine dimers in human epidermis and erythema suggests that the DNA is the chromophore for erythema. J. Invest. Dermatol. 111:982, 1998.

Young AR: The molecular and genetic effects of ultraviolet radiation exposure on skin cells. In: Photodermatology. Ed.: Hawk JLM, 1999. Arnold, London, 25.o.

Hönigsmann H: Erythema and pigmentation. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 18: 75, 2002.

Hausser I, Bachem A: cit. Diffey BL, Farr PM, Oakly AM: Quantitative studies on UVA-induced erythema in human skin. Br. J. Dermatol. 117: 57, 1987.

Urbach F: Ultraviolet A transmission by modern sunscreens: is there a real risk? Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 9:237, 1992.

Diffey BL, Farr PM, Oakley AM: Quantitative studies on UVA-induced erythema in human skin. Br. J. Dermatol. 117: 57, 1987.

Gilchrest BA, Soter NA, Hawk JLM: Histologic changes associated with ultraviolet A-induced erythema in normal human skin. J. Am. Amer. Dermatol. 9: 213, 1983.

Rosario R, Mark GJ, Parrish JA et al.: Histological changes produced in skin by equally erythemogenic doses of UV-A, UV-B, UV-C and UV-A with psoralens. Br. J. Dermatol. 101: 299, 1979.

Krutmann J, Grewe M: Involvement of cytokines, DNA damage, and reactive oxygen intermediates in ultraviolet radiation-induced modulation of intercellular adhesion molecule-1 expression. J. Invest. Dermatol. 105:67S, 1995.

Maresca V, Flori E, Briganti S et al.: UVA-induced modification of catalase charge properties in the epidermis in correlated with the skin phototype.- J. Invest. Dermatol. 126: 182, 2006.

Wondrak GT, Jacobson MK, Jacobson EL: Endogenous UVA-photosensitizers: mediator of skin damage and novel targets for skin photoprotection. Photochem. Photobiol. Sci. 5:215, 2006.

Grewe M, Gyufko K, Krutmann J: Interleukin-10 production by cultured human keratinocytes: regulation by ultraviolet B and ultraviolet A1 radiation. J. Invest. Dermatol. 104: 3, 1995.

Epstein JH: Photomedicine. In: The sciences of photobiology. Ed. Smith KC. Plenum Press, New York/London, 1989. 155.o.