A vWF a természetben ismert legnagyobb fehérje, mérete 2–3 mikron is lehet. Fonalas szerkezetű, 2050 aminosavból álló alegységek építik fel, amelyek dimert képeznek és a vWF dimer formában kering. A dimerek tovább polimerizálódva hozzák létre a változatos nagyságú vWF multimereket. A vWF multimerek molekulatömege 500–20 000 kD. A vWF-t kódoló gén a 12-es kromoszóma rövid karján helyezkedik el, óriásgén, amely 52 exont tartalmaz. A vWF monomer funkcionális vizsgálata alapján ma már ismert a FVIII-, heparin-, glikoprotein (GP)Ib-, GPIIb/IIIa-, kollagénkötő helyek pontos aminosavsorrendje is.

A vWF fő élettani működése az, hogy a sérült érfal és a vérlemezkék között hidat képezve, kötést alakít ki, segítségével jön létre a thrombocytakitapadás, az elsődleges haemostasis egyik kulcsreakciója.

A vWF másik élettani működése az, hogy a keringésben megköti és ezzel stabilizálja a FVIII:C-t. Azzal, hogy a vWF megköti a FVIII:C-t, egyben meg is védi a keringésben az inaktiválástól.

A vWF plazmatikus szintjét számos élettani és kórélettani tényező befolyásolja. Az AB-vércsoportúak vWF-szintje kb. 60–70%-kal nagyobb, mint a 0-s vércsoportúaké. Stressz, terhesség, oralis fogamzásgátló, DIC, idült májbetegség, különösen májcirrhosis és májrák növeli a vWF szintjét. Hyperthyreosisban nő, hypothyreosisban csökken a vWF mennyisége.

A vWB a leggyakoribb örökletes vérzékenység, a betegség prevalenciája 0,8–1,3%, mások szerint 10 ezer lakosra jut egy beteg. A legsúlyosabb, 3. altípusú vWB prevalenciája 1-2 egymillió lakosra számítva.

Klinikailag jellemző a nyálkahártya típusú vérzékenység (epistaxis, foghúzást követő vérzés, emésztőrendszeri vérzés). Nőkben gyakori a menorrhagia, metrorrhagia, amely tartós oralis contraceptiv szer és vaspótlás együttes alkalmazását igényelheti. Ritka a haematuria, a haemarthros, sosem észlelünk purpurát.

A vérzékenységek kórisméjében a laboratóriumi vizsgálatok, a kórelőzmény, a családvizsgálat mellett a vérzés típusának is jelentősége van. A legfontosabb vérzéstípusokat a 10.31. táblázat mutatja.

Kórisme

A kórismével nem rendelkező, többnyire enyhe vagy középsúlyos fokban vérzékeny betegek között a vWB a leggyakoribb vérzékenység.

A Willebrand-betegség laboratóriumi kórisméje során több módszer együttes alkalmazása szükséges a helyes kórisméhez. A vWB gyanúja esetén elvégzendő legfontosabb laboratóriumi módszereket a 10.32. táblázat tartalmazza.

Az első hat teszt elvégzése nem nélkülözhető vérzékeny betegek vizsgálatakor. A thrombocytaaggregációs vizsgálatok során az ADP, adrenalin, kollagén, arachidonsav által kiváltott kicsapódás normális, egyedül a ristocetinkicsapódás (RIPA) kóros. Kontroll, egészséges egyén plazmája vWB esetén a kóros ristocetinaggregációt normálissá teszi (Bernard–Soulier-thrombocytopathiában azonban nem, igaz az utóbbi betegség nagyon ritka).

Willebrand-betegség esetén DDAVP próbainfúzió ajánlott, DDAVP előtt és után laboratóriumi vizsgálatokat végzünk (ezek közül a legfontosabb a RIPA, a vWF:Ag, vWF:Rcof, FVIII:C, PFA-100 és thrombocytaszám vizsgálata). A próbainfúzió eredményei alapján javasolhatjuk a későbbiekben a DDAVP alkalmazását vagy éppen annak kerülését.

A korábban széles körben alkalmazott vérzésidő-vizsgálatot fokozatosan felváltja a PFA-100 vizsgálata.

Elkülönítő kórisme

A veleszületett vérzékenységek közül a thrombocytopathiák és az enyhe haemophilia említhető, a haemostasis szerzett zavarai közül az aspirinszedés okozhat hasonló típusú vérzékenységet. Enyhe thrombocytopenia esetén (thrombocytaszám: 50–100 G/l) is gondolnunk kell a vWB 2B variánsára.

A von Willebrand-betegség osztályozása

A vWB új osztályozását a 10.33. táblázat foglalja össze.

* HMWM = nagy molekulatömegű multimer.

Az új osztályozás szerint a Willebrand-betegségnek három nagy csoportja különíthető el. Az 1-es típus a klasszikus, autoszomális domináns öröklődésű betegcsoport, a vWF mennyiségi zavara jellemzi. A betegekben a FVIII/vWF komplex mennyisége csökkent, a vWF multimer elemzés során kóros nem észlelhető (valamennyi multimer jelen van, de csökkent mennyiségben).

A 2-es típus a vWF minőségi zavara, négy altípusát különítik el (2A, 2B, 2M és 2N). A nagy multimerek hiánya jellemzi, ezzel párhuzamosan a vWF:Rcof-szintje lényegesen kisebb, mint a vWF:Ag. A 2A-altípusban a thrombocytaműködés csökkent, a 2B-altípusban fokozott a válaszkészség ristocetinre. A 2M-altípusban csökkent a thrombocytaműködés, ugyanakkor a nagy multimerek is kimutathatók. A 2N-altípusra a csökkent FVIII:C-kötés a jellemző. A 3-as típusra az autoszomális recesszív öröklésmenet és a mérhetetlenül kicsiny FVIII/vWF-szintek jellemzők.

Az összes Willebrand-beteg 80%-a sorolható az 1-es típusba, kb. 15% tartozik valamelyik 2-es típusba, a klinikailag legsúlyosabb forma, a 3-as típus az összes eset kevesebb mint 5%-a.

A von Willebrand-betegség öröklődése

A vWB öröklődésmenete autoszomális, ami döntően különbözik a haemophiliáétól. Az autoszomális domináns öröklésmenet a jellemző (1-, 2A-, 2B-altípusok). Autoszomális recesszív öröklődésű a klinikailag legsúlyosabb forma, a 3-as típus. Családvizsgálat során jellemző, hogy mindkét nem megtalálható a betegek között, és hogy két egymást követő nemzedék férfitagjaiban is felismerhetők a betegség jelei.

A von Willebrand-betegség kezelése

Desmopressin (DDAVP, Octostim inj.). A betegek 70–80%-a jól kezelhető DDAVP-vel. A DDAVP szintetikus vazopresszinszármazék, amely mind a vérzés megelőzésére, mind a heveny vérzések megszüntetésére alkalmas. A szer viszonylag olcsó (a vírusinaktivált plazmakoncentrátumokhoz viszonyítva), jól elviselhető, legfontosabb előnye azonban az, hogy nem vérkészítmény és így vírusfertőzést nem közvetít. Elősegíti a vWF-felszabadulást az endothelsejtekből. Hatására a vWF-szint a kezdeti érték 3–5-szörösére növekszik 30–60 percen belül, ekkor kell a beavatkozást elvégezni. A DDAVP a monocytákból thrombocytaaktiváló faktort (PAF) szabadít fel, amelynek hatása előnyös vérzőkben. A DDAVP hatásának időtartama 4–6 óra, ez azonban tökéletesen elegendő foghúzáshoz, kis sebészeti beavatkozás elvégzéséhez. Nyolc óra elteltével a DDAVP infúziót ismételten is adhatjuk.

Nem alkalmazunk DDAVP-t a Willebrand-variánsok esetében a 2-es altípusokban, különösen veszélyes lehet a 2B- és a „platelet” altípus, amelyben a DDAVP fokozza a thrombocytopeniát és ezért adása ellenjavallt. A vWB 3-as típusában a DDAVP nem hatásos, ezért alkalmazása értelmetlen.

A DDAVP dózisa: 0,3 µg/kg (Octostim inj., 15 µg/ml hatóanyag), általában 1-2 amp. beadására kerül sor 50 ml-es fiziológiás sóinfúzióban 20–30 perc alatt. Mellékhatásai (tachycardia, bőrpír, fejfájás, hyponatraemia, thromboticus szövődmény) ritkán jelentkeznek. Fogextractio esetén kiegészítő szerként tranexamsav adható 20 mg/ttkg adagban 3× naponta. A desmopressin sikerrel alkalmazható spontán vérzések, haematomák, súlyos menorrhagia eseteiben is. Ismétlődő menorrhagia esetén tranexamsav vagy hormonkészítmény (Norcolut) alkalmazandó.

Vírusinaktivált FVIII/vWF-koncentrátum. A vWB esetén a választandó faktorkoncentrátum eltér a haemophilia A-ban megszokottól. Willebrand-betegek kezelésében olyan faktorkoncentrátumot kell alkalmaznunk, amely a nagy vWF multimereket is tartalmazza. Hazánkban is van ilyen FVIII/vWF-tartalmú készítmény, a Haemate P.

Spontán vérzés, trauma vagy műtét esetén különböző FVIII/vWF koncentrátum adagok ajánlottak (10.34. táblázat).

Ha FVIII/vWF koncentrátum alkalmazásával nem sikerül csillapítani a vérzést (elsősorban 3-as típusú vW-betegek esetén fordulhat elő), thrombocytakoncentrátum és FVIII/vWF faktor koncentrátum együttes alkalmazásával érhető el sikeres vérzéscsillapítás. Az életet veszélyeztető vérzések esetén adhatunk rekombinált FVIIa-t.

A vWB különböző altípusainak kezelését a 10.35. táblázat mutatja.

A terhességben a vWF-szintek normálissá válnak, ezért terhesség során vérzéses szövődmény WB-ben nagyon ritka. A szülést követően azonban a vWF-szint gyorsan csökken, különösen veszélyes lehet a postparturialis időszak első 10 napja. Szülést követően célszerű a Willebrand-betegek fokozott (7–10 napos) szülészeti osztályon történő megfigyelése.

Egyéb (nem vér-) készítmények a vWB kezelésében. Az antifibrinolyticus szerek közül a tranexamsav (Exacyl tbl., szájvíz vagy inj.) alkalmazása lehet indokolt. Az ajánlott adag 20–25 mg/kg 8–12 óránként. A súlyos menorrhagia kezelésére pedig folyamatosan szintetikus ösztrogén és progeszterontartalmú contraceptiv szer adása ajánlott (Norcolut tbl.).

Utóbbira elsősorban 3-as típusú vWB-ben lehet szükség.

A vWB kezelésében fontos az, hogy a betegek egész életükben kerüljék a vérzést fokozó gyógyszereket (aspirin, clopidogrel). Indokolt lehet a vaspótlás is.

Lymphoproliferativ, myeloproliferativ megbetegedésekhez, autoimmun betegségekhez, uraemiához, Wilms-tumorhoz, hypothyreodismushoz társulhat szerzett vWB. Vérzékeny periódus kezelésére r-FVIIa (NovoSeven inj.) vagy intravénás immunoglobulin (0,4–1,0 g/kg/nap 2–5 napon át) ajánlott.

Willebrand-faktor ellenes alloantitest kezelése

3-as típusú vWB kezelt eseteiben fordulhat elő; ritka, klinikailag igen súlyos vérzékenység. A Willebrand-fehérjét tartalmazó faktorkoncentrátum allergiás reakciót válthat ki, ezért alkalmazása ellenjavallt. Vérzés esetén nagy tisztaságú (rekombinált) FVIII-koncentrátum ajánlható, r-FVIIa (NovoSeven inj.), plazmaferézis és szubsztitúciós kezelés is megkísérelhető.

A vWB kezelésére ajánlható algoritmus

A betegek normális, az egészségesekkel azonos életmódot folytathatnak. Fizikai aktivitás, sport megengedett, természetesen sérülés esetén a vérzésveszély fokozott. Szülés, terhesség nem ellenjavallt. Tilos nem szteroid gyulladáscsökkentők, aspirin vagy clopidogrel használata. Willebrand-betegeknek hepatitis-A, -B elleni vakcináció ajánlott. Újonnan felismert betegség esetén DDAVP teszt-infúzió végzése szükséges. Ha a DDAVP hatására a FVIII:C- és a vWF:Rcof szint 50%-ot meghalad, akkor a továbbiakban is desmopressin az elsőként választandó szer. Ha DDAVP hatására a vérzés nem csökken, akkor vírusinaktivált FVIII/vWF-koncentrátum (Haemate P) indokolt. A faktorpótló kezelés laboratóriumi ellenőrzésére FVIII:C vagy vWF:Rcof meghatározás szükséges. A klinikai kép azonban döntő. Ha a vérzés nem szűnik meg, az adag 8 óránkénti ismétlése, szükség esetén thrombocytakoncentrátum és FVIII/vWF-koncentrátum együttes alkalmazása, esetleg r-FVIIa (NovoSeven inj.) ajánlható.

Súlyos vérzékenységi tünetekkel járó, öröklődő thrombocytaműködési zavar, amelyet normális thrombocytaszám, megnyúlt vérzési idő és a thrombocytakicsapódás hiánya jellemez. Elsőként Glanzmann írta le, 1918-ban. Autoszomális recesszív módon öröklődő ritka betegség.

A vérzékenység oka a thrombocytamembrán GPIIb-IIIa komplex (αIIbβ3 integrin) hiánya vagy mennyiségének jelentős csökkenése. A GPIIb/IIIa hiánya miatt a fibrinogén nem képes kötődni a thrombocytákhoz és ez vezet a thrombocytakicsapódás teljes zavarához. Kb. 40–80 ezer GPIIb-IIIa komplex molekula található a nyugvó vérlemezke felszínén.

Molekuláris biológiai vizsgálatokkal a 17. kromoszómán (17q21-23) elhelyezkedő GPIIb-t vagy IIIa-t kódoló gének különböző mutációit azonosították thrombastheniás betegekben.

A betegségnek három típusa különíthető el: az 1. típusban a GPIIb-IIIa mennyiség a normális érték < 5%-a, a thrombocytafibrinogén és a retrakció hiányzik. A 2. típusban (esszenciális athrombia) 5–20% GPIIb-IIIa található a thrombocytamembránon, a retrakció közel normális. 3. típus: thrombastheniavariáns, a GPIIb-IIIa komplex kvalitatív zavaráról van szó, mennyisége a normális érték 50–100%-a, de a vérzékenység és az aggregációs zavar jelen van.

Kórisme. Panaszok, tünetek: születéstől kezdve változó súlyosságú bőr- és nyálkahártyavérzések jellemzik. Gyakori a fogínyvérzés, az orrvérzés, az emésztőrendszeri vérzés. Kisebb sebészeti beavatkozás is súlyos vérzéssel járhat.

Laboratórium: normális thrombocytaszám, megnyúlt vérzési idő, kóros thrombocytaaggregáció és PFA-100-érték jellemzi. Flow-citometriával a thrombocytafelületen a GPIIB/IIIa mennyisége jelentősen csökkent. Az alvadási idők (PI, aPTI, TI) normálisak.

Elkülönítő kórisme: egyéb thrombocytopathiáktól és a vWB-től kell elsősorban elkülönítenünk.

Kezelés. Életmód, megelőzés: kerülni kell a nagyobb traumákat, vérlemezkegátló gyógyszerek (pl. aspirin, clopidogrel) alkalmazása tilos. Műtét, foghúzás csak gondos előkészítés után, erre felkészült centrumokban lehetséges.

Gyógyszeres kezelés: súlyos vérzés esetén thrombocytakoncentrátum adandó. Fibrinolysis gátló (Exacyl inj., tbl., szájvíz) alkalmazása is előnyös. Fontos a jó helyi vérzéscsillapítás is. Nagy vérzés esetén r-FVIIa (NovoSeven) alkalmazása kísérelhető meg. Csontvelő-átültetéssel gyógyult eset is ismert.

A thrombocytaműködést gátló gyógyszerek új csoportja, a thrombocyta GPIIb/IIIa jelfogó antagonisták (pl. abciximab, integrelin, tirofiban) akut koszorúér-szindróma esetén használatosak. Szerzett Glanzmann-thrombastheniát idéznek elő, a GPIIb-IIIa jelfogó és a fibrinogén vagy a von Willebrand-faktor kötését gátolják.

Ritka, autoszomális recesszív módon öröklődő thrombocytopathia. A betegség lényege a thrombocytamembrán GPIb-IX-V receptor hiánya vagy csökkent működése, ennek következtében károsodik a thrombocytakicsapódás. Egymillió lakosra jut egy betegség.

Kórisme. Panaszok és tünetek: kisgyermekkortól kezdve változó súlyosságú vérzékenység. Nyálkahártyavérzések: epistaxis, postextractiós vérzés, meno-, metrorrhagia, emésztőrendszeri vérzés jellemző.

Laboratórium: thrombocytopenia, a perifériás vérkenetben „óriás-thrombocyták”-kal jellemző. Kóros a ristocetin okozta thrombocytaaggregáció, megnyúlt a vérzési idő, kóros a PFA-100 vizsgálat eredménye. A thrombocytafelületen flow-citometria segítségével vizsgálva a GPIb-IX-V jelfogó mennyisége jelentősen csökkent.

Elkülönítő kórisme: egyéb thrombocytopeniáktól, thrombocytopathiáktól és vWB-től kell elkülönítenünk.

Kezelés. Életmód, megelőzés: sebészi ellátás, szájsebészeti beavatkozás csak erre felkészült centrumokban történjen. Acetilszalicilsav-tartalmú gyógyszereket ne szedjen a beteg.

Gyógyszeres kezelés: thrombocytakoncentrátum, fibrinolysisgátló (Exacyl), jó helyi ellátás, szövetragasztók, vaspótlás. Szteroid alkalmazása vagy splenectomia (a tartós thrombocytopenia miatt merülhet fel) végzése értelmetlen és tilos.

A vérlemezkék subcellularis organellumai közül hiányozhatnak a „dense”-testecskék, az alfa-granulumok, esetleg mindkettő („storage pool” betegség). Az alfa-granulumok hiánya jellemzi a „gray platelet” szindrómát, a dense-testek hiánya mutatható ki Hermansky–Pudlach- vagy Chediak–Higashi-szindrómában. A dense testek hiánya okoz vérzékenységet Wiscott–Aldrich-szindrómában és Ehlers–Danlos-szindrómában is.

A thrombocyták prosztaglandin-anyagcseréjének veleszületett zavarai esetén („aspirin-like” betegség) enzimhiányokról van szó, amelyek közül a legismertebb a veleszületett ciklooxigenáz- és a tromboxánszintetáz-hiány.

A thrombocyták alvadásaktív felületet biztosítanak a FXa (és a trombin) képződéséhez. A thrombocyták koaguláns aktivitásának zavarát Scott-szindrómának nevezzük.

A veleszületett thrombocytopathiák osztályozását a 10.36. táblázat foglalja össze.

Kezelés. A betegek egy része jól reagál DDAVP (Octostim inj. 0,3 µg/kg) adására. Súlyos vérzés esetén thrombocytakoncentrátum és/vagy r-FVIIa (NovoSeven inj.) adása ajánlott.

A thrombocytaműködésnek szerzett zavarai (szerzett thrombocytopathiák) a leggyakoribb hematológiai megbetegedések. Leginkább gyógyszerek mellékhatásai okozzák (aspirin, clopidogrel, nem szteroid gyulladáscsökkentők), de gyakran társul uraemiához, myeloproliferativ megbetegedésekhez (esszenciális thrombocythaemia, polycythaemia rubra vera), cirrhosis hepatishoz, dysproteinaemiákhoz, vasculitisekhez vagy cardiopulmonalis bypass-műtétekhez.

A thrombocytaműködést gátló gyógyszerek új csoportja, a thrombocyta GPIIb/IIIa jelfogó-antagonisták (abciximab, integrelin, tirofiban, lamifiban), akut koszorúér-szindróma esetén használatosak. Szerzett Glanzmann-thrombastheniát idéznek elő, a GPIIb-IIIa jelfogó és a fibrinogén vagy vWF kötését gátolják.

A 10.37. táblázat foglalja össze a thrombocyták működésének legfontosabb szerzett zavarait.

Kezelés. A betegek tekintélyes része jól reagál DDAVP (Octostim inj., 0,3 µg/kg) alkalmazására. A desmopressin biztosan hatékony uraemiához társuló vérzékenységben. Konjugált ösztrogén kedvező hatásáról is beszámoltak. Kiegészítő kezelésként fibrinolysisgátló (tranexamsav = Exacyl) alkalmazható.

Irodalom

1. Berntorp, E., Windyga, J.: Treatment and prevention of acute bleedings in von Willebrand disease. Haemophilia, 2009, 15; 122–130.

2. Nemes L., Pitlik E., Bodó I.: Coagulopathiák. In: Boda Z. (szerk.): Thrombosis és vérzékenység. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2006, 119–194.

3. Vezendi K.: Thrombocytopathiák. In: Boda Z. (szerk.): Thrombosis és vérzékenység. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2006, 237–248.