Attila, Fonyó (2011)
Medicina Könyvkiadó Zrt.
Tartalom
Egyes hormontermelő sejtek elszórtan helyezkednek el a szerveken belül: így az eritropoetin a vese, a pitvari natriureticus peptid a pitvari myocyták, a gyomor-bél rendszeri hormonok az ott elhelyezkedő endokrin sejtek szekréciós termékei (ezeket az előző fejezetekben említettük). Más hormontermelő sejtek endokrin szervekbe/mirigyekbe tömörülnek: endokrin mirigy az adenohypophysis, a pajzsmirigy, a mellékvesekéreg és -velő, a mellékpajzsmirigy és a pancreason belül a Langerhans-szigetek. Endokrin szervek a férfi és a női gonádok, bár mindkettőben a hormonszintézis mellett gametogenezis is folyik, továbbá a méhlepény (placenta) is.
Az endokrin szerveket szabályozási mechanizmusuk alapján két nagyobb csoportba soroljuk. Az egyik csoport meghatározható anyagcsere-paramétereket szabályoz. Így pl. az inzulinszekréció szabályozza a vér glukózszintjét, a vér glukózszintje pedig – a 23. fejezetben megismert módon – a pancreas inzulinszekrécióját.. A két paraméter negatív visszacsatolásos kapcsolatban áll: glukózszint↑ → inzulinszekréció↑ → glukózszint↓ → inzulinszekréció↓. Analóg negatív visszacsatolásos összefüggés van a vér kalciumszintje és a parathormonszekréció, továbbá a vér káliumszintje és a mellékvesekéreg zona glomerulosa aldoszteronszekréciója között. Az endokrin mirigyek másik csoportjában megtalálható ugyan a szekréció negatív – vagy éppen pozitív – visszacsatolásos szabályozása, de az alapvető folyamat egy felsőbb szintű vezérlés, amelyben specifikus hypothalamussejtek irányítják a közti szinten elhelyezkedő adenohypophysissejteket, végül az adenohypophysishormonok irányítják célmirigyeik – pajzsmirigy, mellékvesekéreg, gonádok, tejmirigy – szekrécióját (28-1. ábra). Ebből kiindulva a jelen fejezet – egy általános endokrinológiai bevezetést követően – a hypothalamus-adenohypophysis rendszer működését ismerteti (megemlítve az anatómiailag idetartozó neurohypophysist). A rendszerhez tartozó célmirigyeket és a hozzájuk tartozó funkciókat a 29-32. fejezetekben írjuk le.
Könyvünk 5. és 6. fejezetében ismertettük a sejtek közötti kémiai kommunikációt, a mediátormolekulákat („hírvivő molekulákat”) és azokat a receptorokat, amelyekkel a „megcélzott” (target) sejtek felfogják a jelzéseket. A mediátormolekulák közül elsőként azokat ismerték fel, amelyeket specifikus sejtek szintetizálnak, a véráramba juttatnak (endokrin szekréció), és amelyek a véráramlással „távoli” sejtekhez eljutva azok működését befolyásolják. Az endokrin szekrécióval keletkező mediátormolekulákat nevezték „hormon”-nak (l. a fejezet végén a Mérföldköveket). Mint minden definíciónak, az előbbinek is vannak hiányosságai: egyes parakrin szekrétumok a véráramba is kerülhetnek, de nem sorolhatók a hormonok közé. Ilyen mediátor a citokinek többsége, de a citokin jellegű eritropoetint hormonnak tartjuk (l. a 25. fejezetet). Az endokrin szekrécióval foglalkozó szaktudomány az endokrinológia, ami nemcsak az élettannak, hanem minden klinikai diszciplinának is része.
A belső elválasztású mirigyek vagy az elszórtan elhelyezkedő belső elválasztású sejtek szekrétumait kémiai szerkezetük alapján három csoportba oszthatjuk:
aminosavszármazékok,
peptidek és fehérjék, végül,
szteroidok és szteroidszármazékok.
Az első csoportba tartoznak a mellékvesevelő katecholaminjai (noradrenalin és adrenalin), a pajzsmirigy jódhormonjai [tiroxin (T4) és trijód-tironin (T3)], továbbá a hypothalamus neurohormonja, a dopamin.
A hormonmolekulák túlnyomó részét a peptidek és fehérjék teszik ki. Közéjük tartoznak a hypothalamus neurohormonjai (az említett dopamin kivételével), az adenohypophysishormonok, a neurohypophysisből felszabaduló vazopresszin (AVP) és oxitocin, a mellékpajzsmirigy parathormonja (PTH), a pajzsmirigy kalcitoninja, valamennyi eddig igazolt gyomor-bél rendszeri hormon, a pancreas Langerhans-szigeteiből elválasztott inzulin és glukagon, a heréből, továbbá a petefészekből származó inhibin, a májból GH hatására elválasztott IGF I, az ugyancsak a májban termelt trombopoetin, a veséből származó eritropoetin és a pitvari myocyták hormonja, az ANP. A terhesség alatt a placentában képződnek olyan peptid- és fehérjehormonok, amelyek szerkezeti rokonságban állnak az adenohypophysis felsorolt hormonjaival. Külön kategóriát képez a 12. fejezetetben ismertetett angiotenzin II (ANG II), amely nem endokrin sejtben keletkezik, hanem szekretált, ill. sejtfelszíni fehérjék (renin, angiotenzinogén, konvertáló enzim) interakciójával extracellulárisan alakul ki.
Szteroidhormonok keletkeznek a mellékvesekéregben, a herében, a petefészekben (28-1. táblázat), továbbá a terhesség alatt a placentában. Szteroidszármazék az 1,25-(OH)2-D-vitamin, amely prekurzorából keletkezik (l. a 16. fejezetet).
9.1. táblázat - 28-1. táblázat . Szteroidhormonok az emberi szervezetben
Szteroidtermelő sejt |
Az elválasztott végtermék | ||
|
Neve |
típusa |
fő hatása |
Mellékvesekéreg * Zona glomerulosa Zona fasciculata Zona reticularis
|
Aldoszteron Kortizol (kortikoszteron**) Dehidroepiandroszteron(-szulfát) DHEA(S) |
C21 C21 C19 C19 |
Mineralokortikoid Glukokortikoid Gyenge androgén |
Here Leydig-sejt |
Tesztoszteron Dihidotesztoszteron*** |
C19 |
Erős androgén |
Ovarium Theca interna Granulosasejt |
Progeszteron Androszténdion Ösztradiol |
C21 C19 C18 |
Gesztagén Gyenge androgén Ösztrogén |
Placenta Trophoblast |
Progeszteron Ösztradiol Ösztriol |
C21 C18 C18 |
Gesztagén Ösztrogén Ösztrogén |
* A zona glomerulosában nincs sem kortizol-, sem androgénszintézis
* * A zona fasciculatában túlnyomóan glukokortikoidok, a zona reticularisban androgének keletkeznek. Az emberi mellékvesekéregben a kortikoszteronszintézis kb. 10%-a a kortizolszintézisnek
* * * A dihidrotesztoszteron részben a here Leydig-sejtjeiben, részben az androgén célsejtekben képződik
Mind a csak néhány aminosavból álló peptidhormonok, mind a fehérje- és glikoproteinhormonok szintézisének kezdő lépései a fehérjeszintézis ismert sémája alapján folynak: a nukleáris gén m-RNS-re íródik át, az átírást követően az endoplasma-reticulum ribosomáin polipeptidlánc alakul ki, amely rövidesen a Golgi-apparátusba kerül. (Az átírás során a hormont kódoló gén a különböző funkciójú sejtekben alternatív módon processzálódhat, és ezáltal egészen különböző mediátormolekulák keletkezhetnek.) A transzláció során a polipeptidlánc egyik végén az ún. „szignálszekvencia” foglal helyet, amely kizárólag a keletkező molekula célba juttatását (targeting) szolgálja, és nagyon rövid időn belül le is hasad a polipeptidláncról. A szignálszekvenciát tartalmazó teljes molekula a preprohormon; a szignálszekvencia lehasadása után keletkezik a prohormon, amelyből a végső, hatásos hormon a különböző poszttranszlációs módosítások során keletkezik. (Meg kell jegyezzük, hogy a teljes preprohormon gyakran nem található meg a maga fizikai valóságában, mert a szignálszekvencia előbb hasad le, mint ahogyan a teljes transzláció elkészül.)
Poszttranszlációs módosítás a prohormon proteolitikus hasítása, amelyeket az endokrin sejteken belüli specifikus peptidázok végeznek, és a prohormonból szervenként különböző hatékony hormonok keletkeznek. A szervspecificitás kulcsa a proteolízist katalizáló enzimek génjeinek szervenként eltérő expressziója. A 19. fejezetben ismertettük, hogy a proglukagon gén terméke a pancreas α-sejtjeiben glukagon, a bélnyálkahártya L-sejtjeiben GLP-1 (glucagon-like peptide 1); ennek oka, hogy az α-sejtekben és az L-sejtekben eltérő peptidázok (prohormonkonvertázok) fejeződnek ki. A proopiomelanokortin gén (POMC gén) az adenohypophysis kortikotrop sejtjeiben (endokrin sejtek), a hypothalamus egyes sejtjeiben (idegsejtek) és a bőr keratinocytáiban (parakrin sejtek) fejeződik ki. Ezekben a sejtekben különböznek a POMC-ot hasító peptidázok, és ennek következtében a 265 aminosavból álló POMC-peptidből (transzlációs produktum) a kortikotrop sejtekben, az idegsejtekben és a keratinocytákban eltérő aktivitású peptidek keletkeznek (l. alább az adenohypophysis leírásánál).
A poszttranszlációs módosítások közé tartozik a glikozilálás, szénhidrát oldalláncok csatlakoztatása a polipeptidlánc kijelölt aminosav oldalláncaihoz: így keletkeznek a glikoproteinhormonok, mint pl. a TSH, FSH, LH, hCG és az eritropoetin.
A szekréció előkészítéseként a molekulák még „csomagolást” kapnak, szekréciós vesiculákba vagy granulumokba zártan „várakoznak” az exocytosist megindító jelzésre. Egyes esetekben a szekréciós vesiculák vagy granulumok belsejében fejeződik be a hormon végleges kialakulása. A vesiculák/granulumok a plazmamembrán közelében sorakoznak fel. Az „indító jel”, a sejtplazma Ca2+-koncentrációjának emelkedése. Ez indítja meg az exocytosist: a particulum membránja fuzionál a plazmamembránnal, és a hormon kiáramlik a sejtből.
Szteroidhormonok az emberi szervezetben a mellékvesekéregben, a petefészekben, a herében, valamint a placenta trophoblastjaiban szintetizálódnak. (A képződött szteroidok a zsírszövetben továbbalakulva aktív hormonokat képezhetnek.) A legfontosabb szteroidhormonokat és képződési helyüket a 28-1. táblázatban soroltuk fel, szerkezetüket a 28-2. ábrában mutatjuk be. A szénatomok száma szerint megkülönböztetünk C21-szteroidokat (mineralokortikoidok, glukokortikoidok és gesztagének), C19-szteroidokat (androgének) valamint C18-szteroidokat (ösztrogének). A kémiai szerkezetet vizsgálva feltűnik, hogy az aldoszteronban, kortizolban, progeszteronban és tesztoszteronban az A-gyűrű a 4. és 5. szénatomok között kettős kötést tartalmaz (Δ4), az ösztradiolban (és a többi ösztrogénben) pedig az A-gyűrű aromás szerkezetű. (A szénatomok számozásában a bioszintézisben kiindulásul szolgáló koleszterinmolekula szénatomjainak számozását követjük, 28-3. ábra).
A szteroidhormonok szintézisüket követően folyamatosan kiáramlanak a sejtből, szekréciós sebességük a szintézis sebességét tükrözi.
Ebben a fejezetben a szteroidhormon-szintézis kezdeti, közös lépéseit ismeretjük, az egyes hormonokhoz vezető reakciókat a 30-32.-fejezetekben részletezzük.
28-2. ábra . A legfontosabb szteroidhormonok szerkezete . A) C21-szteroidhormonok csoportja. B) C19-szteroidhormon, tesztoszteron. C) C18-szteroidhormon, ösztradiol-17β (szokásos nemzetközi rövidítése E2).
28-3. ábra . A szteroidhormon-szintézis első lépése a koleszterin oldalláncának hasítása . Felül: a koleszterinmolekula a szénatomok számozásával. Alul: a koleszterin-pregnenolon átalakítás. A CYP11A1 régi, helyenként megtalálható nevei: koleszterin-dezmoláz, oldallánchasító enzim, P450scc-(side chain cleavage)
A szteroidhormonok szintézise koleszterinből indul ki. Nagyobb intenzitású szteroidhormon-szintézis esetén a szteroidhormonok képzésének fő forrásai a vér lipoproteinjei, elsősorban a HDL-részecskék és az LDL (l. a 22. fejezetet), de a hormonszintézisre felhasználódhatnak a sejtben de novo szintetizált szabad koleszterin, ill. a sejteken belül raktározott lipidcseppecskék formájában kimutatható koleszterinészterek is. A HDL-részecskékből a B-osztályhoz tartozó, 1. típusú “scavenger receptorok” (SR-B1) segítségével részben koleszterinészterek, részben szabad koleszterin jutnak az endokrin sejtek belsejébe (ún. szelektív koleszterintranszport, amely során nem a lipoprotein egésze jut a sejtbe). A koleszterinészterekből a sejten belüli neutrális hidroláz közreműködésével keletkezik a hormonszintézishez szabad koleszterin. Az LDL-részecskéket a sejtek LDL-receptoraik közreműködésével endocytosissal veszik fel, és az abban lévő koleszterinészterből lysosomákon belüli hidrolízist (savanyú hidrolázok) követően válik szabaddá a koleszterin.
A szteroidszintézist szabályozó hormonok (mint az angiotenzin II, ACTH, LH) hatásai részben a sejtek koleszterinfelvételének fokozásán keresztül érvényesülnek: hatásukra nő az endokrin sejteken az SR-B1, továbbá az LDL-receptorok száma. Fontos, hogy a szteroidhormonok szekrécióját a hormonszintézis sebessége szabja meg, ennek egyik tényezője a koleszterinforrás, a másik pedig a szteroidogenezis enzimeinek mennyisége/aktivitása a szteroidképző sejtben (l. a következőket).
A bioszintézis leírásában – a könnyebb megérthetőség kedvéért – előbb a szintézisben szereplő enzimeket, majd a bioszintézis reakciósorozatának első lépéseit ismertetjük, amelyek a különböző szteroidtermelő mirigyekben azonos módon mennek végbe.
A szteroidhormonok bioszintézisében szereplő enzimek két nagy családba tartoznak (28-2. táblázat): ezek közül az egyik a hemoprotein citokróm P-450 enzimcsalád, a másik pedig a hidroxiszteroid-dehidrogenázok családja. (A jelenleg használatos nómenklatúra a kódoló génre utal, emellett még mindig használatosak az enzim funkcióját tükröző régebbi elnevezések is, l. a 28-2. táblázatot.) Az egyes enzimek izoformái a különbözõ endokrin sejtekben sejtspecifikusan fejeződnek ki. A szteroidhormonok keletkezésében meghatározó, hogy az egyes enzimek mely sejtekben kerülnek expresszióra, ill. melyik sejtben melyik izoenzim fejeződik ki.
9.2. táblázat - 28-2. táblázat . A szteroidhormonok szintézisében szereplő enzimek. A: P-450 enzimek
Gén |
Fehérje |
Szinonimák |
Szöveti lokalizáció |
CYP1A1 |
CYP11A |
P450scc*, koleszterinoldallánc-hasító enzim, koleszterin-dezmoláz, koleszterin-20,22-dezmoláz |
Mellékvesekéreg mindhárom réteg, petefészek, here, placenta |
CYP11B1
|
CYP11B1 |
P450-11β, 11β-hidroxiláz |
Mellékvesekéreg zona fasciculata és reticularis |
CYP11B2 |
CYP11B2 |
Aldoszteron-szintáz, P450-aldo-szteroid-18-hidroxiláz, kortikoszteron-metiloxidáz |
Mellékvesekéreg zona glomerulosa |
CYP17 |
CYP17 |
P450c17, 17α-hidroxiláz/c17,20-liáz |
Here Leydig-sejtek, mellékvesekéreg, petefészek thecasejtek |
CYP19 |
CYP19 |
Aromatáz, P450arom, ösztrogénszintáz |
Petefészek granulosasejtek, here Leydig-sejtek, placenta, adipocyták |
CYP21B |
CYP21 |
21-hidroxiláz, P450c21, P450c21B |
Mellékvesekéreg mindhárom réteg |
*scc: side chain cleavage
9.3. táblázat - 28-2. táblázat . A szteroidhormonok szintézisében szereplő enzimek. B: Hidroxiszteroid-dehidrogenázok
Gén |
Fehérje |
Szinonimák |
Szöveti lokalizáció |
HSD17B1 |
17HSD1 |
17β-HSD1, ösztradiol-17β-dehidrogenáz, ösztrogén-17-oxidoreduktáz |
Petefészek, placenta, emlőmirigy |
HSD17B3 |
17HSD3 |
17β-HSD3, testicularis 17β-HSD |
Here Leydig-sejtek |
HSD3B1 |
3β HSDI |
3β-HSD/Δ5-Δ4-izomeráz, 3β-hidroxi-Δ5-szteroid dehidrogenáz |
Placenta |
HSD3B2 |
3β HSDII |
3β-HSD/Δ5-Δ4-izomeráz, 3β-hidroxi-Δ5-szteroid-dehidrogenáz |
Petefészek, here Leydig-sejtek, mellékvesekéreg mindhárom réteg |
A táblázatban csak a humán adatokat közöltük
A citokróm P-450 enzimcsalád. A citokróm P-450 családba tartozó enzimekre jellemző, hogy membránhoz kötöttek; egyesek a mitochondrium, mások pedig az endoplasma-reticulum membránjában (sejtfeltárás után a sejt ún. mikroszómafrakciójában) foglalnak helyet. Az egymást követő reakciók feltétele, hogy a prekurzor az egyik sejtkompartmentből átkerüljön a másikba. A monooxigenáz funkciójú enzimek a szteroid szubsztrát hidroxilálását és egyes kötések hasítását katalizálják. Az enzimek működésükhöz elektrondonorként NADPH-t és elektronátvivő enzimeket (adrenodoxin-reduktáz, adrenodoxin, P-450-reduktáz és citokróm b5) igényelnek; a reakció során a P-450 által aktivált molekuláris oxigénből származó egyik oxigénatom a szubsztrátban mint OH-csoport jelenik meg, a másik oxigénatom pedig vízzé alakul. A NADPH sejten belüli szintje meghatároz(hat)ja egy-egy adott szteroidátalakulás sebességét. Ebbe a családba tartozik a koleszterin oldallánc hasítását katalizáló CYP11A (a reakciótermék a pregnenolon), a C17α hidroxilálást, továbbá a C17-C20 közötti hasítást katalizáló CYP17 [a reakciótermékek a 17-OH-progeszteron, a dehidro-epiandroszteron (DHEA) és az androszténdion, a két utóbbi C19-szteroid), a C19 androgénekből C18 ösztrogéneket alakító CYP19 (triviális nevén aromatáz), a 21-es pozícióban hidroxilálást katalizáló CYP21 (a termékek 11-dezoxikortikoszteron és 11-dezoxikortizol), végül a CYP11B1 (a mellékvesekéreg mélyebb rétegeiben a reakciótermék a kortizol) és a mellékvese zona glomerulosájában található CYP11B2 (reakciótermék az aldoszteron, innen az enzim triviális neve, aldoszteron-szintáz). Ezek az enzimek csak meghatározott szteroidokat fogadnak el szubsztrátként.
A hidroxiszteroid-dehidrogenázok családja. A 3β-HSD/izomerázok egyrészt a 3-as pozícióban lévő hidroxilcsoportból képeznek ketocsoportot, másrészt a Δ5-3-keto intermedierből (pregnenolon, 17α-hidroxipregnenolon, DHEA) izomerizációval Δ4-ketoszteroidot (progeszteron, androszténdion) alakítanak ki. A 3β-HSD/izomeráz minden szteroidhormont szintetizáló endokrin szervben megtalálható. A 17β-HSD enzimek a 17-ketoszteroidokból (ösztron, androszténdion) 17β-hidroxiszármazékot (ösztradiol, tesztoszteron) képeznek.
A szteroidokat termelő endokrin sejtek többségében a hormonszintézis első reakciósora a 27 szénatomos koleszterin átalakulása a 21 szénatomos pregnenolonná, amely a 3-as pozícióban hidroxil-, a 20-as pozícióban pedig ketocsoportot tartalmaz (l. a 28-3. ábrát); a reakciósort a CYP11A enzim katalizálja. Ez a reakciósor határozza meg a szintézis sebességét. (A háromlépéses átalakulás első lépése a C22, majd a C20 hidroxilálása, végül a C20 és C22 közötti hasítás.) Az enzim a mitochondriumok belső terében lokalizált, így a koleszterinnek előbb át kell jutni a mitochondriummembránokon: a transzportban nélkülözhetetlen egy fehérje, amelyet „StAR”-nak neveznek (szteroidogenezist akutan reguláló fehérje). A szteroidogenezis szabályozó tényezői közé tartozik a StAR kifejeződésének fokozása.
A 28-3. ábrán látható, hogy a koleszterin B-gyűrűjének kettős kötése a pregnenolonban is még változatlan, Δ5-6 pozíciójú, az áthelyeződésre csak valamelyik további lépésben kerül sor.
A kortikoszteroidok szintézisét a 30., az androgénekét a 30. és 31., az ösztrogénekét a 32. fejezetben ismertetjük.
Egyes hormonok – katecholaminok, egyes fehérjehormonok – szekréciójukat követően szabad állapotban keringenek a vérben. A lipidoldékony hormonok – a szteroidok többsége, pajzsmirigyhormonok, továbbá egyes fehérjehormonok – viszont szekréciójukat követően részben specifikus kötőfehérjékhez, részben aspecifikus fehérjemolekulákhoz kötődnek, így a vérplazmában két frakciójuk van jelen, az egyik a szabad állapotú, a másik a kötött hormonfrakció. A két frakció aránya egyrészt a kötőfehérje affinitásától, másrészt annak koncentrációjától függ; ugyanis a kötődést a tömeghatás törvénye szabályozza, több kötőfehérje megnöveli a kötött frakció arányát.
Több hormonnak specifikus kötőfehérjéje van, pl. a pajzsmirigyhormonoknak, a nemi hormonoknak, a mellékvesekéreg egyes hormonjainak. (A plazma albuminfrakciója jelentős mértékben köti az egyes hidrofób hormonokat.) Ugyanakkor – a kémiai szerkezet rokonsága ellenére – más szteroidhormonoknak nincs kötőfehérjéjük. A 23. fejezetben említettük, hogy az inzulinnak nincs kötőfehérjéje, a hozzá nagyon hasonló IGF I-nek viszont van, és ez a tény jelentős hatáskülönbséget okoz.
Biológiai hatása a szabad hormonmolekulának van, így ha a hormonkoncentrációból kell diagnosztikai következtetéseket levonni, akkor a szabad koncentráció mérése ajánlatos. Ez annál inkább indokolt, mert a specifikus kötőfehérjék plazmakoncentrációja nem állandó. Ösztrogénhormonok hatására pl. a pajzsmirigyhormont kötő globulin (thyroxine-binding globulin, TBG) plazmakoncentrációja megnő, és a 29. fejezetben leírt mechanizmussal a plazma össz-tiroxinkoncentrációja magas, bár a szabad koncentráció változatlan. A specifikus és az aspecifikus plazmafehérjékhez való kötődés csökkenti a hormonok kémai inaktiválását, továbbá a vesén keresztüli eliminálását, tartósabbá teszi a hormon hatását.
Az egyes hormonok koncentrációja a vérben szekréciós és eliminációs rátájuktól függ. A hormonok metabolizmusára a beadott hormon féléletideje (t1/2) alapján következtethetünk: ez az az időtartam, ami alatt a hormon vérkoncentrációja felére csökken.
A pajzsmirigyhormonok lebontását a 29. fejezetben ismertetjük. A fehérje- és a peptidhormonok jelentős része szekrécióját követően teljesen lebomlik (egyes peptidhormonok, pl. a chorionalis gonadotropin a vizeletben választódnak ki), a lebontásban aspecifikus peptidázok játszanak szerepet.
A szteroidhormonok átalakulásai közül egyesek a hormon inaktiválását eredményezik, más átalakulások azonban éppen ellenkezőleg, aktív hormont hoznak létre (ez utóbbira példa a tesztoszteron → dihidrotesztoszteron átalakulás, l. a 31. fejezetet). A szteroidhormonok féléletideje jelentős mértékben függ a specifikus átalakító enzimek működésétől. Egyes genetikai eredetű emberi megbetegedésekben a kóros elváltozás valamely átalakító enzim működésváltozására vezethető vissza.
A szteroidhormonok szekréciójukat követően reverzíbilis átalakuláson is átmehetnek: egy adott szervben inaktív hormon keletkezik, ami egy másik szervben ismét visszaalakul aktív hormonná (l. a 15. és 30. fejezetet).
A szteroidok irreverzíbilis inaktiválódása során a hormon valamely kémiai átalakulás során elveszíti biológiai hatásosságát, és nem reagál az intracelluláris szteroidreceptorokkal. A vízben oldhatatlan, és nagyrészt plazmafehérjékhez kötött szteroid vízoldékony formába megy át, és ezzel a vesén keresztül kiválasztható lesz. Az átalakítások nagy része a májban folyik. A szteroidmag irreverzíbilis átalakulásai sorában az egyik lehetőség a redukció: ezzel a kortizolból tetrahidro-kortizol, az aldoszteronból az inaktív tetrahidro-aldoszteron keletkezik. Az androgénszteroidok a kettős kötés redukciója mellett a 7. és a 16. C-atomon hidroxilálódhatnak. A vízoldékony vegyület azzal alakul ki, hogy a már inaktivált szteroid vagy szulfáttal, vagy glukuronsavval konjugálódik, és ez a szteroid-szulfát vagy -glukuronid a vizelettel ürül ki. Az átalakulási termékek részben a vesében, részben a májban kerülnek kiválasztásra. Enzimdefektusok esetében több átalakított hormonmolekula jelenik meg a vizeletben, és ebből következtethetünk a hibás enzimre.
A különböző hormonok felelősek az egész szervezet normális működéséért, de nem hatnak minden szervre/sejtre. Hatásukat specifikus hormonreceptorokon keresztül fejtik ki, amelyek genetikusan meghatározottak, de expressziójuk a különböző sejtekben/szervekben eltér. (A receptorokhoz csatlakozó jelközvetítési utakat az 5. fejezetben ismertettük.) Azok a sejtek, amelyekben nem fejeződik ki a receptor, nem érzékenyek a hormonra. A hormonérzékeny sejtekben is változik a receptorok expressziója, ez szabályozott folyamat. (A 32. fejezetben részletesen ismertetjük az egyes receptorok expressziójának változását, megjelenését majd eltűnését a női ciklus során.)
Az 5. és 6. fejezetben említett általános szabály a hormonreceptorokra is érvényes: szélesebb a hormonreceptor-paletta, mint ahány hormon létezik. Ez annyit jelent, hogy egy adott hormon különböző receptorokkal reagál; az egyes receptoroknak egyedi sajátosságai vannak, így – többek között – érzékenységük is eltér (l. a továbbiakban a melanokortinreceptorokat), továbbá más jelátviteli lánchoz csatlakoznak.
Az emberi betegségek között nem ritka a valódi vagy a látszólagos hormonhiány. Valódi hormonhiány esetén a hormontermelő sejtek elpusztultak vagy hormonszekréciójuk nem elegendő a szervezet számára (ezt az inzulin esetében a 23. fejezetben tárgyaltuk). Látszólagos hormonhiány alakul ki, ha a hormonreceptor vagy a hozzá csatlakozó jelátviteli mechanizmus – többnyire genetikai háttérrel – hibás. Ilyen esetben hormon adásával nem szüntethetők meg a hormonhiány tünetei. Erre láttunk példát a 14. fejezetben a diabetes insipidus különböző formáinak esetében.
Orvosi problémát jelentenek az ún. konstitutívan aktív receptorok: ilyen esetben a receptor a ligandum – hormon – hiányában is megindítja a jelátviteli folyamatot, és a hormontöbblet tünetei – hormontöbblet nélkül – jelentkeznek.
Nem általános, hanem különleges jelenség, hogy valamely receptornak a szervezeten belüli (azaz endogén) antagonistája van. A fejezet későbbi részében ismertetjük a melanokortinreceptorokat (MC1R-MC5R): ezek közül néhánynak létezik endogén antagonistája (agouti-related protein, AgRP), ami jelentős szerepet játszik a szabályozásokban (l. még a 39. fejezetet).
A hormonjukat megkötött plazmamembrán-receptorok hajlamosak az internalizálódásra, majd a sejten belül a komplex disszociál, a hormon intracellulárisan lebomlik: ez a peptid/fehérjehormonok eliminálódásának egyik lehetősége. Az internalizálódott receptor természetesen nem képes hormont megkötni, ezért a sejt hormonérzékenysége aktuálisan csökken. A plazmamembrán-receptorok a sejten belül kovalens módosulásokon is keresztülmehetnek, amelyeket az 5. fejezetben említettünk
Az internalizálódás meghatározó lehet a hormonérzékenységben. A 23. fejezetben ismertettük az inzulinérzékenység kóros csökkenését hyperinsulinaemiában: magas inzulinszint mellett az inzulin-receptor komplex internalizálódik, és a receptor a sejten belül tönkremegy.
Az anyagcserét, növekedést és reprodukciót („fajfenntartás”-t) irányító hormonok működésének alkalmazkodnia kell a változó környezeti feltételekhez (pl. sötétség/világosság, klimatikus és szezonális viszonyok stb.). Az evolúció során a hypothalamus-adenohypophysis-célmirigy tengelyek kialakulása tette lehetővé, hogy a különböző érzékszervek által közvetített környezeti hatások, az endogén ritmusgenerátor, továbbá a belső környezet jelzései a központi idegrendszerből az adenohypophysisen keresztül eljussanak az egyes endokrin mirigyekhez („perifériás célmirigyek”). A környezeti hatások mellett a tudati (kognitív) és az emocionális szféra is a hypothalamus közvetítésével befolyásolja az endokrin funkciókat.
Az adenohypophysis-hormonok közül hatnak a léte igazolt (28-3. táblázat): ezek elválasztása a hypothalamus szabályozása alatt áll. Az adenohypophysis hormonjainak szekrécióját irányító hypophyseotrop neuronok a harmadik agykamra alapját képező ventralis hypothalamusban helyezkednek el. A neuronok axonjai az eminentia medianában végződnek: ezek hypophyseotrop neurohormonokatszecernálnak a környező kapillárisokba. Az egyes neurohormonokat az axonokon végigfutó akciós potenciálok teszik az axonvégződésekből szabaddá. Az eminentia mediana területén nincs vér-agy gát, a felszabadult neurohormonok a perivascularis térből a kapillárisokba kerülnek. A kapillárisok a hypophysis portalis keringésében szedődnek össze, és a hypophysisnyélen keresztül az adenohypohysisbe futnak (28-4. ábra). A hypothalamusból származó vér így közvetlenül a hypophysisbe jut. A neuroszekrétumok ilyen módon nagy koncentrációban érik el az adenohypophysis sejtjeit.
A hypophyseotrop neuronok „gyűjtik össze” a központi idegrendszerből az adenohypophysis szekrécióját érintő belső és külső információkat, és „tájékoztatják” az adenohypophysist a belső és a külső környezetről (28-5. ábra).
9.4. táblázat - 28-3. táblázat. Az adenohypophysis hormonjai
Hormon |
Szinonimák |
Rövidítés |
Termelő sejt |
Adrenokortikotrop hormon |
(Adreno)kortikotropin |
ACTH |
Kortikotrop sejt |
Thyreoideastimuláló hormon |
Tireotropin |
TSH |
Tireotrop sejt |
Folliculusstimuláló hormon* |
|
FSH |
Gonadotrop sejt |
Luteinizáló hormon* |
Luteotropin |
LH |
Gonadotrop sejt |
Növekedési hormon |
Szomatotrop hormon, szomatotropin |
GH (STH) |
Szomatotrop sejt |
Prolaktin |
|
PRL |
Laktotrop sejt |
* A folliculusstimuláló és a luteinizáló hormonokat közös néven gonadotrop hormonként vagy gonadotropinként is említik
28-4. ábra . A hypothalamus hypophyseotrop neuronjai és kapcsolatuk a portalis erekkel
28-5. ábra . A hypophyseotrop neuronok „bemenő jelzései” . A hypophysishormonok rövidítéseit l. a 28-3. táblázatban
A hypophyseotrop neurohormonokat hatásuk alapján két csoportba oszthatjuk. Az első csoportba tartozó hormonok stimulálják a megfelelő adenohypophysis-hormonok felszabadulását. Ezeket a hormonokat eredetileg az angol kifejezés alapján releasing faktoroknak („felszabadító faktor”, RF) nevezték; kémiai szerkezetük felderítését követően átnevezték releasing hormonoknak (RH). Jelenleg négy releasing hormont ismerünk: ezek a kortikotropin releasing hormon (CRH), a tireotropin releasing hormon (TRH), a növekedési hormon releasing hormon (GHRH) és a gonadotropin releasing hormon (GnRH). A „releasing” hormonok – nevük ellenére – a hormonok szintézisére, adenohypophysis célsejtjeik differenciálódására és proliferációjára is hatnak. A neurohormonok másik csoportja az adenohypophysis-hormonok felszabadulását gátolja, ezek a release-inhibiting faktorok(RIF), egyszerűbben inhibiting faktorok, mai néven inhibiting hormonok. A két megismert inhibiting hormon a szomatosztatin és a dopamin. A hypophyseotrop hormonokat szinonimáikkal és rövidítéseikkel a 28-4. táblázatban soroljuk fel. A hypothalamus neuronjaiból szabaddá váló neurohormonok az esetek többségében peptidek, az egyetlen kivétel a dopamin. [A hypothalamus pars magnocellularis, ill. a neurohypophysis (pars distalis) hormonjait a fejezet későbbi részében ismertetjük.]
A hypothalamus szinkronizálja az adenohypophysissejtek hormonszekrécióját, időzített hormonszekréciós epizódokat (szekréciós pulzusokat) hoz létre (l. alább). Az adenohypophysis hat hormonja közül ötnek (TSH, ACTH, GH, FSH és LH) megfelelő szintű szekréciójához a hypothalamus releasing neurohormonja (TRH, CRH, GHRH és GnRH) szükséges. A prolaktin szekréciója releasing hormon nélkül folyik, és a hypothalamus szabályozó hatása a dopamin által létrehozott szekréciógátlás változtatásán keresztül érvényesül.
A hypothalamus neurohormonjai a hypophyseotrop sejteken kívül más neuronokban is megtalálhatók, és azokban mint neurotranszmitterek, vagy mint neuromodulátorok működnek.
A felsorolt hypophyseotrop neurohormonok a hypothalamus ún. parvocellularis (kissejtes) neuronjaiban keletkeznek, és az említett portalis keringés útján kerülnek az adenohypophysishez. Két további neurohormon, a vazopresszin (AVP) és az oxitocin az ún. magnocellularis (nagysejtes) neuronokban szintetizálódik, és axonalis transzporttal jut el a hypophysis hátsó lebenyébe, a neurohypophysisbe, ahol az idegimpulzusok hatására felszabadul, és a vérkeringésbe jut (l. a fejezet további részét). Szemben az előbb említett hypothalamus-neurohormonokkal, az AVP és az oxitocin szekréciójának nincs napi ritmusa, hanem az idegrendszerbe futó ingereknek megfelelően, alkalomszerűen választódnak el.
A vazopresszinnek, mint hormonnak kettős funkciója van: a kissejtes neuronokból felszabadult AVP a kortikotrop sejtek szabályozásában a 30. fejezetben leírt stresszállapotokban a CRH-val együtt jut szerephez, a nagysejtes neuronokból felszabadult AVP pedig a vízforgalmat és az erek tónusát szabályozó hormon (l. a továbbiakat és a 39. fejezetet).
9.5. táblázat - 28-4. táblázat. A hypophyseotrop hormonok, szinonimáik és rövidítéseik
Hormon |
Szinonimák |
Rövidítés(ek) |
Kortikotropin releasing hormon |
(Kortikotropin releasing faktor) |
CRH (CRF) |
Növekedési hormon releasing hormon |
|
GHRH |
Gonadotropin releasing hormon |
Gonadoliberin Luteinizáló hormon releasing hormon |
GnRH LHRH |
Tireotropin releasing hormon |
|
TRH |
Szomatosztatin |
(Szomatotropin release inhibiting hormon) |
GIH (SRIF) |
Dopamin |
(Prolactin release inhibiting hormon) |
(PIF) |
A félkövér szedés az általánosan használt rövidítésre utal
A hypothalamus és az adenohypophysis hormonjainak elválasztása nem folyamatos: a szekréció diszkrét pulzusok formájában folyik (epizodikus vagy pulzáló szekréció). Ennek következtében a hormonok vérben mérhető koncentrációja időközönkénti kiugrásokat, szekréciós epizódokat mutat. Egy-egy szekréciós epizód rövid ideig tart. A hypophyseotrop és az adenohypophysissejtek mind a kibocsátások közötti időtartamot (frekvenciamoduláció), mind az egy epizód alatt szecernált molekulák számát (amplitúdómoduláció) képesek változtatni. A hormonszekréció változtatásában mind az epizódok frekvenciájának, mind az egyes szekréciós pulzusok amplitúdójának változása szerepet játszik.
A szekréció pulzáló jellege elengedhetetlen a célsejtek hormonérzékenységének fenntartásához. A hormonok közül több csak rövid ideig hatásos a célsejtjén; a hormonok folyamatos jelenlétében a célsejtek elveszítik a hormon iránti érzékenységüket (deszenzitizálódás). Ha valamelyik hormon szekréciójában megszűnik a pulzáló jelleg – vagy ha a hormont folyamatosan adagoljuk, és ennek következtében konstans hormonszintet hozunk létre –, a célsejtek érzéketlenné válnak a hormon iránt. A hypothalamus-adenohyphophysis-gonád tengely különösen érzékeny a szekréció pulzáló jellegére: tartósan magas hormonszint jelenlétében a gonadotrop hormonok (és a nemi hormonok) szekréciója csökken vagy megszűnik.
A szervezet egyes funkciói nem állandó szintűek, hanem nagyjából 24 órás, ún. cirkadián periodicitást (napi vagy napszaki ritmust) mutatnak. A ritmus a központi idegrendszer „beépített” funkciója; a világosság/sötétség (nappal/éjjel) ritmus csak külső jeladója az endogén ritmusgenerátornak (l. a 39. fejezetet). A ritmusok kialakításában kitüntetett szerepe van a suprachiasmaticus magnak: ennek neuronjaiban endogén ritmusgenerálás mutatható ki (cirkadián ritmusgenerátor), és ide futnak a retinából jövő nem vizuális rostok. Ez a retina-hypothalamus összeköttetés közvetíti a világosság/sötétség változását az endogén ritmusgenerátorhoz.
Emberben a neurohormonok szekréciós ritmusa metodikai okok miatt nem követhető. Helyette az adenohypophysishormonok vagy a perifériás célhormonok szekréciós ritmusát követhetjük, ami megfelel a neurohormonok ritmusának. Az egyes hypophysishormonok maximum- és minimumértékeinek időpontja nem esik egybe. Emberben a GH és a PRL szekréciós maximuma az esti órákra, röviddel az elalvást követő időszakra esik. A CRH-ACTH-kortizol tengely esetében a kortizolszekréció maximuma a kora hajnali órákban (2 és 4 óra között) mérhető. A TSH-szekréció maximuma este 8 és éjfél közé esik. A gonadotrop hormonok maximális szekréciója serdülőkorban a késő éjjeli órákban van.
A hypophyseotrop neuronok nemcsak a központi idegrendszer felől érkező információkat továbbítják az adenohypophysishez, hanem „mérik” a hypothalamus által közvetlenül és közvetve szabályozott hormonok vérszintjét is. Ez az alapja visszacsatolásos szabályozásuknak, amelyben az adenohypophysis megfelelő trophormonja és az általa szabályozott perifériás hormon vesznek részt (l. a 28-1. ábrát). A perifériás hormonszint mint szabályozott változó hat vissza („csatol vissza”) a hypothalamus hypophyseotrop neuronjára és/vagy az adenohypophysis megfelelő sejtjére. A releasing hormonok hatására elválasztott adenohypophysishormonok, továbbá egyes perifériás hormonok (ún. „célhormonok”) gátolják a hypothalamus neurohormonjainak elválasztását. Az adenohypophysis sejtjei szintén visszacsatolásos szabályozás alatt állnak, a hatásukra keletkező „célhormonok” az esetek nagyobb részében gátolják a felsőbb szintek hormonszekrécióját. Ez az egyszerű negatív visszacsatolásos modell csak részben érvényes a hypothalamus/gonadotrop sejtek/gonádok szabályozásában. Ebben ugyanis mind negatív, mind pedig pozitív (azaz szekréciót fokozó) visszacsatolás érvényesül. A visszacsatolásos szabályozás részleteit az egyes célmirigyek működését ismertető fejezetekben (29-32. fejezet) írjuk le.
A negatív visszacsatolásos szabályozás következménye, hogy minden olyan esetben, amikor a „perifériás hormon” koncentrációja a perifériás mirigy hibája folytán alacsony vagy a hormon teljesen hiányzik, a hypothalamus és az adenohypophysis sejtjei felszabadulnak a visszacsatolásos gátlás alól. Ilyen körülmények között a megfelelő hypothalamus- és adenohypophysishormonok elválasztása fokozódik, és a vérben magasabb adenohypophysis-hormonszint mérhető. Az egyes adenohypophysishormonok megnövekedett koncentrációjának kóros következményeit a megfelelő fejezetekben írjuk le.
Az adenohypophysis hormonjai kémiai szerkezetüket tekintve három csoportra oszthatók (28-5. táblázat). Az ACTH (adrenokortikotrop hormon, adrenokortikotropin) 39 aminosavból álló peptid. A TSH (thyreoideastimuláló hormon, tireotropin), az FSH (folliculusstimuláló hormon) és az LH (luteinizáló hormon) két-két alegységből álló glikoproteinek. (Az FSH-t és az LH-t közös néven gonadotrop hormonoknak vagy gonadotropinoknak is nevezik.) A harmadik csoportot két hormon, a GH (növekedési hormon, szomatotrop hormon, szomatotropin) és a PRL (prolaktin) alkotja: ezek kb. 200 aminosavból felépített fehérjemolekulák.
9.6. táblázat - 28-5. táblázat. Az adenohypophysis hormonjainak kémiai szerkezete
Hormon |
Szerkezet |
Peptid | |
ACTH |
39 aminosav |
Glikoproteinhormonok ( α -alegységük azonos) | |
TSH |
α- és β-alegységből álló glikoprotein (α: 92 aminosav, β: 110 aminosav) |
FSH |
α- és β-alegységből álló glikoprotein (α: 92 aminosav, β: 115 aminosav) |
LH |
α- és β-alegységből álló glikoprotein (α: 92 aminosav, β: 115 aminosav) |
GH-PRL család | |
GH |
191 aminosav* |
PRL |
199 aminosav |
A szerkezeti adatok a humán hormonokra vonatkoznak
A humán chorionalis gonadotropin (hCG) β-alegységének szerkezete hasonló a humán LH β-alegységének szerkezetéhez, azonban a hCG 32 aminosavval hosszabb és nagyobb mértékben glikozilált
* A szecernált GH molekulárisan heterogén
Az ACTH, a TSH, az FSH és az LH receptorai G-fehérjéhez kapcsolt 7TM-fehérjék, a GH és a prolaktin receptorok pedig tirozin-kinázhoz kapcsolónak.
Az adenohypophysis sejtjeinek egy része egyetlen prohormont termel, és a poszttranszlációs módosítás után egyetlen hormont választ el. A monohormonális (adreno)kortikotrop, tireotrop, szomatotrop és laktotrop sejtek ACTH-t, TSH-t, GH-t, ill. PRL-t szecernálnak. Az FSH és az LH szekréciója részben szintén monohormonális sejtekben folyik, de vannak olyan gonadotrop sejtek is, amelyek mindkét gonadotropint szecernálják.
A proopiomelanokortin (POMC) az adenohypophysis kortikotrop sejtjeiben keletkező prohormon, a már említett proopiomelanokortin gén terméke. A 265 aminosavból álló prohormon a transzlációt követő módosítások során proteolízissel több peptidfragmentumra hasad (28-6. ábra). Az emberi kortikotrop sejtekben a POMC hasadási termékei a 39 aminosavból álló adrenokortikotrop hormon(ACTH), a β-lipotropin (β-LPH), egy összekötő peptid és az N-terminális peptidfragmentum. Ezek közül az ACTH az aktív hormon; kortikotrop hatása az 1–18 aminosavszekvenciához kötött. Normális körülmények között az ACTH csak a mellékvesekéreg szteroidtermelő sejtjeinek MC2-receptoraira (melanokortin-2 R) hat.
Az ACTH a mellékvesekéreg működését szabályozza. Fő hatása a glukokortikoidok (emberben túlnyomóan kortizol) szekréciójának fokozása a zona fasciculatában és az androgénszekrécióé a zona reticularisban. Ezenkívül az ACTH átmenetileg fokozza az aldoszteronszekréciót a zona glomerulosában. Az ACTH nélkülözhetetlen a zona fasciculata és reticularis szerkezetének fenntartásában is. ACTH hiányában ez a két zona elsorvad(a zona glomerulosa nem). Az ACTH-hatás részleteit a 30. fejezetben írjuk le.
A kortikotrop sejt legfontosabb fiziológiás szabályozója a CRH. A glukokortikoidok (emberben főként a kortizol) gátolják a CRH-ra bekövetkező választ,azaz csökkentik a kortikotrop sejt CRH-érzékenységét, és ezzel az ACTH-szekréciót. Ha viszont a kortizolszint alacsony, a kortikotrop sejt CRH-érzékenysége nagyobb, mint normálisan. Tartós megterhelés (stressz) esetén a szabályozás részesévé válik a parvocellularis neuronokból felszabaduló AVP.
28-6. ábra . A proopiomelanokortinmolekula és intracelluláris hasítása . Az ábra felső része a proopiomelanokortinmolekula vázlata. Az N-terminális fragmentum szekvenciáját az ACTH-szekvencia (1-39) követi, amelyet egy bázisos aminosavpár választ el a β-lipotropintól (β-LPH). Az N-terminális peptiden belül helyezkedik el a γ-MSH szekvenciája. Az ábrán feltüntetett bázisos aminosavpárok a proteolitikus hasítás preferenciális helyei. A különböző sejtek eltérő prohormonkonvertázokat fejeznek ki, ezért a keletkező peptidek eltérnek; így egészen más termékek (POMC-peptidek) keletkeznek az adenohypophysisben és a hypothalamus neuronjaiban (l. a 39. fejezetet).Az ábra alsó része mutatja a β-LPH proteolitikus hasítását, amelynek során γ-LPH-fragmentum és β-endorfin keletkezik. A β-endorfinon belül helyezkedik el a met-enkefalin (egy opioid peptid) szekvenciája.Egyes sejtekben az ACTH-szekvencián belüli hasítás a 13 aminosavból álló α-MSH-t eredményezi.
A hypothalamus neuronjaiban képződő POMC hasítása eltér a kortikotrop sejtekben tapasztalttól. A hypothalamusban nem keletkezik ACTH. Az idegsejtekben keletkező hasítási termékek a neurotranszmittermelanokortinok (MC-peptidek, l. a 39. fejezetet). A bőr keratinocytáiban a keletkező melanokortin peptid parakrin mediátor, a környező melanocyták pigmentképzését fokozza.
A POMC-peptidek hatását a különböző sejteken a melanokortinreceptorok (MC1-5R) közvetítik: az ACTH-hatásért az MC2R felelős, a POMC-peptidek idegrendszeri hatásait az MC3R és MC4R, a keratinocytákban az MC1R közvetíti, azonban egyes kórképekben előfordul, hogy a kórosan fokozott ACTH-koncentráció a keratinocytákban aktiválja az MC1R-t is (l. alább).
Kóros körülmények között, a mellékvesekéreg pusztulása esetén (Addison-kór, l. a 30. fejezetet) jellemző a vér ACTH-koncentációjának jelentős emelkedése, ugyanakkor feltűnő a beteg bőrének erős pigmentáltsága. Az ACTH-szint emelkedése egyszerűen a negatív visszacsatolás hiányával magyarázható: minthogy nincs kortizolszekréció, a CRH-val stimulált kortikotrop sejtek fék nélkül szecernálnak ACTH-t. Minthogy az ACTH fiziológiás koncentrációban az MC2-receptorokra hat, a keratinocyták pedig MC1R-t tartalmaznak, a fiziológiás ACTH-szint ezeket a sejteket nem aktiválja. Az erősen emelkedett ACTH-szint azonban már az MC1R-okat is aktiválja. A keratinocyták a bennük keletkező proopiomelanokortint αMSH-vá bontják, ez parakrin mediátorként hat a szomszédos melanocytákra, és pigmentációt indukál, ezért a beteg bőre – elsősorban a napfénynek kitett helyeken – pigmentált lesz. (A régi magyar belgyógyászati tankönyvek az Addison-kórt „bronzkór”-ként említették.)
Az adenohypophysis három glikoproteinhormont választ el, ezek a TSH, FSH és LH. Mindhárom hormon egy-egy α-, ill. β-alegységből épül fel. Az α-alegység mindhárom hormonban azonos, a β-alegység viszont különbözik. A hormonspecificitást a β-alegység hordozza. A három hormont különböző sejtek szintetizálják, a TSH a tireotrop sejtben, az FSH és az LH pedig a már említett specificitású gonadotrop sejtekben képződik.
A terhesség alatt a placenta termeli a humán chorionalis gonadotrop hormont (hCG, humán chorionalis gonadotropin). A hCG rokon szerkezetű a humán LH-val, és a két hormon biológiai hatása is hasonló (l. a 32. fejezetet).
A TSH egyedüli dokumentált hatása a pajzsmirigyre irányul. Megkötődve a TSH-receptoron fokozza a pajzsmirigyhormonok szintézisének és szekréciójának úgyszólván minden lépését (a részleteket a 29. fejezetben ismertetjük). TSH hiányában jelentősen csökken a pajzsmirigyhormonok szintézise, ezzel együtt a pajzsmirigyhormonok vérszintje. TSH szükséges a pajzsmirigy állományának megtartásához: TSH hiányban a pajzsmirigy sorvad, a mirigyszövet azonban nem tűnik teljesen el, és maradék pajzsmirigyhormon-szekréció kimutatható. TSH-túltermelődés esetén a pajzsmirigy tömege megnő, a kívülről is látható állománynövekedés a golyva (struma, angolul goiter).
A TSH-dimer szintézise és szekréciója egyrészt a hypothalamus TRH-ja, másrészt a TSH hatására keletkezett pajzsmirigyhormonok szabályozása alatt áll. A tripeptid TRH fokozza a tireotrop sejtben a TSH elválasztását. TRH hiányában a TSH-szekréció elégtelen, de nem szűnik teljesen meg. A TSH-szekréció másik jelentős szabályozója a perifériás hormonok szintje. A pajzsmirigyhormonok negatív visszacsatolásának egyik támadáspontja a hypothalamus: hatásukra a TRH-szekréció csökken. A pajzsmirigyhormonok másik támadáspontja a tireotrop sejtekben van: hatásukra egyaránt csökken a TSH mindkét alegységét kódoló gének átírása és a tireotrop sejt TRH-érzékenysége (azaz a TRH adását követő TSH-szekréció kisebb).
A 29. fejezetben részletezzük, hogy a pajzsmirigyhormonok vérszintjének csökkenése a negatív visszacsatolás következményeként a TSH-szekréció fokozódásával és – ha egyáltalán van még pajzsmirigyszövet – golyvaképződéssel jár.
A TSH-receptorok ellen viszonylag gyakran képződnek autoantitestek, amelyeknek az a sajátossága, hogy a TSH-receptorokhoz kötődve jelátvitelt indítanak meg, és ezzel a TSH hatását imitálják. A következmény autoimmun eredetű hyperthyreosis, a német nyelvű irodalomban Basedow-kór, az angol nyelvűben Graves-betegség. Az állapot részleteit a 29. fejezetben ismertetjük. A betegségre jellemző, hogy működik a negatív visszacsatolás, ezért a beteg véréből eltűnik a TSH.
A gonádoknak mind a gametogenetikus, mind az endokrin funkciója két gonadotrop hormon, az FSHés az LHszekréciójától függ. Mindkét gonadotrop hormon szekrécióját egyetlen hypothalamus-neurohormon, a GnRH (említik még mint LHRH-t, „luteinizáló hormon releasinig hormon”-t) szabályozza. Az epizodikus szekréciót létrehozó pulzusgenerátor a mediobasalis hypothalamusban helyezkedik el. Az FSH- és LH-szekréció feltétele a GnRH pulzáló szekréciója; tartósan magas GnRH-szint esetében az FSH- és LH-szekréció néhány napon belül megszűnik. A GnRH-pulzusok frekvenciája és amplitúdója határozza meg, hogy hatásukra inkább FSH vagy inkább LH szabaduljon fel; a GnRH-pulzusok időzítésében és nagyságában viszont az ovariumhormonok visszacsatolásának van szerepe. Ezek az összjátékok képezik az alapját a termékeny korban lévő nők havi ciklusának. A gonadotrop hormonok (FSH és LH) szekréciójának időzítését a 32. fejezetben ismertetjük.
A szintetikus GnRH-analógok egy része, a „szuperagonisták” hatásosabbak, mint a természetes GnRH. Beadásukat követően a gonadotropinok szekréciója emelkedik, majd a tartós agonista hatás miatt a szekréció teljesen megszűnik (bifázisos hatás). A GnRH-analógok másik csoportja antagonista hatású. Végeredményben azonban mindkét vegyületcsoport tartósan gátolja a gonadotropinszekréciót. A szintetikus vegyületeknek a gonadotropinszekréció egyes rendellenességeinek gyógyításában, továbbá a születésszabályozásban van gyógyászati szerepe.
A prolaktin (PRL)és a növekedési hormon [GH (growth hormone),az emberi GH-t helyenként hGH-ként (human GH) említik]két szempont alapján sorolható egy családba: a PRL és a GH homológiát mutatnak, és a két hormon receptora szerkezeti rokonságban van. Ebbe a családba tartozik a humán placentaris laktogén (hPL), más néven humán chorionalis szomatomammotropin is.
A PRL egyetlen jól ismert funkciója az utód táplálásának elősegítése. A PRL más hormonokkal együtt már a terhesség alatt részt vesz az emlőmirigy előkészítésében, a szülést követően pedig szabályozza a tejelválasztást; a részleteket a 32. fejezetben ismertetjük. A PRL hatása mindazokra az egyéb szövetekre (pl. a prostatára), amelyekben PRL-receptort találtak, ez ideig ismeretlen. A PRL fiziológiás hatása(i) férfiban ismeretlen(ek).
A laktotrop sejtaz összes többi adenohypophysissejt között különleges helyzetet foglal el: a PRL-szekréció autonóm funkció, nem igényel hypothalamus-neurohormont, ezzel szemben állandó, tónusos gátlás alatt áll. A gátlást a régebben prolaktin inhibitoros faktornak (PIF) nevezett neurohormon, a dopamin hozza létre. A dopamin a laktotrop sejten lévő D2-receptoron hat, gátolja a PRL szintézisét és szekrécióját.
Ha az adenohypophysis kapcsolata a hypothalamusszal megszakad, a laktotrop sejtek felszabadulnak a tónusos dopamingátlás alól, és PRL-szekréciójuk fokozódik. Ilyen körülmények között dopaminadagolás vagy szintetikus dopaminagonisták (pl. bromokriptin) a normális szintre állítják vissza a szekréciót.
A szomatotrop sejtek az adenohypophysis állományának mintegy felét teszik ki: a bennük tárolt növekedési hormon emberben 5–10 mg/mirigy, szemben a többi hormon néhány száz μg/mirigy mennyiségével. Az adenohypophysisből előállított GH kémiailag nem egységes: a heterogenitás oka részben a GH mRNS alternatív szerkesztése, részben poszttranszlációs módosítások. Ennek következtében a szomatotrop sejtekben lévő GH-nak is különböző formái fordulnak elő.
A növekedési hormon (GH) – nevének megfelelően – a növekedés egyik legfontosabb szabályozója, de – nevétől eltérően – a növekedés szabályozása mellett több anyagcsere-folyamat szabályozásában is szerepel. Szekréciója az egész extrauterin élet folyamán kimutatható. Szemben az egyetlen szerven (endokrin mirigyen) ható adenohypophysishormonokkal, a GH sok szervre (zsírszövet, májszövet, porcszövet, izomszövet) hat. A hatások közül elsőként emeljük ki azt, amelynek eredményeként a hepatocyták – és valószínűleg még más sejtek – növekedési faktorokat választanak el. Egyértelműen tisztázott, hogy GH hatására a máj IGF I-et szecernál (inzulinszerű növekedési faktor I, l. a 23. fejezetet) a vérbe; tisztázásra vár azonban, hogy a többi szövet IGF I, továbbá a különböző szövetekből parakrin mediátorként felszabaduló IGF II szekrécióját mennyiben szabályozza a GH-elválasztás. A növekedési faktorok hatásait a fejezet végén ismertetjük, és utaltunk rá a 23. fejezetben is.
A GH elsősorban az éhezési és a stresszállapotokban szerepel az anyagcsere-szabályozásban. Fokozza a glukagonszekréciót, ezzel segít növelni a vér glukózszintjét, ugyanakkor csökkenti a perifériás szövetek inzulinérzékenységét. A zsírszövetben a lipolitikus hormonok szinergistája, ezzel növeli a vérplazma szabad zsírsav koncentrációját (visszacsatolásos kapcsolat a szekrécióval, l. alább). A GH fehérjeappozíciót hoz létre, hatásra – megfelelő fehérjebevitel esetén – a nitrogénmérleg pozitívvá válik.
A fejezet további részében ismertetjük a GH-túlprodukció lehetséges következményeit a növekedésre, az acromegaliát és az óriásnövést. Mindazok alapján, amit az előzőekben ismertettünk, logikus, hogy a GH-túlprodukció az intermedier anyagcserét a fokozott tápanyaglebontás, a katabolizmus irányába mozdítja el. Csökken a szénhidrát-felhasználás (hyperglykaemia), nő a lipolízis és a zsírsavfelhasználás, mind az acromegaliás, mind az óriásnövés tüneteit mutató betegek egy részében a diabetes mellitushoz hasonló tünetek lépnek fel (hypophysaer eredetű diabetes mellitus).
A növekedési hormon szekrécióját alapvetően egy stimuláló (GHRH) és egy gátló (szomatosztatin) hypothalamushormon irányítja: ezekre épülnek rá anyagcseretényezők, perifériás stimulátorok és visszacsatolt szabályozások.
A hypothalamus GHRH-ja a GH szekrécióját és emellett a GH gén átírását fokozza. A gátló hormon, a szomatosztatin nincs hatással az átírásra és a hormon szintézisére, de meghatározza a szekréciós epizódok időzítését és amplitúdóját.
Hasonlóan a többi adenohypophysishormonhoz, a GH szekréciója is epizodikus. A szekréciós epizódok amplitúdója nagy, az epizódok közötti szünetekben a hormon koncentrációja a vérben alig mérhető alacsony szintre áll vissza. A GH szekréciós epizódjai a GHRH és a szomatosztatin reciprok szekréciós hullámaival függenek össze (bihormonális szabályozás). A GHRH szekréciós epizódjai alatt a szomatosztatinszekréció alacsony szintű. A GHRH pulzáló szekréciója esszenciális a szomatotrop sejtek válaszkészségének fenntartásában: tartósan magas GHRH-szint gátolja a GH-szekréciót.
A GH-szekréciós epizódoknak napi ritmusa van, amely összefügg az alvás egyes szakaszaival. Az elektroencefalogram alapján „lassú hullámú”-nak nevezett alvási szakaszban (l. a 41. fejezetet) a szekréciós epizódok nagy amplitúdójúak, míg az ún. „REM”-alvás szakaszában a szekréciós lökések kimaradhatnak. Ezekben a szakaszokban a szomatosztatinszekréció a GH-szekrécióval ellentétes fázisú, ezért indokolt annak feltételezése, hogy a pulzáló szekréció – legalább részben – a szomatosztatinszekréció ingadozásaival függ össze.
A gyomornyálkahártya egyik hormonját, a ghrelint mint GH-szekretagógot fedezték fel; később kiderült hogy fokozza az étvágyat, ezzel stimulálja táplálékfelvételt. A ghrelinszekréció koordináló szerepet tölt be a táplálkozás és a raktározás között.
A GHRH-szomatosztatin-GH tengelyen is érvényesül a szekréció negatív visszacsatolású szabályozása. Ennek két különlegessége van. Az egyik, hogy az elválasztott növekedési hormon közvetlenül hat vissza a hypothalamus szomatosztatin neuronjaira, azokban aktiválja a szekréciót, és így gátolja saját elválasztását („GH-önkorlátozás”, angolul GH-autofeedback). A másik különlegesség, hogy a negatív visszacsatolást közvetítő perifériás tényező a GH hatására a májban keletkező és a vérkeringésbe jutó IGF I. A keringésbe került IGF I a szomatotrop sejt szekréciójának negatív szabályozója, és egyszersmind fokozza a hypothalamusban a szomatosztatin szekrécióját.
A génexpresszió módosításával ható pajzsmirigyhormonok és glukokortikoidok jelenléte szükséges a normális GH-szekrécióhoz. A pajzsmirigyhormonok a GHRH-neuronokban a neurohormon szintéziséhez, továbbá a szomatotrop sejteken a GHRH-receptorok expressziójához szükségesek. Pajzsmirigyhormon hiányban a GH-szint alacsony, és ez növekedési zavarral jár. A glukokortikoidok a szomatotrop sejtekre hatnak, ezek is fokozzák a GHRH-receptorok számát, és szükségesek a GH gén átírásához.
A GH-szekréciót a szervezet aktuális anyagcsere-állapota is befolyásolja. Ennek egyik indikátora a vér glukózszintje: akut hypoglykaemia hatékony ingere a GH-elválasztásnak. Egyes bázikus aminosavak (arginin, ornitin) növelik a szomatotrop sejt GHRH-érzékenységét, és ezzel fokozzák a GH-szekréciót. A vérplazma szabad zsírsav tartalma szintén a GH-szekréció szabályozó tényezője: emelkedése csökkenti, csökkenése viszont fokozza a GH-szekréciót. Az éhezés kezdeti fázisában fokozódik a GH-pulzusok száma és frekvenciája. Túltáplált állapotban a GH-szekréció csökken, elhízott egyénekben a GH-szekréció fiziológiás ingerei (hypoglykaemia, bázikus aminosavak) nem hoznak létre normális mértékű GH-szekréciót.
Az adenohypophysis szabályozásában szereplő neurohormonok – amint említettük – a hypothalamus ún. parvocellularis (kissejtes) neuronjaiban termelődnek, és a portalis keringéssel jutnak el az adenohypophysishez. A hypothalamus supraopticus és paraventricularis mag magnocellularis neuronjaiban szintén van hormonszintézis, de az itt termelődő két hormon, a vazopresszin (emberben arginin-vazopresszin, AVP, más néven antidiuretikus hormon, ADH) és az oxitocin eltérő módon, a neurohypophysisen (hypophysis hátsó lebeny) keresztül jut a vérbe. Az említett két mag axonjai ugyanis a tractus hypothalamo-hypophysealison keresztül a hátsó lebenybe jutnak, a hormonok ott szabadulnak fel, és diffundálnak a kapillárishálózatba. Az adeno- és a neurohypophysis voltaképpen csak anatómiailag kapcsolódik, fejlődéstani eredetük eltér.
Az AVP és az oxitocin kilenc-kilenc aminosavból álló peptidek (nonapeptidek), amelyek csak két aminosavban különböznek egymástól. Az említett magnocellularis neuronok vagy AVP, vagy oxitocin termelésére szakosodtak, a két gén hasonló, de nem azonos transzlációs terméket kódol. A primer transzlációs termék jóval nagyobb peptid, mint a nonapeptidek, a preprohormonban a hormon mellett egy-egy nagyobb méretű kísérő fehérje (az AVP-hez kapcsolt neurophysin I vagy az oxitocinhoz kapcsolt neurophysin II) foglal még helyet. A sejttestben szintetizált preprohormon ugyanott szekréciós granulumokba „csomagolódik”, és gyors axonalis transzporttal jut el az axonvégződésbe. Útközben történik meg a proteolitikus hasítás, a nonapeptid különválik. A szekréciós granulumok az axonvégződésben raktározódnak, és az odaérkező akciós potenciál hatására szabadulnak fel. A szekréciós inger olyan hypothalamusneuronokra hat, amelyek synapticus kapcsolatban állnak a nonapeptideket szintetizáló magnocellularis neuronokkal.
Az AVP hatásait, fiziológiás szerepét a 14. és 39., az oxitocinét a 32. fejezetben részletezzük.
Az AVP-nek a szervezetben két receptora (VR) is van: a fiziológiásan jelentősebb 2. típusú receptor (V2R) a vese gyűjtőcsatornáiban található, ez szerepel a vizelet ozmotikus koncentrációjának szabályozásában (azaz az antidiuretikus hatásban), Gs-fehérjéhez kapcsolódik, és cAMP közvetíti a hatást. Az erek simaizomzatán található a V1R, ez Gq/o-fehérjéhez kapcsolódik, és Ca2+-jelet képezve okoz vasoconstrictiót (innen a peptid egyik neve).
Bár a növekedés fogalma magában foglalja a testtömeg („testsúly”), valamint a szervek és szervrendszerek méretének növekedését, emberben a kifejezés egyértelműen a hosszméret („testmagasság”) változásához kapcsolódik, a növekedés során az egyén magasabb lesz. A növekedés a csontok méretének alakmegtartó változását jelenti, a hosszú csöves csontok esetében azok hosszának és átmérőjének változását. Növekedés során az egyes csigolyák is megnagyobbodnak. A testmagasság az alsó végtagok hosszú csöves csontjainak hosszától, továbbá a gerincoszlop teljes hosszától függ (ez utóbbit az egyes csigolyák mérete határozza meg). A hossznövekedést ép viszonyok között a lágyrészek és a zsigerek méretének változása is kíséri.
Az egyén felnőttkori, végleges testmagasságát a serdülőkor (pubertás) befejeződésével, általában a huszadik életév környékén éri el. A végleges testmagasságot örökletes (genetikai, beleértve a nemet), táplálkozási (mennyiségi és minőségi), környezeti, valamint hormonális/humorális tényezők összessége szabja meg. A növekedés üteme (a hossznövekedés időbeli mintázata) egészséges emberben tipikus (28-6. táblázat). A különböző tényezők jelentősége és szerepe az egyes növekedési szakaszokban változik.
9.7. táblázat - 28-6. táblázat . Az emberi növekedés szakaszai és az egyes endokrin tényezők szerepe
Életszakasz |
Növekedés (végleges testmagasság %-a) |
Szereplő hormonok |
Méhen belüli fejlődés |
30% |
Inzulin ? (*) |
0–1 év |
+15% (45%) |
Inzulin (IGF I?) |
Az első évtől a pubertás kezdetéig |
+40% (85%) |
GH T4/T3 inzulin (IGF I?) |
A pubertás alatt, a serdülőkor végéig
|
+15% (100%) |
GH T4/T3 nemi hormonok inzulin (IGF I?) |
(*) Az IGF I mint auto- és parakrin szekrétum az intrauterin fejlődésben a növekedés nélkülözhetetlen tényezője
(?) Az IGF I szerepe a növekedésben vitathatatlan, a kérdőjel a májból hormonként elválasztott IGF I szerepére utal
A növekedés periódusában a csöves csontok középső részét, a diaphysist az epiphysisporc választja el mind a proximalis, mind a distalis epiphysistől. Az epiphysisporc az a zóna, amelyben a csontok hossza az enchondralis csontosodás folyamata során növekszik.
A porc epiphysis felé eső szélén az ott levő porc progenitor sejtek (praechondrocyták) folyamatosan differenciálódnak porcsejtekké (chondrocytákká, 28-7. ábra). A differenciálódott porcsejtek a csont hossztengelyének irányában sorokba rendeződnek és oszlanak. Az érett porcsejtek a porc szélén sejtközti mátrixot szecernálnak, majd miután ez a mátrix kalcifikálódott, ebbe „bezárva” degenerálódnak. A mátrixba ez után osteoblastok vándorolnak, és a mátrixban erek fejlődnek. A diaphysis meghosszabbodik, és a proximalis és a distalis epiphysis távolabb kerül egymástól. Ez a hosszanti növekedés a serdülőkor végén megáll: az epiphysisporcban a praechondrocyták differenciálódása megszűnik, az epiphysisporc egyre keskenyebb lesz, majd teljesen eltűnik, helyét kalcifikálódott csontszövet foglalja el: ez a folyamat az epiphysisfugák záródása. A záródás időpontja valószínűleg – legalábbis részben – genetikailag meghatározott, a különböző csontokban eltérő időpontokban következik be. Az epiphysisporcok elcsontosodása a növekedés végét jelenti.
A hossznövekedéssel egyidejűen a csontot burkoló periosteum praeosteoblastjai osteoblastokká differenciálódnak és proliferálnak (kötőszövetes csontosodás). Az osteoblastok szintetizálják és szecernálják a mátrixot (osteoid szövet), ami kalcifikálódik, ezáltal a csont vastagabb lesz. Ezzel párhuzamosan azonban a csontvelőüreg felől az osteoclastok aktiválódásával megindul a csont lízise: a velőüreg tágabb lesz, továbbá a csont szerkezete folyamatosan átépül.
28-7. ábra . A csont hossznövekedésének vázlata és a GH hatása
Az endokrin tényezők közül a hossznövekedés fő szabályozója az első életév után a növekedési hormon (GH). A GH az egyes szervek és szervrendszerek (pl. vázizomzat) tömegének, továbbá a csontok hosszméretének, ezzel állatokban a testhossz, emberben pedig a testmagasság legfontosabb meghatározója. A növekedési hormon minden emlős fajban, így az emberben is, a növekedési folyamat meghatározó tényezője (bizonyos mértékű növekedés GH nélkül is van, de ez mindig elmarad a normálistól). A növekedéshez nélkülözhetetlen további endokrin tényezők egy része a GH szekréciójához szükséges, másik része azonban a GH-val együtt permisszív tényezője a növekedési folyamatoknak (28-7. táblázat).
A GH hatása a növekedésre két tényezőn alapul: a GH egyrészt közvetlenül hat a csontok növekedésére, másrészt fokozza egyes szöveti növekedési faktorok szintézisét.
A GH növekedésre gyakorolt hatásai közül lényeges az epiphysis-porckorongon észlelt közvetlen hatás: a GH megindítja a praechondrocyták differenciálódását chondrocytákká. A GH azonban csak az első lépés lehetőségét teremti meg: az ezt követő sejtproliferációban és differenciálódásban a helyben keletkező, autokrin/parakrin hatású növekedési faktorok játszanak szerepet. (A különböző növekedési faktorok keletkezésében több hormonnak is szerepe van, a növekedés multihormonálisan szabályozott folyamat.)
Az IGF I (régebbi nevén szomatomedin C, mivel a szomatotrop hormon egyes hatásait mediálja) a proinzulinhoz hasonló szerkezetű peptid (l. a 23. fejezetet). A vérplazmában megjelenő IGF I a májból származik, és termelését a GH szabályozza. Hypophysectomia után állatkísérletekben a szövetek és a vérplazma IGF I koncentrációja csökken; ebben az állapotban GH adására helyreáll a vérplazma IGF I koncentrációja. (Emberben a GH-receptor genetikai eredetű hiányában a vérben hiányzik az IGF I, l. alább a Laron-típusú törpeséget.)
A GH közvetlen hatását a praechondrocyták differenciálódására az előbbiekben említettük. Az ilyen módon megindított növekedési folyamat azonban csak az első lépés, a következő lépéseket a részben helyben keletkező, részben a vérkeringéssel a csonthoz jutó növekedési faktorok szabályozzák. Az IGF I elősegíti a kialakult chondrocyták oszlását és érését. Ezzel az epiphysisporc kiszélesedik, és a hormonok hatására folyamatosan széles is marad, miközben a diaphysis felől a porc elcsontosodása folyamatos. Ez a csont hosszméretének növekedését eredményezi (lineáris növekedés). (A GH/IGF I rendszer valamennyi szerv, így az izomzat és a zsigerek növekedésében is szerepel.)
9.8. táblázat - 28-7. táblázat . A születés utáni növekedésben szereplő endokrin tényezők*
Hormon |
Hatás |
Növekedési hormon |
Közvetlen hatás az epiphysisporcra és a szervekre |
Pajzsmirigyhormonok (T4/T3) |
Permisszív hatás a csontok növekedésére Permisszív hatás a GH-szekrécióra |
Inzulin |
Közvetlen hatás az IGF I receptoron keresztül Az IGF-kötő fehérjék szintézisének csökkentése (magasabb szabad IGF I koncentráció a vérben) |
Glukokortikoidok |
Túlprodukció közvetlenül gátol |
Androgénhormonok |
GH jelenlétében fokoznak A pubertást követően az epiphysis-porckorong elcsontosodását segítik elő (leállítják a hossznövekedést) Fokozzák a GH-szekréciót |
Ösztrogénhormonok |
Dózisfüggő, bifázisos hatás: túlprodukció csökkenti a testmagasságot |
* Az IGF-I hormonszerepére vonatkozóan l. a szöveget
A GH az IGF I mellett más növekedési faktorokon keresztül is szabályozhatja a növekedést: ezek közé tartozik a máj hepatocytanövekedési faktora, a porc bázikus fibroblastnövekedési faktora, az epidermalis növekedési faktor (EGF) stb. Az IGF I-hez hasonló szerkezetű IGF II szintén szerepel a növekedési folyamatok szabályozásában, de a GH- és az IGF II szintek között nincs kimutatható összefüggés.
A GH-nak az előzőekben összefoglalt hatásait negatív képben szembetűnően illusztrálják azok az állapotok, amelyekben a GH hiányzik vagy a GH hatását közvetítő receptor hibás. A GH hiánya lehet veleszületett vagy a későbbiekben szerzett, a GH-receptor hibája mindig veleszületett, genetikai defektus következménye. Akármelyik hiány manifesztálódik is a növekedés periódusában, a következmény törpenövés. Valamelyes növekedés ebben az esetben is van, de az egyed növekedési rátája (cm/év) lényegesen elmarad a statisztikai átlagtól, továbbá a végső testmagassága is jelentősen alatta marad az átlagosnak.
A GH-hiányos törpenövésre jellemző, hogy a testarányok (proporciók, a fej, a törzs és a végtagok hosszának arányai) nagyjából megfelelnek a normálisnak. A GH-szint a vérben alacsony, az IGF I szintje is alacsonyabb a normálisnál. Ha a GH-hiány oka a hypothalamus rendellenes működése (GHRH-hiány), akkor GHRH injekciója után a GH szintje többnyire emelkedik, ha azonban a szekréciós zavar eredete az adenohypophysis szomatotrop sejtjeiben van, akkor a GHRH adására sem emelkedik a vérplazma GH-szintje.
Mindkét eredetű törpenövés a pubertás előtt eredményesen kezelhető humán GH-készítménnyel (a nem humán GH emberben hatástalan). Az 1980-as évek közepe óta a kezelésre kizárólag a géntechnológiai módszerrel előállított GH-t alkalmazzák. A kezelés eredményeként a vérplazmában emelkedik az IGF I szintje.
Az előzőeknél jelentősen ritkább az a genetikai rendellenesség, amelyben a GH-receptor génjének hibája következtében a GH-receptor nem funkcionál: ekkor jön létre a leírójáról Laron-típusú törpeségnek nevezett elváltozás. A betegek vérplazmájában meglehetősen magas a GH-szint, ezzel szemben a vérben nem mutatható ki IGF I, és GH adására sem emelkedik az IGF I szint. A betegség természetesen nem befolyásolható GH-preparátummal.
A GH túlprodukciójának leggyakoribb oka az adenohypophysis szomatotrop sejtjeinek burjánzása (adenoma). Ha ez a pubertás befejeződése előtt következik be, akkor a csontok hossznövekedése, a lágyrészek növekedése gyorsult, a testmagasság az életkornak megfelelő értéknél lényegesen nagyobb (hypophysaer óriásnövés). A vérplazma GH- és IGF I koncentrációi a normális érték fölött vannak.
Az óriásnövésnél lényegesen gyakoribb a GH-nak a növekedés lezárását követő túlprodukciója. A betegség oka leggyakrabban a szomatotrop sejtek adenomája. A testmagasság az epiphysisporcok megelőzően már végbement elcsontosodása („záródása”) miatt már nem növekedhet. Ezzel szemben a test „végei” (görögül „akra”) a GH-túlprodukció következtében megnövekszenek, innen a betegség neve: acromegalia. Az állapotra jellemző a nyelv, az orr, a fülkagyló, az áll, a kéz és a lábfej megnagyobbodása, valamint egyes zsigerek tömegének növekedése. A vérplazma GH- és IGF I koncentrációja – hasonlóan, mint az óriásnövésben – emelkedett, a vérplazma GH-koncentrációja a GHRH-pulzusok közti időszakban is magas.
Sem a prae-, sem pedig a postnatalis növekedés nem lineáris folyamat. Az intrauterin fejlődésben is vannak gyorsuló, majd lassuló fázisok, és a növekedési ráta, (hossznövekedés/idő) a születés után is lassuló-gyorsuló-lassuló fázisokat mutat. Az egyes életszakaszokban a növekedés nemcsak hogy eltérő ütemű, de eltérő hormonális szabályozása is van.
A méhen belüli fejlődésben a meghatározó tényező a genetikai alap, és a későbbi életkorokban szereplő hormonok többségének (így a GH-nak, pajzsmirigyhormonoknak, nemi hormonoknak) nincs hatása a magzat nagyságára. Egyedüli hormonális szabályozó tényezőként az inzulin lehetséges szerepe merült fel (l. alább).
A születés utánmár az első életévben jelentkezik a GH hatása. A GH mellett a növekedés ütemében és a végső testmagasságban az egész növekedési periódus alatt alapvető szerepet játszanak a pajzsmirigyhormonok (T4/T3) és az inzulin. A nemi hormonok a nemi érés körül kezdenek szerephez jutni. Ezen kívül optimális glukokortikoidszekrécióra van szükség; mind a csökkent, mind pedig az emelkedett szekréció mérsékli a hossznövekedést.
A postnatalis életben a T4/T3 nélkülözhetetlen a növekedéshez. T4/T3 hiányában a növekedés súlyosan retardált, törpenövés jön létre. A vérplazma GH-tartalma alacsony, a szekréciós pulzusok amplitúdója kicsi, és frekvenciájuk is csökkent. A normálisan GH-szekréciót kiváltó ingerek alig hatásosak. A vérplazmában az IGF I koncentrációja alacsony: ennek oka egyrészt a csökkent GH-szekréció, másrészt a szecernáló sejtekben a GH csak kismértékű IGF I szekréciót vált ki.
Az inzulin – mint előbb említettük – az egyetlen olyan ismert hormon, amelyiknek az intrauterin fejlődésre valószínű hatása van. Ez a feltételezés azon alapul, hogy diabetes mellitusban szenvedő anyák magzatai az átlagosnál nagyobb születési súllyal jönnek a világra. Ennek az lehet az oka, hogy az anyai hyperglykaemia a magzatban kompenzatórikus inzulin-túlprodukciót vált ki. Inzulinhiány vagy inzulinrezisztencia késlelteti a magzati fejlődést.
A születést követően az inzulin fokozza mindazokat az anabolikus folyamatokat, amelyek szükségesek a növekedéshez. Így inzulin közvetlenül növeli az izomzatban a fehérjeszintézist és csökkenti a proteolízist. Ebben a vonatkozásban szinergistája a GH-nak. Inzulin hiányában (kísérleti állatban) a GH nem váltja ki az egyébként létrejövő növekedési választ.
Nagyjából a gonádműködés megindulásának idejében, a serdülőkorban a növekedés üteme mindkét nemben meggyorsul: a növekedés hirtelen „meglódul” (adolescent growth spurt). Eddig az időpontig a két nem növekedésében nincs különbség, a 10–12. életévig a fiúk és a lányok testmagasságának átlaga és a magasság gyakorisági eloszlása azonos. A felnőttkorra jellemző különbség a két nem között a serdülőkorban alakul ki.
A pubertás legkezdetén – valamely ismeretlen mechanizmussal – a mellékvesekéregben megindul az androgénhormonok elválasztása, az adrenarche (l. a 30. fejezetet).
Az androgénhormonok szekréciójának (vagy adásának) kezdetén jelentősen fokozódik a csontok hossznövekedése. A hatásban a megnövekedett GH-szekréció szerepel: a szekréciós pulzusoknak mind az amplitúdója, mind pedig a frekvenciája nő. Az androgének azonban közvetlenül is hatnak az epiphysisporcra: ez a funkciójuk még GH hiányában is érvényesül, hypophysaer törpeségben is jelentkezik a serdülőkorban egy kismértékű növekedésgyorsulás.
Az androgének hatása a hosszú csontok növekedésére kettős: a növekedést fokozó hatás mellett az androgének siettetik az epiphysisporcok elcsontosodását (az epiphysisfugák záródását), és ezzel a serdülőkor végére részt vesznek a hossznövekedés leállításában. Hasonló hatása van az ösztrogénhormonoknak is. A nemi hormonok hiányában (eunuchoidizmus) nem jön ugyan létre a serdülőkori növekedési meglódulás, de a lassabb és egyenletesebb növekedés az epiphysisporc megtartottsága következtében tovább tart, és az eunuchoid testmagasság nagyobb, mint az átlagos.
Az androgének a csontok növekedésére kifejtett hatásuk mellett fokozzák az izomzat kifejlődését (anabolikus hatás). Ez az anabolikus hatás okozza a fiúk és a lányok izomzata közötti különbséget. A pubertás alatt a fiúk izomzatának tömege mintegy megkétszereződik.
Lányokban a pubertás körüli növekedésben a női nemi hormonok (ösztrogének) szerepe kevéssé ismert. Valószínű, hogy a pubertás legelején az ösztrogénhormon gyorsítja meg a csontok hossznövekedését. Erre a feltételezésre az ad támpontot, hogy a petefészek veleszületett hiányában az esedékes pubertás idejében egészen alacsony adagban adott ösztrogén meggyorsítja a hossznövekedést. Az ösztrogénszintnek azonban nagyon alacsonynak kell lennie, mert magasabb ösztrogénszintek kifejezetten gátolják a csontok hossznövekedését. Minden jel arra mutat, hogy a pubertás elején valóban akkora az ösztrogénszint, hogy csak a növekedést fokozó hatás érvényesül, a gátlás nem.
A kezdetek
1886: Pierre Marie leírja az acromegalia kórképét.
1887: O. Minkowsky (a pancreatectomiát követő diabetes mellitus egyik felfedezője) megállapítja, hogy az acromegalia az adenohypophysis daganatához kapcsolódik.
1912: Harvey Cushing, hosszú évek idegsebészeti és kísérletes tapasztalata alapján megjelenteti a hypophysis működéséről és megbetegedéseiről szóló korszakalkotó könyvét (The Pituitary Body and Its Disorders). 1932-ben Cushing leírja az adenohypophysis bazofil sejtjeinek daganatos burjánzása következtében kialakuló betegséget („Cushing-kór”). A kutatók később derítették ki, hogy a betegség hátterében ACTH-túlprodukció áll.
1927: Smith és Engel, valamint velük egyidőben Aschheim és Zondek felfedezik, hogy ivaréretlen állatokba implantált hypophysisszövet nemi érést indít meg.
1928: Stricker és Grueter kimutatják, hogy az adenohypophysis kivonata nyulak tejszekrécióját fokozza („prolaktin”).
A „hormon”-fogalom
1902: W. M. Bayliss és E. H. Starling felismeri az első humoralis szabályozási mechanizmust (l. a 19. fejezetet). Korszakos jelentőségű kísérletükben a duodenumba juttatott híg sósavoldat hatására a pancreas alkalikus vegyhatású nedvet választott el. Azonnal tudatára ébrednek, hogy a nedvelválasztást kiváltó tényező csak valamely anyag lehet, amely a sav hatására a duodenumból szabadul fel, és amelyet a vérkeringés juttat el a pancreashoz. Az anyagot “szekretin”-nek nevezték el: a szekretin az első anyag, amelyre a “hormon” elnevezést alkalmazzák. A görög nyelvből képzett hormon szó (jelentése “serkentő”) egy hírvivő, amely a vérkeringésbe kerül, és távoli szervekhez eljutva fokozza azok müködését.
A hypothalamus és neurohormonjai
1940: E. Scharrer és B. Scharrer emlősök hypothalamusában szekréciót végző neuronokat mutatnak ki: a jelenséget „neuroszekréció”-nak nevezik.
1950: G. W. Harris felhívja a figyelmet a hypothalamusból az adenohypophysisbe vezető portalis erek szerepére. Az erek hypothalamuseredetű szabályozó anyagokat szállítanak az adenohypophysisbe (neurovascularis hipotézis, Neural control of the pituitary, Physiol. Rev. 28: 139-179). Lásd még: Raisman, G. (1997): An urge to explain the incomprehensible: Geoffrey Harris and the discovery of the neural control of the pituitary gland. Annu. Rev. Neurosci. 20. 533-566.
1955: ugyanabban az időben két laboratóriumban egymástól függetlenül kimutatják, hogy a hypothalamusból származó humorális faktorok befolyásolják az adenohypophysis kortikotropinszekrécióját (M. Saffran, A. V. Schally és Bentley, továbbá R. Guilemin és B. Rosenberg). Az 1960-as években R. Guillemin és tőle függetlenül A. V. Schally (valamint munkatársaik) több százezer vágóhídi eredetű hypothalamus feldolgozásával előállítják a TSH-szekréciót szabályozó hypothalamusneurohormont, a TRH-t: ez az első kémiailag azonosított hypophyseotrop neurohormon.
A növekedés endokrinológiája
1922: Evans és Long feltételezik, hogy az adenohypophysis egy növekedést szabályozó hormont termel. Megfigyelik, hogy fiatal patkányok hypophysectomiát követően nem növekednek, de a növekedés helyreállítható az adenohypophysis kivonatával.
1957: W. D. Salmon és W. H. Daughaday megfigyelik, hogy a növekedési hormon egy további faktor közvetítésével fejti ki a porcra gyakorolt hatását. (Az anyagot később mint szomatomedin C-t/IGF I-et azonosították.)
1966: Z. Laron és mtsai leírják a familiárisan előforduló törpeség növekedési hormonnal nem kezelhető formáját, amelynél a vérplazma növekedési hormon koncentrációja a normálisnál magasabb, és amelyről később beigazolódott, hogy az örökletes hiba a hGH receptorát érinti.