Ugrás a tartalomhoz

Gyógyszerészi bioszervetlen kémiai ismeretek

Dr. Huber Imre (2013)

PTE ÁOK Gyógyszerész Kémiai Intézet

6. fejezet - VI. Kelációs terápia

6. fejezet - VI. Kelációs terápia

A fémintoxikációk a legtöbb esetben súlyos, kezelésre szoruló betegségek. A tünetek életmentő kezelése is szükségessé válhat, ekkor az intenzív terápiás osztályokra, detoxikáló kezelésre kerülhet a beteg. A fémmérgezések enyhébb eseteiben (például túladagolt nyomelem) úgynevezett kiszorításos terápiát lehet alkalmazni, melynek lényege, hogy a mérgezést okozó nyomelem antagonistáját (biológiai helyettesítőjét) kapja a beteg krónikusan, amíg az egyensúly helyre nem áll. A súlyosabb mérgezések vonatkozásában kell az úgynevezett „kelációs terápia” (kelátterápia, „kelos”=rákolló) eszközeire, lehetőségeire gondolni. A mérgezést okozó fémionokat ilyenkor olyan specifikusan vagy szelektíven reagáló Lewis-bázisokkal kezeljük (orálisan vagy parenterálisan, a súlyosság foka szerint), amelyekkel a fémion, mint Lewis-sav komplexbe vihető. Elvárás a komplextől, hogy a beteg szervezet azt ne azonosíthassa, mint toxikus anyagot (tehát maszkírozzon), eltávolítani (eliminálni) legyen képes, valamint, hogy ezen idő alatt megfelelő termodinamikai és kinetikai stabilitást mutasson. Valójában ez történik akkor is, amikor valamilyen toxikus fémiont nem-toxikus komplexe formájában diagnosztikai vagy terápiás célokkal, orvosi felügyelet mellett juttatunk be az élő szervezetbe. A kelátterápiának tehát két sarkalatos pontja van, aminek egy keláló ágensnek meg kell felelnie. Az egyik az, hogy igen stabil, nem metabolizálódó (metabolizmusa során nem bomló) komplexek képződését eredményezze. A másik pedig az, hogy minél inkább szelektíven, csak a toxikus ionokat komplexálja a normális működéshez szükséges fémionok érintetlenül hagyása mellett. Mindkét feltétel csak ritkán valósul meg maradék nélkül, mert a komplexáló ágensek rendszerint csoportspecifikusak (több fémiont is komplexálnak), így szükség lehet az elvesztett „hasznos” ionok biológiai szubsztitúciójára, pótlására. Krónikus, mangániont tartalmazó légszennyezés belélegzése előbb utóbb neurotoxikus tüneteket okozhat. Ez például direkt mérgezéses folyamat, melynek eredményét kezelni kell. A kelációs terápiára természetesen nem kizárólag akkor lehet szükség, amikor kívülről jövő mérgezés okoz megbetegedést. A fémionháztartás (homeosztázis) zavarai is vezethetnek ilyen esetek kialakulásához. Vannak például a cinkháztartásnak olyan genetikai zavarai, amelyekben a cinkionok raktározása az úgynevezett cinkoszómákban (cinkiont tároló vezikulumok) felborul: a szervezet nem képes őket felhasználás után elraktározni (túl sok cink) vagy szükség esetén kiüríteni (látszólag kevés cink) a vezikulumokból. A cinkhomeosztázis zavara olyan betegségekhez vezethet, mint diabétesz (az inzulint csak cinkkomplexe formájában képes tárolni szervezetünk), bélbetegségek, rákbetegségek, neurológiai elváltozások, stb. Ez persze csak egy példa a sok olyan betegség közül, amely úgynevezett relatív iontöbbletet (mérgezéses, mondjuk neurológiai tünetekkel) képes okozni. Ilyen állapotok kezelésére is szóba jöhet a kelációs terápia.

Az első, fémmérgezések detoxikáló terápiájára kifejlesztett szer a dimerkaprol (2,3-dimerkapto-1-propanol) volt, racemátjaként. Ezt a világháborúban alkalmazott harci gáz, az arzént tartalmazó lewisit antidótumaként vizsgálták először (titokban) az Egyesült Királyságban. A neve ezért is talán: „British anti-Lewisit” (BAL)1 volt. Az arzén mellett használatos még kombinációban etiléndiamin-tetraacetáttal (EDTA) vagy anélkül monoterápiában antimon, ólom, higany és nikkelmérgezések esetén is. Önmaga is toxikus, szűk terápiás indexe miatt sok mellékhatása van (nefrotoxikus). A nehézfémek komplexálásában tiolcsoportjai (mint igen versenyképes ligandumok) révén versenytársa az anyagcsere-folyamatokban részt vevő fiziológiás enzimek szulfhidrilcsoportjainak, így megőrizvén az enzimek aktivitását (rajtuk keresztül az anyagcserefunkciókat). Sokkal kevesebb és kevésbé intenzív mellékhatásokkal rendelkezik a „IV.10. Ábrán” már bemutatott (szintén nehézfém-mérgezésekben engedélyezett és használatos) dimerkaptoborostyánkősav mezo diasztereomer és származéka, a még kedvezőbb mellékhatásprofilú DMSA monoizoamilészter2. Szintén hasonló szerkezetű és alkalmazású a 2,3-dimerkapto-1-propánszulfonsav (DMPS) is3.

VI.1. Ábra:

A BAL és DMSA molekulák fémion-detoxikáló indikációval rendelkeznek.

Szerzett (nem genetikai) betegség a relatív vastöbblet, amely a fokozott vasbevitel eredménye. Ez a másodlagos vastöbblet annak a ténynek az eredménye, hogy a feleslegben, többletben jelenlévő vasionoknak nincsen fiziológiás kiürülési mechanizmusa (egyetlen út a vérzés). Ilyen vastúladagolás lehet a krónikus transzfúziós kezelés is. A vasfelesleg negatívan befolyásolja számos szerv (szív, máj) működését, ezért más szekunder vastöbblethez hasonlóan kelációs terápiával kezelik. A kelációs terápiában alkalmazott ligandumoknak a nem-transzferrin-kötött vasionokat kell kötniük annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a Fenton-típusú reakciók által okozott (vashoz köthető) oxidatív stressz4. A vasfelesleg eltávolítására a kelációs terápiában több molekula is engedélyezett, melyek segítségével a komplexált vasionok a vizelettel ürülnek ki a véráramból. Így például ß-thalassemia kórkép hosszútávú kezelésére alkalmas a deferipron molekula5. Az ebből a molekulából előállított készítményt orális adagolás mellett alkalmazzák. Maga a molekula egy 4-piperidon származék, amely hidroxil- és metilcsoportokat is tartalmaz a piperidon gyűrűn. Három ilyen kétfogú komplexképző deferipron molekula koordinál egy vas(III)-iont, amikor semleges komplex képződik belőlük6,7. Fiatalabb molekula a dezferazirox, amely egy triazol származék az egyik nitrogénen szubsztituálva. Komplexképző tulajdonságait vas(II)- és vas(III)-ionokkal részletesen tanulmányozták és összehasonlították más molekulákéval8. A dezferazirox molekula háromfogú komplexképző, tehát két molekula reagál egy vasionnal. Az így képződő neutrális komplexet orális adagolás mellett alkalmazzák.

VI.2. Ábra:

A deferipron és a dezferazirox molekulák.

Ugyancsak vasionok eltávolítására alkalmas a dezferoxamin B is, amely egy a vasat igen erősen kötő, sziderofor molekula. A vasionokkal 1:1 arányban reagáló sziderofor (a görög vasszállítóból) származékokat mikroorganizmusok termelik. Szintetikus hidroxámsav származékaik régóta ismertek9. Parenterális adagolásban alkalmazzák a vasionok mellett az alumíniumionok eltávolítására is.

VI.3. Ábra:

A dezferoxamin B molekula.

A vasionok eltávolítására alkalmas más komplexképző molekulák klinikai alkalmazásáról és annak eredményeiről összefoglaló közlemény is született10.

Nemcsak a vasionok képesek kumulálódni szervezetünkben. A rézionok epével történő ürülésének autoszómális (a réz-transzporter gén károsodik)11, recesszíven öröklődő rendellenessége a Wilson-kór. Ebben a betegségben a rézionok nem ürülnek, hanem májkárosító módon kumulálódnak a hepatocitákban. A felgyülemlő réztartalom időnként ürül a hepatocitákból a véráramba, így aztán minden szövetben emelkedett rézion-koncentráció alakulhat ki. A Wilson féle szindróma ezért a legérzékenyebb szöveti területeken okozva elváltozásokat májkárosodást, progresszív neurológiai elváltozásokat és pszichiátriai tüneteket okoz a stádiumtól függően. Ez a betegség a kelációs terápia bevezetése előtt egy gyógyíthatatlan folyamat volt. Manapság, időben történő felfedezés mellett cink-szubsztitúciós és kelációs terápiával a folyamat kézben tartható. Kelációs terápiára ebben az esetben is több anyag alkalmas. Ilyen például a D-penicillamin, a trientin és az ammónium-tiomolibdát.

VI.4. Ábra:

A D-penicillamin, a trientin és az ammónium-tiomolibdát molekulák.

A Wilson-kór első gyógyszere ezek közül a D-penicillamin (D-2-amino-3-merkapto-3-metilvajsav vagy D-ß,ß-dimetilcisztein) volt (higanymérgezésben is engedélyezett). Kelációs terápiára ezt az enantiomert használják, mert a másik enantiomer (L-penicillamin) toxikus!

VI.5. Ábra:

Az L-penicillamin toxikus!

A D-penicillamin kétfogú ligandumként réz(I)- és réz(II)-ionokkal is komplexet alkothat, sőt mindkettővel egyszerre is képes reágálni 1:1 vagy 2:1 arányban12,13. Több beteg is érzékenységet mutat a D-penicillamin kezelésre, lévén penicillin típusú antibiotikum lebomlási terméke. Ilyen esetekben trientint vagy tiomolibdátot alkalmaznak. A trientin négyfogú ligandumként reagál a rézionokkal 1:1 arányban a négy aminocsoporton keresztül12.

A cinkionról általában az az álláspont, hogy nem toxikus a szervezet számára. Magasabb adagban való huzamos ideig tartó bevétele vagy csökkent kiürülése miatt előforduló fölhalmozódása azonban toxikus tünetek megjelenéséhez vezethet14. A tünetek lehetnek enyhék, mint szédülés, émelygés, hányinger, gyomorfájdalom, stb., vagy komolyabbak, mint anaemia, immundeficiencia, neutropenia, jelentős eltérések a laborparaméterekben, mint csökkent LDL/HDL hányados, stb.. A kelációs terápiában ilyen esetekben alkalmazott molekulák: az N,N,N’,N’-tetrakisz(2’-piridilmetil)etiléndiamin (TPEN), az 1-hidroxipiridin-2-tion (pirition) és az EDTA-Ca só. A cinkionokhoz a legnagyobb affinitást az EDTA-Ca mutatja, de mivel nem hatol át a vér-agy-gáton, így a TPEN és a pirition is használatban van. A legalacsonyabb affinitást a pirition molekula mutatja a Zn-ionokhoz. A piritionnak két molekulája komplexál egy cinkiont, míg a TPEN 1:1 arányban képez oktahedrális elrendeződésű komplexet, mint hatfogú ligandum15,16.

VI.6. Ábra:

A TPEN és pirition molekulák.

Irodalomjegyzék:

1. R. Peters, L. Stocken, R. Thompson: Nature,156, 616-619 (1945).

2. K. Kalia, S. J. S. Flora: J. Occupational Health,47, 1-21 (2005).

3. A. A. van der Linde, S. Pillen, G. P. Gerrits, J. N. B. Bavinc: Clin. Toxicol. (Phil).,46, 479-481 (2008).

4. R. C. Hider, T. Zhou: Ann. N. Y. Acad. Sci.,1054, 141-154 (2005).

5. I. Wanless, G. Sweeney, A. Dhillon, M. Guido, A. Piga, R. Galanello, M. Gamberini, E. Schwartz, A. Cohen: Blood,100, 1566-1569 (2002).

6. E. J. Neufeld: Blood,107, 3436-3441 (2006).

7. B. B. Hasinoff, D. Patel, X. Wu: Free Radic. Biol. Med.,35, 1469-1479 (2003).

8. S. Steinhauser, U. Heintz, M. Bartholomä, T. Weyhermüller, H. Nick, K. Hegetschweiler: Eur. J. Inorg. Chem.,2004, 4177-4192 (2004).

9. M. J. Miller: Chem. Rev.,89, 1563-1579 (1989).

10. G. J. Kotonghiorghes: Drugs Fut.,30, 1241-1253 (2005).

11. E. Madsen, J. D. Gitlin: Annu. Rev. Neurosci.,30, 317-337 (2007).

12. M. L. Schilsky: Curr. Gastroenterol. Rep.,3, 54-59 (2001).

13. N. M. Hosny, Y. E. Sherif: Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 184, 2786-2798 (2009).

14. G. J. Fosmire: Am. J. Clin. Nutr., 51, 225-227 (1990).

15. B. L. Barnett, H. C. Kretschmar, F. A. Hartman: Inorg. Chem., 16, 1834-1838 (1977).

16. C. A. Blindauer, M. T. Razi, S. Parsons, P. J. Sadler: Polyhedron,25, 513-520 (2006).