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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

1.h. Hereditäre Neuropathien. – Endre Pál [Übersetzer: Renáta Halász, Deutsches Lektorat: Márta Czakó]

1.h. Hereditäre Neuropathien. – Endre Pál [Übersetzer: Renáta Halász, Deutsches Lektorat: Márta Czakó]

Unter dem Begriff „Hereditäre Neuropathien” wird eine heterogene Krankheitsgruppe verstanden, die zahlreiche Krankheiten umfasst.

Die eine Untergruppe bilden die selbständigen, isolierten Neuropathien, die auf Grund der charakteristischen klinischen Symptome in folgende Typen eingeteilt werden können:

  • Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathien (HMSN)/ Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT)

  • Hereditäre sensorisch autonome Neuropathien (HSAN)

  • Hereditäre motorische Neuropathien (HMN)

  • Hereditäre episodische Neuropathien.

Die andere Untergruppe bilden die hereditären Krankheiten, die mit einer komplexen Betroffenheit des peripheren und zentralen Nervensystems und mit systemischen Symptomen einhergehen. Hier stellt die periphere Neuropathie nur ein Teilsymptom der Krankheit dar. (Tabelle 1)

Tabelle 1.16. Tabelle 1.: Hereditäre Neuropathien

Primär hereditäre NeuropathienHereditäre Neuropathie bei Vielsystembefällen
CMT 1 A-F Leukodystrophien
CMT 2 A-L Metachromatische Leukodystrophie (MLD)
CMT 3  
CMT 4 A-J Störungen des Phytansäure-Metabolismus
CMT X Refsum-Krankheit
HNPP Störungen des Lipoproteinstoffwechsels
  • Alpha-Lipoproteinämie (Tangier-Krankheit)

  • Betalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom)

HSAN I Lysosomale Speicherkrankheiten
  • Globoidzellige Leukodystrophie (Krabbe)

  • Adrenoleukodystrophie (ALD)

  • Fabry Krankheit

  • Niemann-Pick Krankheit

HSAN II
HSAN III
HSAN IV
HSAN V
HSAN VI
HMN I Porphyrien
  • Akut intermittierende P.

  • P. variegata

  • Hereditäre Koproporphyrie

HMN II
HMN III
HMN IV
HMN V
HMN VI
FAP Hereditäre Ataxien
  • Spinozerebellare Ataxien (SCA 1,2,3,4,6)

  • Friedreich Ataxie (FA)

Mitochondriale Krankheiten

  • Mitoch. neuro-gastrointest. Enzephalopathie (MNGIE)

  • Neuropathie-Ataxie-Retinitis pigmentosa (NARP)

  • Leigh Syndrom (LS)

  • Leber hereditäre Optische Neuropathie (LHON)

Sonstige Krankheiten

  • Infantile Neuraxonale Dystrophie (INAD)

  • Riesenaxonale Neuropathie (GAN)

  • Neuroacanthozytose

  • Chediak-Higashi Krankheit


Abkürzungen: CMT: Charcot-Marie-Tooth Krankheit, FAP: Familiäre Amyloid-Polyneuropathie, HNPP: Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen/ Hereditary Neuropathy with Liability to Pressure Palsies, HMN: Hereditäre motorische Neuropathie, HSAN: Hereditäre Sensorisch-Autonome Neuropathie.

1. Charcot-Marie-Tooth Krankheit (CMT)

1.1. Epidemiologie

Die häufigste Form der hereditären Neuropathien stellt die CMT dar. Wegen des sich variierenden klinischen Bildes und der vielen nicht diagnostizierten Fälle ist die genaue Vorkommenshäufigkeit nicht bekannt. Zahlreiche epidemiologische Studien sind publiziert, in denen die Prävalenz zwischen 10.8/100.000 (Japan) und 40/100.000 (USA) angegeben wird (im Durchschnitt 1:2500-5000). Unter den Subtypen ist die CMT1 der häufigste, CMT1 macht 40-50% der gesamten Fälle aus. Dieser Krankheit folgen in der Häufigkeit die CMT2 (10-15%), und die CMT X (10-15%). Die Inzidenz der anderen Subtypen liegt etwa bei 1%. In Japan ist die Prävalenz niedriger als woanders in der Welt, wobei der Anteil der CMT1 auch niedriger ist (23%). Der genaue Anteil kann schwer bestimmt werden, weil das klinische Bild oft keine spezifischen Zeichen aufweist, die genetischen Untersuchungsmöglichkeiten sind limitiert, nur spezialisierte Laboratorien sind imstande, alle Untersuchungen durchzuführen. Der Anteil genetisch identifizierter Fälle beträgt etwa 65%.

1.2. Historischer Überblick

1886 hatten der französische Professor Jean Martin Charcot (1825-1893) und sein Student Pierre Marie (1853-1940) die hereditäre Neuropathie unter dem Namen „Peroneale Muskelatrophie“ zuerst beschrieben, aber sie hatten diese Krankheit für eine spinale Muskelatrophie gehalten. Bei den Patienten wurden die Schwäche und der Schwund der distalen Muskulatur der unteren Extremitäten beobachtet. Im Jahre 1886 hat Howard Henry Tooth (1856-1926) in seinem Cambridge-er Werk dieselbe Krankheit unter dem Namen „Peroneale progressive Muskelatrophie“ beschrieben, er hatte im Hintergrund eine periphere Nervenschädigung vermutet.

1968 konnten Dyck und Lambert mit elektrophysiologischen Messungen den Typ 1 (demyelinisierender Typ) vom Typ 2 (axonaler Typ) der CMT abgrenzen, nachdem sie darauf aufmerksam geworden waren, dass in manchen Familien die periphere Nervenleitgeschwindigkeit erheblich langsamer wurde, während sie bei anderen Familien erhalten blieb.

Seit den 60-er Jahren wurde der Ausdruck HMSN benutzt, eine Aufteilung auf klinischen und elektrophysiologischen Grundlagen wurde eingeführt, wobei 6 Subtypen bestimmt wurden

1980 haben Harding und Thomas die früheren elektrophysiologischen Ergebnisse bestätigt, darüber hinaus haben sie CMT Fälle mit einem intermediären Charakter beschrieben. Gegenwärtig wird in der internationalen Fachliteratur die Abkürzung CMT neben und statt der Abkürzung HMSN verwendet.

1.3. Klinisch-genetische Aufteilung

Die CMT-Krankheit hat einen heterogenen genetischen Hintergrund. Mehr als 30 Genmutationen und mehr als 40 Loci wurden identifiziert. (http://www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/Mutations/MutByGene.cfm). Aufgrund des Vererbungsmechanismus und der elektrophysiologischen Abnormalitäten wurde die CMT-Krankheit in Untergruppen eingeteilt. Man unterscheidet autosomal-dominante (AD) demyelinisierende (CMT1), AD axonale (CMT2), autosomal-rezessive und X-gekoppelte dominante (CMTX) Formen (Tabelle 2.).

Tabelle 1.17. Tabelle 2.: Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathien (HMSN/CMT)

 BenennungLocusGenVererbungBeginnKlinisches B.Pathologie
CMT 1 (demyelinisierend) 1A17p11PMP22AD1.-2. Jahrzehntemotorische Symptome dominieren, NLG<38 m/sMyelin-schädigung
1B1q22MPZAD
1C16p13LITAFAD
1D10q21EGR2AD
1E1q22MPZAD
1F8p21NEFLAD
CMT 2 (axonal) 2A11p36KIF1BAD2.-3. Jahrzehntesensorische Symptome dominieren, NLG normalAxon-schädigung
2A21p36MFN2AD
2B3q21RAB7AD
2C12q24TRPV4AD
2D7p15GARSAD
2E8p21NEFLAD
2F7q11-21HSPB1AD/AR
2G12q12 AD
2I1q22MPZAD
2J1q22MPZAD
2K8q21GDAP1AD
2L12q24HSPB8AD
AR-CMT2A1q21LMN a/cAR   
AR-CMT2B19q13 AR   
Dejerinje-Sottas 317p11PMP22 SäuglingHypotonie, Störungen d. motorischen Entwicklung, NLG<10 m/sMyelin-schädigung
31q22MPZ 
310q21EGR2 
CMT  4 4A8q21GDAP1AR1. Jahrzehntedistale Schwäche und Atrophie, Empfindungs- störungen NLG <38 m/sMyelin-schädigung
4B111q23MTMR2AR2-4 Jahre
4B211p15SBF2AR1.-2. Jahrzehnte
4C5q32SH3TC2AR1.-2. Jahrzehnte
4D (Lom)8q24NDRG1AR1. Jahrzehnte
4E10q21EGR2ARSäugling
4F19q13PRXAR1. Jahrzehnte
4G (Russe)10q23 AR8-16 Jahre
4H12q12FGD4AR1. Jahrzehnte
4J6q21FIG4AR1.-2. Jahrzehnte
INTERMEDIÄR CMT X1Xq13GJB1XR2. JahrzehnteMänner: schwerer Verlauf 
CMT DIA10q24 AD1.-2. Jahrzehnte  
CMT DIB19p12DNM2AD1.-2. JahrzehnteNLG: 25-50 m/s 
CMT DIC1p34YARSAD1.-2. Jahrzehnte 
CMT DI31q22MPZAD1.-2. Jahrzehnte  
CMT 2E8p21NEFLAD1.-2. Jahrzehnte  


Abkürzungen: DNM2: Dynamin2, EGR2: early growth response Protein 2, FGD4: actin filament-binding protein frabin, FIG4: FIG4homolog SAC1 lipid phosphatase domain containing, GARS: Glycyl-tRNA synthetase, GDAP1: Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1, GJB1: gap junction beta-1 protein (connexin 32), HSPB1: heat-shock protein beta-1, HSPB8: heat-shock protein beta-8, KIF1B: kinesinlike protein 1B, LITAF: lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha factor, LMN a/c: lamin a/c, MFN: mitofusin-2, MPZ: myelin protein zero, MTMR2: myotubularin-related protein 2, NDRG1: N-myc downstream regulated gene 1 Protein,NEFL: Neurofilament Leichtkette, PMP22: peripheres Myelin-Protein 22, PRX: periaxin, RAB7: Ras-related protein, SBF2: myotubularin-related protein 13, SH3TC2: SH3 domain and tetratricopeptiderepeats-containing protein 2, TRPV4: transient receptor potential cation channel subfamily V member 4,YARS, tyrosyl-tRNA synthetase

1.4. Klinische Symptome

1.4.1. CMT1

Die Mehrheit der Fälle machen die CMT1-Patienten aus. Die Krankheit beginnt im Allgemeinen in dem ersten Jahrzehnt, zeigt eine langsame Progression, wird autosomal dominant vererbt. Der Schweregrad der klinischen Symptome ist von Familie zu Familie bzw. auch innerhalb der Familie unterschiedlich. In den meisten Fällen entwickeln sich nur milde Symptome, es gibt auch symptomfreie Patienten. Die Symptome einer sensomotorischen Polyneuropathie melden sich zuerst an den unteren Extremitäten und im Laufe der Krankheitsprogression befallen sie auch die oberen Extremitäten. Im Anfangsstadium sind nur Gehstörungen und Beindeformitäten zu beobachten, häufig treten noch Belastungsmuskelkrämpfe auf. Im Späteren bildet sich das typische polyneuropathische Bild heraus, wobei die motorischen Symptome immer stärker ausgeprägt sind als die Empfindungsstörungen. Charakteristisch sind der symmetrische Schwund und die Schwäche der distalen Muskulatur der unteren Extremitäten. Beim Gehen müssen die Patienten wegen der Sturzneigung und Stolpern des Fußes ihre Beine höher heben (steppender Gang, Animation 1). Ein anderes Hauptsymptom ist die distale Empfindungsstörung, die sich auf alle Empfindungsqualitäten ausbreitet (an den unteren Extremitäten hat sie einen strumpfartigen-, an den oberen einen handschuhartigen Charakter, Tabelle 1) , (dominierend tritt eine Schädigung der Tast- und Vibrationsempfindungen auf, die durch die dicken Myelinscheidenfasern vermittelt werden, das durch die dünnen Myelinscheidenfasern vermittelte Schmerz- und Wärmeempfinden ist weniger betroffen.). Der Mangel an Tiefenreflexe ist auch ein Hauptsymptom. Die Konfiguration des Beines ist auch charakteristisch, der sog. Charcot-Fuß: hoher Rist, verstärktes Fußgewölbe, Hohlfuß (pes cavus), Hammerzehen (Tabelle 2). Im Hintergrund wird die selektive Entnervung der kleinen Fußmuskeln, in erster Linie die der lumbricalen Muskeln vermutet. Elektrophysiologisch ist eine erheblich verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeit, der Entmyelinisierung entsprechend, gemessen werden, (motorische Nervenleitgeschwindigkeit /mNLG/ <38 m/s, gewöhnlich zwischen 15-30 m/s (normal 40-50 m/s), eine sensorische Antwort kann an den unteren Extremitäten oft nicht ausgelöst werden, daneben ist die distale motorische Latenz (DML) und auch die F-Wellenlatenz verlängert. Die Verringerung der motorischen Leitgeschwindigkeit zeigt keine Korrelation mit den klinischen Symptomen, auch bei symptomfreien Personen ist eine deutlich verlangsamte NLG zu messen. Eine Nervenbiopsie wird nur selten durchgeführt, hier lassen sich eine verminderte Zahl der dicken Myelinscheidenfasern, segmentale Demyelinisation, Remyelinisation und Zwiebelschalenformationen feststellen (Tabellen 3., 4.). In einzelnen Fällen verdicken sich die peripheren Nerven. Die Patienten bleiben lange gangfähig, die Lebenserwartung ist nicht herabgesetzt. Die Subtypen können aufgrund der klinischen Symptome voneinander nicht unterschieden werden, nur mit Hilfe genetischer Untersuchungen ist eine Differenzierung möglich. Zur Zeit sind 6 Subtypen bekannt, die CMT1A wird am häufigsten beobachtet – ihr Anteil beträgt 70-80%, der CMT1B-Anteil liegt bei 10-12%, die Häufigkeit der anderen Untergruppen liegt unter 1%.

Animation 1.

Animation 1.

Abbildung 1.73. Abbildung 1.: Polyneuropathische Empfindungsstörung mit strumpf-, bzw. handschuhartiger Verteilung

Abbildung 1.: Polyneuropathische Empfindungsstörung mit strumpf-, bzw. handschuhartiger Verteilung

Abbildung 1.74. Abbildung 2.: Charcot-Fuß: hoher Rist, Hohlfuß, Hammerzehen

Abbildung 2.: Charcot-Fuß: hoher Rist, Hohlfuß, Hammerzehen

Abbildung 1.75. Abbildung 3.: CMT1 Nervenbiopsieprobe. A: Eine deutliche Verminderung der Zahl der dicken Myelinscheidenfasern ist zu beobachten. B: CMT1B: Demyelinisierungsneuropathie, die Zerspaltung der Myelinscheidenlamellen infolge einer Mutation von MPZ ist zu sehen (myelin protein zero) (halbdünne Schnitte, Originalvergrößerung 80x). Kleines Bild: Die elektronmikroskopische Untersuchung der Probe auf Bild B. Die Zerspaltung der Myelin- Platte ist zu beobachten. Neben den dicken Fasern sind regenerierte Fasern mit dünner Myelinscheide zu sehen, sowie zahlreiche Axone ohne Myelin (4000fache Vergrößerung)

Abbildung 3.: CMT1 Nervenbiopsieprobe. A: Eine deutliche Verminderung der Zahl der dicken Myelinscheidenfasern ist zu beobachten. B: CMT1B: Demyelinisierungsneuropathie, die Zerspaltung der Myelinscheidenlamellen infolge einer Mutation von MPZ ist zu sehen (myelin protein zero) (halbdünne Schnitte, Originalvergrößerung 80x). Kleines Bild: Die elektronmikroskopische Untersuchung der Probe auf Bild B. Die Zerspaltung der Myelin- Platte ist zu beobachten. Neben den dicken Fasern sind regenerierte Fasern mit dünner Myelinscheide zu sehen, sowie zahlreiche Axone ohne Myelin (4000fache Vergrößerung)

Abbildung 1.76. Abbildung 4.: CMT1A Nervenbiopsieprobe. Die Zahl der dicken Myelinscheidenfasern ist erheblich vermindert, um die erhalten gebliebenen Fasern herum sind konzentrische „Zwiebelschalenformationen” zu sehen. Zwischen den Myelinfasern sind Fasergruppen ohne Myelin zu sehen. Halbdünner Schnitt, 160fache Vergrößerung

Abbildung 4.: CMT1A Nervenbiopsieprobe. Die Zahl der dicken Myelinscheidenfasern ist erheblich vermindert, um die erhalten gebliebenen Fasern herum sind konzentrische „Zwiebelschalenformationen” zu sehen. Zwischen den Myelinfasern sind Fasergruppen ohne Myelin zu sehen. Halbdünner Schnitt, 160fache Vergrößerung

1.4.1.1. CMT1A

Der allerhäufigste klinische Typ. In den meisten Fällen steht im Hintergrund die Duplikation des Gens kodierend für periphere Myelinproteingen 22 (PMP22), die das 1.5 Mb große Fragment am Chromosom 17p11 betrifft. Neben der AD-Vererbung ist bei einigen Fällen auch ein sporadisches Vorkommen zu beobachten, wo etwa bei einem Viertel der Patienten eine de novo Mutation im Hintergrund steht. Bei einer dominanten Vererbung hat das betroffene Gen in 89% paternale, in 11% maternale Herkunft. Das PMP22 Protein wird durch die Schwannschen Zellen exprimiert und ist zu 5 % im Kompaktmyelin zu finden. Außer seiner strukturellen Funktion spielt es in der Zellwachstumsregulierung eine Rolle. Die Überexpression des PMP22 hemmt die Proliferation der Schwannschen Zellen. Selten, in 2-5 % der Fälle steht eine Punktmutation im Hintergrund der Krankheit.

1.4.1.2. CMT1B

Die Mutation des MPZ Gens (P0-Protein) ist die Ursache der Krankheit. Das klinische Bild entspricht dem von CMT1. Elektrophysiologie zeigt eine verlangsamte NLG. Der häufigste Myelineiweiß ist das MPZ, es ist ausschließlich in den Schwann-Zellen und im peripheren Myelin zu finden, es ist für die Adhesion des Kompaktmyelins verantwortlich. Die häufigsten Mutationen kommen in den 2. und 3. Exonen des Gens vor, die für die immunglobulinartige extrazelluläre Domäne des Proteins kodieren. Dieser Teil ist für den Zusammenhalt der benachbarten Myelinlamellen verantwortlich, daher ist es nicht überraschend, dass in den Nervenbiopsieproben elektronmikroskopisch die Zerspaltung der Myelinlamellen zu sehen ist. (Abbildung 3b). Es ist zu bemerken, dass sich durch die Mutationen des MPZ-Gens auch andere Phänotypen ergeben können: CMT2I und CMT2J (axonale, normale NLG), CMT-DI3 (intermediärer Typ).

1.4.1.3. Roussy-Lévy Syndrom

Klinisch sind neben den klassischen CMT1-Symptomen der posturale Tremor und die Gang-Ataxie vorhanden. Mit genetischen Untersuchungen können PMP22- Duplikation oder MPZ-Mutationen nachgewiesen werden. Tremor kann selten auch bei anderen hereditären Neuropathien vorkommen, z.B. im Fall von CMT X.

1.4.2. CMT2

Eine Krankheitsgruppe mit autosomal dominanter Vererbung. Die Krankheit beginnt meistens in den 2-3. Jahrzehnten, die klinischen Symptome sind denen bei der CMT1-Krankheit ähnlich, aber die Penetranz und der Phänotyp sind variabel, die Bewegungsbehinderung ist weniger ausgeprägt. Das häufigere Vorkommen von Opticusatrophie, Tremor, Migräne wurde beschrieben. Im Hintergrund der Symptome steht eine axonale Schädigung. Die NLG ist in der Regel normal oder nur minimal vermindert (35-48 m/s), die Amplitude der motorischen Einheitpotenziale und die der sensorischen Potenziale ist allerdings reduziert. Mit der EMG-Untersuchung sind Zeichen der Denervation in den betroffenen distalen Muskeln zu beobachten: die Dauer und die Amplituden der motorischen Einheitpotentiale sind verlängert (Riesenpotentiale, Polyphasenpotentiale), häufige Fibrillation. Die pathologischen Abweichungen der Nervenbiopsie sind diskret. Die Zahl der dicken Myelinscheidenfasern ist vermindert, Axon-Atrophie ist zu beobachten.

CMT2A2. Innerhalb der CMT2 Gruppe ist es die häufigste Krankheit (20-33%), im Hintergrund steht die Mutation des Mitofusin2-Gens (MFN2). Das Mitofusin 2-Protein ist eine GTPase, deren C-terminal Domäne sich in der äußeren Membran der Mitochondrien befindet, der N-terminale Teil mit GTP-ase Aktivität reicht in das Zytoplasma. Es nimmt zusammen mit dem Mitofusin 1 an der Fusion der Mitochondrien teil, dadurch spielt es im Aufbau des mitochondrialen Netzwerkes eine Rolle. Die krankheitsursachenden Mutationen sind gewöhnlich in der Zytoplasmadomäne zu finden, sie können mit Sequenzierung der 19 Exone des Gens detektiert werden.

CMT2B. Klinische Merkmale der Krankheit sind die ausgeprägten sensorischen Symptome, häufige Ulzerationen, Mutilationen.

CMT2C. Neben den charakteristischen CMT-Symptomen entwickeln sich Innervationsstörungen der Stimmbänder und des Zwerchfells.

CMT2D. Neuropathische Symptome der unteren Extremitäten sind mäßig, ein ausgeprägter Schwund der kleinen Handmuskeln ist zu beobachten.

CMT2H: Polyneuropathie mit Schwerpunkt in den unteren Extremitäten und Pyramidenbahnzeichen sind charakteristisch.

CMT2J. Schwere sensorische Polyneuropathie und eine Verminderung des Hörvermögens sind typisch.

Die CMT2 Subtypen weisen folgende Vorkommenshäufigkeiten auf: CMT2D: 3%, CMT2E 4%, CMT2H: 5%, die Prävalenz der übrigen Genmutationen ist nicht bekannt. Die in den einzelnen Subtypen betroffenen Gene werden in Tabelle 2 gezeigt.

1.4.3. Autosomal-dominante intermediäre CMT-Krankheit (DI-CMT)

Diese Gruppe zeigt das charakteristische klinische Bild und daneben sind sowohl axonale, als auch demyelinisierende Abweichungen mittels elektrophysiologischen- und pathologischen Untersuchungen zu detektieren.

Man unterscheidet DI-CMTA, B, C, D3 Subtypen. Bei allen ist es zu beobachten, dass die Krankheit in den 1-2. Jahrzehnten beginnt, die motorischen Symptome dominieren, die NLG liegt im intermediären Bereich, (die motorische NLG ist gewöhnlich zwischen 25-50 m/s), die Krankheit zeigt eine langsame Progression. DI-CMTA: das verantwortliche Gen ist nicht bekannt, DI-CMTB: Dynamin2 (DNM2) Gen, DI-CMTC: das für Tyrosil-T-RNS-Synthetase kodierende YARS Gen, DI-CMTD: es bildet sich infolge einer MPZ Genmutation heraus. Es ist zu bemerken, dass die Mutationen des DNM2-Gens, das für das Dynamin2-Protein kodiert, welches an der Endozytose und an der Organisation der Microtubuli in den Zellen beteiligt ist, nicht nur die CMT-Krankheit, sondern daneben auch einen Typ der zentronuklearen Myopathie verursachen kann.

Auf Grund der elektrophyisiologischen Merkmale werden die CMTX1 und CMT2E Typen auch in die DI Gruppe eingeteilt.

1.4.4. CMT3 (Dejérine-Sottas-Syndrom, DSS)

Das ist eine seltene, aber mit einem sehr schweren klinischen Verlauf einhergehende hereditäre Neuropathie. Es beginnt im Säuglingsalter, die Muskulatur ist ab der Geburt hypotonisch, geschwunden, die motorische Entwicklung ist stark verlangsamt, ausgeprägte Empfindungsstörungen, ataktischer und paretischer Gang sind zu beobachten. Die peripheren Nerven sind verdickt, häufig tritt auch eine Skoliose auf. Die NLG ist deutlich verringert (<10 m/s). Der genetische Hintergrund der Krankheit ist heterogen. Die Mutationen der Gene PMP22, MPZ, EGR2, bzw. die homozygote Duplikation von PMP22wurden nachgewiesen. In der Regel ist autosomal rezessiver (AR) Erbgang zu beobachten.

1.4.5. Kongenitale Hypomyelinisierungs-Neuropathie (CH)

Ein noch schwereres, kongenitales Krankheitsbild. Bei den Neugeborenen sind schwere Hypotonie, generalisierte Muskelschwäche, Schluck- und Atmungsstörungen gegeben. Die motorische Entwicklung ist deutlich verlangsamt, ein Teil der Patienten erlernt das Gehen nie. Die pathologischen Untersuchungen zeigen einen fast vollständigen Myelinmangel, um die Axone herum sind Schwannzellenfortsätze und Basalmembranschichten zu sehen, die Zwiebelschalenstruktur aufweisen. Im Hintergrund steht der Defekt des MPZ- oder EGR2-Gens.

1.4.6. CMT4

CMT mit AR-Vererbung. Klinisch sind die klassischen Symptome zu beobachten, die Krankheit beginnt gewöhnlich im ersten Lebensjahrzehnt und hat einen progressiven Verlauf. Die NLG ist korrelierend mit der Entmyelinisierung an den oberen Extremitäten vermindert (9-20 m/s), oft kann an den unteren Extremitäten weder motorische noch sensorische Antwort ausgelöst werden. Die Amplitude des motorischen Einheitpotentials ist vermindert. Das pathologische Bild zeigt den Verlust der myelinisierten Fasern. In zahlreichen Fasern ist eine Myelinreduplikation zu beobachten.

In manchen Subtypen kommen spezifische klinische Symptome vor.

CMT4A ist der häufigste Subtyp. Es beginnt im Kleinkindalter, ist mit schweren sensomotorischen Neuropathiesymptomen charakterisiert.

CMT4B1. Die Betroffenheit der Hirnnerven (fazialis, bulbär) und die des Zwerchfells ist häufig.

CMT4C. Eine markante Wirbelsäulendeformität ist bezeichnend, die Skoliose hat einen fortgeschrittenen Schweregrad, sie kann das einzige Zeichen der Krankheit darstellen.

CMT4D, Lom-Typ. Diese Form wurde zuerst in der bulgarischen Region Lom beschrieben, danach wurde sie benannt. Typisch ist das häufige Vorkommen bei der Roma-Population. In den 2.-3. Jahrzehnten entwickeln sich Wirbelsäulendeformitäten und Verminderung des Hörvermögens infolge von Nervenschädigungen. Auch bei der Roma-Population ist das Vorkommen des Typs CMT4G (Russe) bezeichnend. Die für die Herausbildung der einzelnen Subtypen verantwortlichen Gene werden in Tabelle 2 dargestellt.

1.4.7. CMTX

Der zweithäufigste (10-15%) CMT-Typ. Charakteristisch ist für diese Untergruppe die geschlechts- gebundene, dominante Vererbung. Die hereditär-neuropathischen Symptome sind bei den Männern ausgeprägter und zeigen einen früheren Beginn als bei Frauen. Die innerhalb der Familie unterschiedliche Phänotypexpression kommt auch bei anderen CMT-Formen vor, so ist eine Differenzierung von den Typen CMT1 und CMT2 manchmal schwierig. Wenn keine Vererbung männlicherseits vorhanden ist, muss immer die Möglichkeit eines CMTX aufwerfen.

Die häufigste Untergruppe ist die CMTX1 (90%). Im Hintergrund steht die Punktmutation des Gens GJB1, das für Connexin32, das sich im Kompaktmyelin befindende Gapjunction-Eiweiß kodiert. Die Mutationen betreffen gewöhnlich die extrazelluläre Domäne des Eiweißes. Missense-Mutationen verursachen eine milde Neuropathie, nonsense – Mutationen eine schwere Neuropathie mit frühem Beginn. Bei den Männern beginnt CMTX1 im ersten, bei den Frauen in den 2-3. Jahrzehnten, bei Männern geht sie mit schwereren Symptomen einher. Die NLG -Werte sind mit dem Schweregrad der Symptome korrelierend vermindert, sie befinden sich im intermediären Bereich. Die Amplituden der motorischen Einheitpotenziale sind häufig vermindert. Die sensorischen Potenziale sind auch vermindert oder nicht auslösbar. EMG zeigt in den distalen Muskeln die Zeichen von Entnervung, Reinnervation. Die pathologische Untersuchung ergibt die Reduktion der dicken Myelinscheidenfasern, Regenerationsgruppen, eine mäßige Axon-Degeneration.

CMTX2 Ein Merkmal der Krankheit ist das Vorhandensein von intellektueller Defizit, bei CMTX3 ist die Herausbildung pyramidaler Symptome (Spastizität, Pyramidenbahnzeichen) typisch, bei CMTX4 intellektuelle Defizit und Taubheit, bei CMTX5 Taubheit und optische Atrophie kommen zu den peripheren Neuropathie-Symptomen. Bei CMTX2-4 ist das betroffene Gen nicht bekannt, bei CMTX5-wurde der Defekt des Gens PRPS1, das für das Ribose-Phosphat Pyrophosphokinase1 Enzym kodiert, gefunden.

1.5. Pathomechanismus der CMT-Krankheit

Nach der Lokalisation und Funktion der mutierten Proteine kann folgende Klassifizierung aufgestellt werden.

A. Störung der Myelinbildung

  • CMT1A: Überproduktion des Proteins PMP22, Akkumulation in den Schwannschen Zellen, führt zur Apoptose

  • HNPP: Mangel der PMP22-Proteinproduktion, verursacht die Herausbildung eines instabilen Myelins

  • MPZ: kann demyelinisierende (CMT1B), oder selten auch axonale Neuropathie verursachen (CMT2I, 2J); Seine Funktion besteht darin, die benachbarten Myelinplatten zusammenzuhalten. In Abwesenheit von MPZ wird die Myelinscheide dekompaktiert.

  • GBJ1: Connexin 32, ein Gapjunction Eiweiß. In pathologischen Fällen bildet sich die Störung der interzellulären Kommunikation und des Transfers heraus.

  • EGR2: Ein Transkriptionsfaktor, nimmt an der Regulation von Myelingenen teil.

  • Periaxin: Zytoskeletales Anker-Eiweiß in den Schwannschen Zellen

B. Störung der Protein-Biosynthese und Degradation

  • Ubiquitin Ligase: LITAF

  • Störung der tRNS-Bildung: GARS, YARS, AARS

C. Endozytose, Störungen des Membran-Transportes

  • Phosphatase: MTMR2, MTMR13, FIG4

  • GTP-ase: Dynamin2, RAB7, Frabin

D. Schädigung des axonalen Zytoskeletons

  • Neurofilament Baustein: NEFL

  • Neurofilament Aufbau: HSP22, HSP27

  • Anterograder axonaler Transport (Kinesin Proteine): KIF1Bβ

  • Retrograder Transport (Dynein-Eiweiß), RAB7 von der Dynein-Regulation betroffen

  • Mitochondrien: Mitofusin2 (Fusion), GDAP1 (Spaltung)

  • Kern-Membran: Lamin a/c

  • Adapter-Eiweiß: SH3TC2

E. Seipinopathien

  • Seipin: Endoplasmatisches-Retikulum-Eiweiß, seine Mutation verursacht Störungen in Proteinkonformation, führt zum Endoplasmatisches-Retikulum-Stress und zur Apoptose. Das Eiweiß ist für zahlreiche neurodegenerative Krankheiten verantwortlich: Hereditäre motorische Neuropathie (HMN-V), CMT2, Paralysis spinalis spastica (HSP/SPG).

F. Ion-Kanal-Krankheiten

  • TRPV4 nichtselektiver Kation-Kanal. Der vom abnormalen Eiweiß verursachte Pathomechanismus ist nicht bekannt, aber es ist für die Entwicklung zahlreicher Krankheitsbilder verantwortlich: CMT2C, Knochen-Dysplasie, scapuloperoneale-Spinalmuskelatrophie.

Die Lokalisation der obigen Eiweiße wird durch die folgende Abbildung veranschaulicht: http://ars.elscdn.com/content/image/1-s2.0-S2173580812000417-gr1.jpg.

1.6. Diagnostische Untersuchungen bei Verdacht auf CMT-Syndrom

1.6.1. Anamnese

In den meisten Fällen zeigt die Krankheit in den betroffenen Familien Akkumulation. Neben den charakteristischen Symptomen ist es wichtig, nach Vorhandensein von Fußdeformität zu fragen, weil die oft das einzige Zeichen der Krankheit ist. Die Zusammenstellung eines Stammbaumes und die Feststellung des Erbgangs können die weiteren Untersuchungen orientieren. Informationen über den Beginn, Verlauf der Krankheit, eventuelle Betroffenheit der unteren und oberen Extremitäten, Begleitsymptome, (z. B. Wirbelsäulendeformitäten) sind wichtig. Die häufigsten Beschwerden: (motorisch) Abnahme und Schmerzen der Unterschenkelmuskulatur, Muskelkrämpfe, zunehmende Schwierigkeiten beim Anheben des Fußes, Stolpern des Fußes, häufiges Hinfallen, Schwäche der Hände, Hinfallen von Gegenständen, (sensorisch) handschuh- und strumpfhosenartige Taubheit, bzw. Taubheitsgefühle, Empfindungsstörungen; (vegetativ) Hautrötungen, fehlende/vermehrte Perspiration, niedriger Blutdruck, Verdauungsstörungen.

1.6.2. Neurologische physikalische Untersuchung

Bei der physikalischen Untersuchung in Neurologie muss man folgenden Symptomen eine besondere Aufmerksamkeit widmen.

Motorische Symptome: Suche nach distaler Muskelatrophie, Schwächen, mangelnde Tiefreflexe, Fußdeformitäten (Pes cavus).

Untersuchungen von Empfindungsstörungen in Bezug auf die typische Verteilung an den Extremitäten: Wärmeempfinden (Reagenzglas mit kaltem- warmem Wasser, Eiswürfel), Schmerzempfinden (Zahnstocher), Tastempfindungen (Wattefasern, Monofilament), Vibration (kalibrierbare Stimmgabel), gelenkbezogenes Lageempfinden.

Vegetative Symptome: Tränenproduktion (Schirmer-Test), Perspiration (Jod-Stärkemittel Test).

Suche nach zentralen Symptomen (spinale Ataxie, Sehstörungen, pyramidale Betroffenheit /Spastizität, Pyramidenzeichen/)

Gangstörungen (periphere Lähmung: steppelnde, zentrale Betroffenheit: spastische, Hinterstrangschädigung: auf breiter Basis, ataktisch).

1.6.3. Elektrophysiologie

Die ENG (Elektroneuronographie) und EMG (Elektromyographie) bilden den wichtigsten Teil der klinischen Diagnostik. Ihre Bedeutung ist mehrschichtig. (1) Sie ermöglichen die Unterscheidung zwischen erworbenen und hereditären Neuropathien. (CIDP: chronische immunvermittelte demyelinisierende Polyneuropathie, MMN: multifokale motorische Neuropathie, bei denen die NLG-Verminderung einen variierenden Ausmaß zeigt und je nach Gliedmaßen unterschiedlich sein kann, temporale Dispersion und Leitblockierungen sind häufig, CMT: bei allen untersuchten Nerven, proximal und auch distal eine bedeutende, uniforme NLG-Minderung ist zu messen), (2) die demyelinisierenden (NLG ist vermindert) und die axonalen (NLG ist normal) CMT-Formen lassen sich voneinander unterschieden werden.

Nach den Kriterien von Harding und Thomas bei der CMT1 NLG am an. medianus ist <38 m/s (gewöhnlich zwischen 15-30 m/s), bei DSS NLG<10 m/s, bei CMT2 ist die NLG normal (in der Regel 35-48 m/s).

1.6.4. Laboruntersuchung

Bei der CMT zeigen die Routinelaboruntersuchungen keine Abnormalität. Ziele der Untersuchungen sind (1) bei hohem Creatin-Kinase (CK) Wert den Verdacht auf eine Myopathie zu erheben, (2) erworbene Krankheiten differentialdiagnostisch zu trennen (Diabetes mellitus, Hepatopathie, Urämie, Hypo-/Hyperthyreose, Vaskulitis, Monoklonale Gammopathie, usw.). Die Liquordiagnostik zeigt bei CMT1 und DSS hohe Gesamtproteinwerte. Ein Teil der erworbenen Neuropathien geht auch mit hohen Liquorgesamtproteinwerten einher. (z.B.: CIDP).

1.6.5. Nervenbiopsie

Seit der routinemäßigen Einführung der molekularen Diagnostik ist die Nervenbiopsie nicht mehr Teil der diagnostischen Routineverfahren, weil sie im Vergleich zu den elektrophysiologischen Testen zu wenige zusätzliche Information liefert.

In den Fällen ist es indiziert, wo (1) die Ergebnisse der genetischen Untersuchungen nicht eindeutig, bzw. negativ sind, bzw. wenn (2) die klinische Abgrenzung zwischen erworbener (CIDP, Vaskulitis) und hereditärer Neuropathie (CMT, familiäre Amyloid-Neuropathie) nicht eindeutig ist. Meistens kommt es zur Untersuchung von Biopsie der N. suralis, weil diese kein motorisches Defizit verursacht.

Bei der CMT1A sind folgende Zeichen typisch: das Endoneurinum ist erweitert, die Anzahl der Kollagenfasern ist erhöht, der Anteil der myelinisierten Fasern ist vermindert, Zwiebelschalenformationen (konzentrisch verlaufende Schwannzellfortsätze um das myelinisierte, oder nicht myelinisierte Axon, die mit dem Fortschreiten des Alters immer stärker ausgeprägt sind. Tabelle 3.) und regenerierte Gruppen sind auch zu sehen. Ursache der „Zwiebelschalenformation” ist die periodische De- und Remyelinisation. Bei den regenerierten Fasern bildet sich eine dünne Myelinscheide heraus, die Proliferation der Schwann-Zellen ergibt den konzentrischen Verlauf um das Axon oder um die Faser. In einem isolierten Faserpräparat ist eine segmentale Demyelinisation zu sehen. Bei der CMT1B sind die pathologischen Abweichungen weniger dokumentiert und von Patient zu Patient unterschiedlich. Neben den charakteristischen CMT1-Abweichungen kann noch die fokale Reduplikation (Tomakula) des Myelins erwähnt werden.

1.6.6. Genetik

Zum Nachweis der Duplikation des Gens PMP22, das für die CMT1A-Krankheit verantwortlich ist, werden neben der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) auch MLPA – Untersuchungen (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) angewendet. (FISH). Die Methoden sind zum Nachweis von Punktmutationen nicht geeignet, dazu ist eine völlige Sequenzierung des Gens nötig. Bei den anderen Genen ist in der Regel wegen der großen Zahl der Mutationen die völlige Sequenzierung des Gens nötig. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Mutationen eines Gens verschiedene klinische Phänotypen ergeben können. Die Duplikation des Gens PMP22 verursacht die CMT1A, eine homozygote Duplikation tritt bei DSS vor, eine heterozygote Deletion führt zur HNPP, Punktmutationen können sowohl bei CMTA1, als auch bei DSS im Hintergrund stehen. MPZ –Punktmutation kann zur Entwicklung von CMT1B, DSS, CMT2 führen. Im Falle einer EGR2 –Punktmutation können sich CMT1, DSS entwickeln.

1.6.7. Diagnostischer Algorithmus

Die bei den einzelnen CMT –Typen vorkommenden Mutationen werden in Tabelle 5 zusammengefasst. Die Tabelle 6 zeigt das empfohlene diagnostische Verfahren, wenn klinische Merkmale der CMT1 und CMT2 vorliegen.

Die empfohlenen diagnostischen Schritte:

  1. Feststellung des Erbgangs (Familienstammbaum), Ausschluβ erworbener Formen

  2. Neurologische Untersuchung, Ermittlung der Symptomverteilung

  3. Elektrophysiologie: Unterscheidung zwischen demyelinisierenden, axonalen, intermediären Typen

  4. Genetische Diagnostik

    • Beim klinischen Bild der CMT1: Untersuchung einer PMP22-Duplikation, wenn es negativ ist: Untersuchungen der GJB1-, MPZ- Gene. Die Untersuchung anderer Gene ist nur in Ausnahmefällen nötig.

    • Beim X-chromosomalen Erbgang, bei normaler oder intermediärer NLG ist eine Untersuchung des GJB1 empfohlen.

    • Beim klinischen Bild der CMT2 sind Untersuchungen am MFN2, MPZ und GJB1 empfohlen.

    • Bei DI-CMT können Mutationen im DNM2, YARS und MPZ vorkommen.

    • Das Vorkommen der AR CMT ist in Europa selten (4%), in mediterranem Raum und im Nahen Osten dagegen häufig (30-50%), hier ist die Untersuchung des Gens GDAP1 als erstes empfohlen. Bei Roma-Patienten ist eine NDRG1 – Untersuchung empfohlen.

Eine Zusammenfassung der klinischen und genetischen Diagnostik ist auf folgender Website zu erreichen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1358

Abbildung 1.77. Abbildung 5.: enetische Abweichungen im Hintergrund einer CMT-Krankheit (Abkürzungen siehe bei Tabelle 2). (Modifiziert nach Publikation von Reilly et al., 2001)

Abbildung 5.: enetische Abweichungen im Hintergrund einer CMT-Krankheit (Abkürzungen siehe bei Tabelle 2). (Modifiziert nach Publikation von Reilly et al., 2001)

Abbildung 1.78. Abbildung 6.: Empfohlener klinischer Algorithmus bei Verdacht auf CMT1 und CMT2. (Modifiziert nach dem Publikation von Reilly et al., 2001) Ausführliche Erklärung im Text

Abbildung 6.: Empfohlener klinischer Algorithmus bei Verdacht auf CMT1 und CMT2. (Modifiziert nach dem Publikation von Reilly et al., 2001) Ausführliche Erklärung im Text

2. Hereditäre sensorisch-autonome Neuropathien (HSAN)

Eine seltene Gruppe der vererbbaren Neuropathien. Der Benennung entsprechend die Charaktereigenschaft der Krankheit ist eine selektive Degeneration der sensorischen und vegetativen Nervenfasern bei Schonung des motorischen Systems. Auf Grund der klinischen Symptome und des genetischen Hintergrundes werden zur Zeit 12 Subtypen unterschieden (Tabelle 3).

Tabelle 1.18. Tabelle 3.: Hereditäre sensorisch-autonome Neuropathien (HSAN)

BenennungLocusGenVererbungBeginnKlinikumPathologie
IA 9q22SPTLC1AD3. JahrzehntPan-sensorische AkromutilationVé > Va
IB 3p24 AD20-40 JahrePan-sensorisch GERDVé = Va
IC 14q24SPTLC2AD3. JahrzehntPan-sensorische AkromutilationVé > Va
ID 14q11ATL1AD3. JahrzehntPan-sensorische AkromutilationVé = Va
IE 19p13DNMT1AD16-35 JahrePan- sensorischer Hörverlust DemenzVé = Va
IIA 12p13WNK1/HSN1ARSäuglingsalterPan-sensorische AkromutilationVé = Va
IIB 5p15FAM134BARKindesalterPan-sensorische AkromutilationVé > Va
IIC 2q37KIF1AAR6-15 JahrePan-sensorische Akromutilation Distale PareseVé < Va
III 9q31IKBKAPARCongenitalFamiliäre DysautonomieVé = Va
IV 1q21NTRK1ARCongenital- SäuglingsalterCIPA AnhidroseC Fasern
V 1p13NGF-βARCongenital- Kindesalterkein SchmerzempfindenAδ und C Faser
VI 6p12DystoninARCongenitalungenügende TränenproduktionVé = Va


Abkürzungen: ATL1: atlastin-1, CIPA: congenital insensitivity to pain and anhydrosis syndrome, SPTLC: serine palmitoyl transferase long-chain base subunit 1, DNMT1: DNA methyltransferase1, FAM134B: family with sequence similarity 134, member B, IKBKAP: inhibitor of kappa-light polypeptide gene enhancer in B cells, kinase complex associated protein,KIF1A kinesin family member 1A, NGF1b: nerve growth factor beta, NTRK1: neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1, WNK1: proteine kinase with-no-lysine (K)-1, Va: dicke Fasern, Vé: Betroffenheit der dünnen Fasern.

2.1. HSAN I

Die Krankheitsgruppe zeigt einen AD - Erbgang. Die Symptome melden sich gewöhnlich in den 2.-3. Jahrzehnten. Das klinische Bild wird durch Empfindungsstörungen mit polyneuropathischer Verteilung dominiert, alle Empfindungsarten sind betroffen, ausgeprägter sind die Störungen der Wärme- und Schmerzempfinden, die auf die Schädigung der dünnen Myelinfasern hinweisen. Die autonomen Funktionen sind weniger betroffen. Elektrophysiologisch lässt sich eine sensorische axonale Neuropathie feststellen. Das pathologische Bild ist nicht spezifisch, sowohl die Zahl der dicken, als auch die der dünnen Myelinscheidenfasern ist erheblich vermindert, die Fasern ohne Myelinscheide sind relativ geschont. Charakteristisch sind für die Typen IA und IC die lanzinierenden Schmerzen in den distalen Teilen der Gliedmaßen. Infolge der Empfindungsstörungen sind die distalen schmerzlosen Gliedmaßverletzungen, sowie Ulzerationen und Mutilationen häufig. Die Betroffenheit des motorischen Systems hat einen variierenden Ausmaß, in der Regel ist eine milde distale Schwäche typisch. Beim HSAN IB-Typ ist neben den Störungen des Wärme- und Schmerzempfindens, die auf eine Schädigung der dünnen Myelinfasern hinweisen, ein häufiger Husten charakteristisch, der z. T. Folge eines gastroösophagealen Refluxes, und z.T. Folge einer laryngealen Hypersensitivität ist. Der ID-Typ ist allelisch mit einem Typ des Paralysis spinalis spastica (SPG3A), beide werden durch die Mutation des Gens ATL1 (Atlastin-1) verursacht. Ein Merkmal des Typs IE ist neben der progressiven Ataxie beim Gehen die Hörverminderung und die Demenz. Pathologie: cerebrale und cerebellare Atrophie, Rückenmarkhinterstrang-Schädigung, ein bedeutender Abbau der myelinisierten Fasern in der peripheren Nervenstruktur.

2.2. HSAN II

AR-Vererbung, Beginn im Säuglings- oder im Kindesalter und progressive sensorische Symptome (dominant an den unteren Extremitäten) charakterisieren diese Krankheit. Schmerzlose distale Verletzungen, Ulzerationen, Osteomyelitis, spontane Mutilationen der Finger, schmerzlose Knochenbrüche sind häufig. Autonome Funktionsstörung in Form von Hyperhidrose und Harninkontinenz tritt bei fortgeschrittenen Fällen auf. ENG: Zeichen einer sensorischen axonalen Neuropathie. Die Nervus suralis –Biopsie zeigt den Verlust der dicken Myelinscheidenfasern.

2.3. HSAN III (familiäre Dysautonomie, Riley-Day-Syndrom)

Ein Typ mit AR -Vererbung, kongenitaler Beginn. Eine schwere Schädigung der vegetativen Funktion ist charakteristisch: Alakrimie (mangelnde Tränensekretion), Schluckbeschwerden, Hypothermie, orthostatische Hypotension, Papilla fungiformis - Mangel an der Zunge. Häufig treten Reflux, Erbrechen, rekurrierende Pneumonie als Folge gastrointestinaler Funktionsstörungen auf. Die sensorischen Ausfallerscheinungen sind mäßig, eine Skoliose kommt häufig vor (85%).

2.4. HSAN IV (CIPA: congenital insenitivity to pain and anhydrosis)

AR, kongenitales Krankheitsbild. Charakteristisch ist die schwere Schädigung der dünnen sensorischen Fasern, dadurch Störungen der Schmerz- und Wärmeempfindungen. Schmerzlose Verletzungen, Knochenbrüche, Selbstverstümmelungen (88%) sind häufig. Es besteht eine Anhidrose als Folge von Innervationsstörungen der Schweißdrüsen, die mit Vorkommen von fiebrigen Perioden verbunden ist. Ein intellektuelles Defizit ist nicht selten.

2.5. HSAN V

AR, kongenitales Krankheitsbild. Das klinische Bild ähnelt den vorher beschriebenen Typen. Als Leitsymptom sind ein fehlendes Schmerzempfinden und die damit verbundenen Verletzungen, Deformitäten zu betrachten. Die vegetative Dysfunktion ist nicht ernst, mentale Schädigung liegt nicht vor.

2.6. HSAN VI

Mit familiärer autonomer Dysfunktion kann die HSAN IV charakterisiert werden, zeigt ein progressives, letales Krankheitsbild.

Neben der obigen Klassifikation sind auch andere, mit hereditärer sensorischer Neuropathie einhergehende Krankheitsbilder bekannt.

2.7. Fehlende kongenitale Schmerzempfindung

Überall am Körper fehlt die Schmerzperzeption. Die anderen Empfindungsarten (Wärme-, Tast-, Vibrations-, Lageempfindung) sind erhalten. Motorische Abweichungen, Reflexausfälle sind nicht vorhanden. NLG ist normal. Die Sural-Nervenbiopsie ist normal. Genetik: die Mutation des Gens SCN9A ist der Krankheitsverursachende.

2.8. Paroxysmal extreme pain disorder (PEPD) -Krankheit (PEPD)

Eine Krankheit mit kongenitalem Beginn. Charakteristische Merkmale sind die sich episodisch herausbildenden heftigen, brennenden Rectal-, Genital- und Gesichtsschmerzen. Genetik: die Mutation des Gens SCN9A verursacht die Krankheit.

2.9. Pathomechanismus der HSAN

Die zwei Untereinheiten des Enzyms Serin-Palmitotransferase (SPT) sind SPTCL1 und 2, die an das Endoplasmatische Reticulum gekoppelt sind. Das Enzym spielt in der Regulierung des Sphingolipiden-Stoffwechsels eine Schlüsselrolle. RAB7 ist eine Ras-abhängige GTP-ase, die an der intrazellulären Membrantransportregulierung beteiligt ist. Der Pathomechanismus der Neuropathie ist nicht genau bekannt.

3. Hereditäre motorische Neuropathien (HMN)

Harding und Thomas haben im Jahre 1980 CMT-Fälle beschrieben, die nach den klinischen und elektrophysiologischen Untersuchungen nur mit reiner motorischer Betroffenheit einhergegangen sind. Diese wurden als spinale CMT, hereditäre distale spinale Muskelatrophie, distale hereditäre motorische Neuropathie beschrieben. Seit dem Fortschreiten der Entwicklung der genetischen Untersuchungen wissen wir, dass hinter ähnlichen klinischen Symptomen unterschiedliche genetische Abweichungen verstecken können. Nach den klinischen und genetischen Merkmalen werden gegenwärtig 7 Untergruppen unterschieden (Tabelle 4).

Das klinische Bild wird durch eine peroneale Muskelatrophie ohne sensorische Symptome gekennzeichnet. Ein progressiver Schwund und Schwäche der Extensoren am Fuß und Zehen bilden sich heraus, Fußdeformitäten sind vorhanden, im Spätstadium sind auch die Hände betroffen. Bekannt sind die atypischen und die komplizierten Formen, bei denen auch andere Begleitsymptome assoziiert sind. Die Vererbung ist AD oder AR, X-chromosomale Form ist nicht bekannt. Über die Häufigkeit stehen wenige Daten zur Verfügung. Angaben aus England bestätigen eine Vorkommenshäufigkeit der peronealen Muskelatrophien von 10%. Einzelne Subtypen konnten nur bei einigen Familien gefunden werden.

Tabelle 1.19. Tabelle .4: Hereditäre motorische Neuropathien (HMN)

BenennungLocusGenErbgangBeginnKlinikumPathologie
HMN I   ADin d.Jugenddistale Atrophie u. SchwächeAxondegeneration
HMN II 12q24HSP 22ADErw. Alter
HMN III 11q13 ARErw. Alter
HMN IV   ARjuvenil+Diaphragma
HMN V 7p15GARSADErw. Alterobere Gliedm.
HMN VI 11q13IGHMBP2ARSäuglingSMARD1
HMN VII 2p13DCTN1ADErw. Alter+ Stimmbänder


Abkürzungen: DCTN1: dynactin1, GARS: glycyl-tRNA synthetase, HSP 22: heat shock protein 22, IGHMBP2: Immunoglobulin mu binding protein2.

3.1. HMN I

AD Vererbung, Beginn im jungen Alter. Der genaue genetische Hintergrund ist nicht bekannt.

3.2. HMN II

AD Vererbung, Beginn im Erwachsenenalter (15-25 Jahre). Die schnell progrediierende Schwäche führt innerhalb von 5 Jahren zur kompletten Lähmung der Fußbewegungen. Bei einigen europäischen Familien wurde sie beschrieben. Im Hintergrund wurde die Mutation der Hitzeshockproteine (HSP22 und HSP27) gefunden.

3.3. HMN III

AR Vererbung, Beginn im Erwachsenenalter, langsam progrediierende peroneale Muskelatrophie charakterisiert diesen Typ. Das krankheitverursachende Gen ist nicht bekannt.

3.4. HMN IV

AR Vererbung, juveniler Beginn, schwere peroneale Muskelatrophie und Schwäche, sowie die Betroffenheit des Zwerchfells sind typisch. Der genetische Hintergrund ist nicht bekannt.

3.5. HMN V

AD Erbgang, distale Muskelatrophie und Schwäche der oberen Extremitäten und der Hände bilden sich im Alter zwischen 5-20 Jahren heraus. Im Hintergrund wurde die Mutation des GARS Gens gefunden, d.h. sie ist allelisch mit CMT2D.

Mit ähnlichen klinischen Symptomen, die dominant an den oberen Extremitäten vorhanden sind und assoziierten Pyramidenzeichen (Spastizität) an den unteren Gliedmaßen geht das Silver -Syndrom einher. Der genetische Hintergrund (SPG17) zeigt Übereinstimmung mit der Krankheit Paralysis spinalis spastica, wird von der Mutation des Gens BSCL2, das für das Protein Seipin kodiert, verursacht.

3.6. HMN VI

Spinale Muskelatrophie mit Respiratorischer Verdrückung Typ 1 (SMARD1). Eine schwere AR infantile Neuropathie, die Leitsymptome sind die Betroffenheit des Zwerchfells und eine Atmungsinsuffizienz, des Weiteren ist ein distaler Muskelschwund an den oberen Extremitäten zu verzeichnen. Im Hintergrund wurde die Mutation des Gens IGHMBP2 nachgewiesen.

3.7. HMN VII

AD Vererbung, im Erwachsenenalter beginnende Form mit langsamen Progression. Neben der peronealen Muskelatrophie ist die Lähmung der Stimmbänder charakteristisch. Der genaue genetische Hintergrund dieser an 2q14 Locus gekoppelten Form ist nicht bekannt. Bei der an 2p13 Locus gekoppelten Form kommen noch die faziale Muskelatrophie und Schwäche zu den obigen Symptomen, im Hintergrund steht der Defekt des Gens DCTN1.

Über die obigen Formen hinaus wurden noch weitere seltenere Formen auch beschrieben, die in dieser Klassifikation nicht aufgeführt sind.

Bei einigen Familien wurde eine SETX- (Senataxin) Mutation beim Vorliegen von peronealen Muskelatrophie + Pyramidenzeichen an den unteren Extremitäten gefunden. Es wird vermutet, dass diese Krankheit mit dem Typ 4 der familiären Amyotrophen Lateralsklerose (fALS) übereinstimmt.

Es gibt einen Typ namens HMN-J, der in der Region Jerash von Jordanien identifiziert wurde (Beginn zwischen 6-10 Jahren, progressive distale Atrophie zuerst an den unteren, später an den oberen Extremitäten + Pyramidenzeichen).

Eine kongenitale, nicht-progressive Form der Krankheit ist auch bekannt. Dabei sind neben den peronealen Muskeln auch der Beckengürtel und die paravertebralen Muskeln betroffen, die letztere mit der Folge der Herausbildung einer Skoliose. Der Erbgang ist AD, der genetische Hintergrund ist nicht bekannt.

3.8. Pathomechanismus

Im Hintergrund der HMN stehen die Degeneration der spinalen Motoneuronen und die von deren Axonen. Interessant ist es, dass die Mehrheit der bis jetzt entdeckten genetischen Defekte bei den einzelnen Subtypen der HMN die Proteine betrifft, die in den Grundprozessen der Zellfunktion beteiligt sind, aber es ist nicht ermittelt, warum die spinalen Motoneuronen selektiv geschädigt werden. Das Hsp22 und -27 spielen beim Aufrechterhalten des Neurofilament-Netzwerkes eine Rolle. Im pathologischen Fall werden das axonale Zytoskeleton und der axonale Transport geschädigt. Die vom GARS kodierte Glycin-tRNS- Synthetase ist ein wichtiges Protein der Translation, das durch die BSCL2 kodierte Seipin ist ein Membraneiweiß des Endoplasmatischen Retikulums, seine genaue Funktion ist nicht bekannt, das immunoglobulin µ -(gamma) binding protein 2 (IGHMBP2) steht mit den RNS-Reifungsprozessen in Verbindung. Dynaktin, das vom Gen DCTN1 kodiert ist, nimmt am axonalen Transport teil. Die Ermittlung des genauen Pathomechanismus braucht noch weitere Forschungen.

4. Hereditäre episodische Neuropathien

4.1. Hereditary Neuropathy with Liability to Pressure Palsies (HNPP)

Eine Krankheit mit AD-Erbgang. Typisch ist das Vorkommen von sich wiederholenden, vorübergehenden, akut beginnenden, fokalen, sensomotorischen Neuropathien. An den typischen Kompressionsstellen (n. peroneus, n. ulnaris, medianus,n. radialis) entwickeln sich infolge von traumatischen oder kleinen Kompressionseinwirkungen asymmetrische, einen Nerv betreffende Symptome. Die Symptome verbessern sich innerhalb von einigen Wochen – Monaten. Mit dem Fortschreiten der Krankheit verschwinden die Symptome nicht völlig. Elektrophysiologisch sind fokale NLG-Verminderung und konduktiver Block typisch, ähnlich wie bei einem erworbenen Tunnel-Syndrom. In einer Nervenbiopsieprobe ist das Bild einer sog. „tomakulösen Neuropathie” zu sehen: Infolge einer fokalen Myelin-Reduplikation sind die Nervenfasern irregulär verdickt (Tomacula). Im Hintergrund der Krankheit ist zu 85% der Fälle eine 1.5 Mb Deletion des Gens PMP22 am Chromosom 17p11 nachzuweisen. (Die Duplikation gleicher Sequenz ist für die Herausbildung der Krankheit CMT1A verantwortlich, FISH). Die übrigen 15% werden durch die Punktmutationen des Gens PMP 22 verursacht. Bei letzteren Fällen kommt eine diffuse NLG-Verminderung vor.

4.2. Familiäre Neuropathie des Plexus brachiales (Hereditary Neuralgic Amyotrophy)

Die Krankheit beginnt häufig im Kindesalter, aber sie kann in jedem Alter hervorkommen. Die plötzlich beginnenden Schmerzen und Schwäche in den Schultern und den Armen, die später von Muskelatrophie begleitet werden, sind typisch. Die sensorischen Symptome sind mäßig ausgeprägt. Die Parese kann proximal, oder distal, in der Regel vorübergehend sein. Das wiederholte Vorkommen der Symptome an den gleichen oder gegenüberliegenden Extremitäten ist häufig. Bei einzelnen Familien können Minor-Anomalien vorkommen: Minderwuchs, Hypotelorismus, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten /Hasenscharte, Epikanthus-Falte, faziale Asymmetrie, Syndaktylie. Im Hintergrund der Krankheit steht die Mutation des Gens SEPT9.

5. Hereditäre Neuropathien bei systemischen Krankheiten

5.1. Mitochondriale Erkrankungen

5.1.1. NARP: Neuropathie-Ataxie-Retinitis Pigmentosa-Syndrom

Es geht um eine maternal vererbliche mitochondriale Krankheit, die durch die Punktmutation der mitochondrialen DNS (mDNS) verursacht wird. Das Leitsymptom ist die axonale sensomotorische Neuropathie. Neben Ataxie und Minderung des Sehvermögens können Myopathie und Epilepsie vorkommen.

5.1.2. MNGIE: Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie

Eine progressiv degenerative Krankheit, die von Mutationen des nuklearen Gens Thymidin-Phosphorylase (TYMP) und einer sekundären mDNS-Schädigung verursacht wird. Die charakteristischen Merkmale sind Lähmung der äußeren Augenmuskels (PEO), Myopathie, Polyneuropathie, Leukoenzephalopathie, die parallel bestehende Symptome sind. Die Neuropathie betrifft sowohl das somatische als auch das vegetative Nervensystem, eine gastrointestinale Motilitätsstörung (meistens eine Obstipation), Kachexie entstehen. Nach einer Progression von einigen Jahren führt es zum Tode.

5.1.3. Leigh-Syndrom (LS)

Das ist eine mitochondriale Enzephalomyopathie, die sich schon im Säuglingsalter manifestiert. Nach der Geburt fällt eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung auf, Muskelhypotonie, häufiges Erbrechen als Folge einer Laktat-Azidose, Myoklonus und epileptische Anfälle, später Augensymptome (Bewegungsstörungen), Atmungsstörungen können auftreten. Die periphere Neuropathie ist vom demyelinisierenden Typ.

5.1.4. Leber’sche hereditäre Optische-Neuropathie (LHON)

Ein Krankheitsbild mit maternaler Vererbung. Es manifestiert sich vor allem bei jungen Männern und hat einen subakuten Verlauf. Visusminderung/Sehverlust treten an dem einen, später auch an dem anderen Auge auf. Es wird von der Punktmutation der mitochondrialen DNS (mDNS) verursacht.

5.2. Hereditäre Ataxien

5.2.1. Spinozerebellare Ataxien (SCA)

Die spinozerebellaren Ataxien stellen eine heterogene Krankheitsgruppe mit AD-Vererbung und spätem Beginn (über 20 J.) dar, bei denen eine Degeneration des Zerebellums und des Hirnstammes im Hintergrund liegt. Die Leitsymptome sind: zerebellare Zeichen, Augenbewegungsstörungen, Gangstörungen. Bei den Typen SCA -1, -2, -3, -4, -6, -14, -18, -25, -27 meldet sich eine sensomotorische, axonale Neuropathie, die die Folge einer Schädigung der dicken Fasern der Myelinscheiden ist. Klinisch sind Tiefsensibilitätsstörungen (Vibrations- und Lageempfindungsstörungen) und Areflexie typisch.(Siehe noch Kapitel 7d!)

5.2.2. Friedreich’sche Ataxie (FA)

AR-Erbgang, früher Beginn, eine progressive Neurodegeneration charakterisieren die Krankheit. Ataxie, Dysarthrie, verminderte Tiefsensibilität sind typisch. Mit dem Fortschreiten der Krankheit entwickeln sich Pyramidenzeichen, Fußdeformitäten, Kyphoscoliose auch. Der pathologische Hintergrund ist die Degeneration der spinalen Ganglien, der spinozerebellaren und der pyramidalen Bahnen. Die ENG weist auf eine sensorische axonale Neuropathie hin. Im Hintergrund steht die GAA Triplett -Expansion, die im 1. Intron des Gens Frataxin (FXN) steht, was zu einer verminderten Frataxin-Expression führt. Das Frataxin spielt im mitochondrialen Eisentransport eine Rolle, in seiner Abwesenheit entsteht eine mitochondriale Eisenakkumulation. (Siehe noch Kapitel 7d!)

5.3. Störungen des Lipoproteinstoffwechsels

5.3.1. Tangier-Krankheit

Eine seltene Krankheit, die autosomal-rezessive (AR) Vererbung zeigt. Bei der homozygoten Form ist ein vollständiger HDL-Mangel nachzuweisen, bei der heterozygoten Form liegt ein teilweiser HDL-Mangel vor. Infolge der Cholesterintransportstörungen kumulieren sich „schaumige” Makrophagen mit Lipidgehalt im retikuloendothelialen System. Im Hintergrund steht die Mutation des ABCA1 Gens. Symptome der Krankheit sind: Hepatosplenomegalie, frühe koronare Erkrankungen, sensorische-axonale Polyneuropathie. Die Nervenbiopsie zeigt einen Verlust an der dünnen Myelinscheiden und der nicht-myelinisierten Fasern, sowie eine Lipidakkumulation Schwann’scher Zellen.

5.3.2. Abetalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom)

Eine seltene Krankheit, die autosomal-rezessiv (AR) vererbt wird. Im Hintergrund steht die Mutation des Gens, das für das microsomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) kodiert. Diese Mutation führt zur Störung der Apolipoprotein B-Bildung, die Folgen sind eine Beschädigung der enteralen Triglycerid-Absorption, niedriger Serum Cholesterin- und VLDL-Spiegel. Die Symptome sind: Steatorrhea, Vitamin E-Mangel, Retinitis Pigmentosa, sensomotorische Polyneuropathie, Ataxie. Neuropathologische Untersuchungen zeigen einen Verlust der Hinterstränge im Rückenmark, die Nervenbiopsie zeigt den Verlust der dicken Myelinscheidenfasern. Die Zufuhr fettlöslicher Vitamine kann zu einer Verbesserung der Symptome führen.

5.4. Peroxisomale Krankheiten (Siehe noch Kapitel 7d!)

5.4.1. Refsum-Krankheit

Eine Speicherkrankheit mit AR-Vererbung. Infolge eines peroxisomalen Enzymdefektes kumuliert sich Fitansäure in den Zellen. Symptome der Krankheit sind: neural bedingte Hörverminderung, demyelinisierende Polyneuropathie, Ichthyosis, Anosmie, kardiale Reizleitungsstörungen.

5.5. Lysosomale Speicherkrankheiten (Siehe noch Kapitel 7d!)

5.5.1. Fábry-Krankheit

Es handelt sich um eine X- chromosomale Glycolipid- (Globotriaosylceramid) Speicherkrankheit, die vom Gendefekt des Alpha-Galactosidase A Enzyms verursacht wird. Im Kindesalter können sich Symptome der Neuropathie dünner Fasern (Schmerzen, Taubheit der Gliedmaßen) und vegetative Symptome (Erbrechen, Durchfall), später Nephropathie, Kardiomyopathie, koronare Erkrankungen, Stroke im jungen Lebensalter auftreten.

5.5.2. Lysosomale Leukodystrophien

Abbaustörungen des zentralen und des peripheren Myelins stehen im Hintergrund dieser Krankheiten. Alle Formen zeigen einen ähnlichen, progressiven klinischen Verlauf. Dem Beginn im Säuglingsalter folgen mentale Retardierung, pyramidale Zeichen, Epilepsie, Minderung des Sehvermögens. Seltener kommt auch ein Beginn im Kindes- bzw. Erwachsenenalter vor, allerdings mit milderen Symptomen. Die Schädel-MRI zeigt eine ausgedehnte periventrikuläre Schädigung der weißen Substanz. Die Liquor-Untersuchung ergibt einen erhöhten Gesamtproteinwert. Die ENG-Untersuchung weist eine periphere Demyelinisierung nach, eine uniforme Verminderung der NLG ist zu finden (gewöhnlich 10-20 m/s).

5.5.3. Morbus Krabbe (GLD: globoidzellige Leukodystrophie)

AR-Krankheit, verursacht durch den Defekt des Enzyms Galaktocerebrosidase (GALC). Die pathologische Untersuchung zeigt im zentralen und peripheren Nervensystem eine Myelindegeneration und Globoidzellen (Riesenhistiozyten). In den Schwann’schen Zellen sind Einschlüsse zu sehen.

5.5.4. Metachromatische Leukodystrophie (MLD)

Es handelt sich um eine AR Speicherkrankheit, die durch den Defekt des Enzyms Arylsulphatase A zustande kommt. Bei Verdacht muss eine Blutprobe auf die Enzymaktivität untersucht werden und bei positivem Befund wird eine genetische Untersuchung durchgeführt. Eine Nervenbiopsie wird nicht routinemäßig verordnet. In den positiven Fällen Myelinschädigung und lysosomale, metachromatisch gefärbte Einschlüsse werden sichtbar.

5.6. Nicht-lysosomale Leukodystrophien (Siehe noch Kapitel 7d!)

5.6.1. Adrenoleukodystrophie (ALD)/Adrenomyeloneuropathie (AMN)

X-chromosomale, peroxisomale Speicherkrankheit, bei der eine Akkumulation der gesättigten, sehr- langkettigen Fettsäuren (VLCFA) zu beobachten ist. Sie ist auf die Mutation des Gens ABCD1 zurück zu führen, dieses Gen soll für den VLCFA Transport verantwortlich sein. Im Kindesalter fallen Symptome des zentralen Nervensystems auf (Aufmerksamkeitsstörung, Hyperaktivität, später Spastizität, Blindheit, Taubheit, epileptische Anfälle) und Nebenniereninsuffizienz. Bei der sich im Erwachsenenalter manifestierenden Form (AMN) treten spastische Paraparese, Harn-, Stuhlinkontinenz, axonale Polyneuropathie auf. Die ENG-Befunde sind: multifokale Demyelinisation und axonale Schädigungen.

5.7. Porphyrien

Es handelt sich um eine Krankheitsgruppe mit AD-Vererbung, die an dem Hem Metabolismus beteiligt ist. Klinisch fallen diese Patienten durch folgende Symptome auf: psychiatrische Probleme, abdominale Beschwerden und subakute Neuropathie. Die Patienten sind in der Regel symptomfrei, spontane und induzierte Anfälle kommen vor. Bei manchen Typen können Hautveränderungen auftreten, bei der intermittierenden Porphyrie, die der häufigste Typ ist, gibt es allerdings keine Hautzeichen. Stress, Hungerzustände, Barbiturate und sonstige, das zytochromatische P450 Leberenzym induzierende Medikamente können Anfälle hervorrufen. Während eines Anfalls melden sich zuerst abdominale Schmerzen, Erbrechen, später bilden sich subakute motorische Symptome (Tetraparese) und vegetative Symptome (Tachykardie, Hypertension, posturale Hypotension) heraus. Gliedmaßenschwäche bildet sich innerhalb von 2-4 Wochen heraus, sie hat eine proximale und die oberen Extremitäten betreffende Dominanz. Sie wird von Areflexie und mäßigen Empfindungsstörungen begleitet. Während der Perioden ist der Urin lila/rotfarbig, wenn er lange stehen bleibt. Die Diagnose beruht auf dem Nachweis des Porphobilinogenes und der Aminolevulansäure im gesammelten Urin. Die Vermeidung der auslösenden Faktoren führt zum Aufhören der Anfälle.

5.8. Familiäre Amyloid Polyneuropathie (FAP)

AD Erbgang, Manifestation im Erwachsenenalter. Das Amyloid lagert sich systemisch ab und so kommt es zu Funktionsstörungen. Der Krankheitsbeginn liegt in den 2.-3. Jahrzehnten. Das Leitsymptom ist die Polyneuropathie: in erster Linie sind die dünnen Fasern betroffen, dies manifestiert sich als Allodynie, vegetative Störungen können auftreten: Pupillenreflex kann nicht ausgelöst werden, Anhidrose, Impotenz, orthostatische Hypotension liegen vor. Des Weiteren ist die Herzmuskulatur betroffen (Kardiomyopathie, Leitstörungen), Niere (Nephropathie), Auge (Glaskörpertrübung), zentrales Nervensystem (leptomeningeale Arterien: multiplex kortikale Hirnsubstanzblutungen). Die Progression ist in der Regel langsam fortschreitend, nach 10-15 Jahren kommt es zum Tod des Betroffenen. Die häufigste Form ist die Transthyretin assoziierte Neuropathie (TTA) mit der Mutation des Gens TTR im Hintergrund. Eine seltenere genetische Ursache ist der APOAI-Defekt, die Symptome ähneln sich den vorigen, die Neuropathie ist aber schwerwiegender. Bei der durch Gelsolin-Mutation bedingten Form bilden sich Augensymptome (korneale Dystrophie), später Hirnnervdegenerationen, zum Schluss Polyneuropathie heraus. Die Diagnose beruht auf dem Nachweis von Amyloid (Kongorot Färbung) durch Nerven-, Rektum-, Lippen- und Speicheldrüsenbiopsie.

5.9. Chediak-Higashi-Synrom (CHS)

Eine seltene, AR vererbte Krankheit. Wegen dem vererbten Immundefekt treten rekurrente Infektionen auf, die Krankheit ist im Kindesalter oft tödlich. Wenn die Patienten das Erwachsenenalter erreichen, treten schwere neurologische Symptome auf. Symptome: rekurrente Infektionen, teilweiser Albinismus, Hepatosplenomegalie, lymphoretikuläre Malignitäten, Fotosensitivität, mentale Retardierung, Epilepsie, zerebellare Zeichen, Parkinsonismus. Die Nervenbiopsie weist den Verlust der myelinisierten Fasern und peroxidase positive Granulome (Riesenlysosome) in den Schwann’schen Zellen und in den perivaskulären Lymphozyten nach.

5.10. Infantile neuroaxonale Dystrophie (INAD, Seitelberger-Krankheit)

AR Vererbung, die Krankheit zählt zu den Eisenspeicherkrankheiten des zentralen Nervensystems (NBIA-2). Die Mutation des Gens PLA2G6 steht im Hintergrund. Die sich in der Kindheit manifestierende Form beginnt im Alter zwischen 2-3 Jahren und etwa im Alter von 9-10 Jahren führt sie zum Tode. Symptome des zentralen Nervensystems: mentale Retardierung, verzögerte Bewegungsentwicklung, optische Atrophie, Spastizität, Diabetes insipidus und Hypothyreose. Periphere Symptome: polyneuropathische Empfindungsstörungen, Muskelatrophie, Mutilationen. Vegetative Symptome: verminderte Tränenbildung, Störung der Wärmeregulation, Harnretention. Bei der Form mit Manifestierung im Erwachsenenalter ist das Leitsymptom Dystonie-Parkinsonismus, zusätzlich entwickeln sich Augenbewegungsstörungen und Demenz. Das Schädel-MRI zeigt zerebellare Atrophie, sowie eine Hypointensität des Pallidums, Dentatums, Substantia nigra mit T2gewichteten Messungen. Das pathologische Bild ist sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem ähnlich: Axonschwellungen, Sphäroide sind zu sehen. Elektronmikroskopisch untersucht enthalten die Sphäroide Mitochondrien, dichte Körper und Glykogen Granulome. Die Diagnose kann auf Grund der typischen klinischen Zeichen, der MRI Auffälligkeiten und der pathologischen Befunde gestellt werden (Nerven-, oder Conjunctivabiopsie).(Siehe noch Kapitel 7d!)

6. Differentialdiagnostik

Eine Abgrenzung der vererbten Neuropathien von den erworbenen bereitet in der klinischen Praxis oft Schwierigkeiten. Ein empfohlener klinischer Algorithmus ist in mehreren Publikationen erschienen (Miller LJ) (England JD) (S. T.-N. Berciano J).

Es ist wichtig, folgende Polyneuropathien voneinander abzugrenzen, ausschlieβen:

  • Diabetische Polyneuropathie (Anamnese, Blutzuckerbelastungstest, HgbA1c)

  • Alkoholbedingte Polyneuropathie (Anamnese, dominierend sensorische Symptome, zentrale – und Hinterstrangzeichen: Tiefsensibilitätsstörung, Ataxie)

  • Toxische Neuropathie (z.B. Bleiexposition, Befallenheit des N. radialis, axonale Neuropathie)

  • Endokrine Krankheit (Hypo/Hyperthyreose)

  • Immunbedingte Neuropathie (CIDP: eine Infektion in der Anamnese, hoher Liquor Gesamtprotein, ENG: Zeichen von Demyelinisierung, NLG ist höher als die CMT-Werte, abhängig von den Gliedmaßen kann es unterschiedlich sein, gutes Ansprechen auf Corticosteroide und Plasmapherese)

  • Paraneoplasische Neuropathie (sensorische Neuropathie, Tumormarker, Untersuchung onkoneuraler Antikörper)

  • Infektionen (Lyme-Borreliose, HIV, Neurosyphilis, Lepra)

  • Amyloidosis (Serum Elektrophorese: Monoclonale Gammopathie, Amyloid Sedimente in der N. suralis-/Haut-/Schleimhautbiopsie)

  • Erworbene Rückenmarkkrankheiten (Tumor, Entzündung; degenerativ : Ermittlung von segmentalen Symptomen, Einsatz von Bildgebung, MRI)

  • Tabesdorsalis (Hinterstrangschädigung: Tiefsensibilitätsstörung, Ataxie, Bestimmung des B12-Spiegels)

  • Distale Myopatien (erhöhtes CK, EMG zeigt eine Myogenschädigung, die Muskelbiopsie zeigt die Zeichen einer Myopathie, eventuell Einschlüsse).

7. Behandlung

In der Mehrheit der CMT-Fälle ist eine langsame Progression zu sehen. Gegenwärtig ist keine wirksame kausale Behandlung bekannt.

7.1. Behandlung mit Arzneimittel

Alle Medikamente müssen vermieden werden, die die Neuropathie erschweren könnten (Antituberculotica, chemotherapeutische Mittel).

7.2. Symptomatische Behandlung

Behandlung musculoskeletaler Schmerzen: nichtsteroidale Mittel (z.B. Ibuprophen, Naproxen, Meloxicam).

Behandlung neuropathischer Schmerzen:

  • Trizyklische Antidepressanten (Amitryptilin, Desipramin)

  • Antiepileptica (Gabapentin, Pregabalin)

  • Analgetikum (Tramadolor)

Alacrymie: Anwendung von künstlichen Tränen zur Vorbeugung einer Cornea-Schädigung.

Gastrointestinale Beschwerden: bei Reflux Protonpumpen-Hemmer, Prokinetica (z. B. Domperidon), chirurgische Behandlung (Fundoplication) kann nötig sein.

Aufrechterhaltung der Atmungsfunktion: Vorbeugung von einer Aspiration, Monitorisierung der restriktiven Störung, Stabilisierung der Wirbelsäule.

Behandlung der orthostatischen Hypotension: Zufuhr einer adäquaten Flüssigkeitsmenge, Verbesserung der Durchblutung in den unteren Extremitäten (Gymnastik, Kompressionsstrümpfe), Arzneimittel Behandlung (Mineralocorticoide: Fludrocortison, Alpha-adrenerge Agonisten: Midodrine).

Adäquate Behandlung fiebriger Perioden (Azetaminophen, Ibuprophen, Kühlung)

Vorbeugung und chirurgische Behandlung von Ulzerationen, Mutilationen.

In einigen CMT1-Fällen, wenn sich eine plötzliche Verschlechterung des Zustandes eingesetzt hat, wurde eine Verbesserung unterschiedlichen Grades durch Kortikosteroide und Immunoglobulin-Behandlung erzielt.

Eine zweijährige Behandlung mit Ascorbinsäure hat bei CMT1-Patienten nach einer Doppelblindstudie den Krankheitsverlauf im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht beeinflusst.

7.3. Chirurgische Behandlung

Weichteile (Befreiung der plantaren Fascie, Umlegung der M.-tibialis-posterior-Sehne)

Jones - Eingriff (Umlegung der Sehne des Extensors hallucis longus und interphalangeale Arthrodese der großen Zehe)

Osteotomie (metatarsus, calcaneus)

Gelenkstabilisation (dreifache Arthrodese)

Die Behandlung der Wirbelsäulendeformitäten (meistens Skoliose) erfolgt nach den allgemeinen Grundprinzipien.

Testfragen

  1. Welche Form stellt die häufigste hereditäre Neuropathie mit spätem Beginn dar? (C)

    1. CMT2

    2. Friedreich-Ataxie

    3. CMT1

    4. CMT4

  2. Merkmale der CMT1, mit der Ausnahme: (D)

    1. Autosomal-dominante Vererbung

    2. Charcot-Fuß

    3. Sensorisch-motorische Neuropathie

    4. Axonschädigung

  3. Elektrophysiologische Merkmale der CMT1: (C)

    1. Spannung der motorischen Antwort vermindert sich

    2. Distale motorische Latenz normal

    3. erheblich verminderte motorische Leitgeschwindigkeit

    4. Dauer der motorischen Potentiale vermindert sich

  4. Nervenbiopsie ist bei der Diagnosestellung angesagt : (C)

    1. Guillain-Barré-Syndrom

    2. Myasthenia gravis

    3. bei Verdacht auf CMT1A, wenn der genetische Befund unauffällig ist

    4. Diabetische Polyneuropathie

  5. Die genetische Untersuchung der ersten Wahl bei Verdacht auf CMT mit dominanter Vererbung: (D)

    1. Sequenzierung des MPZ -Gens

    2. Sequenzierung des EGR2 -Gens

    3. Sequenzierung des PMP22 -Gens

    4. Untersuchung der Duplikation im PMP22 Gen

  6. Klinisches Merkmal der CMT2 (D)

    1. Beginn immer im ersten Jahrzehnt

    2. Demyelinisierende Polyneuropathie

    3. X-chromosomale Vererbung

    4. mit Axonverlust assoziiert

  7. Genetischer Hintergrund der CMT (C)

    1. CMT1: die Mutation immer nur eines Gens

    2. CMT2: in der Regel sporadisches Vorkommen

    3. Die Mutationen eines Gens können mehrere Phänotypen ergeben

    4. Alle Typen haben eine dominante Vererbung

  8. Bei Verdacht auf CMT ist die Aufstellung des Stammbaumes wichtig, weil (C)

    1. die meisten CMT-Fälle sporadisch vorkommen

    2. auch innerhalb einer Familie verschiedene Krankheiten vorkommen können

    3. die CMT am häufigsten eine dominante Vererbung zeigt

    4. in einzelnen Fällen eine maternale Vererbung vorliegt

  9. Bei Verdacht auf CMT X empfohlene genetische Untersuchungen: (A)

    1. Untersuchung des GJB1-Gens

    2. Mutationsscreening des PMP22-Gens

    3. Sequenzierung des MPZ -Gens

    4. Sequenzierung des PMP22

  10. Merkmale der hereditären motorischen Neuropathien: (A)

    1. nur die motorischen Faserbündel sind betroffen

    2. sensomotorische Demyelinisierung

    3. keine Muskelatrophie

    4. sporadisches Vorkommen

  11. CMT1A-Merkmale bei Nervenbiopsie:

    1. entzündliche Infiltrationen

    2. Amyloid-Ablagerungen

    3. „Zwiebelschalenformationen” -Struktur

    4. Axonen-„ Vakuolisation”

  12. Bei systemischen Krankheiten typisch; mit der Ausnahme: (D)

    1. bei mitochondrialen Krankheiten kommen die Neuropathien häufig vor

    2. Schädigung des zentralen und peripheren Myelins bei Leukodystrophien

    3. reversible neuropathische Symptome bei Porphyrien

    4. bei den Speicherkrankheiten ist das Vorkommen der Neuropathien selten

  13. Schädel- MRI ist angesagt (A)

    1. bei Verdacht auf Leukodystrophie

    2. bei isolierter mitochondialer Myopathie

    3. bei schweren Symptomen einer CMT

    4. bei Verdacht auf HNPP

  14. Merkmale des HNPP mit der Ausnahme: (D)

    1. Wiederholung reversibler fokaler Neuropathien

    2. ENG –Untersuchung zeigt fokale Demyelinisierung

    3. In der Regel AD-Vererbung

    4. Ursache: Mutation des MPZ -Gens

  15. Behandlung der CMT: (C)

    1. Die dauerhafte Vitamin-C-Zufuhr verbessert die Prognose signifikant.

    2. NGF kann eine signifikante Verbesserung erzielen

    3. Bekämpfung neuropathischer Schmerzen mit trizyklischen Antidepressanten

    4. Korrektions-OP der Unterschenkel ist nicht sinnvoll

Literaturverzeichnis

Abe A, Numakura C, Kijima K, Hayashi M, Hashimoto T, Hayasaka K. „Molecular diagnosis and clinical onset of Charcot-Marie-Tooth disease in Japan.” J Hum Genet, 2011;56: 364-368.

Auer-Grumbach M. „Hereditary sensory neuropathy type I.” Orphanet Journal of Rare Diseases, 2008;3: 1-7.

Axelrod FB, Gold-von Simson G,. „Hereditary sensory and autonomic neuropathies: types II, III, and IV.” Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007;2: 1-12.

Berciano J, Gallardo E, García A, Pelayo-Negro AL, Infante J, Combarros O. „New insights into the pathophysiology of pes cavus in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication.” J Neurol, 2011;258: 1594-602.

Berciano J, Sevilla T, Casasnovas C, Sivera R, Vílchez JJ, Infante J, Ramón C, Pelayo-Negro AL, Illa I. „Guidelines for molecular diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease.” Neurologia, 2012;27: 169-178.

Bird, T D. „Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview.” In GeneReviews™ [Internet], szerző: Bird TD, Dolan CR Pagon RA. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2012.

Braathen, G J. „Genetic epidemiology of Charcot-Marie-Tooth disease.” Acta Neurol Scand Suppl., 2012;(193): iv-22.

Bucci C, Bakke O, Progida C. „Charcot–Marie–Tooth disease and intracellular traffic.” Prog Neurobiol, 2011;99: 191–225.

Casasnovas C, Banchs I, Corral J, Martınez-Matos JA. „Clinical and molecular analysis of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 1 in Spanish population.” Clinical Genetics, 2006;70: 516-523.

Charcot J, Marie P. „Sur une forme particulaire d'atrophie musculaire progressive souvent familial debutant par les pieds et les jamber et atteingnant plus tard les mains.” Re Med. , 1886;6: 97–138.

Davidson GL, Murphy SM, Polke JM, Laura M, Salih MAM, Muntoni F, Blake J, Brandner S, Davies N, Horvath R, Price S, Donaghy M, Roberts M, Foulds N, Ramdharry G, Soler D, Lunn MP, Manji H, Davis MB, Houlden H, Reilly MM. „Frequency of mutations in the genes associated with hereditary sensory and autonomic neuropathy in a UK cohort.” J Neurol, 2001;259: 1673–1685.

Dyck P, Chance P, Lebo R. „Hereditary motor and sensory neuropaties.” In Peripheral Neuropathy. 3rd edition, szerző: Dick P, pp. 1094–1136. Philadelphia, Pa, USA: W.B. Saunders, 1993.

England JD, Gronseth GS, Franklin G, Carter GT, Kinsella LJ, Cohen JA, Asbury AK, Szigeti K, Lupski JR, Latov N, Lewis RA, Low PA, Fisher MA, Herrmann DN, Howard JF, Lauria G, Miller RG, Polydefkis M, Sumner AJ. „Practice parameter: the evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Report of the Am. Acad. Neurology, the Am. Ass. Neuromusc.and Electrodiagn. Med. and Am. Acad. Phys. Med. Rehab.” PM R, 2009;1: 5-13.

Gabreels-Festen A, Wetering RV. „Human nerve pathology caused by different mutational mechanisms of the PMP22 gene.” Ann N Y Acad Sci, 1999;883: 336-343.

Hahn AF, Bolton CF, White CM. „Genotype/phenotype correlations in X-linked dominant Charcot-Marie- Tooth disease.” Ann N Y Acad Sci, 1999;883: 366-382.

Harding AE. „Hereditay neuropathies.” In Peripheral Neuropathy, szerző: Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF Dyck PJ, 1051-1064. Philadelphia: Saunders WB, 1993, Vol 2.

Harding AE, Thomas PK. „The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II.” Brain, 1980;103: 259-280.

Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H, Ohnishi A, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G. „Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32): a clinicopathological study of 205 Japanese patients.” Brain, 2003;126: 134-151.

Houlden H, Blake J, Reilly MM. „Hereditary sensory neuropathies.” Curr Opin Neurol, 2004;17: 569-577.

Irobi J, De Jonghe P, Timmerman V. „Molecular genetics of distal hereditary motor neuropathies.” Human Molecular Genetics, 2004;13: 195-202.

Jeannet PY, Watts GD, Bird TD, Chance PF. „Craniofacial and cutaneous findings expand the phenotype of hereditary neuralgic amyotrophy.” Neurology, 2001;57: 1963–1968.

Kurihara S, Adachi Y, Wada K, Awaki E, Harada H, Nakashima K. „An epidemiological genetic study of Charcot-Marie-Tooth disease in Western Japan.” Neuroepidemiology, 2002;21: 246-250.

Laurà M, Milani M, Morbin M, Moggio M, Ripolone M, Jann S, Scaioli V, Taroni F, Pareyson D. „Rapid progression of late onset axonal Charcot-Marie-Tooth disease associated with a novel MPZ mutation in the extracellular domain.” J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007;78: 1263-1266.

Lenssen PP, Gabreels-Festen AA, Valentijn LJ. „Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Phenotypic differences between patients with the common deletion and a PMP22 frame shift mutation.” Brain, 1998;121: 1451-1458.

Lewis RA, Sumner AJ, Shy ME. „Electrophysiological features of inherited demyelinating neuropathies: a reappraisal in the era of molecular diagnosis.” Muscle Nerve, 2000;23: 1472-1487.

Li J, Krajewski K, Shy ME, Lewis RA. „Hereditary neuropathy with liability to pressure palsy: the electrophysiology fits the name.” Neurology, 2002;58: 1769–1773.

Miller LJ, Saporta ASD, Sottile SL, Siskind CE, Feely SME, Shy ME. „Strategy for genetic testing in Charcot-Marie-Disease.” Acta Myol., 2011;30: 109–116.

Morocutti C, Colazza GB, Soldati G, D’Alessio C, Damiano M, Casali C, Pierelli F. „Charcot-Marie-Tooth disease in Molise, a central-southern region of Italy: an epidemiological study.” Neuroepidemiology, 2002;21: 241-245.

Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, Rossor AM, Polke JM, Castleman V, Manji H, Lunn MP, Bull K, Ramdharry G, Davis M, Blake JC, Houlden H, Reilly MM. „Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing.” J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012;83: 706-710.

Niemann A, Berger P, Suter U. „Pathomechanisms of Mutant Proteins.” NeuroMolecular Medicine, 2006;8: 217-241.

Pareyson D, Reilly MM, Schenone A, Fabrizi GM, Cavallaro T, Santoro L, Vita G, Quattrone A, Padua L, Gemignani F, Visioli F, Laurà M, Radice D, Calabrese D, Hughes RA, Solari A, CMT-TRIAAL, groups CMT-TRAUK. „Ascorbic acid in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT-TRIAAL and CMT-TRAUK): a double-blind randomised trial.” Lancet Neurol, 2011;10: 320-328.

Pearn J, Hudgson P. „Distal spinal muscular atrophy. A clinical and genetic study in 8 kindreds.” J Neurol Sci, 1979;43: 183-191.

Quattrone A, Gambardella A, Bono F. „Autosomal recessive hereditary motor and sensory neuropathy with focally folded myelin sheaths: clinical, electrophysiologic, and genetic aspects of a large family.” Neurology, 1996;46: 1318-1324.

Rotthier A, Baets J, De Vriendt E, Jacobs A, Auer-Grumbach M, Lévy N, Bonello-Palot N, Kilic SS, Weis J, Nascimento A, Swinkels M, Kruyt MC, Jordanova A, De Jonghe P, Timmerman V. „Genes for hereditary sensory and autonomic neuropathies: a genotype–phenotype correlation.” Brain, 2009;132: 2699–2711.

Szigeti K, Nelis E, Lupski JR. „Molecular diagnostics of Charcot-Marie-Tooth disease and related peripheral neuropathies.” Neuromolecular Med, 2006;8: 243–254.

Tooth, H. The peroneal type of progressive muscular atrophy. London: Lewis, 1886.

Verhoeven K, Claeys KG, Züchner S, Schröder JM, Weis J, Ceuterick C, Jordanova A, Nelis E, De Vriendt E, Van Hul M, Seeman P, Mazanec R, Saifi GM, Szigeti K, Mancias P, Butler IJ, Kochanski A, Ryniewicz B, De Bleecker J, Van den Bergh P, Verellen C, Van C. „MFN2 mutation distribution and genotype/phenotype correlation in Charcot-Marie-Tooth type 2.” Brain, 2006;129: 2093-2102.