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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

2.f. Krankheiten des komplexen somatomotorischen Systems. – Márton Tóth [Übersetzer: Dóra Müller, Deutsches Lektorat: Dóra Reglődi]

2.f. Krankheiten des komplexen somatomotorischen Systems. – Márton Tóth [Übersetzer: Dóra Müller, Deutsches Lektorat: Dóra Reglődi]

In den Folgenden werden wir die Tremores, die Parkinson-Krankheit, das Parkinson-Plus-Syndrom, die Dystonien, die medikamenteninduzierte Bewegungsstörungen und den Morbus Wilson detailliert besprechen.

1. Tremores

Unter Tremor oder Zittern versteht man die ungewollte, rhythmische, oszillierende Bewegung eines Körperteils, die nicht nur in den Gliedmaßen, sondern auch am Kopf, in der Zunge, dem Kiefer aber auch in den Stimmbändern auftreten kann.

1.1. Ruhetremor

Über Ruhetremor sprechen wir, wenn der Tremor im Ruhestand auftritt, und im Augenblick des Beginns der Bewegung zurückgeht oder aufhört. Seine Frequenz ist 3-7 Hz. Wenn sich der Ruhetremor zuerst nur auf der einen Seite (normalerweise in der einen Hand) zeigt, dann innerhalb von einigen Monaten, oder ein bis zwei Jahren auch auf dem gegenseitigen Glied vorkommt, und die Asymmetrie während des Krankheitsverlaufes durchgehend bestehen bleibt, dann ist in diesem Fall das idiopathische Parkinsonsyndrom die wahrscheinlichste Diagnose. Im Gegensatz dazu spricht der symmetrisch auftretende Ruhetremor für das Parkinson-Plus-Syndrom (Komoly és Palkovits, 2010). Die in der Behandlung des Ruhetremors in Frage kommenden Medikamente sind die Dopaminantagonisten, das Amantadin, die Anticholinergika sowie die Behandlung mit Levodopa. Neben der medikamentösen Behandlung ist die Tiefenhirnstimulation eine reale Alternative: der erfolgreichste Zielpunkt in der Reduzierung des Tremors sind der VIM- Kern des Thalamus und die Zona incerta.

1.2. Essentieller oder Aktionstremor

Wenn der Tremor im Augenblick des Beginns der Bewegung auftritt, oder wenn man ihn auch im Ruhestand wahrnehmen kann, und sich beim Starten der Bewegung steigert, dann handelt es sich um den essentiellen Tremor. Der essentielle Tremor kann sich in statischer Position und während der Zielversuche noch verstärken. Seine Frequenz ist 4-11 Hz. Die Krankheit betrifft im Allgemeinen die oberen Extremitäten (in der Mehrheit der Fälle symmetrisch), daneben kann das Zittern des Kopfes und der Stimmbänder mit dem Zittern der Hände zusammen auftreten.

Der essentielle Tremor tritt nicht selten in der Jugend auf, und er schreitet langsam während der Jahre voran. Im Fall des bei Jugendlichen wahrnehmbaren essentiellen Tremors soll man den Morbus Wilson, als differenzialdiagnostische Möglichkeit in Betracht ziehen. Wenn der essentielle Tremor auch bei anderen Familienmitgliedern erscheint (sogar bei mehreren Generationen), dann wird dieser als familiär genannt.

Den essentiellen Tremor begleiten keine Symptome wie Rigor, Brady- oder Hypokinese, Haltungsinstabilität, die auf den Mangel an Dopamin hinweisen.

Solange der Aktionstremor den Kranken nicht stört, sollte eine medikamentöse Behandlung nicht injiziert werden. In der medikamentösen Behandlung kann man Propranolol, Primidon, Gabapentin oder Atenolol anwenden.

1.3. Intentionstremor

Der Intentionstremor kann man während der Durchführung von Zielversuche wahrnehmen, und er ist mit anderen zerebellären Symptomen (Nystagmus, Ataxie) kombiniert. Dieser ist durch den Finger- Nase-, bzw. den Knie- Ferse-Versuch nachweisbar.

Abbildung 2.34. Abbildung 1.: Termores

Abbildung 1.: Termores

1.4. Physiologischer (posturaler) Tremor

Posturaler Tremor ist ein in statischer Position erscheinender Tremor. Seine Frequenz ist 5-12 Hz. Wir untersuchen die Arme in 90 Grad-Stellung mit Handfläche nach oben bei vorgestreckter Haltung. Der physiologische Tremor kann sich im Fall von Angst oder Lampenfieber verstärken. In seiner Behandlung kommen Propranolol, bzw. Clonazepam zur Anwendung.

2. Parkinson-Krankheit und sonstige, mit unwillkürlichen Bewegungsstörungen einhergehende Parkinson-Syndrome

2/3 der parkinsonschen Symptome wird von der Parkinson-Krankheit verursacht. 2-8 % des anderen Drittels bilden das vaskuläre Parkinsonsyndrom, die Resterkrankungen, die sog. Parkinson-Plus-Syndrome in der folgenden Häufigkeitsreihe: Multisystematrophie (MSA), progressive supranukleäre Parese (Steele-Richardson-Olszewsky-Syndrom, PSP), diffuse Lewy-Körperchen-Demenz (DLBD), kortikobasale Degeneration (CBD), frontotemporale Demenz (Papp, 2001).

2.1. Ursprung der „extrapyramidalen“ Nomenklatur

Die Vorstellung, dass die Parkinson-Krankheit ein extrapyramidales Krankheitsbild ist, stammt von der in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts verbreiteten Auffassung, dass das Striatum das Rückenmark durch die „extrapyramidale“ Bahn erreicht, die den Tractus corticospinalis ausspart. Bis zum Anfang der 1980-er Jahre wurde es klar, dass sich die Hauptafferentation des Putamens im Mensch nicht nach dem Hirnstamm oder dem Rückenmark richtet, sondern sie kommt mit Hilfe der striato- thalamo-kortikalen Phase des kortiko-striato-thalamo-kortikalen motorischen Kreises in die motorischen Felder des Großhirns zurück, vor allem ins supplementäre motorische Areal, und leistet ihre Wirkung durch die auch von hier stammende kortikospinale Bahn. Die erkennbaren parkinsonschen Symptome bei der Parkinson-Krankheit sind also in erster Linie die Folgen der Deafferentation des supplementären motorischen Areals, die die motorischen Neuronen des Rückenmarks durch die kortikospinale Bahn erreicht.

2.2. Funktionelle anatomische Bahnsysteme der Basalganglien: kurze Zusammenfassung

Die Basalganglien üben ihre Funktion durch die beidseitige Beziehung mit der Hirnrinde aus. Ihre Wirkung wird mit Aktivierung von mehreren neuralen Netzen/„Kreisen“ erreicht; ein solcher ist der motorische Kreis, der in der Verwirklichung der zusammengesetzten Bewegungen eine Rolle spielt, bzw. er ist für die ungestörte Durchführung der erlernten Bewegungen verantwortlich. Im motorischen Kreis stehen die Basalganglien mit der supplementären motorischen und prämotorischen Rinde in enger Beziehung. Außerdem gibt es ein kognitiver Kreis, der in der Planung der Bewegungen die Hauptrolle spielt. Der limbische Kreis bringt die mit Bewegungen zusammenhängenden, emotionellen Antworten zustande, bzw. er führt die Memorisierung der Bewegungen durch. In den kognitiven und limbischen Kreisen stehen die Basalganglien mit der präfrontalen Rinde und dadurch mit mehreren assoziativen Arealen der Rinde in Beziehung. In den Parkinson- Syndromen sind Demenz, bzw. die kognitiven Störungen vom subkortikalen Typ. Diese kann man in erster Linie als klinisches Erscheinen der Funktionsstörung der präfronto-subkortikalen Kreise interpretieren. Derr okulomotorische Kreis führt die von unserem Willen unabhängige Bewegung der Augen und des Kopfes, das Blicken, die motorische Durchführung der automatischen Verfolgung der Gegenstände durch. Die Basalganglien haben hier zum Zentrum der Augenbewegung im Frontallappens (Brodmann- Areal 8) eine bilaterale Verbindung.

2.3. Parkinson-Krankheit

Man kannte früher das idiopathische Parkinsonsyndrom auch unter dem Namen Paralysis Agitans. Es wurden nach einem englischen Arzt, namens James Parkinson bennant. Der Verlauf ist progressiv, es ist die häufigste degenerative Krankheit des Nervensystems nach dem 65, und wird zu den Synucleinopathien gezählt. Seine Prävalenz ist 100-200/100.000, seine Inzidenz ist 10-20/10.000/Jahr. Im jüngeren Alter kommt die Krankheit nur selten vor: nur in ca. 5% der Fälle beginnt die Krankheit vor dem 40. Lebensjahr. Die Häufigkeit der Krankheit steigert sich zunehmend mit dem Alter. Der Gipfel der Inzidenz liegt um das 70. Lebensalter. Das geschlechtliche Verhältnis ist zugunsten der Männer höher: Männer/Frauen = 1.5/1.

Die Parkinson-Krankheit ist eine progressive Krankheit, aber in der Progression der klinischen Symptome gibt es bedeutende individuelle Unterschiede. Aufgrund der Dominanz der typischen Symptome unterscheidet man den Tremordominanz, den akinetisch-rigiden Typ ohne Tremor, bzw. den klassischen Subtyp, der sowohl den Tremor als auch die anderen typischen Symptome gleichermaßen zeigt. In den letzten zwei Subtypen kann man den durchschnittlichen Krankheitsverlauf auf 15 Jahre schätzen. Der tremordominante Typ hat die beste Prognose, dessen Verlauf kann auch zwei Jahrzehnte überschreiten. Es gibt natürlich auch Fälle mit einer längeren Krankheitsgeschichte.

In vivo gibt es keine spezifischen laboratorischen oder Bildgebungsverfahren (Schädel- Hirn- MRT, PET oder SPECT), mit denen man die Diagnose der Krankheit mit einer völligen Sicherheit feststellen könnte. Ausgenommen die besonders seltenen familiären Formen, in denen eine Mutation lokalisiert wurde, ist die Ätiologie des idiopathischen Parkinsonsyndroms und der Parkinson-Plus-Syndrome unbekannt. Die Krankheit kann man nur mit einer neuropathologischen Untersuchung beweisen. Die neuropathologische Diagnose basiert auf dem Nachweis des Unterganges von pigmenthaltigen Neuronen, die sich im lateralen Teil der Substancia nigra befinden, bzw. auf dem Nachweis der Anwesenheit der Lewy-Körperchen (synucleinhaltige eosinophile Einschlüsse) in den noch erhaltenen Neuronen. Beim idiopathischen Parkinsonsyndrom beginnen die Symptome immer asymmetrisch (also auf der einen Körperhälfte lokalisiert) und die symptomatische Asymmetrie ist während des ganzen klinischen Verlaufes der Parkinson-Krankheit zu beobachten.

2.3.1. Neuropathologische Merkmale des idiopathischen Parkinsonsyndroms

Die definitive Diagnose des idiopathischen Parkinsonsyndroms kann man in der Regel post mortem stellen bzw. bestätigen. In vivo kann man die Diagnose nur vermuten. Trotz der Tatsache, dass Tretiakoff die charakteristische Verteilung der Degeneration der Substantia nigra schon 1919 niederschrieb, wurde diese Veränderung als neuropathologische Grundlage der Parkinson-Krankheit - neben dem erhaltenen Striatum - nur am Anfang der 60-er Jahren akzeptiert. Obwohl Lewy schon am Anfang des 20. Jahrhunderts die später über ihn benannten zytoplasmatischen, hyalinen Einschlußkörperchen in den Neuronen, oder anders gesagt die Lewy-Körperchen entdeckte, akzeptiert man diese als Voraussetzung der definitiven Diagnose der Krankheit nur seit den 1990-er Jahren.

Der Untergang der Substantia nigra zeigt eine funktionelle Verteilung. Weil die Neuronen vorwiegend im laterale Teil der Zona compacta untergehen, die das motorische Striatum durch die mesostriatale Bahn mit dopaminergen Fasern versorgt, entsteht der kritische Mangel an Dopamin im dorsolateralen Teil des Putamens. Weil die funktionelle Segregation auch in den frontostriatalen Kreisen zur Geltung kommt, so tritt die bestimmende Unteraktivität der kortikalen Bestandteile des motorischen Kreises, in erster Linie die des supplementären motorischen Areals auf. Die Funktion der Assoziations- und limbischen frontostriatalen Kreise ist weniger betroffen.

Die Parkinson-Krankheit ist nicht nur eine Krankheit der dopaminergen, cholinergen, sondern auch die der noradrenergen und serotonergen Systeme. Den Cortex mit Noradrenalin versorgender Locus coeruleus, mit Serotonin versorgende Raphe-Kerne und mit cholinergischer Innervation versorgende Basalkerne werden ebenfalls geschädigt, deren wichtigster Vertreter der Meynert-Kern ist.

Lewy-Körperchen findet man im Temporal- und Frontallappen, in den limbischen Regionen des Diencephalons, in der intermediolateralen Zellensäule des Rückenmarks und auch in den autonomen Ganglien.

Das für Parkinson-Krankheit charakteristischste chronische Protein ist das Alpha-Synuclein, dessen Genmutationen bei einigen Parkinson-Fällen nachgewiesen wurden. In den Lewy- Körperchen ist auch das Ubiquitin-vermittelte proteolytische System anwesend. Es enthält aber kein chronisch phosphoryliertes Tau-Protein.

Man kennt zwei Arten von Lewy-Körperchen:

  1. Hirnstamm-Typ, der sphärisch, konzentrisch ist, ein eosinophyl hyalines Zentrum hat, sein Durchmesser liegt zwischen 8 und 30 nm. Es kommt in der Substantia nigra und auch im Meynert-Kern vor. Es besteht aus radial ausgerichteten Filamenten mit einem Durchmesser von 7-20 nm.

  2. kortikale Lewy-Körperchen, die in der größten Zahl in den V. und VI. Schichten der temporalen, insularen und zingulären Rinde bei diffuser Lewy-Körperchen-Demenz auftreten. In einer kleineren Menge kommen sie auch bei Parkinson-Krankheit im Gyrus cinguli vor. Das Alpha-Synuclein und das Ubiquitin kann man mit Immunhistochemie gut visualisieren. Ihre Ultrastruktur unterscheidet sich von den Lewy-Körperchen des Hirnstamm-Typs: sie bestehen aus unregelmäßig angeordneten Filamenten und granulären Anteilen. Ähnlich wie die Lewy-Körperchen des Hirnstamm-Typs, sind sie Tau-negativ und für Alpha-Synuclein, sowie Ubiquitin positiv (Papp, 2001).

Abbildung 2.35. Abbildung 2.: Lewy-körperchen

Abbildung 2.: Lewy-körperchen

2.3.2. Die in der Parkinson-Krankheit entstehenden funktionellen, neuroanatomische, Veränderungen

Im Gegensatz zur früheren Auffassung, nach der man die Parkinson-Krankheit als Schädigung des sog. extrapyramidalen Systems betrachtet hat, ist sie die Folge der chronischen Funktionstörtung der Basalganglien. Die Krankheit geht mit dem Untergang der Pars compacta nigro-striatalen dopaminergen Neuronen der Substantia nigra einher. Infolge dessen reduziert sich der Dopamin-Gehalt des Striatums. In der Parkinson-Krankheit betrifft die Neurondegeneration viel ausgedehnter das Zentralnervensystem, als wir es früher gedacht haben. Aufgrund der von Braak erstellten histologischen Stadienklassifikation kann man den Zeitpunkt des Erscheinens von motorischen und nichtmotorischen Symptomen leicht verstehen. Nach Braak und seinen Mitarbeitern kann man die Veränderung der Lewy-Körperchen zuerst im Mesencephalon zeigen. Der Krankheitsprozess betrifft danach die entorhinale Region (Riechstörung), dann die Raphe-Kerne des unteren Hirnstammes und der Medulla oblongata. Diese erklärt sogar die primär auftretende Schlafstörung und Depression. In dem folgenden Stadium treten die Lewy-Körperchen schon im Locus coeruleus auf, dessen Schädigung ebenso vor dem Erscheinen der motorischen Symptome Depression verursacht. Nur in dem letzten, vierten Stadium kann man die Veränderungen in der Substantia nigra erkennen, die für die motorischen Symptome verantwortlich ist (Braak et al., 2004).

Die Symptome der Parkinson-Krankheit (Tremor, Bradykinese, Rigidität, Verletzung der Haltungsreflexe) treten im Allgemeinen zuerst bei der Degeneration von mehr als 60% der nigrostriatalen Neurone auf. Der reduzierte Dopamin-Eingang verändert die Funktion der dopaminergen Rezeptoren des Striatums: die Aktivität der exzitatorischen Dopamin-1-Rezeptoren reduziert sich (auf den das Globus pallidus internus hemmend innervierenden GABA/substance P Neuronen des Putamens), während die Überexpression der Dopamin-2-Rezeptoren in den ins Globus pallidus externus projizierenden GABA/endorphinen Neuronen zustande kommt. Die direkte kortikostriatale Bahn schaltet sich aus, die für die tonische Hemmung des Globus pallidus internus verantwortlich ist. Gleichzeitig aktiviert sich die indirekte kortikostriatale Bahn, die auf die GABAergen Neurone des Globus pallidus externus sowie auf die Neurone des Nucleus subthalamicus eine hemmende Wirkung ausübt. Dadurch kommt die Dishibition des Nucleus subthalamicus zustande. Als Folge steigert sich die Aktivität der GABAergen Neurone im Globus pallidus internus und in der Reticularis der Substantia nigra. Die Neurone dieser beiden Gebiete projizieren in die anterio-ventralen, latero-ventralen und zentromedianen Kerne des Thalamus, die die supplementären motorischen und prämotorischen Areale der Rinde mit exzitatorischen Fasern versorgen. Durch die Hemmung dieser thalamokortikalen Neurone vermindert sich die Reizung der motorischen Neurone. Die Wirkung der supplementären Rinde lässt auf die primäre motorische Rinde nach. Schließlich entsteht die Dysfunktion von kortikospinalen und kortikoretikulären Bahnen.

2.3.3. Symptome der Parkinson-Krankheit

Die Grundsymptome der Parkinson-Krankheit sind Rigor, Ruhetremor, Bradykinese und posturale Instabilität. Daneben sind der schlurfende Gang in kleinen Schritten, die Schwierigkeit des Startens des Ganges, das mimikarme Gesicht, die mit dem Vorgehen der Krankheit entstehende vorbeugende, gekrümmte Haltung charakteristisch. Es ist besonders typisch, dass die Beine des sich in gerader Linie gleichmäßig bewegenden Kranken beim Umwenden „festsetzen, versteifen“. Das Umwenden geschieht nur in mehreren kleineren Schritten. In der Parkinson-Krankheit kann bei einigen Prozenten der Kranken durch Levodopa induziert, oder davon unabhängig, auch spontan Dystonie vorkommen, die schmerzhaft, mit Medikamenten oft schwierig beeinflussbar ist, und dem Kranken viel Leiden verursachen kann.

Bei der Diagnosestellung der Parkinson-Krankheit ist entscheidend, dass die Symptome zuerst auf der einen Seite vorkommen (symptomatische Asymmetrie). In der überwiegenden Mehrheit der Fälle beginnt die Krankheit in einer der beiden Hände. Das erste Symptom ist oft die Verminderung der Synkinese der oberen Extremitäten, das Erscheinen des Ruhetremors oder wenn die Krankheit die dominante Hand betrifft, die Veränderung des Schreibens. Die Symptome kommen später auch auf der anderen Seite vor, die Asymmetrie in der idiopathischen Parkinson-Krankheit bleibt aber während des ganzen Krankheitsverlaufes bestehen. Neben der symptomatischen Asymmetrie ist ein anderes Hauptkriterium der korrekten Diagnosestellung, dass der Kranke gut auf die Substitution von Levodopa reagiert, bzw., dass nach einigen Jahren Levodopa induzierte Dyskinesen auftritt. Die dritte Voraussetzung ist, dass der Kranke keine „plus“ Symptome hat, das heißt, dass er in den ersten Jahren der Krankheit keine ausdrückliche Haltungsinstabilität, kein autonomes (vegetatives) Symptom des Nervensystems (Miktionsstörungen, orthostatische Hypotension) aufweist. Die vertikale Blickparese (innerhalb davon die Beschränktheit des Herunterblickens), zerebelläre und/oder pyramidale Symptome sind keine zwingenden Zeichen für die Parkinson-Krankheit. Demenz im Frühstadium ist für Parkinson-Krankheit ebenfalls nicht charakteristisch.

Zusammengefasst, die Kriterien der klinischen Diagnose des idiopathischen Parkinsonsyndroms sind der asymmetrische Anfang, die Anwesenheit mindestens zwei von den drei Grundsymptomen (Rigor, Ruhetremor, Bradykinese), die gute symptomatische Wirkung von Levodopa, progressiver Verlauf, der Mangel an Plus-Symptomen.

Die Kranken, die an Parkinson-Krankheit leiden, haben nicht nur Symptome, die sich in Bewegungsstörung äußern. Die sog. non-motorischen Symptome: Psychose, Depression, Angststörungen (z. B. Panikkrankheit, generalisierte Angst), aus somatischen Gründen nicht erklärbarer Schmerz oder idiopathischer zentraler Schmerz, Schlafstörung, Riechstörung.

Diese Symptome kann man mit Medikamenten, die in der Milderung der Bewegungsstörung gut wirken, nicht lindern, sie können sogar auch als Nebenwirkung von diesen vorkommen. Solche ist zum Beispiel die Medikament induzierte Psychose, die sowohl Levodopa- Präparate als auch Dopaminantagonisten auslösen können. Mit der Steigerung der motorischen Fluktuation kommen die Angststörungen häufiger vor, und erscheinen besonders in der „Off“-Periode. In den Kranken, die an Parkinson-Krankheit leiden, bildet sich normalerweise die schwierige Demenz nicht aus, man kann eher die Schädigung der exekutiven Funktionen beobeachten. Wenn wir Demenz wahrnehmen, sollen wir an das gemeinsame Vorkommen mit Alzheimer-Krankheit oder mit anderen komorbiden Demenzformen denken. Ca. 10% der Kranken leiden an einer bedeutenden Apathie, Antrieblosigkeit. Schlafstörung ist ein typisches, nicht motorisches Symptom der Parkinson-Krankheit, die als fragmentierter Schlaf, Albtraum, Tagesschläfrigkeit, oder in Form des Restless-Legs-Syndroms auftreten kann. Die Riechstörung geht oft mit Jahren dem Erscheinen der motorischen Symptome voraus.

2.3.4. Behandlung der Parkinson- Krankheit

In der Behandlung der Parkinson-Krankheit ist die medikamentöse Behandlung primär. Über eine kausale Behandlung, die den neuronalen Tod verlangsamt, der für die Entstehung der Parkinson-Krankheit verantwortlich ist, verfügen wir derzeit noch nicht. Mit den zu unserer Verfügung stehenden symptomatischen Medikamenten können wir den Zustand des Kranken mehrere Jahre lang bedeutend verbessern. Es ist aber wichtig zu betonen, dass nach einer 5-6 jährigen Behandlung immer mehr Nebenwirkungen auftreten. Die häufigsten von denen sind die sog. dopa-induzierten Dyskinesen, die choreo-athetoidartigen Hyperbewegungen sind. Später entstehen immer bedeutsamere symptomatische Fluktuationen, die man anfangs mit der Reduzierung des Medikamentenlevels verbinden kann („wearing off“-Phänomen). Später können sich die hyperkinetischen und akinetischen Zustände unerwartet kombinieren („on- off“-Phänomen). In dieser Phase kann in der Behandlung der Kranken die Tiefenhirnstimulation positive Ergebnisse bringen.

Über den Anfang der medikamentösen Behandlung sind die Ansichten in der Fachliteratur z. T. widersprüchlich. Einige empfehlen den Beginn der Behandlung bei der Diagnosestellung, andere dagegen empfehlen sie nur dann, wenn die Symptome der Krankheit die Betroffenen in ihrer Arbeit, ihrer alltäglichen Lebensführung einschränken, denn die medikamentöse Behandlung nach einigen Jahren Dyskinesen induziert. Die Empfehlungen sind jedoch darin einheitlich, dass in der Frühphase der Krankheit das Hemmungsmittel der Aktivität der in dem Dopaminabbau eine Rolle spielenden Enzyme, der Monoaminooxidase-B-Hemmer (MAO-B), z. B. die originale, ungarische Entwicklung, der Selegilin, oder eine neue Entwicklung, der Rasagilin, oder die Verabreichung von irgendeinem Dopamin-Rezeptor-antagonostisch wirkenden Medikament empfohlen wird.

Das Ziel der medikamentösen Behandlung ist das Dopaminniveau im Striatum auf einem normalen Niveau zu erhöhen. Dies können wir mit der Verabreichung des Vorläufers des Dopamins, des durch die Blut-Liquor-Schranke überschreitenden Levodopas, oder mit der Anwendung von solchen Medikamenten erreichen, die die Empfindlichkeit gegen Dopamin-Rezeptoren steigern (Dopamin- Antagonisten). Die MAO-B-Hemmer, bzw. das Amantadin können bei der Milderung der Symptome helfen. Levodopa verabreichen wir nie in sich selbst, wir kombinieren es immer mit peripher wirkenden Enzymblockern (Dopa-Decarboxilase-Hemmer, COMT-Hemmer), damit sich so wenig L-DOPA wie möglich im Blut abbaut, und dadurch so viel wie möglich ins Zentralnervensystem hineinkommt. Die Behandlung mit Levodopa ist auch heute der „Goldstandard“ der medikamentösen Behandlung von Parkinson- Krankheit. Weil nach einer 5-6 jährigen L-Dopa-Substitution fast immer Fluktuationen in der Bewegungsleistung vorkommen, soll man die Einführung dieser Medikamente solange verschieben, bis dies der Zustand des Kranken ermöglicht. Besonders nützlich ist die mit Dopamin-Antagonisten und/oder MAO-B-Hemmer kombinierte, sog. adjuvante Therapie. So kann man nämlich den Bedarf von L-Dopa, und parallel damit auch den Schwierigkeitsgrad der Nebenwirkungen reduzieren. Anticholinerg wirkende Medikamente werden heute selten, nur im Tremordominant-Typ der Parkinson-Krankheit verwendet.

2.3.5. Operative Behandlung – Tiefenhirnstimulation

Die operative Behandlung von Parkinson-Krankheit wird dann notwendig, wenn während der Progression des Krankheitsbildes auch neben der optimalen medikamentösen Behandlung die Lebensqualität besonders verschlimmernde Bradykinese, Tremor, Rigidität, Dystonie, bzw. nach der Medikamenteneinnahme Dyskinese auftritt. Nach den jetzigen Empfehlungen kann man nur dann eine Operation durchführen, wenn man alle Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung ausgeschöpft hat.

Heute führt man ablative Operationen (z. B. stereotaktische Zerstörung von Globus pallidus internus, oder Thalamus) nur in Ausnahmefällen. Das bevorzugte Verfahren ist die mit der Implantierung von zerebralen Tiefenelektroden durchgeführte Tiefenhirnstimulation. Der Zielpunkt der Stimulation ist bei Parkinson-Krankheit der beidseitige Nucleus subthalamicus. Die Tiefenhirnstimulation ist eine elektrische Reizung mit großer Frequenz, deren Wirkungsmechanismus bis zum heutigen Tag unbekannt ist – nach unserer Vermutungen kommt eine funktionale Hemmung zustande. Die Tiefenhirnstimulation mildert die meisten, mit der Bewegung zusammenhängenden Symptome der Parkinson-Krankheit. In den Fällen der Verlangsamung, Extremitätenstarre, Zittern, Schwierigkeiten beim Starten der Bewegung, plötzlicher Bewegungsunfähigkeit („Freezing“) und der durch medikamentöse Behandlung ausgelösten Hyperbewegungen können wir mit einer bedeutenden Verbesserung rechnen. Ein weiterer Vorteil der Tiefenhirnstimulation ist, dass die verursachte Verbesserung auch neben der reduzierten Menge der früher eingenommenen Medikamente erkennbar ist. Die Tiefenhirnstimulation ist bei Parkinson-Plus-Syndromen unwirksam.

Die auf Levodopa-Behandlung nicht reagierenden Symptome (solche sind oft die Sprachstörung, der Speichelfluss, die Haltungsstörung und die häufigen Stürze) verbessern sich in beachtlichem Ausmaß nach der Operation nicht.

2.4. Parkinson-Plus-Syndrome

Über Parkinson-Plus-Syndrome sprechen wir, wenn auch für die Parkinson-Krankheit typischen charakteristischen Symptome wie Rigor, Tremor, Brady- oder Hypokinese symmetrisch (oder mit einer minimalen Asymmetrie) auftreten, und man kann auch zusätzliche Symptome beobachten. Plus-Symptome sind die Störung des Herunterblickens (auf PSP hinweisend), frühere (also in den ersten Jahren der Krankheit auftretende) Haltungsinstabilität (MSA), orthostatische Hypotonie (MSA), Harninkontinenz (MSA), oberes Bewegungsneuron („Pyramide“) (CBD) oder zerebelläres Symptom sowie in der Frühphase der Krankheit beklagte Halluzinationen, Demenz (DLBD).

Auch die Wahrnehmung eines einzigen Plus-Syndroms stellt die Diagnose der Parkinson-Krankheit infrage, und wenn während der Jahre immer mehr Plus-Symptome vorkommen, wird es immer eindeutiger, dass es sich nicht um Parkinson-Krankheit handelt. Ein gemeinsamer Charakterzug der Parkinson-Plus-Syndrome ist, dass sie nicht oder nur minimal auf die wirksamen Medikamente in der Behandlung der Parkinson- Krankheit reagieren.

Die multisystemische Atrophie (MSA), die Synucleinopathien, die progressive, supranukleäre Parese (PSP), die kortikobasale Degeneration zählt man zu den Tauopathien.

Abbildung 2.36. Abbildung 3.: Verteilung der Parkinson-Krankheit und Parkinson-Plus-Syndrome

Abbildung 3.: Verteilung der Parkinson-Krankheit und Parkinson-Plus-Syndrome

2.4.1. Multisystemische Atrophie

Unter den Parkinson-Plus-Syndromen ist die als multisystemische Atrophie (in der englischen medizinischen Fachsprache: multiple system atrophy: MSA) genannte Entität das häufigste. Die Trennung dieser Entität hängt mit dem Namen von Mátyás Papp zusammen. Er arbeitet im histologischen Labor der Klinik für Neurologie der Semmelweis Universität von Ungarn. Er beschrieb mithilfe der von Ferenc Gallyas entwickelten Silberimprägnation einen speziellen Protein-Einschluss in den Oligodendroglia-Zellen, und trennte damit die Krankheit von dem idiopathischen (Lewy-Körperhen) Parkinsonsyndrom. In der Charakterisierung des Einschlusses spielte der in London tätige Péter Lantos eine bedeutende Rolle. Heute nennt man den erwähnten intrazellulären Einschluss in den neuropathologischen Handbüchern Papp-Lantos-Körperchen, oder anders gesagt argyrophiler oligodendroglialer zytoplasmatischer Einschluss, der auf Alpha-Synuclein positiv ist.

MSA ist eine sporadische, progressive, degenerative Erkrankung des Nervensystems. Neben dem symmetrisch auftretenden Rigor, Zahnradphänomen, der Bradykinese, eventuell Ruhetremor dominiert den Anfang der Krankheit die Haltungsinstabilität. Man kann normalerweise schon von Anfang an autonome Störungen (Harninkontinenz, orthostatische Hypotonie) wahrnehmen. Im Fall von MSA kann die Dystonie der Nackenmuskeln als Anterocollis vorkommen. Auch zerebelläre und obere motoneurone („Pyramiden“) Symptome können anwesend sein. Wenn am Anfang der Krankheit (in der Mehrheit der Fälle) die „parkinsonschen“ Symptome dominant sind, nennen wir sie MSA-P, wenn (20-30% der Fälle) die zerebellären Symptome in den Vordergrund stehen, dann nennen wir sie MSA-C; wenn sie zur autonomen Symptomen führen, dann bezeichnen wir sie als MSA-A.

2.4.2. Progressive supranukleäre Parese (PSP)

Die PSP beschrieb Richardson im Jahre 1963, ein Jahr später Olszewski und Steele die pathologische Grundlage. So entstand die Benennung Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom. Die originelle Beschreibung enthält die Haltungsinstabilität, die Blicklähmung, die milde Demenz, die axiale Rigidität und die bulbäre Parese. In den letzten Jahren teilte man die Krankheit in mehreren Varianten ein, in denen neben der variablen Kombination der Obigen auch andere Symptome vorkommen können. Die Krankheit zeigt bedeutende Überschneidungen mit der kortikobasalen Degeneration, bzw. mit den frontotemporalen Demenzen.

Die PSP ist in einem bedeutenden Teil sporadisch. Die seltenen familiären Formen kann man mit der Mutation des Chromosoms 1 und 17 verbinden.

Die PSP gehört zu den Tauopathien. Die Benennung weist auf das Tau-Protein hin: dieses Protein stabilisiert die wichtigen Mikrotubuli in den Transportprozessen der Nervenzellen.

Ihre Prävalenz ist 5-7/100.000. Die Krankheit beginnt am meisten in dem 60-65. Lebensalter. Eine vor 40 beginnende Form ist in der Literatur nicht bekannt. Die Krankheit schreitet langsam voran, der durchschnittliche Krankheitsverlauf ist 9-10 Jahre.

Die PSP ist der zweit-, dritthäufigste Grund der degenerativen Parkinsonsyndrome. Die klassische Form von PSP ist unter dem Namen PSP-RS bekannt. In der Frühphase der Krankheit kann man axiale Rigidität, Haltungsinstabilität, vertikale Blickstörung, Dysarthrie sowie präfrontale Symptome beobachten. Von der Parkinson-Krankheit kann man den Subtyp PSP-P nur schwierig unterscheiden. Die Therapie von PSP ist symptomatisch, die auf Levodopa gegebene Antwort bedeutet aber auch für die Differentialdiagnose eine Hilfe.

Neben den klinischen Symptomen können auch die Bildgebungsverfahren bei der Diagnosestellung, bzw. bei der Differentialdiagnose helfen. Mit Schädel-Hirn-MRT kann man im Fall von PSP die Atrophie des Mesencephalons zeigen: im Mediansagittalschnitt erinnert uns die Form des Mesencephalons auf Kolibri oder Pinguine. Auf den Querschnittsbildern kann die Größe des Pedunculus dem Mesencephalon gegenüber unverhältnismäßig groß sein, das uns an die großen Ohren von Mickey Mouse erinnert. Deswegen nennt man es Mickey Mouse Symptom. Auf den FLAIR-Bildern kann man eine Steigerung der Signalintensität im dem Gebiet von periaqueductalen Formatio reticularis wahrnehmen. Mit Hilfe der Dopamin-Transporter-SPECT kann man die Unversehrtheit der präsynaptischen dopaminergen Systeme beweisen, damit hilft man bei der Abtrennung der PSP vom idiopathischen Parkinsonsyndrom.

2.4.2.1. Neuropathologische Abweichungen

In den letzten Jahren wurde es eindeutig, dass die typischen neuropathologischen Abweichungen im Hintergrund der symptomatologisch heterogenen Krankheitsgruppen entstehen. Die Diagnose der PSP erschwert, dass in der Frühphase die für das Krankheitsbild charakteristischen Symptome oft fehlen, die gestellte Diagnose ist nur in weniger als die Hälften der pathologisch bestätigten Fälle eine PSP.

Neuropathologische Veränderungen in der PSP: Atrophie im Mesencephalon, im Nucleus lentiformis, in den motorischen Arealen der Großhirnrinde, in der präfrontalen und vorderen parietalen sowie in einem kleineren Ausmaß auch in der temporalen Rinde. Die neurofibrillären Bündel sind charakteristisch, deren Mehrheit im Hirnstamm aus 15 nm großen geraden Röhrchen besteht. An ihrem Aufbau nehmen die beiden schwierigeren, hyperphosphorylierten, pathologischen Tau-Proteine (64, 69 kDa) teil. Der aus ihnen bestehende zytoplasmatische Einschluß bildet sich auch in den Astrozyten und Oligodendroglia- Zellen heraus. Die Tau-positiven Gliazellen-Unterschiede sind in vielen Fällen ausgeprägter, als die von den Nervenzellen.

Im Gegensatz zur Parkinson-Krankheit gehen die Nervenzellen in der PSP auch in den medialeren Zellengruppen der Substantia nigra unter. Von hier gehen die mesokortikalen und mesolimbischen dopaminergen Bahnen aus. Der Untergang des Pallidums resultiert die Funktionsstörung der frontostriatalen Assoziationskreise. Auch das in der frontalen Rinde zu findende neurofibrilläre und gliafibrilläre Tau kann eine Erklärung für die in der PSP beobachtbare frontaltypische Demenz geben, die im Allgemeinen schwieriger ist, als im idiopathischen Parkinsonsyndrom.

Einen Neuronenuntergang kann man im Locus coeruleus und in einem kleineren Ausmaß auch in den Meynert-Kern erkennen.

2.4.2.2. Formkreise der PSP

2.4.2.2.1. „Klassische” PSP (Richardson-Syndrom, PSP-RS)

Die Hälfte von allen PSP gehört zu dieser Gruppe. Das Frühsymptom der klassischen progressiven, supranukleären Parese ist die supranukleäre Blickstörung. Die weiteren charakteristischen Symptome der Krankheit sind die in der Stamm-Muskulatur dominierende Rigidität sowie die Haltungsinstabilität mit Stürzen wegen der Schädigung von Haltungsreflex. Die Blickstörung kann zuerst das nach Unten-, dann mit der Progression des Krankheitsbildes das nach Oben-, und schließlich auch das Seitenblicken betreffen. Mit dem Auslösen von Puppenkopf-okulozephaler Reflex können wir die supranukleäre Art der Blickstörung beweisen. In einigen Fällen können auch Apraxie der Augenöffnung und auch pseudobulbäre Symptome entstehen (meistens kann man die Störung beim Schlucken erwähnen). Die progressive supranukleäre Parese zählt man heute schon zu den Tauopathien, die pathologischen Abweichungen sind die Folgenden: Atrophie des Tegmentum mesencephalis und pontis. Neben der Schädigung der Substantia nigra, des Striatums und des subthalamischen Kerns ist auch der Frontallappen betroffen. Mit dem letztgenannten kann man die pseudobulbären Symptome sowie die Demenz (in erster Linie die Störung der exekutiven Funktionen) klären. Wegen des frühen Schädigung der präfrontalen Rinde entwickelt sich oft eine frontalartige Demenz, die Veränderung des Verhaltens, bzw. der Persönlichkeit. Die Verlangsamung des Denkens kommt schon in der Frühphase der Krankheit vor. Der symmetrische Rigor der axialen Muskeln ist ebenfalls charakteristisch. Ein ähnliches Symptom kann man in der Extremitätenmuskulatur (besonders in der Frühphase der Krankheit) nicht beobachten. Die Dystonie der Nackenmuskulatur kommt als Retrocollis vor.

Die Augensymptome können schon in der Frühphase der Krankheit beim Erkennen der Krankheit helfen. Neben Photophobie, unscharfem Sehen, Akkomodationsschwäche können Blepharospasmus sowie eher in der fortgeschrittenen Phase die Apraxie der Augenöffnung vorkommen. Die Kranken blinzeln spontan nur wenig, deswegen beklagen sie sich oft über das Trockenheitsgefühl der Augen. Ebenso in der Frühphase der Krankheit, wegen der Störung der sakkadischen Augenbewegung, sind die vertikalen Sakkaden grob. Deshalb kann die während der spontanen Augenbewegungen beobachtete stockende, nicht permanente vertikale Augenbewegung typisch sein. Die auf das Krankheitsbild besonders typische vertikale Blicklähmung (besonders die Störung des Herunterblickens) fehlt oft in der Frühphase, tritt meist nur nach einem mehrjährigen Krankheitsverlauf auf. Weil das Herunterblicken gestört ist, nehmen die Kranken oft den Speiserest, der auf ihrer Brust fällt, nicht wahr. Wegen der Dystonie der um den Augen liegenden mimischen Muskeln der Mittellinie sind die Augen starr, weit geöffnet, um damit dem Kranken einen typischen staunenden Gesichtsausdruck zu verleihen, der die Vermutung der Diagnose von PSP schon dann erwecken kann, wenn wir den Kranken erblicken. Der durchschnittliche Verlauf der Krankheit sind 5-8 Jahre.

2.4.2.2.2. PSP mit Parkinsonismus (PSP-P)

Ca. ein Drittel von allen PSP gehört in diese Gruppe. In ihrer Anfangsphase kann und ihre Trennung von der Parkinson-Krankheit Schwierigkeiten bereiten. Ihre einführenden Syndrome sind die Bradykinese und der Rigor der Extremitäten, der auch asymmetrisch sein kann (das grundlegende Trennungssignal der Parkinson-Krankheit, die Asymmetrie der Symptome kann also auch hier vorkommen; daneben können wir auch beim PSP-CBS und der kortikobasalen Degeneration antreffen). Tremor kann vorkommen, der sowohl Ruhetremor, als auch ein typischer Tremor mit 4-6 Hz Frequenz sein kann. Die Trennung von der Parkinson-Krankheit erschwert, dass sich die Bewegungsleistung auf Levodopa oft verbessert, die Verbesserung hat aber nie einen solchen Ausmaß und Dauer, wie im idiopathischen Parkinsonsyndrom. Blickstörung, Haltungsinstabilität sowie Stürze kommen in einem Drittel der Krankheit nicht vor. In einigen Fällen kann die Wirkung von Levodopa dauerhaft bleiben. Sie ist eine Krankheit mit einer langsameren Progression, als bei PSP-RP, ihr Verlauf dauert durchschnittlich 8-11 Jahre.

2.4.2.2.3. PSP – mit reiner Akinesie und Freezing (PSP-PAGF)

In diesem Subtyp (pure akinesia with gait freezing, PAGF) wird die progressive Gangstörung durch eine Startverzögerung beim Beginn der Bewegung (der Kranke trappelt vor dem Beginn der Bewegung) begleitet bzw. der Prozess des Ganges bleibt schlagartig stecken („freezing“). Die Stockung kann auch in anderen Bewegungsreihen, so auch beim Sprechen auftreten. Die sonstigen PSP-Symptome kommen nur in der späteren Phase (nach mehr als einem fünfjährigen Verlauf) vor, oder sie entwickeln sich gar nicht. PSP-PAGF tritt selten auf, sie macht ca. 1-2% von PSP aus. Ihre Progression ist langsam, sie dauert durchschnittlich bis zu 11 Jahre.

2.4.2.2.4. PSP – mit kortikobasalem Syndrom (PSP-CBS)

Die PSP-CBS kommt selten vor, macht 2-3 % von allen PSP aus, gehört ebenso zu den Tauopathien. In dem sich das Trau- Protein im distalen Teil der Fortsätze der Astrozyten absetzt, kommt der Plaques (genannt Einschluß) zustande. Im Hintergrund des klinischen Syndroms wurde aber die Pathologie in weniger als bei der Hälfte der Fälle bewiesen. Deshalb erwähnt man seit kurzem diese Krankheit als kortikobasales Syndrom (CBS). Die progressive, asymmetrische Symptomatologie ist charakteristisch, die sowohl auf die Schädigung der Rinde, als auch auf die der Basalganglien hinweist: kortikale Gefühlsstörung auf der einen Seite des Körpers, Alien-Hand-Syndrom, Apraxie, bzw. Dystonie, Bradykinese, Rigor. Die Behandlung mit Levodopa verbessert die Bewegungsstörung nicht.

2.4.2.2.5. PSP-mit progressiver nicht flüssiger Aphasie (PSP-PNFA)

Zu den frontotemporalen Demenzen gehören zahlreiche klinische Syndrome: wenn die Degeneration in erster Linie die präfrontalen Bereiche, bzw. die subdominante Hemisphäre betrifft, sprechen wir über die Verhaltensvariante der frontotemporalen Demenz. In einer Krankheit, wo der dominantseitige Temporallappen in Übergewicht ist, kann man eine semantische Demenz mit flüssiger Aphasie und Anomie wahrnehmen, während in den die dominanten Frontallappen betreffenden Formen motorische, nicht flüssige Aphasie entsteht (progressive nicht flüssige Aphasie, PNFA). In dieser seltenen Form der PSP sind die nicht flüssige Sprachstörung, Sprachapraxie, Agrammatismus die primären Symptome, diese Formen nennt man PSP-PNFA. Die Trennung von den frontotemporalen Demenzen ist klinisch schwierig, die überschneidenden Phänotypen unter PSP, frontotemporaler Demenz und kortikobasaler Degeneration kommen häufig vor.

2.4.2.3. Behandlung von PSP

Die Behandlung von PSP ist schwierig, wir können nur die Milderung der Symptome versuchen. Für die Behandlung der parkinsonschen Symptome kann man Levodopa ausprobieren, eine begünstigende Wirkung kann man aber nur bei einem kleineren Teil der Fälle erfahren, diese ist auch nur gemäßigt, und dauert nur einige Monate. Bei PSP-P kann die Wirkung von Levodopa bedeutender sein, und kann auch länger dauern. Es lohnt sich nicht Dopamin-Antagonisten anzuwenden, da ihre Wirkung bleibt hinter der Levodopa zurück, ihre Nebenwirkungen sind aber schwerer. Zur Behandlung von Retrocollis, Blepharospasmus und Apraxie der Augenöffnung kann man Botulinumtoxin anwenden. Mit den Hemmungsmitteln der Phosphorylierung, Aggregation von Tau, mit den Stabilisierungsmitteln der Mikrotubuli sowie mit dem Coenzym Q10 gibt es laufende Untersuchungen.

2.4.3. Kortikobasale Degeneration

Die kortikobasale Degeneration beschrieb man 1968. Sie ist eine besonders seltene neurodegenerative Erkrankung, die die Hirnrinde und auch die Basalganglien betrifft. Sie ist eine klinikopathologische Entität, in der bestimmte kortikale Arealen und auch Basalganglien degenerieren. Für eine typische neuropathologische Veränderung hält man die geschwollenen Neurone in den III., V. und VI. Schichten (neuronale Achromasie) des Cortex. Die in den letzten Jahren entdeckten Glia-Unterschiede bedeuten eine wertvollere diagnostische Möglichkeit.

Die asymmetrische kortikale Atrophie der hinteren Frontal- und Parietallappen auf der gegenüberliegenden Seite der betroffenen Extremität ist charakteristisch. Die Pigmentation von Substantia nigra und Locus coeruleus reduziert sich. Außer dem neuralen Tod und der Gliose sind die folgenden zellulären, pathologischen Veränderungen charakteristisch:

  • Die beiden schwierigeren Tau- arianten (64, 69 kDa) kann man in den Neuronen, in den Astrozyten und in der Oligodendroglia nachweisen.

  • chronisch tauhaltige Astrozyten (Plaques-Astrozyten) und Oligodendroglia in erster Linie auf dem dorsalen Teil des Frontallappens in der grauen und weißen Substanz.

  • tau- immunoreaktive Neurophilfäden

  • geschwollene kortikale Neurone in den III., V. und VI. Schichten des Cortex.

  • aus Tau aufgebaute filamentöse Einschlüsse auch in den basalen und kortikalen Neuronen.

  • Für Substantia nigra und Locus coeruleus ist die leicht basophile argentophile filamentöse Inklusion charakteristisch.

Ihr klinisches Merkmal ist die ungewollte Bewegungsstörung, die oft das Erscheinen der asymmetrischen Dystonie, Hypo-, Bradykinese ist, sowie, dass diese Symptome auf die Behandlung mit Levodopa nicht reagieren. Von den Symptomen der Hirnrinde soll man die Apraxie sowie der kognitive Verfall in der fortgeschrittenen Phase der Krankheit hervorheben. Myoklonien können ebenfalls vorkommen, und ein typisches Symptom des Krankheitsbildes kann das Alien-Hand-Syndrom sein. Ähnlich wie die progressive supranukleäre Parese, zählen wir sie heute zu den Tauopathien.

2.5. Dystonien

Unter Dystonie verstehen wir die kontinuierlichen unwillkürlichen Spannungen der quergestreiften Muskeln, die vielmals mit Schmerzen einhergehen. Der Grund der Mehrheit von Dystonien ist unbekannt (idiopathische), in einem Teil der generalisierten Dystonien wurde ein genetischer Hintergrund bewiesen. Wir unterscheiden im Allgemeinen fokale und generalisierte Dystonien. Die fokalen Dystonien kommen häufiger vor, als die generalisierten. Die wichtigeren fokalen Dystonien nach Häufigkeit: Blepharospasmus, zervikale Dystonien, Meige-Syndrom, Beschäftigungsneurosen (zum Beispiel „Schreibkrampf“ oder der sog. „Musikerkrampf“), laryngeale Dystonie (spasmodische Dysphonie).

In der Behandlung der fokalen Dystonien spielt die mit einigen nanogramm Botulinumtoxin durchgeführte, lokale Infiltration der überfunktionierenden Muskeln eine entscheidende Rolle. In den vergangenen Jahrzehnten haben die Wirksamkeit und Sicherheit der Botulinumtoxin- Behandlung zahlreiche Placebo-Kontrolluntersuchungen bewiesen. Das Botulinumtoxin verbindet sich selektiv mit den cholinergen Axonterminalen, und hemmt irreversibel in ihnen die Befreiung von Azetylcholin. Die Axonterminalen, mit denen Botulinumtoxin verbunden ist, degenerieren. Die Wirkung der Behandlung dauert so lange, bis sich die eingegangenen Axonterminalen mit neuen Axonsprossen erneut ausbilden. Das ist die Erklärung dafür, dass man die Botulinumtoxin-Behandlung im Fall von fokalen Dystonien durchschnittlich nach 10-12 Wochen wiederholen sollte.

Bei generalisierten Dystonien kann man Botulinumtoxin-Behandlung nicht anwenden, weil man eine solche Menge verabreichen müsste, die schon eine Intoxikation verursachen würde. Ausgenommen der besonders seltenen DOPA-responsiven Dystonie, kann man bei den generalisierten Dystonien mit medikamentöser (z. B. mit anticholinerger) Behandlung nur im Fall von milden Symptome, oder in der Frühphase von progressiv verlaufender Krankheit eine gemäßigte Verbesserung erreichen. Bei fortgeschrittenen, generalisierten Dystonien kann die effektivste Behandlungsmethode die Tiefenhirnstimulation sein.

2.5.1. Fokale Dystonien

Die geschätzte Prävalenz der Nackendystonien (Tortikollis spacticus) ist 30/100.000. Wegen der Hyperfunktion der Nackenmuskulatur neigt sich der Kopf nach rechts oder links (Tortikollis), in selteneren Fällen zur Seite (Laterokollis), nach Vorne (Anterokollis), oder auch nach Hinten (Retrokollis). Die am häufigsten betroffenen Muskeln sind: M. sternocleoidomastoideus, M. trapezius und M. splenius capitis. Die adäquate Behandlung von Nackendystonien ist die Injizierung von Botulinumtoxin in die überfunktionierenden Muskeln. Das andere Symptom von Nackendystonien ist der Schmerz, der auf Behandlung mit Botulinumtoxin ca. in 90 % der Fälle aufhört.

Blepharospasmus ist die Dystonie von Musculus orbicularis oculi, dessen Prävalenz 40-50/100.000 ist. Die Krankheit beginnt am meisten zwischen dem 50. und 60. Lebensalter. Bei Frauen kommt sie zwei- bis dreimal häufiger vor, als bei Männern. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Botulinumtoxin wurde auch in dieser fokalen Dystonie mit Placebo kontrollierten Untersuchungen bewiesen.

Die Beschäftigungsdystonien kommen besonders selten vor. Für sie ist es charakteristisch, dass sie nur während der Durchführung der gegebenen Beschäftigung (Schreiben, bei Musikanten der Gebrauch von Instrumente) auftreten, ansonsten ist der Kranke völlig asymptomatisch und beschwerdefrei. Ihre Behandlung kann ebenfalls mit Botulinumtoxin geschehen.

Eine andere seltene, fokale Dystonie ist die laryngeale Dystonie, oder die spasmodische Dysphonie. Das typische Symptom des Krankheitsbildes ist, dass das Reden des Kranken stockend ist, gleichzeitig aber während des Singens oder mit Leidenschaft-gesteuerten Sprachsituationen (z. B. Fluchen) die Laut- und Wortbildung normal ist. Die EMG-gesteuerte Infiltration der betroffenen Kehlkopfmuskeln führt bis zu 3-4 Monate andauernde Verbesserung, sogar zur Symptomlosigkeit. Ebenso wie bei den anderen fokalen Dystonien, kann man den Kranken mit regelmäßiger Wiederholung der Behandlung mit Botulinumtoxin in symptomatischer Remission halten.

2.5.2. Generalisierte Dystonien

Bei den generalisierten Dystonien kommt es häufig vor, dass das gleichzeitige, aber nicht gleiche Kontraktion der agonistischen und antagonistischen Muskeln die Extremitäten und den Rumpf in einer verzerrten, verdrehten Lage befestigen, die den Kranken in seiner Bewegung, Selbstversorgung schwer beschränken kann. In der Fachliteratur unterscheidet man primäre (idiopathische und genetisch determinierte Formen) und sekundäre Dystonien (z. B. im Morbus Wilson entstehende Dystonien, Dystonie nach Schlaganfall). Im Fall der primären Dystonien weisen die Bildgebungsverfahren auf strukturelle Abweichungen nicht hin, bzw. man kann keine metabolischen Abweichungen zeigen, die von Serum und Liquor durchgeführten laboratorischen Untersuchungen sind negativ. Die generalisierten Dystonien haben Formen, die im früheren (um den 9. Lebensalter) und im späteren Lebensalter (um den 45. Lebensalter) beginnen. Die generalisierten Formen können auch fokal, segmental (in zwei benachbarten Körperteilen – z. B. Hals und Schulter – oder in der Muskulatur einer Körperhälfte (Hemidystonie) anfangen. Manchmal ist die Progression so langsam, dass wir jahrzehntelang nur segmentale oder Hemidystonie wahrnehmen. Die generalisierten Dystonien können fixiert und mobil sein. In der fixierten Krankheitsform kommt die dystonische Muskelüberfunktion ständig, auch in dem Ruhestand vor. In dieser Form bilden sich oft sekundäre Rückgrat- und Gelenkdeformitäten heraus. Wenn diese irreversibel werden, können sie den Kranken auch dann gehbehindert machen, wenn wir die Dystonie mit der Anwendung von Tiefenhirnstimulator reduziert, oder behandelt haben. In diesen Fällen darf man auf die Entstehung der sekundären Komplikationen nicht warten. Man soll noch rechtzeitig den Tiefenhirnstimulator implantieren. Gutartiger sind die sog. mobilen Dystonien, die nur während der Bewegung, bei Durchführung von gewollten Handlungen vorkommen. Die bilaterale pallidale Tiefenhirnstimulation kann diese Kranken völlig beschwerdefrei machen.

Abbildung 2.37. Abbildung 4.: Verteilung von Dystonien

Abbildung 4.: Verteilung von Dystonien

2.6. Medikamenten induzierte Bewegungsstörungen (tardive Dyskinesien)

Diese sind die am meisten als Nebenwirkungen von dauerhafter Behandlung mit Antipsychotika vorkommende, von dem Willen unabhängige Bewegungsstörungen, die auch andere Medikamente auslösen können. Solche sind zum Beispiel das manchmal mit Dopamin-Rezeptoren in Interaktion tretende Metoclopramid, bzw. sonstige Antiemetica.

Neben der Anwendung der neueren, sog. atypischen Antipsychotika ist die Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Medikament-induzierten Bewegungsstörungen geringer, als nach der Verabreichung von typischen Antipsychotika (z. B. Haloperidol). Ihr gemeinsames Merkmal ist, dass sie auch nach dem Absetzen des die Symptome auslösenden Medikaments, sogar bis zum Tod bestehen bleiben können. Meist bildet sich die ungewollte Überbewegung von Mund, Lippen, Zunge, manchmal die Dystonie des Rumpfes und der Extremitäten, oder sogar die choreatiforme Hyperkinesie heraus. Sie haben auch hypokinetische Formen, für diese ist der Rigor, die Hypokinese charakteristisch. Eine besondere Form der Medikament-induzierten Bewegungsstörungen ist die Akathisie: der Kranke ist unfähig ruhig zu sitzen, stehen zu bleiben, er soll immer aufstehen, hin und her laufen.

Die Behandlung der Medikament-induzierten Bewegungsstörungen ist bis heute ungelöst. Man hat mit Tetrabenazin gute Erfahrungen gemacht.

2.7. Morbus Wilson

Der Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Die genaue Prävalenz von Morbus Wilson ist unbekannt, die auf ihre Häufigkeit bezogenen Schätzungen bewegen sich zwischen 1/30.000 und 1/100.000. Die Benennung hepatolentikuläre Degeneration widerspiegelt gut, dass bei dieser Krankheit in erster Linie die Leber und im Gehirn den Nucleus lentiformis beschädigt ist. Die anatomischen Nomenklaturen benutzen den Nucleus lentiformis zur gemeinsamen Benennung von Putamen und Globus pallidus.

Das Wesentliche der Krankheit ist die Störung des Kupferstoffwechsels, in deren Folge sich das Kupfer im Organismus, in erster Linie in den zentralnervensystemischen Basalganglien, in der Leber und in der Cornea ablagert. Die im auf Chromosom 13 liegenden Adenosin Triphosphatase 7B (ATP7B) Gen entstandene Mutation verursacht die Störung der Kupferausscheidung, in deren Folge der Mangel an Protein ATP7B zustande kommt. Deswegen scheidet sich das Kupfer nicht in einer hinreichenden Konzentration in der Galle. Die Kenntnis von Morbus Wilson ist deshalb wichtig, weil die bei dem ersten Erscheinen der Symptome angefangene medikamentöse Behandlung (Verabreichung von Kupferchelate oder Zink) zur Remission, oder zum Anhalten der Progression der Krankheit führen kann, während ohne Behandlung eine tödliche Leberzirrkose entsteht.

Der Morbus Wilson kann sich klinisch isoliert manifestieren: in der Störung der Leberfunktion, oder in den Symptomen des zentralen Nervensystems ohne Erhöhung der Werte der Leberfunktion. Typischer ist aber die Kombination von Leberfunktion und neurologischen Symptomen. Eine breite Skala der neurologishen Symptome kann entstehen: von der Wille unabhängige Bewegungen (Tremor, Chorea, Dystonie, oder sogar Rigor, Hypo-, Bradykinese), kognitiver Verfall, Verhaltensstörung und Psychose. Im Allgemeinen dominieren diese Symptome den Anfang der Krankheit, später kann sich aber (bei unbehandelten Patienten) die vielfältigste Kombination der Symptome herausbilden. Die Besonderheit von Morbus Wilson ist der Kayser-Fleischer-Kornealring in der Cornea, den man im Fall des Erscheinens von neurologischen Symptomen bei 95% der Kranken beobachten kann.

Bei den meisten Kranken, die an Morbus Wilson leiden, kann man die Störung der Leberfunktion in unterschiedlichem Ausmaß nachweisen, die unabhängig von neurologischen Symptomen auftreten, und sich von einer milden Funktionsstörung bis zur Zirrhose erstrecken kann. Die Störung der Leberfunktion kann man in der Mehrheit der Fälle schon in der Kindheit beobachten, während die neurologischen Symptome im Allgemeinen nur nach der Pubertät auftreten, und sich meist zwischen 20. und 30. Lebensjahr manifestieren. Selten wurden auch solche Fälle beschrieben, bei denen das erste neurologische Symptom im 45-55 Lebensalter vorkam.

Im Falle des Erscheinens irgendwelcher in der Pubertätszeit oder im frühen Erwachsenenalter auftretenden, von dem Willen unabhängigen Bewegungsstörung muss man die Möglichkeit von Morbus Wilson in Betracht ziehen.

Morbus Wilson kann sogar in der Form der Herabsetzung der psychischen Leistungsfähigkeit, der Verhaltensstörung (Aggressivität, Impulsivität, emotionelle Labilität) auftreten. Weil all diese in der Pubertätszeit vorkommen können, ist es meist schwierig zu entscheiden, ob es sich um psychische Probleme in der Pubertätszeit handelt, oder eventuell der Morbus Wilson im Hintergrund der Symptome steht. Die Krankheit kann auch von Psychose ausgehen. Es kann dann die Aufmerksamkeit auf die Möglichkeit von Morbus Wilson lenken, wenn bei dem Erscheinen der psychotischen Symptome auch ungewollte Bewegungsstörungen beobachtet werden können, bzw. wenn nach der Verabreichung von Tranquilizern bei den Kranken auffallend schnell ein hypokinetischer Symptomenkomplex entsteht.

Abbildung 2.38. Animation 1.

Animation 1.

2.7.1. Diagnose von Morbus Wilson

Bei dem Erscheinen der neuropsychiatrischen Symptome kann man schon bei 95% der Kranken den Kayser-Fleischer-Kornealring mit Spaltlampenuntersuchung zeigen, aber dessen Abwesenheit schließt die Möglichkeit von Morbus Wilson nicht aus. Das Serum Coeruloplasmin-Niveaus reduziert sich im Allgemeinen: Diese ist aber keine Voraussetzung der Diagnose. Die Reduzierung des Serum Coeruloplasmin-Niveaus kann man in den heterozygoten Trägern, in der autoimmunen Hepatitis und auch im Fall von Überernährung beobachten. Besonders typisch ist aber, wenn die Kupfermenge im unter 24 Stunden gesammelten Urin besonders erhöht ist, und nach der Verabreichung von D-Penicillamin diese Menge sogar verzehnfacht werden kann.

Die moderne Fachliteratur hält die früher als notwendige erachtete Leberbiopsie, bzw. die Kupferbestimmung aus einer Leberbiopsie nicht mehr hilfreich in der Diagnostik von Morbus Wilson.

Mit Schädel-Hirn-MRT kann man in den Basalganglien (Globus pallidus, Putamen, Nucleus cuadatus) ca. in der Hälfte der Fälle eine Abweichung in der Signalintensität nachweisen.

Die Krankheit kann man im Idealfall mit genetischer Untersuchung in einer hoher Sicherheit bestimmen, die Mehrheit der Kranken sind komplex Heterozygoten, sie vererben also unterschiedliche Mutationen von den beiden Elternteilen.

Die Diagnose von Morbus Wilson kann man im Fall der klinischen Symptome und des Nachweises der erwähnten, typischen laboratorischen Abweichungen auch ohne genetische Untersuchung mit einer großen Sicherheit stellen, insbesondere dann, wenn der Kayser-Fleischer-Kornealrings und auch die Erhöhung der Werten der Leberfunktion neben der neurologischen und psychiatrischen Symptome vorhanden sind.

2.7.2. Behandlung von Morbus Wilson

Der Morbus Wilson ist eine in der Mehrheit der Fälle gut behandelbare Erkrankung. Neben einer adäquaten Behandlung kann man die Mehrheit der Kranken in einem fast symptomlosen Zustand halten, ohne diese treten eine Progression von neuropsychischen Symptomen, Leberzirrhose auf, die zum Tod führen. Die Therapie muss man durch das ganze Leben fortführen. Es ist wichtig, dass die Diagnose von Morbus Wilson ohne Verspätung, also bei der ersten Manifestation der neurologischen, oder der selten als Anfangssymptom erscheinenden, psychiatrischen Symptome gestellt wird. Die sogar schon seit Jahren bestehenden klinischen Symptome von Morbus Wilson beginnen sich nur nach monatelang andauernden Behandlung zu verbessern, selten kann es auch vorkommen, dass die Symptome trotz der adäquaten Therapie übergangsweise schlechter werden, und sich nur nach 6-12 Monaten des Beginns der Behandlung verbessern.

In der Behandlung von Morbus Wilson ist das wichtigste Medikament der D-Penicillamin, der als Chelatbildner den Zustand des Kranken mit Abbindung des Kupfers, mit seiner Extrahierung aus den Geweben verbessert. Der Penicillamin kann einen Mangel an Vitamin B6 verursachen, deshalb soll man die Behandlung mit der Substitution von Vitamin B6 ergänzen. Der andere Nachteil von Penicillamin ist, dass er verhältnismäßig oft Nebenwirkungen verursacht, unter anderem Leukopenie, Thrombozytopenie, Lupus erythematodes, Immunkomplexnephritis, Pemphigus, Myastenia gravis. In solchen Fällen kann man als Kupferchelat Trientine anwenden. Sie hat wenigere Nebenwirkungen, ist aber ebenso effektiv, wie der Penicillamin. Ihre Anwendung kann auch dann stattfinden, wenn der Penicillamin keine Nebenwirkungen verursacht. Wir beurteilen aber so, dass seine therapeutische Wirksamkeit nicht befriedigend ist. Die Alternative von Chelatbildnern ist die Zinktherapie. Im Gegensatz zu den Chelatbildnern blockiert das Zink die Absorption von Kupfer im Dünndarm. Im Dünndarm transportiert das gleiche Trägermolekül das Kupfer und das Zink. Die Zinkdosierung reduziert also durch den Mechanismus des kompetitiven Antagonismus die Absorption des Kupfers. Mit der Reduzierung der Zinkabsorption kann sich der Organismus langsam von dem überflüssigen Zinkgehalt befreien.

Das Zink kann man sowohl in der Form von Zinksulfat, als auch von Zinkazetat anwenden. Das Blutbild soll man neben Zinktherapie regelmäßig kontrollieren, weil die fortdauernde Zinktherapie selten Anämie verursachen kann. Wenn wir den Kranken zuerst mit Zink behandeln, und neben der Behandlung die Verschlechterung der auf Störung der Leberfunktion hinweisenden laboratorischen Werte beobachten, lohnt es sich auf eine Therapie mit Penicillamin oder Trientine wechseln. Unabhängig davon, welche Behandlungsverfahren wir anwenden, empfiehlt sich dieser mit kupferarmer Diät zu ergänzen. Die Wirksamkeit des gegebenen Chelatbildners (oder der Zinktherapie) beweist, wenn nach einigen Monaten die Kupferausscheidung im Urin normalisiert wird, der Kayser-Fleischer-Kornealring aus der Cornea verschwindet.

Testfragen

  1. Was ist für den Ruhetremor charakteristisch?

    1. seine Frequenz liegt zwischen 3 und 7 Hz

    2. ist das Grundsymptom der Parkinson-Krankheit

    3. beide

  2. Welche Möglichkeiten gibt es bei der Behandlung des Ruhetremors?

    1. Dopaminagonisten

    2. Tiefenhirnstimulation

    3. beide

  3. Was ist für den Aktionstremor charakteristisch?

    1. seine Frequenz liegt zwischen 3 und 7 Hz

    2. ist das Grundsymptom der Parkinson-Krankheit

    3. keine von den beiden

  4. Was ist für den Haltetremor charakteristisch?

    1. seine Frequenz liegt zwischen 5 und 12 Hz

    2. Propranolol bietet eine wirksame Behandlung

    3. beide

  5. Die Funktion der Basalganglien wird mit Hilfe von welchen neuralen Kreisen ausgeführt?

    1. motorischer Kreis

    2. kognitiver Kreis

    3. limbischer Kreis

    4. okulomotorischer Kreis

    5. alle

  6. Was ist für das idiopathische Parkinsonsyndrom charakteristisch?

    1. bei Männern kommt es häufiger vor als bei Frauen

    2. bei Frauen kommt es häufiger vor als bei Männern

  7. Was trifft über das idiopathische Parkinsonsyndrom zu?

    1. Synucleopathie

    2. Tauopathie

  8. Welche konservative Behandlungsmöglichkeiten kommen im Fall der Parkinson-Krankheit infrage?

    1. Levodopa

    2. Dopaminagonisten

    3. beide

  9. Welche der Aussage(n) tifft/treffen über das idiopathische Parkinsonsyndrom zu?

    1. die Symptome treten immer asymmetrisch auf

    2. die Symptome treten immer symmetrisch auf

  10. Welche der Aussage(n) trifft/treffen für die progressive supranukleäre Parese zu?

    1. geht mit Störung des Blickens nach unten einher

    2. symmetrischer Rigor, Bradykinese können bei der Krankheit vorkommen

    3. beide

  11. Welche der Aussage(n) trifft/treffen über die diffuse Lewy- Körperchen-Demenz zu?

    1. sie geht in der Frühphase des Verlaufs schon mit Halluzinationen einher

    2. Synucleopathie

    3. beide

  12. Welche der Aussage(n) trifft/treffen über die Haltungsinstabilität zu?

    1. ist für MSA charakteristisch

    2. reagiert gut auf die medikamentöse Behandlung

    3. beide

  13. Welche der Aussage(n) ist/sind für die fokale Dystonie charakteristisch?

    1. eine ihrer seltenen Formen ist die spasmodische Dysphonie

    2. die Botox-Therapie ist die effektivste

    3. beide

  14. Was ist für den Morbus Wilson charakteristisch?

    1. ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung

    2. ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung

    3. beide

  15. Welche(s) Medikament(e) verwendet man in der Regel bei der Behandlung von Morbus Wilson?

    1. D-Penicillamin

    2. Levodopa

    3. beide

Literaturverzeichnis

Braak H, Ghebremedhin E, et al. (2004) Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res 318:121–134

Komoly S, Palkovits M. (2010) Gyakorlati neurológia és neuroanatómia.

Kovács T. (2013) Progresszív szupranukleris parézis. Orvostovábbképző szemle XX.(2): 78-81.

Papp M, Kovács T. (2001) Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Szerk.: Takáts A. 135-145.

Takáts A. (2001) Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Szerk.: Takáts A. 120-121.