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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

3.e. Chronische Schmerzen, Phantomschmerz, therapeutische Möglichkeiten. – Zsuzsanna Helyes, Bálint Botz [Übersetzer: Gábor Pozsgai, Deutsches Lektorat: Barbara Mammel]

3.e. Chronische Schmerzen, Phantomschmerz, therapeutische Möglichkeiten. – Zsuzsanna Helyes, Bálint Botz [Übersetzer: Gábor Pozsgai, Deutsches Lektorat: Barbara Mammel]

1. Einleitung, Ätiologie, Symptomatik

1.1. Definition neuropathischer Schmerzen, Kategorisierung von Neuropathien

Traditionell wird Schmerz in drei Hauptgruppen kategorisiert: somatische, viszerale bzw. neuropathische Formen. Die somatische und viszerale Schmerzen warnen vor einem potenziell schädlichen exogenen Effekt (z.B. das Tasten eines heißen Objekts) oder vor einer Krankheit (z.B. Angina pectoris), Ihre Entstehung benötigt die Reizung oberflächlicher oder tiefer nociceptiven Nerventerminalen, so ist diese Schmerzart normalerweise nützlich, weil sie bei der Erhaltung der Integrität des Organismus hilft (z.B. dadurch zwingt sie ein verletztes Glied in Ruhe). Wiederum kommen neuropathischen Schmerzen direkt wegen der Schädigung des Nervensystems vor, das nach unserer heutigen Kenntnis meistens irreversibel ist, die so entstandenen Schmerzen sind „sinnlos“, weil sie das Leben des Patienten zwecklos verkümmern.

Definition der neuropathischen Schmerzen nach der International Association for the Study of Pain (IASP): „Schmerzen, die direkt von der Schädigung oder der Krankheit des somatosensorischen Nervensystems hervorgerufen werden”

Die zwei Hauptinsichte der Klassifizierung neuropathischer Schmerzen sind die Folgenden:

  1. anatomischer Ort der Läsion,

  2. Ätilogie der Schädigung.

Nach all diesem kann die Mehrheit der Patienten in eine der vier Hauptkategorien eingeordnet werden (Tabelle 1.).

Tabelle 3.3. Tabelle 1.: Ätiologische-anatomische Klassifizierung neuropathischer Krankheiten und einige ihrer Hauptursachen

Schmerhafte periphärische Neuropathien

Phantomschmerz

Traumatische Neuropathie, Nervenverletzung

Postherpetische Neuralgie

Diabetische Mononeuropathie

Ischämische Neuropathie

Neuropathie von Lyme Borrelliosis verursacht

Peripherische Nerventumoren

Neuropathie von Radiotherapie verursacht

Trigeminus/Glossopharyngeus Neuralgie

Vaskuläre und andere Kompressionssyndrome

Polyneuropathien

Metabolisch:

Diabetische Polyneuropathie

Alkoholische

Amyloidose

Hypothyreose

Beri-Beri

Pellagra

Arzneimittel-vermittelt:

Antiretrovirale Mittel

Cisplatin, Paclitaxel, Oxaliplatin

Disulfiram

Isoniazid

Thalidomid

Vincristin

Thiouracil

Klóramfenikol

Metronidazol

usw.

Toxin-vermittelt:

Arsen

Thallium

Acrylamid

Dinitrophenol

Vererblich:

Amyloidneuropathie

Fabry-Krankheit

Charcot-Marie-Tooth-Krankheit

Tumoren:

Paraneoplastische Neuropathie (Karzinomen)

Myelom

Infektionen/Immunvermittelt:

Lyme Borrelliose

HIV

Guillain-Barré-Syndrom

Andere:

Grabenfuß („Trench foot”)

Erfrierungsverletzung

Zentrale Schmerzsyndrome

Vaskulär vermittelt (hämorrhagischer/ischämischer Schlag,)

Multiple Sklerose

Verletzung (Hirn/Rückenmark)

Tumoren, Abszesse

Parkinson-Krankheit

Komplexe neuropathische Schmerzen und Schmerzen aus gemischtem Grund

CRPS (Komplexes regionales Schmerzsyndrom) I, II

Chronische Kreuzschmerzen


1.2. Epidemiologie neuropathischer Schmerzen

Die Inzidenz neuropathischer Schmerzen in der Bevölkerung ist kompliziert festzustellen, besonders in einer Gesellschaft mit grundsätzlich niedrigem Gesundheitsbewusstsein, wie die ungarische Gesellschaft. Nach Abschätzungen ist sogar 7-8% der westeuropäischen Bevölkerung betroffen. Ein Teil der Patienten geht im Gesundheitswesen auf der subklinischen Stufe verloren, oder keine geeignete qualifizierte Fachpfelgeperson wird erreicht, möglicherweise probieren einige Patienten ihre Krankheit mit nicht-rezeptpflichtigen Mitteln, mit selbstgemachten Mitteln selbst zu behandeln (meistens mit wenigem Erfolg).

Die Hauptgruppe der Patienten die an neuropathischen Schmerzen leiden ist von mittlerem und hohem Alter. Frauen und Leute von schlechten sozialen Umständen sind auch häufiger betroffen. Die häufigste Ursache ist Diabetes mellitus, während mehrerer Jahrzehnte des Ablaufs der Krankheit treten die Erscheinungen der auf die Krankheit typischen Polyneuropathie trotz der modernen Behandlung mit einer bedeutenden Rate auf. 8% der Stroke-Patienten, die Hälfte der Patienten mit Rückenmarkverletzungen, 10-40% der Patienten mit Herpes zoster leiden an neuropathischen Beschwerden. Nach 10-20 Jahren des Krankheitsablaufs bilden sich chronische Schmerzen in der Mehrheit der Patienten mit multipler Sklerose. Häufige Ursachen sind auch Trigeminusneuralgie, bösartige Tumoren (Tumoren, die in das periphäre Nervensystem eindringen, oder sekundär, als eine Nebenwirkung der Chemotherapie), Operationen (Thoracotomie, Mastectomie, Laminectomie, usw.). Beschwerden mit einem neuropathischen Wesen treten auch in wesentlichem Teil (cca. 30-40%) der Patienten, die an chronischen Kreuzschmerzen leiden auf. Als eine spezielle Art der Neuropathie ist Komplexes Regionales Schmerzensyndrom I, II (Complex Regional Pain Syndrome-CRPS I, II) erwähnenswert, das meistens nach kleineren Gewebsverletzungen auftritt, sein Mechanismus ist nicht völlig bekannt, aber immunologische Vorgänge spielen eine Rolle dabei (nach der früheren Terminologie wurde CRPS I Reflex Sympathische Dystrophie, und CRPS II als Kausalgie bekannt).

Es ist wichtig die an das Individuum und auch an die Gesellschaft nachteilige Wirkungen des Verderbens der Lebensqualität (QUALY=Quality Adjusted Life Years, DALY=Disability Adjusted Life Years), bzw. die während des chronischen Ablaufs sich ausbildende zahlreiche Komorbiditäten (sekundäre Depression, Angst, Schlaflosigkeit, usw.) zu erwähnen.

1.3. Erscheinungen der neuropathischen Schmerzen

Weil Schädigung des Nervensystems auch zu dem Verlust, bzw. auch zu abnormaler Wirkung somatosensorischer Funktionen führen kann, werden tradizionell negative (mit Funktionsverlust) und positive (mit abnormaler Funktionszunahme) Erscheinungen der neuropathischen Schmerzen unterschieden.

Die negative Symptome können zum Beispiel der Verlust der Wahrnehmung verschiedener tastbarer, thermaler Reizen, Hypästhesie (verringerte Wahrnehmung), Verlust des Vibrationsgefühls sein. Diese Erscheinungen werden von den Patienten durchlebt, sie fühlen, dass sie unangenehm sind, aber sie sind nicht schmerzhaft, über kurz oder lang gewöhnen sich die Patienten an diesen veränderten Zustand (z.B. sie wechseln zu der Benutzung ihres geschickteren Handes).

Dagegen sind die positive Symptomeimmer störend, die Patienten können sich an die laufenden unangenehmen Reize nicht gewöhnen, ihre Lebensqualität sinkt, die chronisch ablaufende Krankheit führt früher oder später zu der Ausbildung einer sekundären sog. Schmerzpersöhnligkeit, die praktisch sekundäre Depression bedeutet. Solche Erscheinungen können z.B. Parästhesien (spontane unangenehme, aber schmerzlose Reize), Dysästhesien (spontane schmerzhafte Empfindungsstörung, nadelstichartiges „Pins and Needles”; glühendes, brennendes „Burning” Gefühl), Hyperalgesie (verminderte Schmerzschwelle), Allodynie (von physiologisch schmerzlosen, z.B. tastbaren, thermalen Reizen ausgelöste Schmerzen).

Abbildung 3.70. Abbildung 1.: Formen der neuropathischen Schmerzen aufgrund ihrer Intensität und ihre Ursachen. Nach Cervero F, Laird JMA Mechanisms of touch-evoked pain (allodynia): a new model. Pain 1996 68: 13-23.

Abbildung 1.: Formen der neuropathischen Schmerzen aufgrund ihrer Intensität und ihre Ursachen. Nach Cervero F, Laird JMA Mechanisms of touch-evoked pain (allodynia): a new model. Pain 1996 68: 13-23.

1.4. Einige Eigenschaften der Phantomgliedschmerzen

Es ist seit langem bekannt, dass Patienten, die ein Glied wegen Verletzung/Operation verloren haben, oft solche Gefühle melden, als ob das amputierte „Phantomglied“ noch immer zu ihrem Körper gehören würde. Dieses Gefühl kann verschiedenen Ausmaßen nehmen, es kann abnormale Propriozeption des nicht anwesenden Glieds sein (Wahrnehmung von Körperlage), aber nachdrücklich schmerzhafte Dysästhesie, Taubheitsgefühl, Prickeln können auch vorkommen.

Über Phantomschmerz spricht man, wenn aus einem nie mehr anwesenden Glied falsche nozizeptive Reize empfunden werden. Die Erscheinung betrifft in verschiedenem Ausmaß nah zwei Drittel der amputierten Patienten, so handelt es sich um eine wesentliche Gruppe der Patienten bezüglich ihrer Nummer. Nach seinem Ausbildungsmechanismus gehört Phantomschmerz zu periphärischen Neuropathien, wo die primäre Verletzung die Axonschädigung des periphärischen Nervensystems ist, mit sekundär daraufgesetzten zentralen maladaptiven Veränderungen. Es ist interessant, dass in je jüngerem Alter das Glied amputiert wird, desto geringerer das Risiko der Ausbildung späteres Phantomschmerzes ist.

2. Pathogeneses

2.1. Im Allgemeinen über die Ätiologie der neuropathischen Schmerzen

Nach der Klassifizierung periphärischer Neuropathien wird zwischen Mono-, bzw. Polyneuropathien (dass heißt Formen, die nur einen Nerv oder mehrere Nerven betroffen) unterschieden. Die Mononeuropathien werden meistens von Verletzung oder Kompression verursacht. Die Häufigste Form der Letzteren ist Karpal tunnel-Syndrom. Die Polyneuropathien haben meistens metabolische (z.B. Diabetes) oder toxische (z.B. Chemotherapie) Ursprünge. Immunvermittelte Neuropathien sind viel seltener, die Inzidenz ihrer häufigsten Form, des Guillain-Barré-Syndroms, überschreitet 1-2/100 000 Leute pro Jahr nicht.

Drei verschiedene pathophysiologische Vorgänge können im Hintergrund der Verletzung periphärischer Nerven stehen. Eine davon ist die sogenannte Wallersche Degeneration, wobei neurale (Axon, Myelin) und andere Elemente (Epi-, Peri- und Endoneurium) des gegebenen Nerves zusammen geschädigt werden (Neuronopathie). Das wird am Häufigsten durch großer mechanischer Verletzung ausgelöst. In diesem Fall gibt es geringe Aussicht auf Rückkehr der Funktion, das geschieht normalerweise durch kollaterale Reizübertragung eines anderen Nerves oder einer anderen Wurzel (ephactic Crosstalk bzw. axonal sprouting). Der letztere Mechanismus ist aber gleichzeitig eine der Hauptursachen der Beschwerden, der Dysästhesien wegen falschen Verbindungen (Abbildung 2.).

Abbildung 3.71. Abbildung 2.: Mechanismen der Ausbildung von Dysästhesien in periphärischen Neuropathien. Abbildung 2.a.: Physiologisch werden die verschiedenen sensorischen Modalitäten in das Zentralnervensystem getrennt übertragen.

Abbildung 2.: Mechanismen der Ausbildung von Dysästhesien in periphärischen Neuropathien. Abbildung 2.a.: Physiologisch werden die verschiedenen sensorischen Modalitäten in das Zentralnervensystem getrennt übertragen.

Abbildung 3.72. Abbildung 2.b.: Im Fall der Verletzung der Myelinscheide (Myelinopathien) sind die Axone nie mehr isoliert, da können sich die Reize abnormal ausbreiten und zu falscher Wahrnehmung führen

Abbildung 2.b.: Im Fall der Verletzung der Myelinscheide (Myelinopathien) sind die Axone nie mehr isoliert, da können sich die Reize abnormal ausbreiten und zu falscher Wahrnehmung führen

Abbildung 3.73. Abbildung 2.c.: Im Fall der Verletzung eines periphärischen Nerves (am Häufigsten wegen Trauma) ist die Erholung selten ausreichend. Ein Teil der distalen Axone verbindet sich miteinander falsch, während andere ohne Verbindungen absterben. In dem oberen Beispiel fällt die Übertragung nozizeptiver und thermaler Reize aus, bzw. nimmt die von tastbarer Reize ab (negative Erscheinungen) während tastbare und thermale Reizen wegen pathologischer Verbindungen mit der Schmerzbahn falsch als Schmerzen bewusst werden (positive Erscheinungen)

Abbildung 2.c.: Im Fall der Verletzung eines periphärischen Nerves (am Häufigsten wegen Trauma) ist die Erholung selten ausreichend. Ein Teil der distalen Axone verbindet sich miteinander falsch, während andere ohne Verbindungen absterben. In dem oberen Beispiel fällt die Übertragung nozizeptiver und thermaler Reize aus, bzw. nimmt die von tastbarer Reize ab (negative Erscheinungen) während tastbare und thermale Reizen wegen pathologischer Verbindungen mit der Schmerzbahn falsch als Schmerzen bewusst werden (positive Erscheinungen)

Im Fall primärer Demyelinisierung (Myelinopathie) betrifft die Läsion erstens das Myelin, die Axone sind jedenfalls am Beginn unverletzt, aber nach dem Ausfall der saltatorischen Reizübertragung tritt die Verlangsamung, in schweren Fällen die Blockade der Reizübertragung auf.

Am seltensten ist (und auch die schlechteste Prognose hat) die sogenannte axonale Neuropathie. In diesem Fall werden primär aus nicht völlig bekanntem Ursprung die Axone schädigt (die angeblichen Pathomechanismen sind toxische Wirkungen, bzw. Schädigung des axonalen Transports). Die drei Hauptmechanismen werden von Abbildung 3. zusammengefasst.

Abbildung 3.74. Abbildung 3.: Schädigungen des peripherischen Nervensystems, die zu der Ausbildung neuropathischer Schmerzen führen

Abbildung 3.: Schädigungen des peripherischen Nervensystems, die zu der Ausbildung neuropathischer Schmerzen führen

Bezüglich der Vorherrschaft der Beschwerden gibt es motorische, sensorische, vegetative, bzw. gemischte Neuropathien. Unter diesen die weit größte Aufmerksamkeit gebührt den Formen mit überwiegend sensorischen Symptomen, weil davon wegen Volkskrankheiten unserer Zeit, Diabetes, Alkoholismus, bzw. Mangelernährung, die Lebensqualität großer Menschenmengen vermindert wird. Die Bedeutsamkeit anderer Formen ist aber auch nicht nebensächlich. Es ist erwähnenswert, dass kardiovaskuläre Mortalität der Patienten mit Diabetes von vegetativer Neuropathie verdoppelt wird.

Somatischer Neuropathiediagnose ist heutzutage schon ?festgelegt, im Besitz der Vorgeschichte, physischer Untersuchungen, bzw. Elektromyographie (EMG) und Elektroneurographie (ENG) ist die Diagnose selten zweifelhaft. Die Wertung der Schwierigkeit der Krankheit wird von dem Fragebogen DN4 (Douleur Neuropathique en 4 Questions) unterstützt, mit der Hilfe von 2 einfachen Fragen und 2 Verfahren der physischen Untersuchung kann unterschieden werden, ob der Patient an somatischen oder neuropathischen Schmerzen leidet (Tabelle 2.). [http://neurology.pote.hu/neuro/modules/nyomtatvanyok/dn4/dn4utmutato.pdf, http://neurology.pote.hu/neuro/modules/nyomtatvanyok/dn4/dn4kerdoiv.pdf]

Es ist auch wichtig zu erwähnen, dass in 20-30% der Patienten die verursachende Grundkrankheit sogar heutzutage nicht aufgeklärt werden kann (idiopatische Formen).

Tabelle 3.4. Tabelle 2.: Zusammenfassung des DN4 Fragebogens

FrageAntwort/SymptomErklärung
Frage 1.: Sind ein oder mehr der folgenden Eigenschaften für Ihre Schmerzen typisch?1. BrennendSchmerzen von kalten/heißen Reizen innerhalb von physiologischem Bereich verursacht sind für Neuropathie typisch.
2. Kalt
3. Stromschlagartig
Frage 2.: Kommen einige oder mehr der folgenden Erscheinungen an dem schmerzhaften Ort vor?4. PrickelnPrickeln, Taubheitsgefühl sind typische negative Symptome, die somatische Schmerzen sehr selten begleiten. Nadelstichgefühl (Pins and Needles) ist für die Verletzungen des periphärischen Nervensystems typisch.
5. Nadelstichgefühl
6. Taubheitsgefühl
7. Juckreiz
Untersuchung 1.: Sind die Orte schmerzhaft, wo die Untersuchung die folgenden Veränderungen findet?8. Taktile HypästhesieAnwesenheit negativer Erscheinungen in dem selben Hautsegment, wo es dem Patienten weh tut, ist pathognomisch.
9. Algetische Hypästhesie
Untersuchung 2.: Wird der Schmerz des schmerzhaften Ortes von milder Berührung ausgelöst oder gesteigert?10. AllodynieUntersuchung der Anwesenheit von Allodynie.
Auswertung: Alle anwesenden Symptome/positive Befinden in dem Test sind 1 Punkt wert, zusammen können 10 Punkte erreicht werden. Im Fall von 4 oder mehreren Punkten sind die Schmerzen hochwahrscheinlich neuropathisch.


3. Mechanismen

Während der Ausbildung neuropathischer Schmerzen bilden sich unabhängig von der Grundkrankheit und von dem Ort der primären Verletzung auf allen Stufen des Nervensystems sekundäre maladaptive Änderungen aus, die zu andauernden therapieresistenten Schmerzen führen (Abbildung 4.). Die Hauptmechanismen werden von der Periphärie nach dem Zentralnervensystem (ZNS) gehend vorgestellt.

Abbildung 3.75. Animation 1. (Abbildung 4.): Schema der Hauptmechanismen, die in der Ausbildung neuropathischer Schmerzen eine Rolle spielen und ihre Verbindung mit dem Ablauf der Krankheit

Animation 1. (Abbildung 4.): Schema der Hauptmechanismen, die in der Ausbildung neuropathischer Schmerzen eine Rolle spielen und ihre Verbindung mit dem Ablauf der Krankheit

3.1. A Sensibilisierung der nozizeptiven Nervenendungen (peripherische Sensibilisierung)

Die Nozizeptoren sind unmyelinisierte C oder dünn myelinisierte Aδ Nervenfasern, bezüglich Aktivisierung können sie für eine Modalität (mechanisch, chemisch, thermal) spezifisch oder polymodal sein. Neben exogenen Noxen können sie auch von endogenen Substanzen (inflammatorische Mediatoren, Neurotransmitter, Wachstumsfaktoren, usw.) aktiviert werden.

Wenn die Axone eines periphärischen Nerves geschädigt werden, beginnt der Vorgang der sogenannten Wallerschen Degeneration. In diesem Fall sterben distal von der Verletzung auch die Axone und die Myelinscheide ab, das tote Gewebe wird von Makrophagen und T-Zellen infiltriert und eine sterile Entzündung wird hervorgerufen. Die freigesetzten inflammatorischen Vermittler und Wachstumsfaktoren vermindern die örtliche Schmerzschwelle, eine Haupterscheinung der Neuropathie, Hyperalgesie bildet sich aus.

Die Wichtigkeit dieses Mechanismus wird in solchen Krankheiten markiert, wie z.B. CRPS I oder postherpetische Neuralgie.

Einer der bedeutendsten Wege der Sensibilisierung ist Aktivierung der Rezeptoren der Transient Rezeptor Potential (TRP) Familie auf der Nozizeptoren. Darunter ist TRPV1 Rezeptor hochwesentlich, der von Capsaicin, das für den scharfen Geschmack des Paprikas verantwortlich ist, aktiviert wird, aber seine „endogene“ Aktivatoren sind schmerzhafte thermale Reize und zahlreiche inflammatorische Vermittler (Produkte der Lipoxigenase, Protonen). Nach all diesen ist es nicht überraschend, dass gesteigerte Aktivierung von TRPV1 typische brennende Schmerzen in Neuropathie auslöst. Die Rolle anderer Rezeptoren der TRP Familie (TRPA1, TRPM8) ist noch weniger geklärt.

3.2. Abnormale ektopische Reizung sensibler Nervenendigungen

Für die positiven Erscheinungen der Neuropathie und für den Phantomschmerz ist meistens die veränderte Reizbarkeit der sensiblen Nervenfasern, ihre spontane Feuerung verantwortlich, das an der Zellstufe durch gesteigerte Expression verschiedener spannungsgesteuerter Natriumkanäle erklärt werden kann. So ist es klar, warum die Wirkstoffe, die Natriumkanäle hemmen (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Lidocain), in einigen Patienten mit Neuropathie wirksam sind. Trizyklische Antidepressiva (TCA) hemmen auch Natriumkanäle, so können sie für die Behandlung neuropathischer Schmerzen erfolgreich angewendet werden, gegenüber selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die keine solche Wirkung haben.

3.3. Pronozizeptive (schmerzempfindungssteigernde) Änderungen in dem Hinterhorn des Rückenmarks (zentrale Sensibilisierung)

Zentrale Endigungen der pseudounipolaren primären sensiblen Neuronen synaptisieren im Hinterhorn des Rückenmarks mit sekundären sensiblen Neuronen. Der wichtigste reizende Neurotransmitter des Zentralnervensystems und darin des Schmerzempfindungssystems ist Glutamat, drei Rezeptoren sind dessen bekannt (die ionenkanalgekoppelten AMPA und NMDA [N-Methyl-D-Aspartat] Rezeptoren, beziehungsweise der Gs/q-Pprotein-gekoppelte (metabotrope) Rezeptor mGluR). Gesteigerte Reizbarkeit der sekundären sensiblen Neuronen im Hinterhorn wird durch gesteigerte Aktivierung der AMPA Rezeptoren, bzw. durch die Befreiung der NMDA Rezeptoren von der physiologischen Hemmung zusammen verursacht, die dann nicht nur von C und Aδ Fasern, aber auch von Aβ Fasern gereizt werden können. Das führt zu andauerndem Schmerzreiz (Pinprick Hyperalgesie), oder zu Schmerzen, die von normalerweise schmerzlosen Reizen ausgelöst wurden (Allodynie). Nach diesen würde es logisch scheinen die Glutamat-Rezeptoren zu Hemmen, aber keine klinische Studien waren zwingend (Memantin, Dextrometorphan), wiederum bewährte sich Ketamin wirksam in der Behandlung mehrerer neuropathischen Schmerzsyndromen.

3.4. Hemmung des spinal hemmenden Systems

Die Bedeutsamkeit des spinal hemmenden Systems ist am besten von dem thermaler Rost-Wahn Versuch, der zuerst in 1896 beschrieben wurde, geklärt. In dem Versuch, der von sonstjemanden durchgeführt werden kann, wurden warme und kalte Metallstäbe wechselweise nebeneinander gelegt. Kalte/warme Reize, die nicht unangenehm sind (40/20 °C), werden von dem Untersucher, der gleichzeitig nur einen Stab tastet, eindeutig empfunden. Wenn aber gleichzeitig mehrere Stäbe berührt werden, wurde von einem unangenehmen brennenden Gefühl berichtet. Die Ursache der Erscheinung ist die Hemmung der Aδ Fasern, die kalte Reize übertragen, von Fasern, die warme Reize übertragen im Hinterhorn, so befreien sich C Fasern, die schmerzhafte Reize übertragen, von der Hemmung und vermitteln falsche schmerzhafte thermale Reize zuö den hheren Zentren – die gleiche Erscheinung kommt bei der Ausbildung brennender neuropathischer Schmerzen vor.

Ein weiterer wesentlicher Mechanismus ist die verminderte Wirkung der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen (besonders die Rolle der Endomorphine wird markiert). Gleichzeitig nimmt die Expression der Cholecystokinin-Rezeptoren im Hinterhorn zu (Cholecystokinin antagonisiert die Wirkungen von Endorphinen und von exogenem Morphin). Therapeutische Wirkungen zahlreicher Wirkstoffe (SNRI, SSRI, TCA, Duloxetin, Venlafaxin, Valproat, siehe später) werden ganz oder teilweise durch die Steigerung dieses hemmenden Mechanismuses erklärt. Unter den nicht-pharmakologischen therapeutischen Möglichkeiten wird meistens das gleiche hemmende Bahnsystem von transkutaner elektrischer Nervenstimulation (Transcutaneous Electric Nerve Stimulation=TENS), bzw. von Rückenmarkstimulation (Spinal Cord Stimulation=SCS) beeinflusst.

3.5. Von sympathischen Reizen aufrechterhaltene Schmerzen

Im Fall der von sympathischen Reizen aufrechterhaltenen Schmerzen entsteht eine abnormale Verbindung zwischen dem sympathischen, bzw. dem sensiblen Nervensystems, die physiologisch getrennt sind. Es wurde von zahlreichen Studien nachgewiesen, dass in Modellen der neuropathischen Schmerzen eine aktivierende Wirkung auf nozizeptive Afferente von sympathischen Afferenten ausgeprägt wird, besonders im Hinterhorn des Rückenmarks. Sehr bedeutend ist dieser Mechanismus in den Fällen des komplexen regionalen Schmerzsyndroms, des Phantomschmerzes, bzw. der traumatischen Neuropathien.

3.6. Zentrale Neuorganisierung

Die Anwesenheit, die Bedeutsamkeit primär oder sekundär ausbildender Änderungen des Zentralnervensystems waren für lang ungeklärt. Die modernen funktionellen bildgebenden Verfahren (MRI Traktographie, Diffusions-Tensor-Bildgebung, usw., bzw. PET) brachten wesentliche Änderung zu diesem Bereich. Es ist sicher, dass alle Schmerzsyndrome, die chronisch werden (Neuropathie ist typischerweise so), verursachen sekundäre Änderungen des Zentralnervensystems, daneben sind in einigen neuropathischen Schmerzsyndromen (z.B. Poststroke-Neuropathie) Schädigungen des ZNSs primär. Die neuronale Neuorganisierung in der Hirnrinde ist selten vorteilig. Die diskrete somatotopische (die Körpergegenden-abbildende) Organisierung kann überstürzen, besonders gilt das für Phantomschmerz, wo diese Erscheinung die Steigerung der Schmerzen hervorruft. Außer der Hirnrinde können tiefe Hirnstrukturen auch betroffen sein, besonders das periaquäductales Grau (PAG), bzw. die rostrale ventrale Medulla (RVM), aber zusammen ist das nicht eindeutig pro- oder antinozizeptiv. Dieser Mechanismus kann leider heute pharmakologisch nicht beeinflusst werden, nur im Fall anderer noch untersuchter Verfahren, wie z.B. transkranielle Magnetstimulation, wurde mehr oder weniger Erholung gemeldet.

3.7. Eigenschaften der Ausbildung des Phantomschmerzes

Traditionell wurde in der Ausbildung der Schmerzen im Phantomglied den ektopischen Reizen aus dem peripherischen Stumpfneurom (Stump) die größte Rolle beigemessen. In diesem Fall werden die Fasern an den Enden der verletzten Nerven demyelinisiert, abnormale Verbindungen (ephactic Crosstalk) können sich zwischen ihnen ausbilden, spontane Reizbarkeit der Fasern nimmt zu.

Nach klinischen Erfahrungen ist Lokalanästhesie in einem wesentlichen Teil der Patienten wirkungslos, so wurde es früh aufworfen, dass in der Ausbildung des Phantomschmerzes auch Neuorganisierungsverfahren des Zentralnervensystems eine Rolle spielen können. An der Stufe des Rückenmarks ist die Rolle des Spinalganglions (DRG) am wichtigsten wegen der Ausbildung abnormaler Verbindungen zwischen ektopischen Reizen, die davon ausgehen, und dem sympathischen-sensiblen Nervensystem (das Letzte erklärt die Erscheinung, dass unter psychischem Stress die Erscheinungen des Phantomschmerzes sich verschlimmern). Kurz oder lang werden dauernde Änderungen der Reizbarkeit der Neuronen der Spinalganglien von den langfristigen aus der Peripherie ausgehenden abnormalen Reizen hervorgerufen: zentrale Sensibilisierung bildet sich aus. Weitere bedeutende Änderungen sind Herunterregelung der Opioid-rezeptoren, Verminderung der GABAergen Neurotransmission, Steigerung der Expression der Substanz P (Substance-P).

Supraspinale Änderungen treten im Vorgang als Letzte auf, nach ihrem Auftritt wird der Phantomschmerz chronisch, seine Therapieempfindlichkeit nimmt ab. Verschiebung der Representationsbereiche der primären somatosensiblen und motoren Hirnrinde, Neuorganisierungsvorgänge in dem Thalamus sind typisch.

Es ist erwähnenswert, dass in vielen Fällen die Eigenschaften der Schmerzen, die im Phantomglied empfunden werden, sich zu somatischen Schmerzen, die vor dem Verlust des Glieds im gleichen Bereich gefühlt wurden. Aufgrund dieses wurde es aufgeworfen, dass diese sog. „Schmerzerinnerungen” wichtige Faktoren in der Ausbildung des Phantomschmerzes sein können. Es wurde auch von klinischen Studien nachgewiesen, dass das beste Anzeichen für die Ausbildung des Phantomschmerzes nach der Amputation die Anwesenheit chronischer Schmerzen ist. vor dem Verlust des Glieds an dem gegebenen Bereich (daneben wurden Patienten, die die Amputation von plötzlicher Verletzung erlitten, in die Untersuchung nicht eingestellt).

4. Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen

Es ist wichtig zu statuieren, dass nichsteroidale Antirheumatika (NSAID), die in der ambulanten Versorgung am zu beforzugen sind und eine der bedeutendsten Gruppen der nicht-rezeptpflichtigen Arzneimittelvermarktung geben, in dieser Krankheitsgruppe nicht genug wirksam sind, daneben können ihre Nebenwirkungen weitere Komplikationen auslösen (was bei Patienten, die Selbstbehandlung versuchen oft vorkommt). Zugleich ist die früher häufig benutzte Auffassung, „morphinresistente“ Schmerzen, nicht begründet und ihre Benutzung ist zu vermeiden. Die Hauptaufforderung ist, dass die heute verfügbaren therapeutischen Möglichkeiten höchstens nur symptomatische Behandlung ermöglichen, zusätzlich führen auch unsere modernsten Arzneimittel nur in jeden vierten Patienten zu wesentlicher Erholung, und auch bei ihnen werden Schmerzen nur 50% vermindert.

4.1. Arzneimittelgruppen, die in der Behandlung neuropathischer Schmerzen angewendet werden

4.1.1. Mittel der ersten Wahl

Der Hauptwirkungsmechanismus der tricyklischen Antidepressiva (TCA: Amytriptilin, Nortriptilin, Imipramin, Desipramin) ist die zentrale Hemmung der Wiederaufnahme (Reuptake) der Monoamine, ihre Anwendbarkeit ist aber von zahlreichen Nebenwirkungen begrenzt. Ihre Wirkung wird durch die Förderung der Konzentartion der Monoamine (Noradrenalin, Dopamin, Serotonin) in dem synaptischen Spalt ausgeprägt, so wird die Wirkung dieser Neurotransmitter in dem absteigenden schmerzstillenden Bahnsystem des Zentralnervensystems gesteigert.

Ihre Wirksamkeit wurde von klinischen Studien in HIV-assoziierter, bzw. in Chemotherapie-induzierter Neuropathie nachgewiesen, daneben ist auch ihre antidepressive Wirkung vorteilig, weil Stimmungstörungen chronische Schmerzen am häufigsten begleitende Krankheiten sind. Ihre Vorteile sind, dass sie relativ günstig sind (praktisch alle sind heute als Generika verfügbar), und sie einfach dosiert werden können (1x1 täglich). Daneben werden sie von ihren Nebenwirkungen, namentlich kardiovaskuläre Nebenwirkungen, beziehungsweise Probleme, die von Muskarin-Rezeptor-Antagonismus hervorgerufen werden, wie trockener Mund, orthostatische Hypotonie, Verstopfung und Urinretention, gefährlich und schwer tolerierbar gemacht. Mit ihrer kardiotoxischen Wirkung soll man auch rechnen, so können sie in Patienten mit z.B. ischämischer Herzkrankheit (Zusamenhang zwischen Diabetes und IHK!), oder ventrikulären Reizübertragungsstörungen nur in verminderten Dosen und unter regelmäßiger EKG-Kontrolle angewendet werden.

Venlafaxin und Duloxetin haben ähnliche Wirkungsmechanismen, aber sie hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin selektiv (selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer -SSNRI). Sie wurden besonders in diabetischen Neuropathien wirksam gefunden. Bezüglich seiner Nebenwirkungen kann Duloxetin als gefahrlos angesehen werden, es hat keine Herzwirkungen, es kann Übelkeit auslösen, aber das kann durch die stufenweise Einstellung der therapeutischen Dosis vermieden werden. Wiederum kann Venlafaxin Übertragungsstörungen verursachen, bzw. zu Hochblutdruck führen, deshalb ist hohe Vorsicht bei der Einleitung und Abbruch des Arzneimittels nötig.

Ursprünglich wurden Gabapentin und Pregabalin als Antiepileptika vermarktet, heutzutage gehören sie aber auch in Neuropathie zu den am häufigsten verordneten Wirkstoffen, weil die sicheren Substanzen mit vorteilhaftem Nebenwirkungsprofil sind. Leider werden die künstlichen ? originellen Präparate von der Versicherung in Ungarn nur in diabetischer Neuropathie ausgerichtet, aber in reicheren Ländern bedeuten diese Substanzen die erste Linie der Behandlung meister neuropathischer Schmerzsyndrome. Trotzdem? sie als GABA-Analoga entwickelt wurden, ihr Hauptwirkungsmechanismus ist die Hemmung spannungsgesteuerter Kalziumkanäle, wodurch Neurotransmitterfreisetzung gehemmt wird? . Weil die Erträglichkeit beider Mittel gut ist, und es keine Gefahr von Interaktionen gibt, sind sie besonders für alte komorbide Patienten vorteilhaft. Am Beginn können aber beide Schwindel, Schläfrigkeit auslösen, was durch langsame Steigerung der Dosis vermieden werden kann. Patienten mit schwer begrenzter Nierenfunktion brauchen hohe Vorsicht, sogar eine Verminderung der Dosis, wenn es nötig ist (das kann mit der Hilfe der Kreatinin-Clearance abgeschätzt werden). Orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin ist höher als die von Gabapentin, so kann ein früherer Auftritt der Wirkung erwartet werden (wegen nonlinearer Pharmakokinetik von Gabapentin darf der therapeutische Dosisbereich nur langsam erreicht werden, zugleich ist die Pharmakokinetik von Pregabalin linear und ist seine Dosierung einfacher).

Lidocain ist ein allbekanntes Lokalanästhetikum, daneben ist es auch in Neuropathie wirksam (die schon markierte Aktivierung spannungsgesteuerter Natriumkanäle wird gehemmt). Leider wird seine Anwendbarkeit von seiner kurzen Plasmahalbwertszeit begrenzt, es wird normalerweise örtlich angewendet, so wird oft die analgetische Wirkung überraschend dauernd ausgeprägt. Der 5% Lidocain-Aufkleber bewährte sich wirksam und gut erträglich in postherpetischer Neuralgie und auch in neuropathischen Allodynien von verschiedenem Ursprung. weil bei solcher Anwendung es nur geringe Resorption gibt, es gibt auch keine systemischen Nebenwirkungen. Das 5% Lidocain-Gel kann auch erfolgreich angewendet werden und ist günstiger als der Aufkleber. Im Allgemeinen können von örtlich angewendetem Lidocain Ergebnisse in peripherischen Neuropathien erwartet werden, aber in Schmerzen, die durch zentrale Mechanismen erhalten werden, ist es unwirksam.

4.1.2. Mittel der zweiten Wahl (in solchen Fällen können sie auch in der ersten Stufe angewendet werden)

Die analgetische Wirkung von Tramadol wird durch doppelte Mechanismen ausgeprägt: erstens durch die Hemmung des aufsteigenden schmerzempfindenden Bahnsystems, das aus der agonistischer Wirkung auf μ-Opioid-Rezeptoren resultiert, zweitens durch die Aktivierung des absteigenden monoaminergen Bahnsystems im Rückenmark (Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin). Die analgetische Wirkung resultiert aus der Potenzierung beider Wirkungsmechanismen. Es kann erfolgreich in der Behandlung von postherpetischer Neuralgie, diabetischer Polyneuropathie, und allen anderen schmerzhaften Polyneuropathien angewendet werden. Es wirkt schwacher als klassische Opioide (Morphin, Oxycodon, usw.), aber der Wirkungsauftritt ist ähnlich schnell, sein Missbrauchspotenzial ist wesentlich niedriger. Nebenwirkungen von Tramadol sind ähnlich zu den anderen Opioiden, daneben vermindert es die Krampfschwelle und mit SSRI und SSNRI Mittel zusammengegeben kann es sogar tödliches Serotoninsyndrom auslösen.

Tapentadol mit ähnlichem Wirkungsmechanismus wurde in der Behandlung diabetischer Polyneuropathie wirksam gefunden. Weil das Letztere ein neues originelles Präparat ist, ist es leider viel teurer?.

Es gibt keine einheitliche Meinung über die Anwendung anderer Opioide in Neuropathie. Nach einer vergleichenden Studie, worin Patienten mit postherpetischer Neuralgie in der Reihe mit Opioid, trizyklischem Antidepressivum, bzw. Blindpräparat behandelt wurden, wurde Opioid von den Patienten eindeutig bevorzugt. Von seinen Nebenwirkungen sollen Verstopfung, Übelkeit, und Schläfrigkeit markiert werden, daneben tritt Abhängigkeit bei chronischer Behandlung unvermeidlich auf (deshalb soll die Verabreichung immer stufenweise abgebrochen werden).

Nach all diesen werden Opioidanalgetika heute zunächst vorgeschlagen, wenn die analgetische Wirkung der Mittel von erster Wahl nicht mehr genügend ist. Es gibt aber einige Ausnahmen, wenn die Anwendung von Opioid (normalerweise von Tramadol) in der ersten Stufe vorgeschlagen ist, solche sind z.B. akute Neuropathie, von bösartigen Krankheiten verursachte Neuropathie, schwere Verschlimmerung chronischer Neuropathie, bzw. vorübergehend während der Einführung eines Mittels der ersten Wahl. Patienten mit Missbrauchneigung, bzw. mit Lungenerkrankungen brauchen hohe Vorsicht, langwirkende Opioide sind eindeutig vorteilhaft (sustained Release Präparate, transdermale Aufkleber, usw.).

4.1.3. Mittel der dritten Wahl (Wirkstoffe, die in klar abgegrenzten Krankheitsformen angewendet werden)

Carbamazepin ist auch ein Antiepileptikum, es hat meistens eine Hemmende Wirkung auf Natriumkanälen, und weniger hemmende Wirkung auf Kalziumkanäle. Wegen seiner relativen Günstigkeit ist Carbamazepin in der einheimischen ambulanten Behandlung sehr bevorzugt, es ist das Mittel erster Wahl für die Behandlung der Trigeminusneuralgie, aber kann auch in anderen Neuralgien, wie Trigeminusneuralgie, postherpetische Neuralgie, bzw. Herpes zoster gut angewendet werden.

Lamotrigin ist ein Mittel zweiter Wahl für post-Stroke Neuropathie. Bezüglich der Anwendung von Valproat, Topiramat, anderer Antikonvulsiva gibt es wenigere Erfahrung. Nach den bisherigen Ergebnissen können sie in diabetischer, HIV-ausgelöster, bzw. post-Stroke Neuropathie vorteilhaft sein.

Die Wirksamkeit von NMDA-Rezeptor-Antagonisten ist der Hemmung der Ausbildung zentraler Sensibilisierung beigemessen. Ketamin bewährte sich erfolgreich in der Behandlung postherpetischer Neuralgie, indem wurden orale NMDA-Antagonisten (Dextrometorphan, Memantin, usw.) in diabetischer Polyneuropathie wirksam gefunden.

Die Anwendbarkeit selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) in neuropathischen Schmerzen ist nicht eindeutig. In klinischen Studien wurden Paroxetint und Citalopram etwas vorteilhaft gefunden, aber Fluoxetin bewährte sich im Vergleich zu Blindpräparat wirkungslos.

4.2. Behandlung der Neuropathien, die von Verletzungen des Zentralnervensystems hervorgerufen wurden

Es gibt geringe klinische Daten über der Behandlung solcher neuropathischen Krankheitsformen, wo die primäre Schädigung in dem Zentralnervensystem liegt, oder in der Aufrechterhaltung der Schmerzen zentrale Mechanismen eine Hauptrolle spielen (obwohl eigentlich für die Ausbildung aller Neuropathien Änderungen des Zentralnervensystems teilweise auch verantwortlich sind).

Nach bisherigen Daten wurden in post-Stroke Neuropathie TCA, SNRI, und Ca2+-Kanalhemmer, indem in von Rückenmarkverletzung ausgelöster Neuropathie Ca2+-Kanalhemmer und Tramadol erfolgreich gefunden. Das Endokannabinoid-System kann ein aussichtsvolles Zielobjekt in mit multipler Sklerose assoziierten Neuropathien sein (siehe später).

4.3. Eigenschaften der Behandlung des Phantomschmerzes

Die Festsetzungen über die Behandlung der Neuropathien gelten besonders für Phantomschmerz, die Wirksamkeit der Behandlung ist ungenügend, das gilt auch für pharmakotherapie und für nicht-pharmakologische Behandlungen (Nervenstimulierung). Erfolgsaussichten sind auch im besten Fall gering, nur wenige und meistens unkontrollierte klinische Angaben stehen über diese Zustände zur Verfügung, nach den Ergebnissen überschritt die Wirkung selten 30% Erholung der Intesität der Schmerzen (z.B. nach visuellem Analogskala).

Signifikante analgetische Wirkung von Opioiden, Ketamin, Dextrometorphan und Gabapentin wurde nachgewiesen. Es gibt geringe Angaben über der Wirksamkeit örtlicher Anästhesie durch Lidocain.

5. EBM (Evidence Based Medicine) Angaben

5.1. Klinische Studien an neuropathischen Schmerzen

Es ist wichtig zu statuieren, dass es nur über eine Fraktion bekannter neuropathischer Krankheitsformen nachgewiesene Angaben gibt. Die Mehrheit der bisherig abgegangenen randomisierten vergleichenden prospektiven Studien (Randomized Controlled Trial- RCT) untersuchte Patienten, die an postherpetischer Neuralgie, oder schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie leideten. Es ist auch nachteilig, dass unter diesen gibt es kaum Crossover-Studien, wo die Wirkungen verschiedener Präparate/Wirkstoffe mit internem Kontrollsystem verglichen wurden.

Es ist wichtig die Kenntnis über unsere therapeutischen Möglichkeiten mit genügender Kritik anzusehen. Nach neueren Studien soll ein Teil davon ganz sicher wieder ausgewertet werden. Ein typisches Beispiel ist HIV-assoziierte Neuropathie, in ihrer Behandlung bewährten sich Mittel der ersten Wahl überraschend erfolglos. Chemotherapie-induzierte und von lumbosakraler Radikulopathie ausgelöste Neuropathien bewährten sich auch resistent gegenüber Pharmakotherapie.

Nach den Bisherigen soll es markiert werden, dass in der Behandlung der Neuropathien die Mechanismus-zentrische Ansicht zu Ergebnissen führen kann, bzw. bei der Auswahl des therapeutischen Regimes ist maßgeschneiderte individuelle Pharmakotherapie nötig.

5.2. Monotherapie vs. Kombinationen

Die Erfahrung in Medizin ist Jahrtausende alt, dass Pharmakotherapie der Patienten am einfachsten sein soll, weil anderenfalls die Befolgungsfähigkeit (Komplianz) sehr niedrig ist. So ist die Tendenz verständlich, dass Monotherapie und am einfachsten bemerkbare, einhaltbare Dosierung (z.B. 1x1 täglich) bevorzugt werden. Leider, als das schon gesehen wurde, ist die Ausbildung der neuropathischer Schmerzen ein Vorgang mit mehreren Teilnehmern, wo es dementsprechend viele Zielobjekte gibt, davon soll häufig nicht nur ein Einzelnes erzielt werden um dem Patienten annehmbare Lebensqualität zu liefern.

Die richtige Ansicht unter den heutigen Möglichkeiten ist, dass die Behandlung als Monotherapie begonnen wird, aber falls ihre analgetische Wirkung ungenügend ist, wird eine Kombinationsbehandlung mit einem zweiten Arzneimittel von verschiedenem Angriffspunkt eingeführt (mit Vorsicht auf mögliche Interaktionen!).

Leider gibt es noch wenige Angaben darüber, welche Arzneimittelkombinationen die erfolgreichsten sind. Nach bisherigen Studien ermöglichen Gabapentin + sustained-release Opioid, oder TCA + Gabapentin Kombinationen die Verminderung der Dosis beider Substanzen, indem gibt es heute noch keine eindeutige Empfehlungen an Arzneimittelkombinationen, die in Neuropathie angewendet werden können. Pregabalin kann mit Gabapentin erfolgreich kombiniert werden, auch mit TCA und Tramadol, der 8% Capsaicin enthaltende Aufkleber, Qutenza, (siehe später) kann ohne Kontraindikationen praktisch mit irgend etwas kombiniert werden.

5.3. Klinische Empfehlungen über die heute vermarkteten Wirkstoffe

Tabelle 3.5. Tabelle 4.: Einige Wirkstoffe, die in ausgezeichneten neuropathischen Schmerzsyndromen angewendet werden, nach der Empfehlungsstufe sortiert

KrankheitsgruppeErste WahlZweite Wahl
Diabetische Neuropathie DuloxetinTramadol
GabapentinOpioide
Pregabalin 
TCA 
Venlafaxin ER 
Postherpetische Neuralgie GabapentinCapsaicin Aufkleber
PregabalinOpioide
TCA 
Lidocain Aufkleber 
Trigeminusneuralgie Carbamazepinnicht pharmakologische Behandlung (chirurgischer Eingriff)
Oxcarbazepin
Zentrale Schmerzsyndrome GabapentinCannabinoide
PregabalinLamotrigin
TCAOpioide
 Tramadol
Tumor induzierte Neuropathie GabapentinTCA
Tramadol
Opioide
Radikulopathie PregabalinTCA
Opioide
Phantomschmerz TramadolGabapentin
Opioide
Anmerkung Nach der Empfehlung im Jahr 2010. der EFNS (European Federation of Neurological Societies)


Wenn die Pharmakotherapie keine genügende Lebensqualität liefern kann, können in einigen neuropathischen Krankheiten nicht pharmakologische Behandlungen (meistens Verfaren der Neurostimulation) angewendet werden (siehe die Empfehlungen in getrennter Tabelle).

Tabelle 3.6. Tabelle 5.: Empfehlungen bezüglich der Anwendung der Verfaren von Neurostimulation in Fällen, die auf keiner Pharmakotherapie reagieren

ÄtiologieTyp des Eingriffs
Rückenmarkverletzung, post-Stroke Schmerzen Reizung der motorischen Rinde durch transkranielle Magnetstimulation (rTMS)
Phantomsschmerz Reizung des Thalamuses, des PAG durch tiefe Hirnstimulation (DBS)
CRPS, Schmerzen nach Wirbelsäuleoperation („failed Back” Syndrom) epidurale Reizung des Hinterstrangs des Rückenmarks durch Rückenmarkstimulation (SCS)
Gesichtsschmerzen, post-Stroke Schmerzen Reizung der motorischen Rinde durch Motorcortexstimulation (MCS)
Quelle: Cruccu und Koll. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neur 2007;14:952-70


5.4. Einheimische Fachempfehlungen, Erfahrungen, praktische Anmerkungen bezüglich der Behandlung

Einheimische therapeutische Weisungen, die nach den aktuellen Fachempfehlungen der EFNS verfasst wurden, können unter der folgenden Webadresse erreicht werden:

http://www.eum.hu/egeszsegpolitika/minosegfejlesztes/neurologia

Den Erfahrungen nach können von Carbamazepin die besten Ergebnisse erwartet werden, wenn die Schmerzen neuralgisch (blitzartig) sind.

Wenn aus irgendwelcher Ursache der Patient Carbamazepin nicht erträgt, werden Oxcarbazepin, Gabapentin, Pregabalin, seltener Lamotrigin angewendet.

Für die Behandlung chronischer, nicht neuralgischer Schmerzen sind TCA Mittel empfohlen. Wenn diese wegen ihrer Nebenwirkungen nicht erträglich sind, kommen Duloxetin, Venlafaxin, bzw. Pregabalin, Gabapentin in Frage. In nicht diabetischen peripherischen Neuropathien kann auch der Capsaicin-haltige Aufkleber Qutenza angewendet werden.

Für den Zeitraum, wenn die genügende schmerzstillende Wirkung sich noch nicht ausbildet, ist die vorübergehende Anwendung der Schlafmitteln, Benzodiazepine für die Verminderung der begleitenden Schlafstörungen und Angst gestattet.

Als das schon erwähnt wurde, das Erreichen der totalen Beschwerdelosigkeit in chronischer Neuropathie ist selten ein reales Ziel, so ist die Bestätigung eines sog. therapeutischen Vertrags mit dem Patienten empfehlenswert, z.B. vor der Behandlung werden die aktuellen Schmerzen des Patienten auf einer visuellen Analogskala: VAS (0-Schmerzlosigkeit 10- unerträgliche Schmerzen) festgestellt, und wird der erreichende Wert angezeichnet (der auf der ersten Stufe keine Null werden soll).

Rechtzeitige Erkennung und Aussieben solcher Patienten, bei denen von der Pharmakotherapie keine bedeutende Erholung erwartet werden kann, ist wesentlich. In ihrem Fall können funktionelle neurochirurgische Verfahren eine Hoffnung bringen.

5.5. Über die Erfolgsamkeit der Behandlungsarten

Einer der wichtigsten Zeiger bezüglich des Vergleichs verschiedener Arten der Pharmakotherapie ist die sog. Anzahl der notwendigen Behandlungen (Number Needed to Treat-NNT), die ergibt wie viele Patienten mit dem gegebenen Arzneimittel lege artis behandelt werden sollen, um bei einem einzelnen Patienten bestimmte Erholung (in diesem Fall Abnahme der Schmerzen) nachweisen zu können. Traditionell wird bestimmte Erholung in Studien an Erfolgsamkeit der Analgetika als mindestens 50% Abnahme der Schmerzen definiert.

Nach bisherigen Erfahrungen ist NNT auch bei den besten Mitteln (TCA, Natriumkanalhemmer, Opioiden) um 3 (Abbildung 3.), also kann wesentliche Wirkung nur bei einem aus drei Patienten, die gut eingestellte(!) Behandlung bekommen, erwartet werden! So ist es verständlich, wie begrenzt unsere heutige therapeutische Möglichkeiten sind, besonders wenn es auch hinzugefügt wird, dass auch bei Patienten, die auf die Behandlung reagieren, in jeden Fall nur eine partikuläre Wirkung zu erreichen ist.

Abbildung 3.76. Abbildung 5.: Anzahl der notwendigen Behandlungen (Number Needed to Treat-NNT) einiger systemisch wirksamen Arzneimittelgruppe, die in Neuropathie umfangreich untersucht wurden. Quelle: Nach Finnerup et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal Pain 2005 118: 289-305

Abbildung 5.: Anzahl der notwendigen Behandlungen (Number Needed to Treat-NNT) einiger systemisch wirksamen Arzneimittelgruppe, die in Neuropathie umfangreich untersucht wurden. Quelle: Nach Finnerup et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal Pain 2005 118: 289-305

6. Neue therapeutische Möglichkeiten (klinische und preklinische Angaben)

Bisherige bescheidene Ergebnisse der Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen können teilweise dadurch erklärt werden, dass alle heute vermarkteten Präparate durch serendipity Verfahren (eigentlich durch Glücksfall) entdeckt wurden, oft nur nachdem das gegebene Präparat schon für andere Indikationen vermarktet wurde (z.B. Pregabalin wurde als Antiepileptikum, TCA wurden als Antidepressiva entwickelt).

Bei dieser Krankheitsgruppe ist es eine sehr schwere Frage, welche Patientengruppen an der Erprobung des Mittels in die Erprobung einbezogen werden sollen, wenn der Wirkstoff preklinische Untersuchungen erfüllt hat (was wegen Schwierigkeiten der Verfahren der Tierversuche schon zahlreiche Fallstricke hat). Das andere Problem ist, was kann gemessen werden, mit welchen Werten kann die Wirkung/ihr Mangel beschrieben werden. Heutzutage werden am häufigsten Patienten mit postherpetischer Neuralgie und diabetischer Neuropathie für Phase II, III Untersuchungen ausgewählt, weil diese die häufigsten neuropathische Krankheitsformen sind.

Besserer Verstand der Signalübertragung auf der Stufe der Zellen, bzw. Rezeptoren in den zwei letzten Jahrzehnten ermöglichte den Anfang der Entwicklung spezifischer Wirkstoffe, die hochwichtigen Mechanismen, Zielmoleküle beeinflussen (Tabelle 4.).

Tabelle 3.7. Tabelle 6.: Neue therapeutische Angriffspunkte (bezüglich Wirkstoffe, Mechanismen in Phasen klinischer/preklinischer Untersuchungen)

Glutamat-Rezeptoren Phase I und II Studien mit Antagonisten der metabotropen, AMPA, bzw. NMDA Rezeptoren
TRPV1 Rezeptor Phase I, II, bzw. III Studien fahren mit verschiedenen Antagonisten und auch mit Agonisten, die den Rezeptor dauernd aktivieren und dadurch die Nervenendigungen desensibilisieren, fort. Der vor ein paar Jahren vermarktete dermale Aufkleber Qutenza enthält 8% Capsaicin. Einstrom großer Mengen von Ca2+ wegen Öffnung des TRPV1 Ionenkanals führt zu dauernder Desensibilisierung. Aufkleben an dem schmerzhaften Ort geschäht nach der Anwendung eines Lokalanästhetikums, trotz fordert aber große Virsicht. Die Wirkung ist langfristig (fast 12 Wochen nach einer Behandlung von halber-einer Stunde). Nach bisherigen Erfahrungen ist es gut wirksam in Neuropathien aus verschiedenen Ursprüngen (postherpetische Neuralgie, AIDS), indem ist es in Patienten mit Diabetes wegen der Verminderung der Durchblutung der Haut und resultierender Ausbildung von Geschwüre kontraindiziert.
CBr1 Cannabinoid-Rezeptor Phase I und II klinische Studien fahren mit Agonisten bezüglich der Behandlung von Schmerzsyndromen mit zentralem Ursprung und multipler Sklerose
Spannungsgesteuerte Kalium- und Natriumionenkanäle

Retigabin (Trobalt/Potiga,Valeant Pharmaceuticals) ist ein Agonist der KCNQ spannungsgesteuerter Kaliumkanäle, es wurde in 2011 zugelassen, seine heutige Hauptindikationen sind fokale epileptische Anfälle, aber wegen seiner Wirkungsmechanismus und relatives Mangels von Nebenwirkungen bringt es Hoffnung in der Behandlung neuropathischer Schmerzen und Migräne.

Lacosamid (Vimpat, UCB) ist ein neues Antiepileptikum, das wirkt auf den spannungsgesteuerten Natriumkanälen. Bisherige Ergebnisse an seiner Wirksamkeit sind nicht entscheidend, in Phase II und III Studien wurden nur marginale Unterschiede zu Blindpräparat gefunden.

Ralfinamid (Newron Pharmaceuticals) ist ein gemischter Hemmer spannungsgesteuerter Natriumkanäle/ MAO-B mit aussichtsvollen Ergebnissen aus Tierversuchen, aber in klinische Studien (SERENA Trial) konnte keine bestimmte Wirkung in Patienten mit neuropathischer-radikulopathischer Rückenschmerzen nachgewiesen werden.

Botulinumtoxin Über die Wirksamkeit intradermales Botulinumtoxins konnte nach bisherigen klinischen Studien nicht entschieden werden, einige Studien haben es in der Behandlung neuropathischer mechanischer Allodynie wirksam gefunden, aber in anderen Fällen konnte das nicht nachgewiesen werden.
Gentherapie, andere Möglichkeiten Diese Entwicklungen sind alle in der preklinischen Phase, ihr Auftauchen im Klinikum kann erst in der Mittelferne geschähen. Unter den auftauchten Möglichkeiten sind das Einschleusen der Gene endogäner analgetischer Peptide (Endorphine, Enkephaline) durch Virusvektoren intrathekal oder direkt zu den Spinalganglien, bzw. Einschleusen von Vektoren, die das Gen von Glutamatdekarboxylase treiben, zu den peripherischen Nerven.


Testfragen

Selektivfragen:

  1. Welche der folgenden Aussagen ist richtig? (B) Erklärung: Die richtige Antwort ist B. Die Inzidenz neuropathischer Patienten in der europäischer Bevölkerung ist auf 7-8% geschätzt. Antwort A ist falsch, weil Neuropathie durch allein Schädigungen des Zentralnervensystems sich ausbilden kann (z.B. post-Stroke Depression). NSAID Mittel sind für die Behandlung neuropathischer schmerzen nicht geeignet, so sollen sie vermieden werden, indem können Opioide für die richtigen Indikationen in der richtigen Dosis gut angewendet werden. Bei der Behandlung neuropathischer Patienten kann totale Schmerzlosigkeit selten erreicht werden, besonders im Fall von Monotherapie.

    1. Schädigung des peripherischen Nervensystems spielt immer eine Rolle in der Ausbildung neuropathischer Schmerzen.

    2. Die Inzidenz neuropathischer Schmerzen in der europäischen Bevölkerung kann sogar 7-8% sein.

    3. Es ist empfehlenswehrt die Behandlung neuropathischer Schmerzen mit NSAID (nichtsteroidale Antirheumatika) Mittel zu beginnen.

    4. Opioide sind wirkungslos in der Behandlung neuropathischer Schmerzen, so ist ihre Anwendung nicht empfehlenswert.

    5. In der Mehrheit der Patienten, die an neuropathishcen Schmerzen leiden, kann auch Monotherapie zu totaler Schmerzlosigkeit führen.

  2. Welche der folgenden Aussagen ist falsch? (C) Erklärung: Weil neuropathische Schmerzen meistens langdauernd sind, bilden sich sekundäre Änderungen des Zentralnervensystems fast immer aus, die auf Pharmakotherapie nur gering reagieren.

    1. Peripherische Sensitisierung spielt eine Rolle in der Ausbildung von Hyperalgesie.

    2. TRPV1-Rezceptoren werden von schmerzhaften thermalen Reizen aktiviert.

    3. Änderungen des Zentralnervensystems treten selten in Neuropathie auf und können auch durch Pharmakotherapie gut beeinflusst werden.

    4. Glutamat ist ein wichtiger reizender Neurotransmitter des Schmerzempfinde-Systems.

  3. Sie werden von einem Patienten mit schweren Schmerzen besucht (9 auf der visueller Analogskala). Nach dem Fragebogen DN4 sind die Schmerzen eindeutig neuropathisch. Der Patient probierte seit cca. 2 Monaten seine Schmerzen mit nicht rezeptpflichtigen NSAID Analgetika zu stillen – ohne Erfolg. Was tun Sie in dieser Situation? (D) Erklärung: Die Anwendung von NSAID in diesem Fall ist eindeutig sinnlos, durch die (z.B. gastrointestinale) Nebenwirkungen kann die Lebensqualität des Patienten nur weiter vermindert werden. Im Fall neuropathischer Schmerzen die Feststellung je früherer ätiologischer Diagnose soll erstrebt werden, weil schwere somatische Krankheiten im Hintergrund stehen können (z.B. bösartige Tumoren), und das gehört zu der Kompetenz eines Neurologen. Bis die Ätiologie nicht festgestellt ist, Einleitung der Pharmakotherapie ist nicht zweckentsprechend, besonders nicht mit Opioidanalgetika.

    1. Ich erhöhe die Dosis von NSAID und fordere eine neurochirurgische Untersuchung an.

    2. Ich breche die Anwendung von NSAID ab und verordne Opioidanalgetikum.

    3. Ich lasse die Dosis von NSAID unverändert, verordne Carbamazepin und Tramadol und schicke den Patient zu einem Psychiater wegen angebliches Arzneimittelmissbrauchs.

    4. Ich schicke den Patient zu einem Neurologen um die Ätiologie zu klären und breche die Verabreichung von NSAID ab.

  4. Welche der abgelisteten Arzneimittel würden Sie erstens in Ihrem Patienten mit Trigeminusneuralgie anwenden? (D) Erklärung: In Trigeminusneuralgie soll Carbamazepin erstens angewendet werden.

    1. Tramadol

    2. Gabapentin

    3. Capsaicin-Aufkleber

    4. Carbamazepin

    5. Lamotrigin

  5. Welche der Folgenden soll in Patienten mit begrenzter Nierenfunktion nur mit hoher Vorsicht angewendet werden? (C) Erklärung: Wegen seiner nonlinearer Pharmakokinetik kann Gabapentin in Patienten mit begrenzter Nierenfunktion akkumuliert werden.

    1. Carbamazepin

    2. Lidocain Aufkleber

    3. Gabapentin

    4. Tramadol

    5. Duloxetin

Relationsanalyse:

A - richtig-richtig, es gibt einen Zusammenhang

B – richtig-richtig, es gibt keinen Zusammenhang

C – richtig-falsch

D – falsch-richtig

E – falsch-falsch

1. Allodynie ist eine positive Erscheinung der neuropathischer Schmerzen, weil im Fall der Allodynie auch physiologisch schmerzlose Reize als Schmerzgefühl wahrgenommen werden (Relationsanalyse)

(richtig-richtig, es gibt einen Zusammenhang - A)

Erklärung: Allodynie ist eine typische Mehrempfindung, so ist sie eine positive Erscheinung, die ist von der Wahrnehmung normalerweise schmerzloser (z.B. tastbare) Reize als Schmerzgefühl beschrieben.

2. Axonopathien haben eine bessere Heilbarkeit als Myelopathien, weil in Myelopathien sich pathologische Reizübertragungen zwischen Axone ausbilden können.

(falsch-richtig – D)

Erklärung: Primäre Axonschädigung hat eine geringe Heilbarkeit. In Myelopathien verlieren die Axone ihre „Isolierung“, so können die Reize dazwischen abnormal übertragen werden.

3. Fragebogen DN4 fördert die Differenzierung neuropathischer und somatischer Schmerzen, weil NSAID Mittel in somatischen Schmerzen immer wirksam sind.

(richtig-falsch – C)

Erklärung: Mit der Hilfe des Fragebogens DN4 können die Eigenschaften der Schmerzen durch einige einfache Fragen und physische Untersuchungen bestimmt werden. NSAID Mittel sind natürlich im Fall somatischer Schmerzen nicht immer genügend wirksam.

4. Frühe Kombinationsbehandlung der neuropathischen Schmerzen ist richtig, weil die heute vermarkteten Wirkstoffe totale Schmerzlosigkeit in neuropathischen Patienten erreicht werden kann.

(falsch-falsch – E)

Erklärung: Im Fall der Neuropathie wird die Behandlung normalerweise als Monotherapie begonnen. Wenn die analgetische Wirkung sich nicht genügend bewährt, kann Kombinationstherapie eingeführt werden. Totale Schmerzlosigkeit kann nur in einem geringen Teil der Patienten mit den heute vermarkteten Arzneimitteln erreicht werden.

5. Stimmungssteigernde Wirkung der trizyklischen Antidepressiva ist vorteilig in der Behandlung neuropathischer Patienten, weil sie wegen häufiger Nebenwirkungen schwer erhältlich sind.

(richtig-richtig, keinen Zusammenhang – B)

Erklärung: Stimmungssteigernde Wirkung der TCA Mittel ist vorteilig, weil sekundäre Depression in Patienten mit chronischen Schmerzen sehr häufig ist. Unabhängig davon ist es auch recht, dass ihre Anwendbarkeit von ihren vielen und gefährlichen Nebenwirkungen begrenzt ist.

Mehrfache Antworten

A – 1, 2, 3 sind richtig

B – 1, 3 sind richtig

C – 2, 4 sind richtig

D – Nur 4. ist richtig

E – Alle Antworten sind richtig

  1. Welche sind positive Erscheinungen der Neuropathie von den Folgenden?

  2. Allodynie

  3. Parasthesie

  4. Hyperalgesie

  5. Hypästhesie

(1,2,3 – A)

Erklärung: Hypästhesie bedeutet vermindertes Schmerzgefühl von einem gegebenen Bereich, so gehört sie zu negativen Erscheinungen.

  1. Welche Arzneimittelkombinationen von den Folgenden sind sinnreich in der Behandlung neuropathischer Schmerzen?

  2. Trizyklische Antidepressivum + Gabapentin

  3. Tramadol + Tapentadol

  4. Pregabalin + Tramadol

  5. Tramadol + SSRI

(1,3 – B)

Erklärung: Tramadol und Tapentadol sind zwei schwache Opioide. Ihre Kombination steigert die therapeutische Wirkung nicht. Tramadol mit SSRI Mittel zusammengegeben kann gefährliche Serotoninsyndrom auslösen, so soll diese Kombination ausdrücklich vermieden werden.

  1. In welchen der folgenden Fälle ist hohe Vorsicht bei der Anwendung trizyklischer Antidepressiva nötig?

  2. Wenn Neuropathie eine Teilerscheinung von AIDS ist.

  3. Wenn der Patient Vorhofflimmern hat und auf seine EKG ventrikuläre Extrasystolen zu sehen sind.

  4. Wenn es in der Vorgeschichte des Patienten psychiatrische Behandlung wegen Depression gibt.

  5. Wenn bei einem langbekannten Hypertoniepatienten der Glukosetoleranztest positiv ist.

(2, 4 –C)

Erklärung: Anwendung von TCA Mittel ist besonders gefährlich, wenn der Patient vetrikuläre Übertragungsstörungen hat, indem langanhaltende Hypertonie und verminderte Glukosetoleranz weisen metabolisches Syndrom, ischämische Herzerkrankung zu. In diesem Fall können TCA wegen ihre Kardiotoxizität gefährlich sein.

  1. In welchem Fall würden Sie keinen Capsaicin-haltigen dermalen Aufkleber anwenden?

  2. Diabetische Neuropathie

  3. Postherpetische Neuralgie

  4. Post-Stroke Depression

  5. Postraumatische Mononeuropathie.

(1,3 –B)

Erklärung: Capsaicin kann die Durchblutung der Haut in Patienten mit diabetischer Neuropathie vermindern und die Ausbildung von Geschwüren fördern. Post-Stroke Depression wird von reiner Zentralnervensystemschädigung verursacht, so ist örtliche Anwendung von Capsaicin wirkungslos.

Vergleichen:

A – 1. ist größer als 2.

B – 2. ist größer als 1.

C - gleich

1. In welchem Fall bildet sich Phantomschmerz häufiger aus?

  1. Amputation eines Gliedes wegen Unfall in jungem Alter.

  2. Chirurgische Amputation eines Gliedes wegen chronischer Krankheit (z.B. Buerger-Syndrom) in spätem Alter.

(B)

Erklärung: Wenn vor der Amputation am gleichenBereich langdauernde somatische Schmerzen feststanden, ist das Risiko der Ausbildung von Phantomschmerz viel höher (Schmerzerinnerung). Es ist weniger nachgewiesen, aber nach Amputation in jungem Alter tritt Phantomschmerz weniger auf.

2. Welche ist die häufigere neuropathische Erkrankung?

  1. Karpaltunnelsyndrom

  2. Guillain-Barré-Syndrom

Erklärung: Karpaltunnelsyndrom ist häufig mit typische weibliche Dominanz der Inzidenz. Das immunvermittelte Guillain-Barré-Syndrom ist sehr selten, aber lebensbedrohlich, es ernötigt frühe Entdeckung.

(A)

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