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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

4.e. Neuronale Regulation des endokrinen Systems. – Balázs Gaszner [Deutsches Lektorat: Bese Dányádi]

4.e. Neuronale Regulation des endokrinen Systems. – Balázs Gaszner [Deutsches Lektorat: Bese Dányádi]

1. Der Begriff des endokrinen Systems und seine Bedeutung in der Aufrechterhaltung der Homöostase

Das zentrale und periphere Nervensystem kontrolliert durch die in den früheren Kapiteln beschriebenen neuralen Mechanismen die somatischen, sensorischen und motorischen Funktionen des Körpers. Das autonome Nervensystem ist durch rasche neurale Mechanismen an den homöostatischen Vorgängen beteiligt, die für die Selbstaufrechterhaltung des Organismus benötigt sind. Neben den in den früheren Kapiteln beschriebenen neuralen Mechanismen, sind die von den endokrinen Organen produzierten Signalsubstanzen, die Hormone unentbehrlich in der Aufrechterhaltung der Homöostase. Die Hormone gelangen von der Stelle ihrer Produktion durch die Blutzirkulation zu fernen Regionen des Körpers. Sie üben ihre Wirkungen in Organe oder Geweben, in denen die für die Hormone empfindlichen Rezeptoren zu finden sind. Die Funktionen, die hormonell reguliert sind, oder im weiteren Sinne die Steuerung der Produktion von unterschiedlichen Hormonen studiert die Disziplin der Endokrinologie. Die Störungen der Funktionen in den hormonellen Systemen und deren Behandlung gehört zum Fachgebiet der klinischen Endokrinologie. Das endokrine System steht unter einer äußerst komplizierten Steuerung. Es ist unbestreitbar, dass das zentrale Nervensystem in erster Linie die Funktion des Systems organisiert, meist durch neurale Mechanismen.

2. Neuroendokrinologie

Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts ist nach dem Gesamtwerk von Ernest und Berta Scharrer sowie Geoffrey Harris akzeptiert worden, dass die Nervenzellen auch imstande sind, Hormone, sogenannte Neurohormone zu synthetisieren und abzusondern. Dieser Vorgang wird als Neurosekretion bezeichnet. Durch die Erkennung der Beziehung zwischen Hypothalamus und Hypophyse entwickelte sich die Disziplin der Neuroendokrinologie, die sich mit den Zusammenhängen zwischen Nervensystem und hormonellen Mechanismen beschäftigt, beziehungsweise die neurale Kontrolle des endokrinen Systems studiert.

3. Das hypothalamo-hypophyseales System

Die Höhle des Zwischenhirns, die den dritten Hirnventrikel von unten und von unten-seitlich begrenzende Region wird als Hypothalamus bezeichnet. Der Bereich spielt neben seinen zahlreichen Funktionen eine essentielle Rolle bei der Steuerung des Hormonsystems. Im funktionellen Sinne ist der Hypothalamus von der darunter liegenden Hirnanhangsdrüse (Hypophyse), die das wichtigste endokrine Organ ist und die meisten anderen endokrinen Drüsen steuert, nicht zu trennen. Dieses System wird wegen der zwischen Hypothalamus und Hypophyse existierenden engen Beziehungen als hypothalamo-hypophyseales System genannt. Um die Funktion des Systems verstehen zu können, muss erst die Struktur der Hypophyse beschrieben werden.

3.1. Die Hirnanhangsdrüse (Hypophysis oder Hypophyse)

Die Hypophyse befindet sich beim Menschen in der sattelförmigen Grube des Keilbeins (im sogenannten Türkensattel), die von der Seite von der harten Hirnhaut und von der in der Hirnhaut verlaufenden Sinus cavernosus bezeichneten Vene begrenzt wird. Das Organ besteht im Grunde genommen aus zwei Hauptteilen: aus einem Vorderlappen oder Adenohypophyse und aus der den Hinterlappen bildenden Neurohypophyse.

3.1.1. Die Adenohypophyse

Der Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse entwickelt sich von der Rathke-Tasche, die während der Ontogenese sich aus der primitiven Mundhöhle ausstülpt und abschnürt. Der Lappen kann in Pars distalis, Pars tuberalis und Pars intermedia weiter gegliedert werden (Abbildung 1.). Der Pars distalis ist der am weitesten nach vorne hervorstülpende Anteil des Organs, der Pars tuberalis bildet den oberen Teil des Organs und umgibt häufig ringförmig das Infundibulum, während der Pars intermedia beim Menschen ziemlich rudimentär ist. Dieser Letzte stammt aus der Hinterwand der Rathke Tasche und umfasst einen variabel ausgebildeten Spalt oder ein Höhlensystem, das ihn vom Pars distalis trennt. Die Adenohypophyse wird im histologischen Präparat von Drüsenzellen aufgebaut, die in Nester organisiert sind und von fenestrierten Kapillaren von sinusoidem Typ umgeben, beziehungsweise von bindegewebigen Elementen getrennt werden. Die Färbungseigenschaften betrachtend kann man kaum Farbstoff bindende (chromaphobe) und sich gut anfärben lassende (chromaphile) Zellen identifizieren.

Die Zellen der letzteren Gruppe bilden die Drüsenstruktur, und dabei können zwei Zellrassen unterschieden werden: Die während der Hämatoxilin-Eosin Routinefärbung sich rot anfärbenden Zellen werden als eosinophile oder azidophile (Abbildungen 2 und 3), die eine lila-blaue Farbe aufnehmenden Zellen werden als basophile Zellen bezeichnet (Abbildungen 2 und 3). Die späteren Untersuchungen haben bewiesen, dass diese Zellen wegen ihrer Hormonsekretion und der in ihnen gespeicherten Hormonen unterschiedliche Färbungseigenschaften aufweisen. Dank der Elektronenmikroskopie und den späteren immunhistologischen Techniken und beziehungsweise der Kombination von diesen beiden Verfahren ist es ermöglicht worden, dass die Zellen innerhalb dieser Gruppen, die für die individuellen Hormone zuständig sind, identifiziert werden konnten. Innerhalb der azidophilen Zellen sind zwei Zellrassen identifiziert worden: Die Wachstumshormon (growth hormone, GH, somatotropes Hormon) produzierenden Zellen werden als somatotrope Zellen genannt. Die andere Gruppe der Zellen, die auch azidophile Färbungseigenschaften aufweist, ist aber für die Produktion des Prolaktins (PRL) verantwortlich, das für die Steuerung der Milchproduktion (Laktation) zuständig ist, und deshalb werden die Zellen als laktotrope Zellgruppe definiert. Innerhalb der Gruppe der basophilen Zellen sind die gonadotropen Zellen für die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und des Follikel stimulierenden Hormons (FSH) zuständig, die an der Regelung der Reproduktion beteiligt sind. Die kortikotropen Zellen liefern Proopiomelanokortin, von dem neben anderen Peptiden auch das adrenokortikotrope Hormon (ACTH) abstammt, das für die Steuerung der Funktion der Nebennierenrinde zuständig ist. Unter den basophilen Zellen der Adenohypophyse können auch thyreotrope Zellen identifiziert werden, die durch das Thyreotropin (TSH) die Produktion der Hormone und deren Ausschüttung in der Schilddrüse kontrollieren.

Den chromaphoben Zellen der Adenohypophyse können die dort befindlichen Endothelzellen, Perizyten, Makrophagen, Transferrin enthaltende Zellen, Fibroblasten zugeordnet werden, aber in größter Anzahl kommen die durch ihr S-100 Proteingehalt immunhistologisch nachweisbaren follikulären Zellen (in der englischen Literatur: folliculostellate cells) vor. Es ist bewiesen worden, dass sie zur Phagozytose fähig sind, und sie nehmen an der Beseitigung der- nach tiefgehenden physiologischen Änderungen überflüssig gewordenen hormonproduzierenden Zellen teil. Sie verfügen über eine parakrine Wirkung auf die endokrinen Zellen durch ihre Produkte, wie zum Beispiel das Interleukin 6, Annexin-1, und das vascular endothelial growth factor.

Die Funktion der hormonproduzierenden Zellen in der Adenohypophyse wird vor allem von den Neurohormonen geregelt, die aus den parvozellulären Kernen des Hypothalamus stammen. Die Einzelheiten dieser Regelung werden in Kapitel Nr. 4.5.3.2.2. erläutert.

Abbildung 4.31. Abbildung 1.: Der schematische Aufbau der Hypophyse

Abbildung 1.: Der schematische Aufbau der Hypophyse

Abbildung 4.32. Abbildung 2.: Übersicht der hypophysealen histologischen Struktur

Abbildung 2.: Übersicht der hypophysealen histologischen Struktur

Abbildung 4.33. Abbildung 3.: Histologische Darstellung der Hypophysenzellen

Abbildung 3.: Histologische Darstellung der Hypophysenzellen

3.1.2. Die Neurohypophyse

Die Neurohypophyse besteht, was ihre Abstammung betrifft, aus neuroektodermalen Geweben, die sich der Bodenplatte des Diencephalonbläschens entstammen. Hierher wird die Eminentia mediana eingeordnet, in deren tiefen Schicht die marklosen Fasern des Tractus hypothalamohypophysealis verlaufen. Von hier aus betreten sie das Infundibulum und enden auf dem Gebiet der Pars nervosa. In den Fasern werden die zu den Neurophysinen gebundenen Neurohormone gespeichert, die durch die Färbung nach Gömöri als Herring-Körperchen auch lichtmikroskopisch visualisiert werden können. Unter den Nervenfasern können in großer Anzahl auch Gliazellen gefunden werden, die auch als Pituizyt bezeichnet werden. In den Axonterminalen werden zwei Hormone, das Oxytocin und das Vasopressin gespeichert, deren Entleerung von den Pituizyten wahrscheinlich bedeutend beeinflusst wird. Die beiden Hormone werden in den Kernen des magnozellulären Systems produziert, die Einzelheiten werden im Kapitel 4.5.3.2.1 beschrieben.

3.2. Die neuroendokrinen Funktionen des Hypothalamus

Die im Hypothalamus lokalisierten Nervenzellengruppen steuern die endokrinen Systeme des Organismus. Zahlreiche Kerne des Hypothalamus synthetisieren Neurohormone. Die Kerne, die Hormone produzieren, können aufgrund der Größe ihrer Nervenzellen in zwei Kategorien gegliedert werden: in großzellige (magnozelluläre) und in kleinzellige (parvozelluläre) Zellgruppen. Die zwei Systeme unterscheiden sich grundsätzlich durch ihre Funktionen, die im Folgenden detailliert beschrieben werden.

3.2.1. Das magnozelluläre neurosekretorische System

Unter den Kernen des Hypothalamus werden die Nervenzellen des Nucleus supraopticus und des Nucleus paraventricularis (pars magnocellularis), sowie die akzessorischen magnozellulären Neurone diesem System zugeordnet. In den Perikaryen der Nervenzellen werden das Oxytocin und das Vasopressin synthetisiert. Die Neurohormone passieren durch axonalen Transport den Tractus hypothalamohypophysealis, und kommen durch die tiefe Schicht der Eminentia mediana in den Hinterlappen der Hypophyse. In der Bahn sind neben den beiden wichtigsten Neurohoromonen unterschiedliche Neuropeptide (z.B. Neuropeptid Y, Somatostatin, corticotropin releasing hormone, Substance P, vasoactive intestinal polypeptide, neurotensin usw.) sowie Dopamin und Serotonin gefunden worden, die teilweise in den selben Nervenelementen nachgewiesen worden sind. Diese Neurotransmitter können sowohl aus hypothalamischen als auch aus extrahypothalamischen Bereichen stammen. Oxytocin und Vasopressin sind zwei phylogenetisch konservierte Nonapeptide, die sich strukturell nur in zwei Aminosäuren unterscheiden. Sie werden in den Axonterminalen der Neurohypophyse gespeichert, und ins Kapillarnetzwerk freigesetzt, das der Arteria hypophysealis superior entstammt.

Das Oxytocin übt seine Wirkung durch Oxytocinrezeptoren auf mehreren Ebenen der Reproduktionsregelung aus. Einerseits löst es während der Geburt die Kontraktion der glatten Muskulatur in der Gebärmutter aus, um den Fetus zur Welt zu bringen und die nach der Geburt aus dem Uterus entspringende Blutung zu stoppen, sowie die Uterusinvolution zu unterstützen. Andererseits ruft das Oxytocin die Kontraktion der glatten Muskel- und Mypoepithelzellen hervor, welcher Vorgang in der Milchentleerung eine Rolle spielt. Das Oxytocin spielt weiterhin eine wichtige Rolle im Orgasmus. Oxytocin enthaltende Nervenelemente und Oxytocinrezeptoren sind in zahlreichen Arealen des Zentralnervensystems jenseits des hypothalamohypophysealen Systems beschrieben worden, sie übernehmen wichtige Funktionen im mütterlichen Verhalten, in sozialen Interaktionen, in der Partnerwahl und Entstehung der (emotionalen) Bindung.

Das Vasopressin spielt durch seinen V2 Rezeptor eine Rolle in der Steuerung des Wasserhaushalts durch Aktivierung der Wasserresorption von den distalen Tubuli der Niere. Dadurch lässt sich die alternative Benennung des Hormons verstehen: antidiuretisches Hormon oder ADH. Der Name „Vasopressin” kommt aus seiner Blutdruck erhöhenden Wirkung, die durch V1a Rezeptoren in der Wand der Gefäße ausgeübt wird. Neben der „klassischen” Wirkung auf Wasserhaushalt ist es bewiesen worden, dass es auch als Neurotransmitter funktioniert. Die V1a Rezeptoren sind auch im Gehirn zu finden, sie vermitteln die Wirkung des Hormons in der Stimmungsregulation, sowie im sozialen Verhalten. Die V1b Rezeptoren werden im Vorderlappen der Hypophyse exprimiert. Sie vermitteln die Wirkungen des chronischen Stresses und nehmen durch das parvozelluläre System von dem parvozellulären Teil des Nucleus paraventricularis her, an der Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse teil. Das Vasopressin ist darüber hinaus noch in den Nervenzellen des Nucleus suprachiasmaticus zu finden, die eine Rolle in der Aufrechterhaltung des zirkadianen Rhythmus spielen. Auch die Neurone des Nucleus interstitialis striae terminalis (Englisch: bed nucleus of stria terminalis) und des medialen Amygdala Kerns enthalten Vasopressin, die dafür bekannt sind, dass sie über einen sexuellen Dimorphismus verfügen.

3.2.2. Das parvozelluläre neurosekretorische System

Die den kleinzelligen hypothalamischen neurosekretorischen Kernen entspringenden Axone enden in der äußeren Schicht der Eminentia mediana. Die Region wird von einem fenestrierten Kapillarnetzwerk, das aus der Arteria hypophysealis superior entspringt, durchdrungen in das die aus den Axonterminalen freigesetzten Neurohormone abgesondert werden. Fasern, die aus dem Nucleus paraventricularis hypothalami pars parvocellularis stammen, befördern in erster Linie corticotropin releasing factor, thyreotropin releasing hormone, aber auch Vasopressin und Oxytocin. Die dem Nucleus tuberalis entstammenden Fasern sind vorwiegend peptiderg, es kommen aber dopaminergen Axone auch vor. Unter den Neuropeptiden können Derivate des Proopiomelanocortins (adrenokortikotropes Hormon, alpha Melanozyten stimulierendes Hormon, beta Endorphin) und auch Neurotensin, Enkephalin, Dynorphin, Galanin, Neuropeptid Y und growth hormone releasing hormone gefunden werden. Die Neurone der medialen präoptischen Area, die gonadotropin releasing hormone produzieren, werden auch hierher projiziert. Es ist bekannt, dass auch noradrenerge Fasern aus dem Hirnstamm in kleinerer Anzahl auf diesem Bereich enden.

Die freigesetzten Hormone werden in den, von den Kapillaren der Eminentia mediana hervorgehenden und zum pars distalis der Hypophyse ziehenden Venen gesammelt, die im Vorderlappen der Hypophyse wieder kapillarisiert werden und die Aktivität der dort vorkommenden hormonproduzierenden Zellen steuern. Das parvozelluläre System des Hypothalamus sondert relativ kleine Hormonmengen ab. Die Funktion des portalen Kreislaufsystems ist unentbehrlich, weil die übermäßige Verdünnung der Neurohormone in der systemischen Zirkulation auf diese Weise vorgebeugt wird. Die Hormone, die aus dem parvozellulären neurosekretorischen System des Hypothalamus freigesetzt werden, stimulieren die Sekretion der von dem Vorderlappen der Hypophyse ausgeworfenen Hormone, deshalb werden sie als „releasing Hormone” bezeichnet, beziehungsweise diejenige Hormone, die die Ausschüttung hemmen können, werden als „inhibiting Hormone” definiert. Die von den basophilen Zellen der Hypophyse abgesonderten Trophormone regeln die Hormonproduktion der endokrinen Drüsen des Organismus. Die azidophilen Zellen steuern einerseits die Milchproduktion der Brustdrüse, andererseits das Wachstum mittels Somatomedine. (Abbildung 4.)

Abbildung 4.34. Abbildung 4.: Überblick bezüglich der wichtigsten Hormonsysteme, die von dem parvozellulären neurosekretorischen System gesteuert werden. Abkürzungen: CRF: corticotropin releasing factor, GnRH: gonadotropin releasing hormone, TRH: thyreotropin releasing hormone, DA: Dopamin, SS Somatostatin, GHRH: growth hormone releasing hormone. (Grüner Hintergrund: stimulierende „releasing” Wirkung, der dunkellilafarbene Hintergrund des DA und SS bezieht sich auf inhibitorische Wirkung). ACTH: adrenocorticotropes Hormon, FSH: Follikel stimulierendes Hormon, LH: luteinisierendes Hormon, TSH: thyreotropin. Die bläulich-lila Farbe repräsentiert, dass diese Hormone die Produkte der basophilen Zellen sind. PRL: Prolaktin, GH: Wachstumshormon, die rote Farbe bezieht sich auf die azidophilen Zellen, die diese Hormone absondern. ILG-1: Insulin-like growth factor 1.

Abbildung 4.: Überblick bezüglich der wichtigsten Hormonsysteme, die von dem parvozellulären neurosekretorischen System gesteuert werden. Abkürzungen: CRF: corticotropin releasing factor, GnRH: gonadotropin releasing hormone, TRH: thyreotropin releasing hormone, DA: Dopamin, SS Somatostatin, GHRH: growth hormone releasing hormone. (Grüner Hintergrund: stimulierende „releasing” Wirkung, der dunkellilafarbene Hintergrund des DA und SS bezieht sich auf inhibitorische Wirkung). ACTH: adrenocorticotropes Hormon, FSH: Follikel stimulierendes Hormon, LH: luteinisierendes Hormon, TSH: thyreotropin. Die bläulich-lila Farbe repräsentiert, dass diese Hormone die Produkte der basophilen Zellen sind. PRL: Prolaktin, GH: Wachstumshormon, die rote Farbe bezieht sich auf die azidophilen Zellen, die diese Hormone absondern. ILG-1: Insulin-like growth factor 1.

Für das parvozelluläre neurosekretorische System ist ein selbstregulierender Funktionsmechanismus charakteristisch, der auf negativer Rückkopplung (feedback) ruht. Das Grundprinzip liegt darin, dass ein gegebenes Hormon die Produktion eines anderen Hormons hemmt, von dem es selbst gesteuert wird. Da das System in der Wirklichkeit aus einer Kaskade von unter einander organisierten Hormonen besteht, ermöglicht die Steuerung, dass die Hormone an mehreren Stellen sowohl auf die Synthese der eigenen Hormone als auch auf die Produktion der Hormone zurückwirken, von denen sie selbst geregelt werden. Für die Systeme, die unter der Regelung des hypothalamo-hypophysealen Systems stehen, ist es im Allgemeinen charakteristisch, dass das vom peripheren Organ produzierte Hormon (zum Beispiel das von der Schilddrüse produzierte Thyroxin) sowohl die Produktion des Trophormons der Hypophyse (Thyreotropin in diesem Fall) (short loop feedback) als auch die des hypothalamischen releasing Hormons (thyreotropin releasing hormone in unserem Beispiel) hemmt (long loop feeadback). In manchen Fällen ist es auch beobachtet worden, dass die Trophormone auch ihre eigene Synthese hemmen können; dieser Mechanismus wird als ultra short loop feedback bezeichnet (Animation 5).

Abbildung 4.35. Animation 1. (Abbildung 5.): Schematische Darstellung und Beispiel für Rückkopplungskreise, die an der hormonellen Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse Achse teilnehmen. Das thyreotropin releasing hormone (TRH) stimuliert (schwarze Pfeile) die Synthese des Thyreotropin (TSH), das sowohl seine eigene Synthese in der Adenohypophyse (ultra short loop feedback) als auch die Synthese des TRH (short loop feedback), von dem es geregelt wird, hemmt. Das TSH stimuliert die Produktion des Trijod-thyronin (T3) und Thyroxin (T4), die sowohl die TSH Produktion auf hypophysealer Ebene als auch die TRH Synthese auf hypothalamischer Ebene hemmen (long loop feedback)

Animation 1. (Abbildung 5.): Schematische Darstellung und Beispiel für Rückkopplungskreise, die an der hormonellen Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse Achse teilnehmen. Das thyreotropin releasing hormone (TRH) stimuliert (schwarze Pfeile) die Synthese des Thyreotropin (TSH), das sowohl seine eigene Synthese in der Adenohypophyse (ultra short loop feedback) als auch die Synthese des TRH (short loop feedback), von dem es geregelt wird, hemmt. Das TSH stimuliert die Produktion des Trijod-thyronin (T3) und Thyroxin (T4), die sowohl die TSH Produktion auf hypophysealer Ebene als auch die TRH Synthese auf hypothalamischer Ebene hemmen (long loop feedback)

3.2.2.1. Die neurale Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Gonad Achse

Die für die Reproduktion verantwortliche Hypothalamus-Hypophyse-Gonad (HPG) Achse steht unter dem Einfluss von zahlreichen äußerst komplizierten Regelkreisen und Steuerungsmechanismen. Der Schlüssel zum System ist die Gruppe der gonadotropin releasing hormone (GnRH) produzierenden Zellen des Hypothalamus. Die Axone dieser Neurone setzen das gonadotropin releasing hormone ins Kapillarnetzwerk der Eminentia mediana frei, das durch die portalen Hypophysenvenen die Funktion der gonadotropen Zellen in der Adenohypophyse steuert. Die gonadotropen Zellen regeln durch die Produktion des Follikel stimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH) die Funktion der Gonaden. Bei der Frau regelt das Follikel stimulierende Hormon die Östrogenproduktion des Follikels und die Reifung der Follikel im Eierstock. Beim Mann wirkt das Follikel stimulierende Hormon auf die Sertoli-Zellen des Hodens und spielt bei der Regelung der Spermiogenese eine Rolle. Das luteinisierende Hormon regelt die Funktion des Gelbkörpers (Corpus luteum) und die Produktion des Progesterons bei der Frau, während beim Mann vom luteinisierenden Hormon die Testosteronsynthese der Leydig-Zellen im Hoden gesteuert wird.

Die GnRH enthaltenden Neurone sind in der medialen präoptischen Area des Hypothalamus zu finden, aber sie bilden keinen Kern aus dicht nebeneinander organisierten Neuronen, sondern eine lockerere Anordnung ist für sie charakteristisch, so dass die GnRH produzierenden Zellen von dem diagonalen Band von Broca bis zu den Regionen vor dem Corpus mamillare zerstreut im Hypothalamus vorkommen. Von den GnRH produzierenden Zellen wissen wir, dass die Freisetzung des GnRH pulsierend gewährleistet wird, und die Pulsatilität zur Fruchtbarkeit unentbehrlich ist. Die Synchronie der Funktion der GnRH produzierenden Zellen, obwohl sie relativ weit voneinander entfernt liegen, hat zur Erkenntnis geführt, dass ein anderes Zentrum die Zellen synchronisiert, das im medialen präoptischen Areal liegt. Da die Pulsatilität im weiblichen Reproduktionssystem unentbehrlich ist, verfügt die Region über einen sexuellen Dimorphismus und ist nur bei der Frau nachweisbar.

Die Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Gonad Achse zeigt Geschlechtsunterschiede, und sie funktioniert bei der Frau durch negative und positive Rückkopplungskreise (feedback). Die von den Gonaden produzierten Östrogen und Progesteron (Abbildung 6.) beziehungsweise Testosteron hemmen durch ein klassisches negatives Feedback die GnRH Synthese im Hypothalamus und senken die Produktion des luteinisierenden und des Follikel stimulierenden Hormons aus der Hypophyse. Umgekehrt, wenn weniger Hormone von den Gonaden produziert werden, erhöht sich der Anteil der GnRH und der gonadotropen Hormone. Das von den Granulosazellen des Ovars, beziehungsweise von den Sertoli-Zellen des Hodens produzierte Homon Inhibin trägt zur negativen Feedback Regelung der gonadalen Hormone bei. Das Inhibin übt in erster Linie eine hemmende Wirkung auf das Follikel stimulierende Hormon aus, und hat eine weniger ausgeprägte inhibitorische Wirkung auf das luteinisierende Hormon, teils durch Hemmung der hypothalamischen GnRH Neuronen, teils durch seine Wirkung auf die gonadotropen Zellen der Hypophyse. Es muss erwähnt werden, dass Inhibinproduktion auch in der Hypophyse beobachtet wurde, der eine autokrine und/oder parakrine Rolle in der Synthese des Follikel stimulierenden Hormons und des luteinisierenden Hormons zugeschrieben wird. An der Produktion des Follikel stimulierenden Hormons nimmt ein positives Regulatorhormon namens Aktivin teil, das neben seiner lokalen Regulatorfunktion in der Hypophyse auch in den Gonaden produziert wird. Das Aktivin tritt mit dem Glikoproteinhomon Follistatin in Interaktion, das auch in den Gonaden und in der Hypophyse produziert wird. Das Follistatin verbindet sich mit Aktivin, dadurch hemmt es seine stimulierende Funktion bei der Gonadotropinsekretion.

Für die Funktion des Systems bei der Frau ist auch ein von den gonadalen Steroiden abhängiger positiver Feedbackmechanismus erforderlich, dessen Prinzip ist, dass das Östrogen in der kurz vor der Ovulation stattfindenden Phase des weiblichen Geschlechtszyklus keine Hemmung auf das GnRH ausübt, sondern die auf das luteinisierende Hormon ausgeübte stimulierende Wirkung des GnRH verstärkt. Die Regelung des positiven Feedbacks findet auf mehreren Ebenen statt. Einerseits werden Zeitpunkt und Zeitraum der Spitze (surge) der gonadotropen Hormone von dem Hypothalamus aus gesteuert: Das GnRH wirkt auf die GnRH produzierenden Zellen zurück und erhöht die GnRH Produktion. Andererseits hängen die Sensitivität und die Expression der GnRH Rezeptoren von gonadotropen Zellen, und die Depletion der gonadotropen Hormonvorräte von hypothalamischen Faktoren (zum Beispiel vom GnRH), von gonadalen Hormonen (zum Beispiel Östrogen, Progesteron) und von lokalen autokrinen und parakrinen Einflüssen ab.

Die GnRH Zellen sind neben der Rolle in den oben beschriebenen Rückkopplungskreisen an zahlreichen anderen neuralen Mechanismen beteiligt, und Beobachtungen in Tierexperimenten haben bewiesen, dass viele unterschiedliche Einflüsse auf die GnRH Neurone wirken, die so die Funktion der Hypothalamus-Hypophyse-Gonad Achse modulieren.

Das Östrogen übt durch ß-Östrogen Rezeptoren eine direkte Wirkung auf die GnRH Neuronen aus. Es ist beobachtet worden, dass die pulsatile sekretorische Aktivität der Zellen dosisabhängig von Östrogen geändert wird: Östrogen in höheren Mengen erhöht, während in kleineren Dosen erniedrigt die sekretorische Aktivität der Zellen, deshalb ist das Östrogen sowohl an den positiven als auch an den negativen Feedbackmechanismen beteiligt.

Es ist eindeutig bewiesen worden, dass die Steuerung der biologischen Rhythmen auf der Expression der Uhrengene ruht. Solche Gene werden auch in den GnRH Neuronen ausgedrückt, die zur Auswahl des Zeitpunktes von hormonellen Änderungen beitragen. Der Nucleus suprachiasmaticus im Hypothalamus ist das wichtigste Zentrum für die Steuerung der biologischen Rhythmen im Organismus. Die GnRH enthaltenden Neurone erhalten Afferenzen von diesem Kern, der selbst auch Östrogenrezeptore trägt, so können die Geschlechtshormone durch deren zirkadianen Rhythmus die GnRH Neurone beeinflussen.

Der Nucleus suprachiasmaticus ist auch mit der anteroventralen periventrikulären Area verbunden, in der die Expression eines Neuropeptides namens Kisspeptin in Nervenzellen, die auch α-Östrogenrezeptoren beinhalten, beschrieben wurde. Das Östrogen erhöht die Aktivität dieser Zellen, und durch Kisspeptin wird die Entstehung der GnRH Spitze (surge) reguliert. Die potentielle Rolle von zahlreichen anderen Neuropeptiden ist in der Regelung der Funktionen von GnRH Zellen aufgeworfen worden. Die α-Östrogenrezeptor positiven Neurone der anteroventralen periventrikulären Area enthalten auch Neurotensin, deren Aktivität sich während Proöstrus bei Ratten erhöht, und die mit den GnRH Neuronen in Verbindung stehen. Oxytocin und Neuropeptid Y sind in den portalen Venen der Hypophyse nachgewiesen worden, die die Funktion der gonadotropen Zellen stimulieren. Die Neurokinin B enhaltenden Neurone drücken auch α-Östrogenrezeptor aus, und sie kommen bei Rattenweibchen in größerer Anzahl als bei Männchen vor. Das Peptid nimmt an der Vermittlung des negativen Rückkopplungseffektes von Östrogen teil. Zwei hypothalamische opioide Peptide, ß-Endorphin und Dynorphin haben eine ähnliche hemmende Wirkung. Im dorsomedialen Hypothalamus sind die gonadotropin inhibiting hormone (GnIH) produzierenden Neurone beschrieben worden, die unter der Steuerung des Nucleus suprachiasmaticus und des Östrogens stehen, und deren Axone um die GnRH Neurone herum terminieren.

Die GnRH enthaltenden Nervenzellen sind mit zahlreichen anderen Systemen verbunden. Zum Beispiel enden hypothalamische GABAerge, Glutamat produzierende Nervenzellen, sowie die aus dem Nucleus suprachiasmaticus stammenden Stickstoffmonoxid Synthase, beziehungsweise dem Hirnstamm entspringenden noradrenerge und adrenerge Fasern in der Umgebung der GnRH Neurone. Die Forschungsergebnisse über Funktionen dieser Neurotransmitter in der Steuerung des Zyklus von Geschlechtshormonen sind zurzeit noch widersprüchlich, oder diese Botenstoffe wirken nur indirekt auf die Funktion der GnRH Neurone.

Abbildung 4.36. Abbildung 6.: Die wichtigsten Zusammenhänge und Faktoren in der Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Gonad Achse. Die roten Symbole beziehen sich auf hemmende, die grünen auf stimulierende Wirkungen. Die Wirkung des Östrogens ist in der Phase kurz vor der Ovulation stimulierend, (positives Feedback, grüner Pfeil), aber in anderen Fällen übt es ein negatives Feedback aus. (rotes Symbol) GnRH: gonadotropin releasing hormon, FSH: Follikel stimulierendes Hormon, LH: luteinisierendes Hormon, GnIH: gonadotropin inhibiting hormone

Abbildung 6.: Die wichtigsten Zusammenhänge und Faktoren in der Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Gonad Achse. Die roten Symbole beziehen sich auf hemmende, die grünen auf stimulierende Wirkungen. Die Wirkung des Östrogens ist in der Phase kurz vor der Ovulation stimulierend, (positives Feedback, grüner Pfeil), aber in anderen Fällen übt es ein negatives Feedback aus. (rotes Symbol) GnRH: gonadotropin releasing hormon, FSH: Follikel stimulierendes Hormon, LH: luteinisierendes Hormon, GnIH: gonadotropin inhibiting hormone

3.2.2.2. Die Regelung der Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse

Die Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse ist ein unentbehrlicher Regulator der endokrinologischen Änderungen während der Adaptation zum Stress. Die Aktivität der Neurone des Nucleus paraventricularis hypothalami pars parvocellularis erhöht sich, infolgedessen steigt die Menge des corticotropin releasing hormone oder factor (CRF oder CRH) an. Die Axone der Neurone entleeren das Neurohormon im Bereich der Eminentia mediana in die Kapillaren. Das corticotropin releasing hormone stimuliert durch die im Vorderlappen der Hypophyse ausgedrückten CRF1 Rezeptoren die Aktivität der kortikotropen Zellen. Neben dem corticotropin releasing horomone ist das Vasopressin in den portalen Hypophysenvenen nachgewiesen worden, das auch imstande ist, die kortikotropen Zellen zu aktivieren, und auch aus den Neuronen des Nucleus paraventricularis hypothalami pars parvocellularis stammt. Dieser Stimulus löst dann die Produktion und Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) oder Adrenokortikotropins aus, das durch die Hypophysenkapillaren und durch den Sinus cavernosus in die systemische Zirkulation transportiert wird. Die kortikotropen Zellen produzieren das Proopiomelanocortin (POMC) Protein, aus dem neben ACTH auch andere Peptide gebildet und dann entleert werden: ß-Lipotropin, γ-Lipotropin, ß-Endorphin, N-terminales Peptid. Das adrenocorticotrope Hormon setzt durch Melanocortin 2 Rezeptoren aus der Zona fasciculata der Nebennierenrinde glukokortikoid Hormone, beim Menschen Kortisol frei, übt aber auch eine Wirkung auf die Zona reticularis der Nebennierenrinde aus, in der die Sekretion von androgenen Hormonen geregelt wird. Das Kortisol stimuliert zahlreiche, für die Stressreaktion unerlässliche Prozesse, wie zum Beispiel die Mobilisierung der Energievorräte, Erhöhung der Blutzuckerwerte, beeinflusst aber auch die Funktionen des Immun- und Reproduktionssystems.

Das Kortisol selbst spielt in der Steuerung der Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse eine unentbehrliche Rolle. Durch klassische negative Feedbackkreise hemmt es sowohl die Synthese des corticotropin releasing factor im Nucleus paraventricularis hypothalami als auch Produktion des andrenokortikotropen Hormons in den kortikotropen Zellen der Hypophyse. (Abbildung 7.) Die Wirkung der Glukokortikoide auf die Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse ist viel komplexer, weil sie durch mineralokortikoide und glukokortikoide Rezeptoren an mehreren Arealen des limbischen Systems ihre Effekte ausüben.

Wir wissen vom Nucleus paraventricularis hypothalami, der der Schlüssel zur Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse ist, dass er mit dem limbischen System in Verbindung steht. Von den wichtigsten limbischen Strukturen muss die Amygdala hervorgehoben werden, weil sie mit dem Nucleus paraventricularis hypothalami in Verbindung steht und die vom Stress ausgelösten affektiven Wirkungen vermittelt, teils von der präfrontalen Rinde, teils vom Hippocampus. Das Letztere lokalisiert die vom Stress induzierten emotionalen Wirkungen zeitlich und räumlich im Gedächtnis. In zahlreichen Bereichen des limbischen Systems ist die Existenz von corticotropin releasing factor (Amygdala, Nucleus interstitialis striae terminalis), Oxytocin (Amygdala), und Vasopressin (Hippocampus) und die Existenz von anderen Neuropeptiden nachgewiesen worden, die die Auswirkungen im Benehmen und Physiologische Effekte von Stress vermitteln.

Die Stressreize können abhängig von ihrem Typ durch unterschiedliche Routen die Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse erreichen. Die physiologischen Stressformen gelangen in erster Linie durch die aufsteigenden exzitatorischen aminergen Systeme zum Nucleus paraventricularis hypothalami. Die Existenz von adrenergen und noradrenergen Nervenfasern ist in diesen Arealen beschrieben worden, die an den corticotropin releasing factor produzierenden Neuronen des Nucleus paraventricularis hypothalami enden und auch Neuropeptide (zum Beispiel Neuropeptid Y) enthalten. Andere peptidergen Fasern sind auch in der Funktion der corticotropin releasing factor produzierenden Nervenzellen involviert. Von diesen können die aus dem Nucleus arcuatus entspringenden agouti-related protein (AgRP), alpha Melanozyten stimulierendes Hormon (αMSH) und cocaine- and amphetamine regulated transcript (CART) enthaltenden Fasern erwähnt werden. Die Wirkungen von physiologischen Stressoren können durch kardiovaskuläre, immunologische und osmotische Modelle studiert werden. Stressoren von psychologischer Art können zum Beispiel durch Immobilisation und Schmerzmodelle geforscht werden. Diese Information wird in erster Linie durch das limbische System zum Nucleus paraventricularis hypothalami vermittelt. Diese Impulse stammen in erster Linie aus der Amygdala, aus dem Nucleus interstitialis striae terminalis und aus dem lateralen Hypothalamus und werden von gamma-amino-Buttersäure (GABA) und Glutamat beinhaltenden Nervenelementen weitergeleitet.

Unter physiologischen Umständen verfügt die Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse über einen gut charakterisierten zirkadianen Rhythmus. Am Anfang der aktiven Phase des Tages (früh morgens beim Menschen und früh abends bei Nagetieren) ist eine höhere Aktivität mit erhöhten Glukokortikoid Werten charakteristisch, hingegen ist, während der im Schlaf verbrachten Phase ein niedriger Kortisol (beim Menschen), beziehungsweise Kortikosteron (bei Nagetieren) Blutspiegel typisch. Der beschriebene diurnale Rhythmus kontrolliert zahlreiche rhythmische biologische Vorgänge, aber der primäre Rhythmusgenerator und die wichtigste biologische Uhr des Körpers befindet sich im Nucleus suprachiasmaticus, von dem aus Nervenfasern zum Nucleus paraventricularis laufen. Die Verbindung ist für die Regelung des zirkadianen Rhythmus in der Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse erforderlich, beeinflusst aber auch die Funktion der anderen endokrinen Achsen.

Störungen in der Funktion der Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse sind oft bei affektiven Störungen zu beobachten, in erster Linie bei Fällen von major Depression. Obwohl im Hintergrund der Symptome auch die Fehlfunktion anderer Systeme stehen kann (serotoninerg, noradrenerg, cholinerg), sind hier die erhöhten Glukokortikoidwerte oft charakteristisch. Es ist gut bekannt, dass die Dysfunktion des Systems mit Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus einhergeht, das wird auch durch das Beispiel der häufig an Schlafstörungen leidenden Depressionspatienten veranschaulicht. Geschwülste der Nebennierenrinde die Glukokortikoide produzieren (Cushing-Syndrom), können auch als Beispiel gebracht werden, weil sie den normalen diurnalen Kortisol Rhythmus ruinieren.

Abbildung 4.37. Abbildung 7.: Schematische Darstellung der Funktion von der Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse. NPY: Neuropeptid Y, AgRP: agouti-related protein, αMSH: alpha Melanozyten stimulierendes Hormon, CART: cocaine- and amphetamine regulated transcript CRF: corticotropin relasing factor, ACTH: adrenocorticotrop hormone, AVP: arginin-vasopressin

Abbildung 7.: Schematische Darstellung der Funktion von der Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere Achse. NPY: Neuropeptid Y, AgRP: agouti-related protein, αMSH: alpha Melanozyten stimulierendes Hormon, CART: cocaine- and amphetamine regulated transcript CRF: corticotropin relasing factor, ACTH: adrenocorticotrop hormone, AVP: arginin-vasopressin

3.2.2.3. Die neurale Regelung der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse Achse

Die Steuerung der Schilddrüsenfunktion ist ein klassischer auf dem negativen Feedback ruhender Mechanismus. (Animation 5.). Das Zentrum des Systems liegt im parvozellulären Bereich des Nucleus paraventricularis hypothalami, in den medialen und periventrikulären Zonen, wo die thyreotropin releasing hormone (TRH) produzierenden Neurone zu finden sind. Es ist bekannt, dass diese Neurone, wie auch die corticotripin releasing factor produzierenden Nervenzellen, eine peptiderge Innervation vorwiegend aus dem Nucleus arcuatus (das menschliche Äquivalent ist der Nucleus infundibuli) erhalten. Die Fasern enthalten agouti-related protein und alpha Melanozyten stimulierendes Hormon, es können aber auch Neuropeptid Y haltige Nervenelemente beobachtet werden. Die Neuropeptide vermitteln die Wirkung des an der Peripherie vom Fettgewebe freigesetzten Leptins, an die thyreotropin releasing hormone enthaltenden Neurone. Der Ernährungszustand übt so eine Wirkung auf die Schilddrüse regulierenden neuroendokrinen Systeme aus, die in der Aufrechterhaltung des Energiehaushaltes eine Hauptrolle spielen. Die Schilddrüsenhormone wirken durch unterschiedliche Typen von Thyreoid Hormon Rezeptoren (TR) auf die thyreotropin releasing hormone produzierenden Neurone und üben den negativen Feedbackeffekt aus, sodass sich Konzentration und Synthese des thyreotropin releasing hormone mRNS in den Neuronen erniedrigen. Die Wirkung kann durch direkt aus dem Blut ins Nucleus paraventricularis aufgenommene Schilddrüsenhormone ausgelöst werden, aber es ist gut möglich, dass die Hormone durch Tanyzyten aus der Gehirnflüssigkeit in den Nucleus arcuatus gelangen, wo auch Thyreoid Hormon Rezeptoren zu finden sind. Da im ventromedialen Bereich des Hypothalamus die Bluthirnschranke fehlt, können die Schilddrüsenhormone auf diese Areale auch eine direkte Wirkung ausüben.

Die Schilddrüsenhormone sind während der Entwicklung des Zentralnervensystems unentbehrlich. Erst in der letzten Zeit ist es klar geworden, dass der Monocarboxylat Transporter 8 (MCB8) für den Eintritt der Schilddrüsenhormone ins Nervengewebe unerlässlich ist, welches Protein im Bereich des Nucleus paraventricularis zu finden ist. Der Mangel an Monocarboxylat Transporter 8 verursacht geistliche Behinderungen und die Feedbackstörung der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse Achse. Die thyreotropin releasing hormone produzierenden Neurone, wie die anderen parvozellulären Kerne, senden ihre Axone zur äußeren Schicht der Eminentia mediana, wo das von ihnen produzierte Neurohormon in die Kapillaren der Eminentia mediana gelangt, und das Neurohormon gelangt dann durch die portalen Hypophysengefäße zu den thyreotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Die thyreotropen Zellen tragen neben G-Protein gekoppelten thyreotrop releasing hormone Rezeptoren auch Schilddrüsenhormonrezeptoren, so können die Schilddrüsenhormone eine Hemmung der Produktion des Thyreotropins (TSH) ausüben. Das Thyreotropin kontrolliert von der Hypophyse aus durch die systemische Zirkulation in der Schilddrüse die Synthese des Thyroxins (T4) und Trijod-Thyronins. (T3) Von den beiden ist Trijod-Thyronin die aktivere Form. In den Nervengeweben, die an den Rückkopplungskreisen beteiligt sind, verwandelt das Enzym Dejodinase 2 das Thyroxin in Trijod-Thyronin, das seine Wirkungen durch Thyreoid Hormon Rezeptoren ausübt. Die Schilddrüsenhormone werden von dem Enzym Dajodinase 3 inaktiviert: Das Trijod-Thyronin wird in Dijod-Thyronin, das Thyroxin in reverse Trijod-Thyronin konvertiert, und diese beiden sind biologisch ineffektive Metaboliten.

Die Störungen der Schilddrüsenfunktionen gehören zu den häufigen endokrinologischen Krankheitsbildern, die oft mit den Regulationsstörungen der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse Achse einhergehen.

Bei der Unterfunktion der Schilddrüse (Hypothyreose) wird die Aktivität der Achse erhöht, und werden vermehrt thyretropin releasing hormone und Thyreotropin produziert, welcher Vorgang oft die Vergrößerung der Schilddrüse hervorruft (Kropf). Es muss erwähnt werden, dass die vergrößerte Schilddrüse funktionell insuffizient, normal oder übermäßig sein kann. In der Hypothyreose können die Schilddrüse oder deren Teile vom Hypothalamus und von der Hypophyse unabhängig werden, so findet Überproduktion der Schilddrüsenhormone statt. Die Produktion des Thyreotropins, das die Funktion des normalen Schilddrüsengewebes stimuliert, wird reduziert, infolgedessen setzt das normale (nicht autonom gewordene) Drüsengewebe weniger Schilddrüsenhormone frei.

3.2.2.4. Die neurale Regelung der Wachtumshormonproduktion

Die Produktionsregelung des von den somatotropen Zellen der Hypophyse freigesetzten Wachstumshormons (growth hormone, GH) (in der deutschsprachigen Literatur immer noch oft als somatotropes Hormon oder Somototropin bezeichnet) hängt auch von hypothalamischen Neuronen ab. Die growth hormon releasing hormone (GHRH) produzierenden Neurone befinden sich im Nucleus arcuatus. Die Fortsätze dieser Nervenzellen treten in die äußere Schicht der Eminentia mediana ein, wo sie ihre Neurohormone in die der Arteria hypophysealis superior entstammenden Kapillaren freisetzen, das stimuliert die Produktion des Wachstumshormons in den somatotropen Zellen der Hypophyse. Die Regulation der Wachstumshormonsynthese ist auch von den Somatostatin produzierenden Neuronen des Nucleus periventricularis hypothalami beeinflusst, weil auch das Somatostatin durch die portale Zirkulation der Hypophyse die somatotropen Zellen erreicht, übt aber eine hemmende Wirkung auf Produktion des Wachstumshormons aus. Das Wachstumshormon übt seine Wirkung auf Wachstumshormonrezeptoren durch zwei prinzipiell unterschiedliche Mechanismen aus. Einerseits hat das Wachstumshormon eine allgemeine metabolische Wirkung, die aus der Leber durch Mobilisierung der Glikogenvorräte Glukose ins Blut freisetzt, andererseits werden im Fettgewebe freie Fettsäuren durch Abbau der Triglyzeride in die Zirkulation ausgestoßen. Als Resultat der letzten Wirkung, gewinnen die Gewebe vorwiegend durch Abbau von Fettsäuren Energie, welcher Vorgang im Endeffekt die Blutzuckerkonzentration weiter erhöht (diabetogene Wirkung). Der andere Angriffspunkt des Wachstumshormons liegt an seiner anabolischen Wirkung auf die Muskeln, Knochen und Knorpeln, die nicht direkt, sondern durch Somatomedine realisiert wird. Die Somatomedine werden auch als insulin-like growth factor (IGF) bezeichnet. Das insulin-like growth factor 1 hat eine größere Bedeutung im Wachstum während dem postnatalen Zeitabschnitt des Lebens. Das insulin-like growth factor 2 ist für die im fetalen Leben ablaufende Entwicklung relevanter. Es wird in der Leber, in Muskel-, in Knorpel-, sowie in Knochengeweben produziert, in denen es lokal, durch autokrine oder parakrine Wege das Wachstum der Gewebe steuert, durch Beschleunigung der Aminosäurenaufnahme und Proteinsynthese.

Die Regelung der Absonderung von growth hormone releasing hormone weicht teilweise von den früher abgehandelten klassischen Feedbackkreisen ab. Einerseits ist die Wirkung des Somatostatins im Vergleich zum stimulierenden Einfluss des growth hormone releasing hormone gegensätzlich mit der Wirkung von somatotropen Zellen, weil es die Produktion des Wachstumshormons in den somatotropen Zellen hemmt. Andererseits wirken das Wachstumshormon und das Somatostatin direkt aufeinander: Somatostatin enthaltende Neurone innervieren direkt die growth hormone releasing hormone enthaltenden Nervenzellen, und die Einflüsse, die die Produktion des Wachstumshormons erhöhen, üben gleichzeitig eine hemmende Wirkung auf die Somatostatinproduktion aus. Die Rolle des insulin-like growth factor im long-loop Feedback, in der Steuerung des growth hormone releasing hormone und in der Steuerung des Somatostatins ist unklar, obwohl die Existenz der insulin-like growth factor Rezeptoren im Hypothalamus beschrieben wurde. Die Funktion des short-loop Feedbacks ist nachvollziehbarer: Das Wachstumshormon übt durch seine Rezeptoren eine Wirkung auf die Somatostatin produzierenden Neurone des Hypothalamus aus, die dann die Funktion der growth hormone releasing hormone enthaltenden Nervenelementen hemmen, welcher Vorgang letztendlich zur Senkung der Wachstumshormonsynthese führt.

Störungen in der Wachstumshormonproduktion vor dem Abschluss des Körperwachstums beeinflusst die Körpergröße. Die zu geringe Hormonsynthese führt zum Minderwuchs (Zwergwuchs), während die Überproduktion zur übermäßigen Körpergröße (Gigantismus) leitet. Nach der Verknöcherung der Wachstumsfugen, ist das Längenwachstum des Körpers nicht mehr möglich, deshalb führt die übermäßige Wachstumshormonsynthese zur Dickenvergrößerung der Hand-, Fuß und Gesichtsknochen (Akromegalie) und ruft das übermäßige Wachstum der inneren Organe hervor. Die sekundäre Wirkung der Hormonüberproduktion kann häufig zur Zuckerkrankheit führen.

3.2.2.5. Die neurale Steuerung der Prolaktinsynthese

Das aus den laktotropen Zellen der Hypophyse stammende Prolaktin übt seine Wirkung durch Prolaktinrezeptoren aus. Die Prolaktinsynthese wird in erster Linie von einem hypothalamischen inhibitorischen Faktor, vom prolaktin inhibiting hormone (PIH) tonisch gehemmt. Forschungsergebnisse haben bewiesen, dass der inhibitorische Faktor dem auch als Katecholamin Neurotransmitter funktionierenden Dopamin entspricht, das vom tuberoinfundibulären dopaminergen System in die Kapillaren der Eminentia mediana gelangt, und durch die hypophysealen portalen Venen die Prolaktinsynthese der laktotropen Zellen hemmt. Man nimmt die Existenz eines „prolaktin releasing hormone”, das die Prolaktinsekretion stimuliert, hypothetisch an, bisher ist aber die Identifizierung des Hormons nicht gelungen. Dennoch ist der stimulierende Einfluss von zahlreichen Neurohormonen auf die laktotropen Zellen und Prolaktinsynthese beschrieben worden, wie zum Beispiel das Oxytocin, vasoactive intestinal polypeptide (VIP), gonadotropine relesing hormone. Über eine klinische Relevanz verfügt in diesem Aspekt aber nur das thyreotrop releasing hormone, und nach manchen Theorien ist das das eigentliche „prolaktin releasing hormone". Diese Vorstellung ist von der Beobachtung unterstützt, dass sich die Sekretion des thyreotropin releasing hormone im Falle einer Störung in der Steuerung von der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse Achse (zum Beispiel Hypothyreose) erhöht, damit wird die Thyreotropinproduktion der thyreotropen Zellen gesteigert, um kompensatorisch die Schilddrüsenhormonwerte zu erhöhen. Das thyreotropin releasing hormone übt eine Wirkung auf die Prolaktinsynthese der laktotropen Zellen aus, so führt die gesteigerte Aktivität in der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse Achse zu einer erhöhten Prolaktinsynthese (Hyperprolaktinaemie) und eventuell zu einer, von der Schwangerschaft unabhängigen Milchproduktion (Galaktorrhea).

Das Prolaktin als Hormon beteiligt sich an der Entwicklung der Brustdrüse, sowohl vor als auch nach der Pubertät, zu dieser Entwicklung tragen aber auch die weiblichen Geschlechtshormone (Östrogen, Progesteron) und das Wachstumshormon bei. Die Vorbereitung der Drüse auf die Stillzeit ist hauptsächlich während der Schwangerschaft gewährleistet. Nach der Erscheinung der Ausführungsgängen findet auch die Entwicklung der Endstücke statt, zu der die Wirkungen des Östrogens, Progesterons, und des der Plazenta stammenden human placenta lactogen hormone ebenfalls beitragen. Die während der Schwangerschaft steigenden Östrogen- und Progesteron-Werte stimulieren die Expression des Prolaktin Gens, und erhöhen auch die Menge des Hormons. Die erhöhten Progesteron-Werte sind während der Schwangerschaft und Stillzeit für die Erscheinung des mütterlichen Benehmens verantwortlich. Jedoch ist die bekannteste Funktion des Prolaktins, dass es die Laktogenese steuert. Das Prolaktin steigert die Transkription von Genen der in der Milch aufzufindenden Eiweiße (Laktalbumin, Kasein, Laktoglobulin), beziehungsweise steuert die Milchproduktion durch Aktivierung von Genen, die für die Milchzuckersynthese verantwortlichen Enzyme in den Epithelzellen der Brustdrüse exprimieren. Das Prolaktin spielt in der Kontrolle des Menstruationszyklus und des Sexuellverhaltens auch eine Rolle, die von der Beobachtung unterstützt wird, dass sich die Prolaktin-Werte während der Ovulation erhöhen. Dadurch wird einerseits die Expression der GnRH Rezeptoren in der Hypophyse gehemmt, andererseits werden durch die Hemmung des Aromatase Enzyms in den Granulosazellen der ovarialen Follikeln die Östrogenproduktion und die Östrogenwerte erniedrigt. In beiden Geschlechtern ist es beobachtet worden, dass das Prolaktin die gonadalen Funktionen hemmt. So wird erklärt, dass bei der Frau während der Laktationszeit die Follikelreifung im Ovar gehemmt ist und dass der Menstruationszyklus auch nicht funktioniert. Das klinische Bild der Prolaktinüberproduktion (Hyperprolaktinaemie) beweist diese Wirkung, weil sie bei der Frau zum Ausfall der Menstruation und zu einer, von der Geburt oder Schwangerschaft unabhängigen Milchproduktion (Galaktorrhea) führt. Beim Mann sind Libidostörungen und Impotenz die Folgen.

4. Die neurale Regelung der Zirbeldrüsenfunktion

Die Tages-Nacht Rhythmen hängen von unserer zentralen biologischen Uhr ab, die im anatomischen Sinne im Nucleus suprachiasmaticus zu finden ist. Der Kern steuert durch neurale Verbindungen die Funktion der Zirbeldrüse, die durch ihre rhythmische Melatoninsynthese zahlreiche biologische Rhythmen beeinflusst. Da dieser Regelkreis durch das sympathische Nervensystem funktioniert, werden die Details im Kapitel 4.6.4.2. beschrieben.

Testfragen

(multiple choice)

  1. Die Disziplin Neuroendokrinologie ruht am Gesamtwerk des/der folgenden Wissenschfteler/in(nen): (A)

    1. Berta Scharrer

    2. Geoffry Harris

    3. Ernest Scharer

    4. Camillo Golgi

  2. Die Teile der Hypophyse ist/sind: (A)

    1. Adenohypophyse

    2. Hypothalamus

    3. Neurohypophyse

    4. Türkensattel

  3. Zu den chromaphilen Zellen können in den folgenden Gruppen eingeordnet werden: (C)

    1. Pituizyten

    2. azidophile Zellen

    3. Endothelzellen

    4. basophile Zellen

  4. Die folgende(n) Behauptung(en) ist/sind für die follikulären Zellen charakteristisch: (C)

    1. Sie sind im Hinterlappen lokalisiert.

    2. Die Hormonproduktion wird von denen parakrin beeinflusst.

    3. Deren Hauptprodukt ist das Hormon Melatonin.

    4. Sie gehören zu den Chromaphoben Zellen.

  5. Die azidophilen Zellen des Vorderlappens können... (C)

    1. thyreotrope Zellen sein.

    2. laktotrope Zellen sein.

    3. kortikotrope Zellen sein.

    4. somatotrope Zellen sein.

  6. Die basophilen Zellen des Vorderlappens können... (B)

    1. thyreotrope Zellen sein.

    2. laktotrope Zellen sein.

    3. kortikotrope Zellen sein.

    4. somatotrope Zellen sein.

  7. Das Oxytocin... (E)

    1. wird hauptsächlich im magnozellulärem System produziert.

    2. spielt wichtige Rolle bei der Kontraktion des glatten Muskels in der Gabärmutter während der Wehen.

    3. seine Produktion stimuliert die Milchejektion während Stillen.

    4. hat große Bedeutung bei der Regelung des mütterlichen Verhaltens.

  8. Die folgende(n) Behauptung(en) ist/sind richtig im Bezug auf Regelung der weiblichen Hypothalamus-Hypophyse-Gonad Achse: (E)

    1. negative Feedback mechanismen sind auch beteiligt.

    2. in deren Funktion spielen GnRH produzierenden Nervenzellen auch eine Rolle.

    3. positive Feedbackwirkungen haben auch Bedeutung.

    4. Der Nucleus suprachiasmaticus hat modulierende Rolle in der Funktion der GnRH Neurone.

  9. Der Kropf bedeutet die Vergrösserung der Schilddrüse, die (A)

    1. funktionell hyperaktiv sein kann.

    2. funktionell normal sein kann.

    3. funktionell hypoaktiv sein kann.

    4. fehlen kann.

  10. Das growth hormone releasing hormone... (B)

    1. wird in den parvozellulären Neuronen des Hyothalamus produziert.

    2. wird von der Neurohypophyse freigesetzt.

    3. hat anabolische Wirkung.

    4. wird von chromaphilen Zellen produziert.

  11. Die langzeitliche Überproduktion des growth hormone releasing hormone kann die folgende Erkarankung(en) verursachen: (A)

    1. Gigantismus

    2. Diabetes mellitus

    3. Acromegalie

    4. Zwergwuchs

  12. Die Regelung der Prolaktinsynthese steht unter der Steuerung des/der folgenden hemmenden Faktor(en): (D)

    1. gamma aminobutyrat

    2. gonadotropin releasing hormone

    3. Lactalbumin

    4. Dopamin

  13. Die Entwicklung der Brustdrüse… (A)

    1. findet teils während der Pubertät statt.

    2. findet teils während der Schwangerschaft statt.

    3. wird auch von weiblichen Geschlechtshormonen reguliert.

    4. benötigt die Ausschüttung des Oxytocins.

  14. Das long loop feedback bedeutet, (C)

    1. dass das releasing hormone seine eigene Freisetzung hemmt.

    2. dass das periphere Hormon die Sekretion des Trophormons hemmt.

    3. dass das Trophormon seine eigene Synthese hemmt.

    4. dass das periphere Hormon die Sekretion seines releasing hormones hemmt.

  15. Die Hypothalamus-Hypophyse-Gonad Achse funktionert durch den folgenden Signalsubstanzen: (E)

    1. corticotropin releasing factor

    2. arginine-vasopressin

    3. adrenocorticotropin

    4. Kortisol

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