Ugrás a tartalomhoz

Emberi életfolyamatok idegi szabályozása – a neurontól a viselkedésig. Interdiszciplináris tananyag az idegrendszer felépítése, működése és klinikuma témáiban orvostanhallgatók, egészség- és élettudományi képzésben résztvevők számára Magyarországon

Ábrahám Hajnalka, Ács Péter;, Albu Mónika, Bajnóczky István, Balás István, Benkő András, Birkás Béla, Bors László, Botz Bálint, Csathó Árpád, Cséplő Péter, Csernus Valér, Dorn Krisztina, Ezer Erzsébet, Farkas József, Fekete Sándor, Feldmann Ádám, Füzesi Zsuzsanna, Gaszner Balázs, Gyimesi Csilla, Hartung István, Hegedűs Gábor, Helyes Zsuzsanna, Herold Róbert, Hortobágyi Tibor, Horváth Judit, Horváth Zsolt, Hudák István, Illés Enikő, Jandó Gábor, Jegesy Andrea, Kállai János, Karádi Kázmér, Kerekes Zsuzsanna, Koller Ákos, Komoly Sámuel, Kovács Bernadett, Kovács Norbert, Kozma Zsolt, Kövér Ferenc, Kricskovics Antal, Lenzsér Gábor, Lucza Tivadar, Mezősi Emese, Mike Andrea, Montskó Péter, Nagy Alexandra, Nagy Ferenc, Pál Endre, Péley Iván, Pethő Gábor, Pethőné Lubics Andrea, Pfund Zoltán, Pintér Erika, Porpáczy Zoltán, Pozsgai Gábor, Reglődi Dóra, Rékási Zoltán, Schwarcz Attila, Sebők Ágnes, Simon Gábor, Simon Mária, Sipos Katalin, Szapáry László, Szekeres Júlia, Szolcsányi Tibor, Tamás Andrea, Tényi Tamás, Tiringer István, Tóth Márton, Tóth Péter, Trauninger Anita, Vámos Zoltán, Varga József, Vörös Viktor (2016)

Pécsi Tudományegyetem; Dialóg Campus Kiadó-Nordex Kft

1.h. Genetikailag determinált neuropátiák. – Pál Endre [Szakmai lektor: Klivényi Péter]

1.h. Genetikailag determinált neuropátiák. – Pál Endre [Szakmai lektor: Klivényi Péter]

A herediter neuropathiák egy heterogén betegség csoportot jelöl, ami számos betegséget foglal magába.

Az egyik csoportot az önálló, izolált neuropathiák képezik, ennek típusai a jellemző klinikai tünetek alapján:

  • Herediter motoros-sensoros neuropathiák (HMSN)/Charcot-Marie-Tooth betegség (CMT)

  • Herediter sensoros-autonom neuropathiák (HSAN)

  • Herediter motoros neuropathiák (HMN)

  • Herediter epizodikus neuropathiák.

A másik csoportot azok a herediter betegségek alkotják, amik komplex peripheriás és centrális idegrendszeri érintettséggel és szisztémás tünetekkel járnak, ezeknél a peripheriás neuropathia a betegség egy résztünete (1. táblázat)

1.16. táblázat - 1. táblázat: Herediter neuropathiák

Primer herediter neuropathiákHerediter neuropathia multiszisztémás betegségekben
CMT 1 A-F Leukodystrophiák
CMT 2 A-L Metachromasiás (MLD)
CMT 3  
CMT 4 A-J Fitánsav metabolizmus zavarai
CMT X Refsum betegség
HNPP Lipoprotein anyagcsere zavarai
  • Alfa lipoprotein hiány (Tangier betegség)

  • Béta lipoportein hiány (Bassen-Kornzweig betegség)

HSAN I Lysosomalis tárolási betegségek
  • Globoid sejtes leukodystrophia (Krabbe)

  • Adrenoleukodystrophia (ALD)

  • Fabry betegség

  • Niemann-Pick betegség

HSAN II
HSAN III
HSAN IV
HSAN V
HSAN VI
HMN I Porphyriák
  • Akut intermittáló

  • Variegata

  • Herediter coproporphyria

HMN II
HMN III
HMN IV
HMN V
HMN VI
FAP Herediter ataxiák
  • Spinocerebellaris ataxiák (SCA 1,2,3,4,6)

  • Friedreich ataxia (FA)

Mitokondrialis betegségek

  • Mitok. neuro-gastrointest. encephalopathia (MNGIE)

  • Neuropathia-ataxia-retinitis pigmentosa (NARP)

  • Leigh szindróma (LS)

  • Leber herediter opticus neuropathia (LHON)

Egyéb betegségek

  • Infantilis neuroaxonalis dystrophia (INAD)

  • Óriás axonos neuropathia (GAN)

  • Neuroacanthocytosis

  • Chediak-Higashi betegség


Rövidítések: CMT: Chrcot-Marie-Tooth betegség, FAP: Familiaris amyloid polyneuropathia, HNPP:Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies, HMN: Herediter motoros neuropathia, HSAN: Herediter sensoros-autonom neuropathia.

1. Charcot-Marie-Tooth (CMT) betegség

1.1. Epidemiológia

A herediter neuropathiák leggyakoribb típusa a CMT. A változó klinikai kép és a sok nem diagnosztizált eset miatt a gyakoriság pontosan nem ismert. Számos epidemiológiai tanulmány készült, ezekben a prevalencia 10.8/100.000 (Japán) és 40/100.000 (USA) közötti (általában 1:2500-5000). Az altípusok közül a CMT1 a leggyakoribb, ez az összes eset 40-50%-a. Gyakoriságban ezt követi CMT2 (10-15%), és a CMT X (10-15%). A többi altípus 1% körül fordul elő. Japánban a prevalencia alacsonyabb, mint a világ többi részén, ezen belül is a CMT1 aránya alacsonyabb (23%). A pontos arány azért is nehezen meghatározható, mivel a klinikai kép sokszor nem specifikus, a genetikai vizsgálatok limitáltak, a teljes spektrumot csak specializált laboratóriumokban tudják tesztelni, a genetikailag azonosított esetek aránya kb. 65%.

1.2. Történeti áttekintés

1886-ban a francia professzor, Jean Martin Charcot (1825-1893) és tanítványa Pierre Marie (1853-1940) adták a herediter neuropathia első leírását, amit ők peronealis izomatrophiának neveztek el, de spinalis izomatrophiának tartottak. A betegeknél az alsó végtagok distalis izmainak gyengeségét és sorvadását észlelték.1886-ban Howard Henry Tooth (1856-1926) Cambridge-i munkájában ugyanezt a betegséget írta le, peronealis progresszív izomatrophiának nevezve, hátterében peripheriás idegkárosodást feltételezett.

1968-ban Dyck és Lambert elektrofiziológiai mérésekkel különítették el a CMT betegség 1-es (demyelinisatios) és 2-es (axonális) típusát, miután úgy találták, hogy bizonyos családokban a peripheriás idegvezetési sebesség jelentősen lassult, míg másoknál megtartott.

A 60-as évektől használták a HMSN kifejezést, valamint létrehozták a klinikai és elektrofiziológiai alapokon nyugvó felosztását, 6 altípust elkülönítve.

1980-ban Harding és Thomas megerősítették a korábbi elektrofiziológiai eredményeket, ezen túl leírtak intermedier típusú CMT eseteket. Jelenleg a HMSN mellett és helyett a CMT rövidítést használják a nemzetközi irodalomban.

1.3. Kliniko-genetikai felosztás

A CMT betegség genetikai háttere heterogén, több mint 30 génmutációt és több mint 40 locust azonosítottak, (http://www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/Mutations/MutByGene.cfm). A CMT betegséget az öröklődés típusa és az elektrofiziológiai eltérések alapján alcsoportokra osztották. Megkülönböztetünk autosomális domináns (AD) demyelinisatios (CMT1), AD axonális (CMT2), autosomális recesszív és domináns X-hez kötött (CMTX) formát. (2. táblázat).

1.17. táblázat - 2. táblázat: Hereditomotoros-sensoros neuropathiák (HMSN/CMT)

 NévLocusGénÖröklődésKezdetKlinikumPathológia
CMT 1 (demyelinisatiós) 1A17p11PMP22AD1.-2. évtizedmotoros tünetek dominálnak, NCV <38 m /sMyelin károsodás
1B1q22MPZAD
1C16p13LITAFAD
1D10q21EGR2AD
1E1q22MPZAD
1F8p21NEFLAD
CMT 2 (axonális) 2A11p36KIF1BAD2.-3. évtizedsensoros tünetek dominálnak, NCV normálAxon károsodás
2A21p36MFN2AD
2B3q21RAB7AD
2C12q24TRPV4AD
2D7p15GARSAD
2E8p21NEFLAD
2F7q11-21HSPB1AD/AR
2G12q12 AD
2I1q22MPZAD
2J1q22MPZAD
2K8q21GDAP1AD
2L12q24HSPB8AD
AR-CMT2A1q21LMN a/cAR   
AR-CMT2B19q13 AR   
Dejerinje-Sottas 317p11PMP22 csecsemőhypotonia, motoros fejl. zavara, NCV <10 m /sMyelin károsodás
31q22MPZ 
310q21EGR2 
CMT  4 4A8q21GDAP1AR1. évtizeddistalis gyengeség és atrophia érzészavar NCV <38 m /sMyelin károsodás
4B111q23MTMR2AR2-4 év
4B211p15SBF2AR1.-2. évtized
4C5q32SH3TC2AR1.-2. évtized
4D (Lom)8q24NDRG1AR1. évtized
4E10q21EGR2ARcsecsemő
4F19q13PRXAR1. évtized
4G (Russe)10q23 AR8-16 év
4H12q12FGD4AR1. évtized
4J6q21FIG4AR1.-2. évtized
INTERMEDIER CMT X1Xq13GJB1XR2. évtizedffi súlyosabb 
CMT DIA10q24 AD1.-2. évtized  
CMT DIB19p12DNM2AD1.-2. évtizedNCV: 25-50 m/s 
CMT DIC1p34YARSAD1.-2. évtized 
CMT DI31q22MPZAD1.-2. évtized  
CMT 2E8p21NEFLAD1.-2. évtized  


Rövidítések: DNM2: dynamin2, EGR2: early growth response protein 2, FGD4: actin filament-binding protein frabin, FIG4: FIG4homolog SAC1 lipid phosphatase domain containing, GARS: Glycyl-tRNA synthetase, GDAP1: Ganglioside-induced differentiation-asociated protein 1, GJB1: gap junction beta-1 protein (connexin 32), HSPB1: heat-shock protein beta-1, HSPB8: heat-shock protein beta-8, KIF1B: kinesin like protein 1B, LITAF: lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha factor, LMN a/c: lamin a/c, MFN: mitofusin-2, MPZ: myelin protein zero, MTMR2: myotubularin-related protein 2, NDRG1: N-myc down stream regulated gene 1 protein,NEFL: neurofilament könnyűlánc, PMP22: peripheriás myelin protein 22, PRX: periaxin, RAB7: Ras-related protein, SBF2: myotubularin-related protein 13, SH3TC2: SH3 domain and tetratricopeptide repeats-containing protein 2, TRPV4: transient receptor potential cation channel subfamily V member 4,YARS, tyrosyl-tRNAsynthetase

1.4. Klinikai tünetek

1.4.1. CMT1

Az esetek többségét a CMT1 betegek teszik ki. A betegség általában az első évtizedben kezdődik, lassú progressziót mutat, AD módon öröklődik. A családok között, illetve a családokon belül is változó a klinikai tünetek súlyossága, a legtöbb esetben enyhe tünetek alakulnak ki, de előfordulnak tünetmentes betegek is. Sensomotoros polyneuropathia jellemző tünetei észlelhetők, amelyek az alsó végtagokon kezdőnek és a betegség progressziója során a felső végtagokon is jelentkeznek. Kezdeti stádiumban csak járászavar és láb deformitás észlelhető, gyakoriak a terhelésre jelentkező izomgörcsök. Későbbiekben kialakul a típusos polyneuropathiás kép, de a motoros tünetek mindvégig kifejezettebbek, mint az érzészavar. Jellemző az alsó végtagok distalis izomzatának szimmetrikus sorvadása, gyengesége, járáskor a lábfej esése, elakadása, utóbbiak miatt a betegnek magasabbra kell emelnie lábát járáskor (steppelő járás, 1. animáció). Másik fő tünet a distalis érzészavar, (alsó végtagokon zokni, felső végtagokon kesztyű-szerű, 1. ábra), ami valamennyi érzéskvalitásra kiterjed (dominálóan a vastag myelinhüvelyes rostok által közvetített tapintás- és vibrációérzés károsodik, a vékony myelinhüvelyes rostok által továbbított fájdalom- és hőérzés kevésbé csökken), valamint a mélyreflexek hiánya. A láb konfigurációja szintén jellegzetes, az ún. Charcot láb: magas lábboltozat, kivájt talp (pes cavus), kalapácsujjak (2. ábra). Ennek hátterében a kis lábizmok, elsősorban a lumbricalis izmok szelektív denervatióját feltételezik. Elektrofiziológiailag a demyelinisationak megfelelően jelentősen lassult idegvezetési sebesség mérhető (motoros vezetési sebesség /mNCV/ <38 m/s, általában 15-30 m/s közötti (normális 40-50 m/s), sensoros válasz gyakran nem váltható ki az alsó végtagokon, emellett a distalis motoros latencia (DML) és az F hullám latencia is megnyúlt. A motoros vezetési sebesség csökkenés nem korrelál a klinikai tünetekkel, még tünetmentes személyeknél is mérhető igen kifejezetten lassult NCV. Idegbiopszia készítésére ritkán kerül sor, itt a vastag myelinhüvelyes rostok csökkent száma, segmentalis demyelinisatio, remyelinisatio és „hagymalevél-szerkezet” látszik (3., 4. ábra). Egyes esetekben a peripheriás idegek megvastagodnak. A betegek hosszú ideig járóképesek maradnak, a várható élettartam nem rövidült. Az altípusok a klinikai tünetek alapján nem különíthetők el, csak genetikai vizsgálatok segítségével. Jelenleg 6 altípus ismert, ezen belül a CMT1A aránya 70-80%, CMT1B aránya 10-12%, a többi altípus aránya 1% alatti.

1. animáció.

1. animáció

1.73. ábra - 1. ábra: Polyneuropathiás érzészavar kesztyű- és harisnya-szerű eloszlása

1. ábra: Polyneuropathiás érzészavar kesztyű- és harisnya-szerű eloszlása

1.74. ábra - 2. ábra: Charcot láb: magas lábboltozat, kivájt talp, kalapácsujjak

2. ábra: Charcot láb: magas lábboltozat, kivájt talp, kalapácsujjak

1.75. ábra - 3. ábra: CMT1 idegbiopsziás minta. A: A vastag myelinhüvelyes rostok számának jelentős csökkenése látszik. B: CMT1B: demyelinisatios neuropathia, a myelin hüvely lamelláinak szétválása látszik MPZ (myelin protein zero) mutáció következtében (félvékony metszetek, eredeti nagyítás 80x). Kis kép: A B képen látható minta elektronmikroszkópos vizsgálata. A myelin lemezek szétválása figyelhető meg. A vastag rostok mellett regenerált rost látszik vékony myelinhüvellyel, valamint számos myelin nélküli axon (4000x nagyítás)

3. ábra: CMT1 idegbiopsziás minta. A: A vastag myelinhüvelyes rostok számának jelentős csökkenése látszik. B: CMT1B: demyelinisatios neuropathia, a myelin hüvely lamelláinak szétválása látszik MPZ (myelin protein zero) mutáció következtében (félvékony metszetek, eredeti nagyítás 80x). Kis kép: A B képen látható minta elektronmikroszkópos vizsgálata. A myelin lemezek szétválása figyelhető meg. A vastag rostok mellett regenerált rost látszik vékony myelinhüvellyel, valamint számos myelin nélküli axon (4000x nagyítás)

1.76. ábra - 4. ábra: CMT1A idegbiopsziás minta. A vastag myelinhüvelyes rostok száma jelentősen csökkent, a megmaradt rostok körül koncentrikus „hagymalevél szerkezet” látszik. A myelines rostok között myelin nélküli rostok csoportjai láthatók. Félvékony metszet, 160x nagyítás

4. ábra: CMT1A idegbiopsziás minta. A vastag myelinhüvelyes rostok száma jelentősen csökkent, a megmaradt rostok körül koncentrikus „hagymalevél szerkezet” látszik. A myelines rostok között myelin nélküli rostok csoportjai láthatók. Félvékony metszet, 160x nagyítás

1.4.1.1. CMT1A

A leggyakoribb klinikai típus. Hátterében az esetek döntő többségében a peripheriás myelin protein 22 (PMP22) gén duplikációja áll, ami a 17p11 kromoszómán található 1.5 Mb nagyságú fragmentet érint. AD öröklődés mellett az esetek egy részében sporadikus előfordulás tapasztalható, melynek hátterében de novo mutáció áll a betegek kb. negyedénél. A domináns öröklődés esetén a hibás gén 89%-ban paternalis, 11%-ban maternalis eredetű. A PMP22 proteint a Schwann-sejtek expresszálják, és a kompakt myelinben 5%-ban található. A strukturális funkción kívül sejtnövekedés szabályozásában játszik szerepet. A PMP22 overexpressziója gátolja a Schwann-sejtek proliferációját. Ritkán, 2-5%-ban pontmutáció okozza a betegséget.

1.4.1.2. CMT1B

A MPZ gén (P0 protein) mutációja okozza. A klinikai kép a CMT1-nek megfelelő. Elektrofiziológia lassult NCV-t mutat. A myelin leggyakoribb fehérjéje a MPZ, kizárólag Schwann-sejtekben és a peripheriás myelinben található, a compact myelin adhéziójáért felelős. A leggyakoribb mutációk a gén 2. és 3. exonjában fordulnak elő, ami a fehérje immunglobulin-szerű extracelluláris doménjét kódolják. Ez a részfelelős a szomszédos myelin lamellák összetartásáért, ezért nem meglepő, hogy idegbiopsziás mintában elektronmikroszkóppal a myelin lamellák szétválása látszik (3b. ábra). Megjegyzendő, hogy a MPZ gén mutációi más fenotípust is eredményezhetnek: CMT2I és CMT2J (axonális, normális NCV), CMT-DI3 (intermedier típus).

1.4.1.3. Roussy-Lévy szindróma

Klinikai jellemzője a klasszikus CMT1 tünetek mellett posturalis tremor és járási ataxia jelenléte. Genetikai vizsgálattal PMP 22duplikáció, vagy MPZ mutáció mutatható ki. Tremor ritkán más herediter neuropathiában is előfordulhat, pl. CMT X esetében is.

1.4.2. CMT2

AD öröklődésű betegségcsoport. A betegség általában a 2-3. évtizedben kezdődik, a klinikai tünetek a CMT1 betegséghez hasonlóak, azonban a penetrancia és a fenotípus változó, a mozgáskorlátozottság általában kevésbé kifejezett. Opticus atrophia, tremor, migrén gyakoribb előfordulását írták le. A tünetek hátterében axonális károsodás áll. Az NCV általában normális, vagy minimálisan csökkent (35-48 m/s), azonban a motoros egységpotenciálok és a sensoros potenciálok amplitúdója redukált. EMG vizsgálattal az érintett distalis izmokban denervatio jelei észlelhetők: motoros egységpotenciálok tartama és amplitúdója megnövekedett (óriáspotenciálok, polyphasiás potenciálok), gyakori a fibrillatio. Az idegbiopszia pathológiai eltérései diszkrétek. A vastag myelinhüvelyes rostok száma csökkent, axon atrophia látszik.

CMT2A2. A CMT2 csoporton belül a leggyakoribb (20-33%), hátterében a mitofusin2 (MFN2) gén mutációja áll. A mitofusin 2 fehérje egy GTP-áz, amelynek C terminálisa a mitokondriumok külső membránjában található, N-terminális GTP-áz része a cytoplasmába ér. A mitofusin 1–el együtt a mitokondriumok fúziójában vesz részt, ezáltal a mitokondriális hálózat felépítésében játszik szerepet. A betegséget okozó mutációk általában a cytoplasma doménben találhatók, a gén 19 exonjának szekvenálásával mutathatók ki.

CMT2B. Klinikai jellemzője a kifejezett sensoros tünetek jelenléte, gyakori ulcerációk, mutilációk.

CMT2C. A jellemző CMT tünetek mellett a hangszalag és a rekesz beidegzési zavara alakul ki.

CMT2D. Az alsó végtagi neuropathiás tünetek mérsékeltek, a kiskézizmok kifejezett sorvadása észlelhető.

CMT2H: Alsó végtagi hangsúlyú polyneuropathia és piramis károsodás jellemzi.

CMT2J. Súlyos sensoros polyneuropathia és halláscsökkenés jellemzi.

A CMT2 altípusok közül a CMT2D: 3%, CMT2E 4%, CMT2H: 5%, a többi génmutáció előfordulási gyakorisága nem ismert. Az egyes altípusokban érintett géneket a 2. táblázat mutatja.

1.4.3. Autosomalis domináns intermedier CMT (DI-CMT)

Ez a csoport a jellemző klinikai képet mutatja, emellett mind axonalis, mind demyelinisatios eltérések detektálhatók elektrofiziológiai és pathológiai vizsgálatokkal.

DI-CMTA, B, C, D3 altípusokat különítenek el. Valamennyi esetében jellemző, hogy a betegség az 1-2. évtizedben kezdődik, dominálnak a motoros tünetek, NCV az intermedier tartományba esik (motoros NCV rendszerint 25-50 m/s közötti), a betegség lassú progressziót mutat. DI-CMTA: a felelős gén nem ismert, DI-CMTB: dynamin2 (DNM2) gén, DI-CMTC: a tyrozil-tRNS synthetase-t kódoló YARS gén, DI-CMTD: MPZ gén mutációja következtében alakul ki. Megjegyzendő, hogy az endocytosisban és a microtubulusok sejten belüli szerveződésében részt vevő dynamin2 fehérjét kódoló DNM2 gén mutációi CMT mellett a centronuclearis myopathia egyik típusát okozhatják.

Az elektrofiziológiai jellemzők alapján a DI csoportba sorolják a CMTX1 és a CMT2E típust is.

1.4.4. CMT3 (Dejerine-Sottas szindróma, DSS)

Ritka, de az egyik legsúlyosabb klinikai lefolyást mutató örökletes neuropathia. Csecsemőkorban kezdődik, az izomzat a születéstől kezdve hypotoniás, sorvadt, a motoros fejlődés elmarad, kifejezett érzészavar, ataxiás és pareticus járás észlelhető. A peripheriás idegek megvastagodtak, gyakran kíséri scoliosis. Az NCV jelentősen csökkent (<10 m/s). A betegség genetikai háttere heterogén. PMP22, MPZ, EGR2 gének mutációit, illetve a PMP22 homozigóta duplikációját mutatták ki. Általában autosomalis recesszív (AR) öröklésmenet figyelhető meg.

1.4.5. Congenitalis hypomyelinisatiós neuropathia (CH)

Az előbbi formánál is súlyosabb, congenitalis kórkép. Az újszülötteknél súlyos hypotonia, generalizált izomgyengeség, nyelési- és légzési zavar áll fenn. A motoros fejlődés jelentősen elmarad, a betegek egy része sosem tanul meg járni. Pathológiai vizsgálattal a myelin szinte teljes hiánya látszik az axonok körül Schwann-sejt nyúlványok és basalmembrán rétegek láthatók, hagymalevél-szerkezetet képezve. Hátterében az MPZ, vagy EGR2 gén defektusa áll.

1.4.6. CMT4

AR öröklődésű CMT. Klinikailag a klasszikus tünetek észlelhetőek, a betegség általában az 1. évtizedben kezdődik és progresszív lefolyású. A demyelinisatiónak megfelelően az NCV felső végtagokon csökkent (9-20 m/s), alsó végtagokon gyakran nem váltható ki sem motoros sem sensoros válasz. A motoros egységpotenciál amplitúdója csökkent. A pathológiai kép a myelinált rostok veszteségét mutatja. Számos rostban megfigyelhető myelin reduplikáció.

Néhány altípusban jellemző klinikai tünetek fordulnak elő.

CMT4A a leggyakoribb altípus. Kisgyermekkori kezdetű, súlyos sensomotoros neuropathia tünetei jellemzik.

CMT4B1. Gyakori az agyidegek (facialis, bulbaris) és a rekesz érintettsége.

CMT4C. Markáns gerinc deformitás jellemzi, a scoliosis súlyos fokú, lehet a betegség egyetlen tünete.

CMT4D, Lom típus. Ezt a formát a Bulgáriai Lom régióban írták le elsőször, innen ered az elnevezése. Jellemzője gyakori előfordulása a roma populációban. Gerinc deformitás, idegi halláscsökkenés alakul ki a 2.-3. évtizedben. Ugyancsak a roma populációra jellemző a CMT4G (Russe) típus előfordulása. Az egyes altípusok kialakulásáért felelős géneket a 2. táblázat mutatja.

1.4.7. CMTX

A második leggyakoribb CMT típus. (10-15%) Az alcsoport jellemzője a nemhez kötött, domináns öröklődés. A herediter neuropathiás tünetek férfiakban kifejezettebbek és koraibb kezdetűek, mint nőkben. A családon belüli eltérő fenotípus expresszió más CMT típus esetében is előfordul, így elkülönítése CMT1 és CMT2-től néha nehézséget okoz. A férfiakról történő öröklődés hiánya mindig fel kell vesse a lehetőségét.

A leggyakoribb alcsoport a CMTX1 (90%). Hátterében a connexin32-t, a kompakt myelinben található gap junction fehérjét kódoló GJB1 gén pontmutációja áll. A mutációk általában a fehérje extracelluláris doménjét érintik. Missense mutációk enyhe neuropathiát, nonsense mutációk korai kezdetű, súlyos neuropathiát okoznak. Férfiakban az első, nőkben a 2-3. évtizedben kezdődik, férfiakban súlyosabb tünetekkel jár. NCV értékek a tünetek súlyosságával arányosan csökkentek, az intermedier tartományban találhatók, a motoros egységpotenciál amplitúdók gyakran csökkentek. A sensoros potenciálok is csökkentek, vagy nem válthatók ki. EMG a distalis izmokban denervatio, reinnervatió jeleit mutatja. Pathológiai vizsgálat a vastag myelinhüvelyes rostok redukcióját, regenerációs csoportokat, mérsékelt axon degenerációt mutat.

CMTX2 jellemzője az intellektuális deficit előfordulása, CMTX3 esetén piramis tünetek (spasticitás, piramis jelek) kialakulása jellemző, CMTX4-ben intellektuális deficit és süketség, CMTX5-ben süketség és opticus atrophia társul a peripheriás neuropathiás tünetekhez. CMTX2-4 esetén az érintett gén nem ismert, CMTX5-nél a ribose-phosphatepyrophosphokinase1 enzimet kódoló PRPS1 gén defektusát találták.

1.5. CMT pathomechanizmusa

A mutáns proteinek elhelyezkedése és funkciója alapján a következő csoportosítás állítható fel.

A. Myelin képzés zavara

  • CMT1A: PMP22 protein túltermelődés, akkumuláció a Schwann-sejtekben, apoptosishoz vezet

  • HNPP: PMP22 protein termelés hiánya, instabil myelin kialakulását okozza

  • MPZ: Okozhat demyelinisatios (CMT1B), vagy ritkán axonális neuropathiát (CMT2I, 2J) is Funkciója a szomszédos myelin lemezek összetartása. Hiányában a myelin hüvely decompactálódik

  • GBJ1: Connexin 32, gap junction fehérje. Kóros esetben az intercelluláris kommunikáció és transzfer zavara alakul ki

  • EGR2: transcriptios faktor, myelin gének regulációjában vesz részt

  • Periaxin: cytosceletalis horgony fehérje a Schwann-sejtekben

B. Protein bioszintézis és degradáció zavara

  • Ubiquitin ligáz: LITAF

  • tRNS képzés zavara: GARS, YARS, AARS

C. Endocytosis, membrán transzport zavarai

  • Phosphatase: MTMR2, MTMR13, FIG4

  • GTP-ase: Dynamin2, RAB7, Frabin

D. Axonális cytoskeleton károsodása

  • Neurofilament alkotóelem: NEFL

  • Neurofilament felépítés: HSP22, HSP27

  • Anterograd axonális transport (kinesin fehérjék): KIF1Bβ

  • Retrográd transzport (dynein fehérje), RAB7 a dynein regulációjában érintett

  • Mitokondriumok: mitofusin2 (fúzió), GDAP1 (hasadás)

  • Mag-membrán: Lamin a/c

  • Adapter fehérje: SH3TC2

E. Seipinopathiák

  • Seipin: endoplasmás reticulum fehérje, mutációja fehérje-konformációs zavart, endoplasmás reticulum stress-t és apoptosist okoz. A fehérje számos neurodegeneratív betegségért felelős: Herediter motoros neuropathia (HMN-V), CMT2, Paralysis spinalis spastica (HSP/SPG).

F. Ion-csatorna betegségek

  • TRPV4 nem-szelektív kation csatorna. A kóros fehérje által okozott betegség mechanizmusa nem ismert, de számos kórkép kialakulásáért felelős: CMT2C, csont-dysplasia, scapuloperonealis-spinalis izomatrophia.

1.6. Diagnosztikus vizsgálatok CMT gyanúja esetén

1.6.1. Anamnézis

A legtöbb esetben a betegség halmozottan fordul elő az érintett családokban. A jellemző tünetek mellett fontos a láb deformitás jelenlétére rákérdezni, mivel ez lehet a betegség egyetlen tünete. A családfa felállítása és az öröklésmenet megállapítása orientálhatja a további vizsgálatokat. A betegség kezdete, lefolyása, alsó-, felső végtagok érintettsége, kísérő tünetek (pl. gerinc deformitás) ismerete fontos. A leggyakoribb panaszok: (motoros) lábszárizomzat fogyása, fájdalma, izomgörcsök, lábfej emelés gyengülése, járáskor a lábfej elakadása, gyakori elesések, kezek gyengesége, tárgyak elejtése; (sensoros) kesztyű-, harisnya-szerű zsibbadás, érzészavar; (vegetatív) bőr kipirulása, verejtékezés hiánya/fokozott volta, alacsony vérnyomás, emésztési zavarok.

1.6.2. Neurológiai fizikális vizsgálat

Neurológiai fizikális vizsgálat során a következő tünetekre kell fokozott figyelmet fordítani.

Motoros tünetek: distalis izomatrophia, gyengeség keresése, mélyreflexek hiánya, láb deformitás (pes cavus).

Érzészavar vizsgálata a jellemző végtagi eloszlásban: hőérzés (hideg- meleg vizes kémcső, jégkocka), fájdalomérzés (fogpiszkáló), tapintás (vattaszál, monofilament), vibráció (kalibrálható hangvilla), ízületi helyzetérzés.

Vegetatív tünetek: könnytermelés (Schirmer teszt), verejték elválasztás (jód-keményítő teszt).

Centrális tünetek keresése (spinalis ataxia, látászavar, piramis érintettség /spasticitás, piramis jelek/)

Járászavar (peripheriás bénulás: steppelő, centrális érintettség: spasticus, hátsó kötél károsodás: széles alapú, ataxiás).

1.6.3. Elektrofiziológia

A klinikai diagnosztika legfontosabb részét képezi az ENG (elektroneuronographia) és EMG (elektromyographia) vizsgálat. Jelentősége többrétű. (1) Segít elkülöníteni a szerzett és herediter neuropathiákat (CIDP: chronicus immunmediált demyelinisatios polyneuropathia, MMN: multifocalis motoros neuropathia, ezeknél a NCV csökkenés változó mértékű, végtagonként eltérő lehet, temporalis dispersio és vezetési blokk gyakori, CMT: valamennyi vizsgált idegen, proximalisan és distalisan is jelentős, uniform NCV csökkenés mérhető), (2) elkülöníthető a CMT demyelinisatios (NCV csökkent) és axonális (NCV normális) típusa.

A Harding és Thomas kritériumok alapján CMT1 típusban an. medianus NCV <38 m/s (általában 15-30 m/s közötti), DSS esetén NCV<10 m/s, CMT2 esetén az NCV normális (általában 35-48 m/s).

1.6.4. Laboratórium

CMT esetében a rutin laboratóriumi vizsgálatok nem mutatnak eltérést. A vizsgálatok célja (1) magas creatin kinase (CK) érték esetén myopathia felvetése, (2) szerzett betegségek elkülönítése (diabetes mellitus, hepatopathia, uraemia, hypo/hyperthyreosis, vasculitis, monoclonalis gammopathia, stb.). Liquor vizsgálat CMT1 és DSS esetén magas liquor összfehérjét mutat. Ugyancsak magas liquor összfehérjével jár a szerzett neuropathiák egy része (pl. CIDP).

1.6.5. Idegbiopszia

A molekuláris diagnosztika rutinszerű bevezetése óta az idegbiopszia nem képezi a rutin diagnosztika részét, mivel kevés addicionális információt szolgáltat az elektrofiziológiai tesztekhez képest. Azokban az esetekben indikált, ahol (1) a genetikai vizsgálatok eredménye nem egyértelmű, vagy negatív, illetve (2) amikor szerzett (CIDP, vasculitis) és herediter neuropathia (CMT, familiáris amyloid neuropathia) klinikai elkülönítése nem egyértelmű. Leggyakrabban a n. suralis vizsgálatára kerül sor, mivel ez nem okoz motoros deficitet.

CMT1A esetében a jellemző eltérések: az endoneurinum kiszélesedett, collagen rostok mennyisége felszaporodott, a myelinált rostok aránya csökkent, „hagymalevél” szerkezet (myelinált, vagy nem myelináltaxon körül Schwann-sejt nyúlványok koncentrikus elrendeződése, ami az életkor előrehaladtával egyre kifejezettebbé válik, 3. ábra) és regenerációs csoportok láthatók. A „hagymalevél szerkezet” oka a periodikus de- és remyelinisatio. A regenerált rostok esetében vékony myelinhüvely alakul ki, a Schwann-sejtek proliferációja pedig az axon, vagy rost körüli a koncentrikus elrendeződést eredményezi. Izolált rost készítményben segmentalis demyelinisatio látszik. CMT1B esetén a pathológiai eltérések kevésé dokumentáltak, betegenként változóak. A jellemző CMT1 eltérések mellett a myelin focalis reduplikációja (tomacula) említhető meg.

1.6.6. Genetika

A CMT1A betegséget okozó PMP22 gén duplikáció kimutatására fluorescens in situ hibridizáció (FISH) mellett multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) vizsgálatot alkalmaznak. A módszerek nem alkalmasak a pontmutációk kimutatására, ez utóbbi igazolására a gén teljes szekvenálása szükséges. A többi gén esetében, a mutációk nagy száma miatt általában az érintett gén teljes szekvenálása szükséges. Fontos megemlíteni, hogy egy gén mutációi különböző klinikai fenotípusokat eredményezhetnek. PMP22 gén duplikáció CMT1A-t okoz, homozigóta duplikáció DSS esetében fordul elő, heterozigóta deléciója HNPP kialakulásához vezet, pontmutációk mind CMTA1, mind DSS hátterében állhatnak. MPZ pontmutáció vezethet CMT1B, DSS, CMT2 kialakulásához. EGR2 pontmutáció esetén kialakulhat CMT1, DSS.

1.6.7. Diagnosztikus algoritmus

Az egyes CMT típusokban előforduló mutációkat az 5. ábra foglalja össze. A 6. ábra a CMT1 és CMT2 klinikai tünetei esetén ajánlott diagnosztikus algoritmust mutatja.

A diagnosztika javasolt lépései:

  1. Öröklődés típusának megállapítása (családfa), szerzett formák kizárása

  2. Neurológiai vizsgálat, a tünetek eloszlásának megállapítása

  3. Elektrofiziológia: demyelinisatios, axonális, intermedier típus elkülönítése

  4. Genetikai diagnosztika

    • CMT1 klinikai kép esetén: PMP22duplikáció vizsgálata, ha negatív: GJB1, MPZ vizsgálata. A többi gén vizsgálata csak kivételesen szükséges.

    • X-hez kötött öröklődés esetén, normális, vagy intermedier NCV esetén GJB1 vizsgálat javasolt.

    • CMT2 klinikai kép esetén MFN2, MPZ és GJB1 vizsgálat javasolt.

    • DI-CMT esetén DNM2, YARS és MPZ mutáció fordulhat elő.

    • AR CMT előfordulása Európában ritka (4%), a Mediterráneumban és a Közép Keleten gyakori (30-50%), ezen esetekben a GDAP1 gén vizsgálata javasolt elsőként. Roma betegek esetén NDRG1 vizsgálat javasolt.

A klinikai és genetikai diagnosztika összefoglalása az alábbi honlapon elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1358

1.77. ábra - 5. ábra: CMT betegség hátterében álló genetikai eltérések (rövidítéseket lásd 2. táblázatnál). (Módosítva Reilly et al., 2001 közleménye alapján)

5. ábra: CMT betegség hátterében álló genetikai eltérések (rövidítéseket lásd 2. táblázatnál). (Módosítva Reilly et al., 2001 közleménye alapján)

1.78. ábra - 6. ábra: Ajánlott diagnosztikai algoritmus CMT1 és CMT2 gyanúja esetén. (Módosítva Reilly et al., 2001 közleménye alapján) Részletes magyarázat szövegben

6. ábra: Ajánlott diagnosztikai algoritmus CMT1 és CMT2 gyanúja esetén. (Módosítva Reilly et al., 2001 közleménye alapján) Részletes magyarázat szövegben

2. Herediter sensoros-autonom neuropathiák (HSAN)

Az örökletes neuropathiák egy ritka csoportja. Az elnevezésnek megfelelően a betegségcsoport jellemzője a sensoros és vegetatív idegrostok szelektív degenerációja a motoros rendszer megkíméltsége mellett. A klinikai tünetek és a genetikai háttér alapján jelenleg 12 altípust különítenek el (3. táblázat).

1.18. táblázat - 3. táblázat: Herediter sensoros-autonom neuropathiák (HSAN)

NévLocusGénÖröklődésKezdetKlinikumPathológia
IA 9q22SPTLC1AD3. évtizedPan-sensoros akromutilációVé > Va
IB 3p24 AD20-40 évPan-sensoros GERDVé = Va
IC 14q24SPTLC2AD3. évtizedPan-sensoros AkromutilációVé > Va
ID 14q11ATL1AD3. évtizedPan-sensoros AkromutilációVé = Va
IE 19p13DNMT1AD16-35 évPan-sensoros Hallásvesztés DemenciaVé = Va
IIA 12p13WNK1/HSN1ARCsecsemőkorPan-sensoros AkromutilációVé = Va
IIB 5p15FAM134BARGyermekkorPan-sensoros AkromutilációVé > Va
IIC 2q37KIF1AAR6-15 évPan-sensoros Akromutiláció Distalis paresisVé < Va
III 9q31IKBKAPARCongenitalisFamiliaris dysautonomiaVé = Va
IV 1q21NTRK1ARCongenitalis- csecsemőkorCIPA AnhydrosisC rostok
V 1p13NGF-βARCongenitalis- gyermekkorFájdalomérzés hiányaAδ és C rost
VI 6p12DystoninARCongenitalisKönnytermelés hiányaVé = Va


Rövidítések: ATL1: atlastin-1, CIPA: congenital insensitivity to pain and anhydrosis syndrome, SPTLC: serine palmitoyl transferase long-chain base subunit 1, DNMT1: DNA methyltransferase 1, FAM134B: family with sequence similarity 134, member B, IKBKAP: inhibitor of kappa-light polypeptide gene enhancer in B cells, kinase complex associated protein,KIF1A kinesin family member 1A, NGF1b: nerve growth factor beta, NTRK1: neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1, WNK1: proteine kinase with-no-lysine (K)-1, Va: vastag rostok, Vé: vékony rostok érintettsége.

2.1. HSAN I

AD öröklődésű csoport. A tünetek általában a 2.-3. évtizedben kezdődnek. A klinikai képet a polyneuropathiás eloszlású érzészavar dominálja, valamennyi érzésféleség érintett, kifejezettebben a vékony rostok károsodást jelező hő- és fájdalomérzés. Az autonóm funkciók kevéssé érintettek. Elektrofiziológiailag sensoros axonális neuropathia állapítható meg. A pathológiai kép nem specifikus, mind a vastag, mind a vékony myelinhüvelyes rostok száma jelentősen csökken, a myelin nélküli rostok relatíve megkíméltek. Az IA és IC típus jellemzője a végtagok distalis részének lancináló fájdalma. Az érzészavar következtében gyakoriak a végtag-distalis fájdalmatlan sérülések, ulcerációk, mutilációk. A motoros rendszer érintettsége változó mértékű, általában enyhe distalis gyengeség jellemző. A HSAN IB típusban a vékony rost neuropathiás tünetek, a hő- és fájdalomérzés zavar mellett jellemző a gyakori köhögés, ami részben gastro-oesophagealis reflux, részben laryngeális hypersensitivitás következménye. Az ID típus allélikus a paralysis spinalis spastica egy típusával (SPG3A), mindkettőt az ATL1 (atlastin-1) gén mutációja okozza. Az IE típus jellemzője a progresszív járási ataxia mellett kialakuló hallásvesztés és demencia. Pathológia: cerebralis és cerebellaris atrophia, gerincvelő hátsó kötél károsodás, peripheriás idegrendszer részéről a myelinált rostok jelentős pusztulása.

2.2. HSAN II

AR öröklődés, csecsemő, vagy gyermekkori kezdet és progresszív sensoros tünetek jellemzik, dominálóan az alsó végtagokon. Fájdalmatlan distalis sérülések, ulcerációk, osteomyelitis, az ujjak spontán mutilációi, fájdalmatlan csonttörések gyakoriak. Autonóm funkciózavar előrehaladott esetekben jelentkezik, hyperhydrosis és vizelet incontinentia formájában. ENG-n sensoros axonális neuropathia jelei. Nervus suralis biopszia a vastag myelinhüvelyes rostok veszteségét mutatja.

2.3. HSAN III (familiáris dysautonomia, Riley-Day szindróma)

AR öröklődésű típus, congenitalis kezdetű. Jellemzője az vegetatív funkciók súlyos károsodása: alacrymia (könnyelválasztás hiánya), nyelészavar, hypotermia, orthostaticus hypotensio, nyelv fungiformis papilláinak hiánya. A gastrointestinalis működés zavaraként reflux, hányás, recurráló pneumonia gyakorta jelentkezik. A sensoros kiesési tünetek mérsékeltek, gyakori scoliosis előfordulása (85%).

2.4. HSAN IV (CIPA: congenital insenitivity to pain with anhydrosis)

AR, congenitalis kórkép. Jellemzője a vékony sensoros rostok súlyos károsodása, ennek következtében a fájdalom és hőérzés zavara. Fájdalmatlan sérülések, törések, öncsonkítás (88%) gyakoriak. A verejtékmirigyek beidegzési zavarának következtében anhydrosis áll fenn, emiatt lázas periódusok fordulnak elő. Intellektuális deficit nem ritka.

2.5. HSAN V

AR, congenitalis kórkép. Az előző formához hasonló klinikai kép jellemzi. Vezető tünet a fájdalomérzés hiánya, és az ezzel kapcsolatos sérülések, deformitások. A vegetatív diszfunkció kevéssé súlyos, mentális károsodás nem kíséri.

2.6. HSAN VI

Familiaris autonom diszfunkcióval jellemezhető, progresszív, letális kórkép.

A fenti klasszifikáción kívül ismertek más, herediter sensoros neuropathiával járó kórképek.

2.7. Fájdalomérzés congenitalis hiánya

A test valamennyi részén hiányzik a fájdalom percepció. A többi érzésféleség (hő-, tapintás, vibráció, helyzetérzés) megtartott. Motoros eltérés, reflexeltérés nincs. NCV normális. Suralis biopszia normális. Genetika: SCN9A gén mutációja okozza.

2.8. Paroxismalis extrém fájdalom betegség (PEPD)

Congenitalis kezdetű betegség. Jellemzője a periódikusan kialakuló, heves, égő rectalis, genitális és arcfájdalom. Genetika: SCN9A gén mutációja okozza.

2.9. HSAN pathomechanizmusa

SPTCL1 és 2 a serin-palmitoil transferase (SPT) enzim két alegysége, amik az endoplasmas reticulumhoz kötöttek. Az enzim kulcs szerepet játszik a sejtek sphyngolipid anyagcseréjének szabályozásában. RAB7 egy Ras-függő GTP-ase, ami az intracellularis membrán transzport szabályozásában vesz részt. Nem ismert pontosan milyen mechanizmussal okoznak neuropathiát.

3. Herediter motoros neuropathiák (HMN)

Harding és Thomas 1980-ban leírtak olyan CMT eseteket, amelyek csak tisztán motoros érintettséggel jártak a klinikai és elektrofiziológiai vizsgálatok alapján. Ezeket többféle elnevezéssel jelölték: spinalis CMT, herediter distalis spinalis izomatrophia, distalis herediter motoros neuropathia. A genetikai vizsgálatok fejlődése óta tudjuk, hogy a hasonló klinikai tünetek mögött többféle genetikai eltérés állhat, a klinikai és genetikai jellemzők alapján jelenleg 7 alcsoportot különítenek el (4. táblázat).

A klinikai képet peronealis izomatrophia jellemzi sensoros tünetek nélkül. A lábfej és lábujjak extensor izmainak progresszív sorvadása és gyengesége alakul ki, lábfej deformitással, a késői stádiumban a kezek is érintettek. Ismertek atípusos és komplikált formák, ahol más kísérő tünetek is társulnak. Az öröklődés AD, vagy AR, X-hez kötött forma jelenleg nem ismert. A gyakoriságról kevés adat áll rendelkezésre, egy angliai adat szerint a peronealis izomatrophiák 10%-ban fordul elő. Egyes altípusokat mindössze néhány család esetében találták csak.

1.19. táblázat - 4. táblázat: Herediter motoros neuropathiák (HMN)

NévLocusGénÖröklődésKezdetKlinikumPathológia
HMN I   ADfiatalkordistalis atrophia és gyengeségAxondegeneratio
HMN II 12q24HSP 22ADfelnőtt
HMN III 11q13 ARfelnőtt
HMN IV   ARjuvenilis+diaphragma
HMN V 7p15GARSADfelnőttfelső végtag
HMN VI 11q13IGHMBP2ARcsecsemőSMARD1
HMN VII 2p13DCTN1ADfelnőtt+ hangszalag


Rövidítések: DCTN1: dynactin1, GARS: glycyl-tRNA synthetase, HSP 22: heat shock protein 22, IGHMBP2: Immunoglobulin mu binding protein2.

3.1. HMN I

AD öröklődésű, fiatalkori kezdetű forma. A pontos genetikai hátér nem ismert.

3.2. HMN II

AD öröklődés, felnőttkori kezdet (15-25 év) jellemzi. A gyorsan progrediáló gyengeség 5 év alatt a lábfej mozgások teljes bénulásához vezet. Néhány európai családban írták le. Hátterében a hő shock proteinek (HSP22 és HSP27) mutációját találták.

3.3. HMN III

AR öröklődés, felnőttkori kezdet, lassan progrediáló peronealis izomatrophia jellemzi. A betegséget okozó gén nem ismert.

3.4. HMN IV

AR öröklődés, juvenilis kezdet, súlyos peronealis izomatrophia és gyengeség, valamint a rekesz érintettsége jellemzi. A genetikai háttér nem ismert.

3.5. HMN V

AD öröklődés jellemzi, ebben a formában a felső végtagok, a kezek gyengesége és distalis izomatrophiája alakul ki 5-20 éves kor között. Hátterében a GARS gén mutációját találták, azaz allélikus a CMT2D betegséggel.

Hasonló klinikai tünetekkel, felső végtagi dominanciával és társuló alsó végtagi piramis tünetekkel (spasticitással) jár a Silver szindróma. A genetikai háttér az SPG17, paralysis spinalis spastica betegséggel mutat egyezést, a seipin fehérjét kódoló BSCL2 gén mutációja okozza.

3.6. HMN VI

Spinalis izomatrophia respiratoricus distress 1 (SMARD1). Súlyos AR infantilis neuropathia, a vezető tünet a rekesz érintettsége és légzési elégtelenség, emellett a distalis felső végtagi izmok sorvadása észlelhető. Hátterében az IGHMBP2 gén mutációját mutatták ki.

3.7. HMN VII

AD felnőttkori kezdetű, lassú progressziót mutató forma. A peronealis izomatrophia mellett hangszalag bénulás jellemzi. A 2q14 locushoz kötött forma pontos genetikai háttere nem ismert. A 2p13 locushoz kötött formában a fenti tünetekhez facialis izomatrophia és gyengeség is társul, ennek hátterében a DCTN1 gén defektusa áll.

A fentieken túl leírtak további, ritka formákat is, amik a fenti klasszifikációban nem szerepelnek.

Néhány család esetében a peronealis izomatrophia + alsó végtagi piramis tünetek előfordulása esetén SETX (senataxin) mutációt találtak, úgy vélik, hogy ez a betegség megegyezik a familiáris amyotrophiás lateralsclerosis (fALS) 4-es típusával.

Ismert egy HMN-J típus, amit Jordánia Jerash régiójában azonosítottak (6-10 év között kezdődő, progresszív alsó végtagi, majd felső végtagi distalis atrophia + piramis érintettség).

Ugyancsak ismert a betegség congenitalis, nem progresszív formája. Ennél a peronealis izmok mellett a medenceöv és a paravertebralis izmok is érintettek, utóbbi következménye scoliosis kialakulása. Az öröklődés AD, a genetikai háttér nem ismert.

3.8. Pathomechanizmus

A HMN hátterében a spinalis motoneuronok és azok axonjaik degenerációja áll. Érdekes, hogy a HMN egyes altípusaiban eddig felfedezett genetikai defektus többsége a sejtműködés alapfolyamatiban szereplő fehérjéket érinti, de nem ismert, hogy miért szelektíven a spinalis motoneuronok károsodnak. A HSP22, 27 a neurofilamentum hálózat fenntartásában játszik szerepet, kóros esetben az axonális cytoskeleton és az axonalis transzport károsodik. GARS által kódolt glicin tRNS syntetase a transzláció egyik fontos fehérjéje, a BSCL2 által kódolt seipin az endoplasmas reticulum egy membránfehérjéje, pontos funkciója nem ismert, az immunglobulin gamma binding protein 2 (IGHMBP2) az RNS érés folyamataival áll kapcsolatban, a DCTN1 gén által kódolt dynactin az axonális transzportban vesz részt. A pontos pathomechanizmus felderítése további kutatásokat igényel.

4. Herediter epizodikus neuropathiák

4.1. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP)

AD öröklődésű betegség. Jellemzője az ismétlődő, átmeneti, akut kezdetű, focalis, senso-motoros neuropathia előfordulása. Aszimmetrikus, egy ideget érintő tünetek alakulnak ki típusos kompressziós helyeken (n. peroneus, n. ulnaris, medianus,n. radialis) trauma, vagy kis kompresszió hatására. A tünetek néhány hét-hónap alatt javulnak. A betegség előrehaladásával a tünetek nem szűnnek meg teljesen. Elektrofiziológiailag focalis NCV csökkenés, conductiós blokk jellemző, hasonlóan a szerzett alagút szindrómákhoz. Idegbiopsziás mintában un. „tomaculosus neuropathia” képe látszik: focalis myelin reduplikáció következtében az idegrostok irregulárisan megvastagodtak. A betegség hátterében 85%-ban a PMP22 gén 1.5 Mb nagyságú deléciója mutatható ki a 17p11 kromoszómán (ugyanez a szakasz duplikációja felelős a CMT1A betegség kialakulásáért,. A fennmaradó 15%-ot a PMP 22 gén pontmutációi okozzák. Utóbbi esetekben előfordul diffúz NCV csökkenés.

4.2. Familiaris plexus brachialis neuropathia (hereditary neuralgic amyotrophy)

A betegség gyakran gyermekkorban kezdődik, de előfordulhat bármely életkorban. Jellemzője a váll és kar hirtelen kezdetű fájdalma és gyengesége, amit később izomatrophia kísér. Sensoros tünetek mérsékeltek. A paresis lehet proximalis, vagy distalis, rendszerint átmeneti. A tünetek ismételt előfordulása gyakori ugyanazon, vagy ellenoldali végtagon. Egyes családokban minor anomáliák előfordulhatnak: alacsony növés, hypoteleorismus, nyúlajak, epicantus redő, facialis aszimmetria, syndactylia. A betegség hátterében a SEPT9 gén mutációja áll.

5. Herediter neuropathiák szisztémás betegségekben

5.1. Mitokondriális betegségek

5.1.1. NARP: Neuropathia-ataxia-retinitis pigmentosa szindróma

Maternálisan öröklődő mitokondriális betegség, a mitokondriális DNS (mDNS) pontmutációja okozza. A vezető tünete axonalis senso-motoros neuropathia. Ataxia és látáscsökkenés mellett előfordulhat myopathia, epilepszia.

5.1.2. MNGIE: Mitokondriális neuro-gastrointestinalis encephalopathia

A timidin phosphorilase (TYMP) nukleáris gén mutációja és másodlagos mDNS károsodás okozta progresszív degeneratív betegség. Jellemzője a külső szemizom bénulás (PEO), myopathia, polyneuropathia, leukoencephalopathia együttese. A neuropathia a somaticus és a vegetatív idegrendszert is érinti, ezáltal gastrointestinalis motilitás zavar (legtöbbször opstipatio), cachexia alakul ki. Néhány éves progresszió után halálhoz vezet.

5.1.3. Leigh szindróma (LS)

Csecsemőkori mitokondriális encephalo-myopathia. A születés utáni psychomotoros fejlődés elmarad, izom hypotonia, lactat acidosis következtében gyakori hányás, myoclonusok és epilepsziás rohamok, később szemmozgászavar, légzészavar alakulhat ki. A peripheriás neuropathia demyelinisatios típusú.

5.1.4. Leber herediter opticus neuropathia (LHON)

Maternalis öröklődésű kórkép. Fiatal férfiakban fordul elő, subacut lefolyású látáscsökkenés/vesztés egyik, majd a másik szemen is. A mitokondriális DNS (mDNS) pontmutációja okozza.

5.2. Herediter ataxiák

5.2.1. Spinocerebellaris ataxiák (SCA)

AD öröklődésű, késői (20 éves kor felett) kezdetű heterogén betegségcsoport. Hátterében a cerebellum és az agytörzs degenerációja áll. Vezető tünetek: cerebellaris jelek, szemmozgászavar, járászavar. Az SCA -1, -2, -3, -4, -6, -14, -18, -25, -27 típusban sensomotoros, axonalis neuropathia jelentkezik, ami a vastag myelinhüvelyes rostok károsodásának következménye. Klinikailag mélyérzészavar (vibráció- és helyzetérzés zavara) és areflexia jellemzi.(Lásd még 7d. fejezetben!)

5.2.2. Friedreich ataxia (FA)

AR öröklődésű, korai kezdetű, progresszív neurodegeneráció. Jellemzője ataxia, dysarthria, mélyérzészavar. A betegség előrehaladásával piramis tünetek, láb deformitás, kyphoscoliosis is kialakul. Pathológiai háttere a spinalis ganglionok, a spinocerebellaris és piramis pálya degenerációja. ENG sensoros-axonalis neuropathiára utal. Hátterében a frataxin (FXN) gén 1. intronjában kialakuló GAA triplet expanzió áll, ami csökkent frataxin expresszióhoz vezet. A frataxin a mitokondriális vas transzportban játszik szerepet, hiányában mitokondriális vas akkumuláció alakul ki. (Lásd még 7d. fejezetben!)

5.3. Lipoprotein anyagcsere zavarai

5.3.1. Tangier betegség

Ritka, AD öröklődésű kórkép. Homozigóta formában a HDL teljes, heterozigóta formában részleges hiánya mutatható ki. A koleszterin transzport zavar következtében „habos”, lipid tartalmú macrophag sejtek halmozódnak fel a reticuloendothelialis rendszerben. Hátterében az ABCA1 gén mutációja áll. Tünetei: hepato-splenomegalia, korai coronaria betegség, sensoros-axonalis polyneuropathia. Idegbiopszia a vékony myelinhüvelyes és a nem myelinált vékony rostok veszteségét, a Schwann-sejtek lipid akkumulációját mutatja.

5.3.2. Abetalipoproteinémia (Bassen-Kornzweig szindróma)

Ritka, AR öröklődésű betegség, hátterében a microsomalis triglicerid transzfer proteint kódoló gén (MTP) mutációja áll, ami az apolipoprotein B képződés zavarához vezet. Következtében az enteralis triglicerid felszívódás károsodik, a szérum koleszterin és VLDL szint alacsony. Tünetei: steatorrhea, vitamin E hiány, retinitis pigmentosa, sensomotoros polyneuropathia, ataxia. Neuropathológiai vizsgálat a gerincvelő hátsó kötél, idegbiopszia a vastag myelinhüvelyes rostok veszteségét mutatja. A zsiroldékony vitaminok pótlása javíthat a tüneteken.

5.4. Peroxisomalis betegségek (Lásd még 7d. fejezetben!)

Refsum betegség

AR öröklődésű tárolási betegség, peroxisomalis enzimdefektus következtében fitánsav akkumulálódik a sejtekben. Tünetei: idegi halláscsökkenés, demyelinisatios polyneuropathia, ichthyosis, anosmia, cardialis vezetési zavar.

5.5. Lysosomalis tárolási betegségek (Lásd még 7d. fejezetben!)

5.5.1. Fábry betegség

X-hez kötött glukolipid (globotriaosyl-ceramide) tárolási betegség, az alpha-galactosidase A enzim defektusának következtében . Gyermekkorban vékonyrost neuropathiás (fájdalom, végtagzsibbadás) és vegetatív tünetek (hányás, hasmenés), később nephropathia, cardiomyopathia, coronaria betegség és fiatal kori stroke alakulhat ki.

5.5.2. Lysosomalis leukodystrophiák

A betegségek hátterében a centrális és peripheriás myelin lebomlásának zavara áll. Mindegyik forma hasonló, progresszív klinikai lefolyást mutat. A csecsemőkori kezdetet mentális retardáció, piramis jelek, epilepszia, látáscsökkenés követi. Ritkábban gyermekkori és felnőttkori kezdet is előfordul, enyhébb tünetekkel. Koponya MRI kiterjedt, periventricularis fehérállomány-károsodást mutat. Liquor vizsgálatkor az összfehérje emelkedett. ENG vizsgálattal peripheriás demyelinisatio, az NCV uniform csökkenése található (általában 10-20 m/s).

5.5.3. Krabbe betegség (GLD: globoid sejtes leukodystrophia)

AR betegség, galakto-cerebrosidase (GALC) enzim defektusa okozza. Pathológiai vizsgálat a központi és peripheriás idegrendszerben myelin degenerációt és globoid sejteket (óriás histiocytákat) mutat. A Schwann sejtekben zárványok láthatók.

5.5.4. Metachromasiás leukodystrophia (MLD)

AR tárolási betegség, az arylsulphatase A enzim defektusa miatt alakul ki. Gyanú esetén enzimaktivitás meghatározás szükséges vérmintából, pozitív esetben genetikai vizsgálat javasolt. Idegbiopszia nem rutinszerűen szükséges, pozitív esetben myelin károsodást és a Schwann-sejtekben lysosomalis, metachromasiásan festődő zárványokat mutat.

5.6. Nem lysosomalis Leukodystrophiák (Lásd még 7d. fejezetben!)

5.6.1. Adrenoleukodystrophia (ALD)/Adrenomyeloneuropathia (AMN)

X-hez kötött, peroxisomalis tárolásos betegség, melyben a telített, nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA) akkumulációja észlelhető. Hátterében azABCD1 gén mutációja áll, ami feltehetőleg a VLCFA transzportjáért felelős. Gyermekkorban központi idegrendszeri tünetek (figyelemzavar, hiperaktivitás, majd spasticitás, vakság, süketség, epilepsziás rohamok) és mellékvese elégtelenség jellemzi. A felnőttkori formánál (AMN) spasticus paraparesis, vizelet-, széklet inkontinencia, axonalis polyneuropathia alakul ki. ENG multifocalis demyelinsatiót és axonalis károsodást mutat.

5.7. Porphyriák

AD öröklődésű betegségek csoportja, ami a hem metabolizmust érinti. A típusos klinikai kép jellemzői: pszichiátriai tünetek, hasi panaszok és subacut neuropathia. A betegek általában tünetmentesek, spontán és indukált rohamok fordulnak elő. Egyes típusainál bőrelváltozások lehetnek, a leggyakoribb intermittáló porphyriában nincsenek bőrtünetek. Stress, éhezés, barbiturát és egyéb máj cytochromeP450 enzimet indukáló gyógyszer idézhet elő rohamokat. A roham alatt hasi fájdalom, hányás kezdődik, majd subacut motoros tünetek (tetraparesis) és vegetatív tünetek (tachycardia, hypertensio, posturalis hypotensio) alakulnak ki. A végtaggyengeség 2-4 hét alatt alakul ki, proximalis és felső végtagi hangsúlyú, areflexia és mérsékelt érzészavar kíséri. A periódusok alatt a vizelet lila/piros színű, ha levegőn állni hagyjuk. A diagnózis a gyűjtött vizelet porphobilinogén és aminolevulánsav kimutatásán alapszik. A kiváltó tényezők elkerülése a rohamok megszűnéséhez vezet.

5.8. Familiaris amyloid polyneuropathia (FAP)

AD öröklődésű, felnőttkori betegség. Az amyloid szisztémásan lerakódik és így okoz funkciózavart. A 2.-3. évtizedben kezdődik. Vezető tünet a polyneuropathia: elsősorban vékony rostok érintettek, ez allodyniában nyilvánul meg, vegetatív zavarok fordulhatnak elő: pupilla reflex hiánya, anhydrosis, impotencia, orthostaticus hypotensio. Ezen kívül érintett a szívizomzat (cardiomyopathia, vezetési zavar), vese (nephropathia), szem (üvegtesti homály), központi idegrendszer (leptomeningealis artériák: multiplex corticalis agyállományi vérzéseket okozhat). A progresszió általában lassú, 10-15 év után vezet halálhoz. Leggyakoribb forma a transthyretin asszociált neuropathia (TTA), hátterében a TTR gén mutációja áll. Ritkább genetikai ok: APOAI defektus, ez tünetileg az előzőhöz hasonló, de a nephropathia súlyosabb. Gelsolin mutáció okozta formában szem tünetek (cornealis dystrophia), majd agyideg érintettség, végül polyneuropathia alakul ki. Diagnózis az amyloid kimutatásán alapszik (Congo festés) ideg, rectum, ajak, nyálmirigy biopsziában.

5.9. Chediak-Higashi szindróma (CHS)

Ritka, AR öröklődésű betegség. Az öröklött immundefektus miatt recurrens infekciók jelentkeznek, a betegség gyakran gyermekkorban halálos. Ha a betegek megérik a felnőtt kort, úgy súlyos neurológiai tünetek alakulnak ki. Tünetei: recurrens infekciók, részleges albinizmus, hepatosplenomegalia, lymphoreticularis malignitások, fotosensitivitás, mentális retardáció, epilepszia, cerebellaris tünetek, Parkinsonismus. Idegbiopszia a myelinált rostok veszteségét, a Schwann-sejtekben és a perivascularis lymphocytákban peroxidase pozitív granulumokat (óriás lysosomákat) mutat.

5.10. Infantilis neuroaxonális dystrophia (INAD, Seitelberger betegség)

AR öröklődésű, a központi idegrendszeri vas tárolásos betegségek közé tartozik (NBIA-2). Hátterében a PLA2G6 gén mutációja áll. A gyermekkori forma 2-3 éves kor között kezdődik és 9-10 éves kor között halálhoz vezet. Központi idegrendszeri tünetek: mentális retardáció, mozgásfejlődés elmaradása, opticus atrophia, spasticitás, diabetes insipidus és hypothyreosis. Peripheriás tünetek: polyneuropathiás érzészavar, izomatrophia, mutilációk. Vegetatív tünetek: csökkent könnytermelés, hőszabályozás zavara, vizelet retenció. Felnőttkori formában dystonia-Parkinsonismus a vezető tünet, emellett szemmozgászavar, demencia alakul ki. Koponya MRI cerebellaris atrophiát, a pallidum, dentatum, substantia nigra hypointensitását mutatja T2 súlyozott mérésekkel. A pathológiai kép a centrális és peripheriás idegrendszerben is hasonló: axon duzzadás spheroidok láthatók. A spheroidok mitokondriumokat, dens testeket és glycogén granulumokat tartalmaznak elektronmikroszkóppal vizsgálva. A diagnózis a jellegzetes klinikai tünetek, MRI eltérések és pathológiai eltérések alapján lehetséges (ideg, vagy conjunctiva biopszia).(Lásd még 7d. fejezetben!)

6. Differenciál diagnosztika

Az örökletes és szerzett neuropathiák elkülönítése a klinikai gyakorlatban sokszor okoz nehézségeket. A javasolt diagnosztikus algoritmust több közlemény is ismerteti (Miller LJ), (England JD), (S. T.-N.Berciano J).

Az alábbi polyneuropathiák elkülönítése, kizárása fontos

  • Diabeteses polyneuropathia (anamnézis, vércukor terhelés, HgbA1c)

  • Alkohol okozta polyneuropathia (anamnézis, dominálóan sensoros tünetek, centralis és hátsó kötél tünetek: mélyérzészavar, ataxia)

  • Toxikus neuropathia (pl. ólom: expozíció, n. radialis érintettsége, axonalis neuropathia)

  • Endocrin betegség (hypo/hyperthyreosis)

  • Immun mediált neuropathia (CIDP: infekció az anamnézisben, magas liquor összfehérje, ENG: demyelinisatio jelei, NCV a CMT értékeknél magasabb, végtagonként eltérő lehet, plasmapheresis és corticosteroid kezelésre javul)

  • Paraneoplasiás neuropathia (sensoros neuropathia, tumor markerek, onconeuralis antitestek vizsgálata)

  • Infekciók (Lyme kór, HIV, neurosyphilis, lepra)

  • Amyloidosis (serum electrophoresis: monoclonalis gammopathia, n. suralis/bőr/nyálkahártya biopsziában amyloid lerakódás)

  • Szerzett gerincvelői betegségek (tumor, gyulladás, degeneratív: segmentalis tünetek keresése, képalkotó vizsgálat, MRI készítése)

  • Tabes dorsalis (hátsó kötélkárosodás: mélyérzészavar, ataxia, B12 szint meghatározás)

  • Distalis myopatiák (CK emelkedett, EMG myogén károsodást mutat, izombiopszia myopathia jeleit, esetleg zárványokat mutat).

7. Kezelés

A CMT esetek többségében lassú progresszió tapasztalható. Jelenleg nem ismert hatékony, oki kezelés.

7.1. Gyógyszeres kezelés

Kerülni kell minden gyógyszert, ami a neuropathiát súlyosbíthatja (antituberculoticumok, chemotherapiás szerek).

7.2. Tüneti kezelés

Musculoskeletalis fájdalom kezelése: nem-szteroidok (pl. ibuprophen, naproxen, meloxicam).

Neuropathiás fájdalom kezelése:

  • Triciclicus antidepresszánsok (amitryptilin, desipramin)

  • Antiepilepticumok (gabapentin, pregabalin)

  • Analgeticumok (tramadolor)

Alacrymia: műkönny használata a cornea károsodás megelőzésére.

Gastrointestinalis panaszok: reflux esetén protonpumpa-gátlók, prokineticumok (pl. domperidon), műtéti kezelés (fundoplicatio) szükséges lehet.

Légzési funkció fenntartása: aspiráció megelőzése, restriktív zavar monitorozása, gerinc stabilizálása.

Orthostaticus hypotensio kezelése: adekvát folyadékmennyiség fogyasztása, alsó végtagi vénás keringés javítása (torna, kompressziós harisnya), gyógyszeres kezelés (mineralocorticoid: fludrocortison, alpha-adrenerg agonista: midodrine).

Lázas periódusok adekvát kezelése (acetaminophen, ibuprophen, hűtés)

Ulcerációk, mutilációk megelőzése, sebészi kezelése.

Néhány CMT1 esetben, amikor hirtelen állapotrosszabbodás következett be, változó mértékű javulást írtak le corticosteroid és immunglobulin kezelés mellett.

CMT1 betegeken kettősvak vizsgálatban 2 éves ascorbinsav kezelés nem befolyásolta a betegség lefolyását a kontroll csoporttal összehasonlítva.

7.3. Műtéti kezelés

Lágyrészek (fascia plantaris felszabadítása, m. tibialis posterior inának áthelyezése)

Jones beavatkozás (m. extensor hallucis longus ín áthelyezése és öregujj interphalangealis arthrodesise)

Osteotomia (metatarsus, calcaneus)

Izületi stabilizáció (hármas arthrodesis)

Gerinc deformitások (elsősorban scoliosis) kezelése megegyezik az általános elvekkel.

Tesztkérdések

  1. Melyik a leggyakoribb késői kezdetű herediter neuropathia? (C)

    1. CMT2

    2. Friedreich ataxia

    3. CMT1

    4. CMT4

  2. CMT1 jellemzője, kivéve: (D)

    1. Autosomalis domináns öröklődés

    2. Charcot láb

    3. Sensoros-motoros neuropáthia

    4. Axonkárosodás

  3. CMT1 elektrofiziológiai jellemzője: (C)

    1. Motoros válasz feszültsége csökken

    2. Distalis motoros latencia normális

    3. Motoros vezetési sebesség jelentősen csökken

    4. Motoros egységpotenciál tartama csökken

  4. Idegbiopszia indikált a következő betegségek diagnosztikájánál: (C)

    1. Guillain-Barré szindróma

    2. Myasthenia gravis

    3. CMT1A gyanúja esetén, ha a genetikai vizsgálat negatív

    4. Diabeteses polyneuropathia

  5. Domináns öröklődésű CMT gyanúja esetén elsőként választandó genetikai vizsgálat: (D)

    1. MPZ gén szekvenálás

    2. EGR2 gén szekvenálás

    3. PMP22 gén szekvenálás

    4. PMP22 gén duplikáció vizsgálata

  6. CMT2 klinikai jellemzője (D)

    1. Mindig az 1. évtizedben kezdődik

    2. Demyelinisatios polyneuropathia

    3. X-hez kötötten öröklődik

    4. Axonveszteséggel jár

  7. CMT genetikai hátterére jellemző (C)

    1. A CMT1 hátterében mindig csak egy gén mutációja áll

    2. A CMT2 általában sporadikusan fordul elő

    3. Egy gén mutációi többféle klinikai képet is eredményezhetnek

    4. Minden típus dominánan öröklődik

  8. CMT gyanúja esetén családfa készítése fontos, mert (C)

    1. A legtöbb CMT eset sporadikusan fordul elő

    2. Egy családon belül különböző betegségek is előfordulhatnak

    3. A CMT leggyakrabban domináns öröklődést mutat

    4. Maternális öröklődés jellemző egyes esetekben

  9. CMT X gyanúja esetén ajánlott genetikai vizsgálat: (A)

    1. GJB1 gén vizsgálata

    2. PMP22 gén mutáció szűrés

    3. MPZ gén szekvenálása

    4. PMP22 szekvenálása

  10. Herediter motoros neuropathiák jellemzője: (A)

    1. Csak motoros rostok érintettek

    2. Senso-motoros demyelinisatio

    3. Nincs izomatrophia

    4. Sporadikus előfordulás

  11. CMT1A jellemzője idegbiopsziában:

    1. Gyulladásos infiltráció

    2. Amyloid lerakódás

    3. „Hagymalevél” szerkezet

    4. Axonok vacuolisatioja

  12. Szisztémás betegségek jellemzője, kivéve: (D)

    1. Mitokondrális betegségekben gyakori a neuropathia előfordulása

    2. Leukodystrophiákban centralis és perifériás meylin is károsodik

    3. A porfiriákat kísérő neuropathiás tünetek reverzibilisek

    4. Tárolásos betegségekben ritka a neuropathia előfordulása

  13. Koponya MRI készítése javasolt (A)

    1. Leukodystrophia gyanúja esetén

    2. Izolált mitokondiális myopathia esetén

    3. CMT súlyos tünetei esetén

    4. HNPP gyanúja esetén

  14. HNPP jellemzője, kivéve (D)

    1. Reverzibilis focalis neuropathia ismétlődése

    2. ENG vizsgálat focalis demyelinisatiot mutat

    3. Általában AD öröklődik

    4. MPZ gén mutációja okozza

  15. CMT kezelésére jellemző (C)

    1. C-vitamin tartós adása szignifikánsan javítja a prognózist

    2. NGF szignifikáns javulást eredményezhet

    3. Triciclikus antidepresszánsok a neuropathiás fájdalmat csökkentik

    4. Alsó végtagi korrekciós műtétek végzése értelmetlen

Felhasznált irodalom

Abe A, Numakura C, Kijima K, Hayashi M, Hashimoto T, Hayasaka K. „Molecular diagnosis and clinical onset of Charcot-Marie-Tooth disease in Japan.” J Hum Genet, 2011;56: 364-368.

Auer-Grumbach M. „Hereditary sensory neuropathy type I.” Orphanet Journal of Rare Diseases, 2008;3: 1-7.

Axelrod FB, Gold-von Simson G,. „Hereditary sensory and autonomic neuropathies: types II, III, and IV.” Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007;2: 1-12.

Berciano J, Gallardo E, García A, Pelayo-Negro AL, Infante J, Combarros O. „New insights into the pathophysiology of pes cavus in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication.” J Neurol, 2011;258: 1594-602.

Berciano J, Sevilla T, Casasnovas C, Sivera R, Vílchez JJ, Infante J, Ramón C, Pelayo-Negro AL, Illa I. „Guidelines for molecular diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease.” Neurologia, 2012;27: 169-178.

Bird, T D. „Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview.” In GeneReviews™ [Internet], szerző: Bird TD, Dolan CR Pagon RA. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2012.

Braathen, G J. „Genetic epidemiology of Charcot-Marie-Tooth disease.” Acta Neurol Scand Suppl., 2012;(193): iv-22.

Bucci C, Bakke O, Progida C. „Charcot–Marie–Tooth disease and intracellular traffic.” Prog Neurobiol, 2011;99: 191–225.

Casasnovas C, Banchs I, Corral J, Martınez-Matos JA. „Clinical and molecular analysis of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 1 in Spanish population.” Clinical Genetics, 2006;70: 516-523.

Charcot J, Marie P. „Sur une forme particulaire d'atrophie musculaire progressive souvent familial debutant par les pieds et les jamber et atteingnant plus tard les mains.” Re Med. , 1886;6: 97–138.

Davidson GL, Murphy SM, Polke JM, Laura M, Salih MAM, Muntoni F, Blake J, Brandner S, Davies N, Horvath R, Price S, Donaghy M, Roberts M, Foulds N, Ramdharry G, Soler D, Lunn MP, Manji H, Davis MB, Houlden H, Reilly MM. „Frequency of mutations in the genes associated with hereditary sensory and autonomic neuropathy in a UK cohort.” J Neurol, 2001;259: 1673–1685.

Dyck P, Chance P, Lebo R. „Hereditary motor and sensory neuropaties.” In Peripheral Neuropathy. 3rd edition, szerző: Dick P, pp. 1094–1136. Philadelphia, Pa, USA: W.B. Saunders, 1993.

England JD, Gronseth GS, Franklin G, Carter GT, Kinsella LJ, Cohen JA, Asbury AK, Szigeti K, Lupski JR, Latov N, Lewis RA, Low PA, Fisher MA, Herrmann DN, Howard JF, Lauria G, Miller RG, Polydefkis M, Sumner AJ. „Practice parameter: the evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Report of the Am. Acad. Neurology, the Am. Ass. Neuromusc.and Electrodiagn. Med. and Am. Acad. Phys. Med. Rehab.” PM R, 2009;1: 5-13.

Gabreels-Festen A, Wetering RV. „Human nerve pathology caused by different mutational mechanisms of the PMP22 gene.” Ann N Y Acad Sci, 1999;883: 336-343.

Hahn AF, Bolton CF, White CM. „Genotype/phenotype correlations in X-linked dominant Charcot-Marie- Tooth disease.” Ann N Y Acad Sci, 1999;883: 366-382.

Harding AE. „Hereditay neuropathies.” In Peripheral Neuropathy, szerző: Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF Dyck PJ, 1051-1064. Philadelphia: Saunders WB, 1993, Vol 2.

Harding AE, Thomas PK. „The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II.” Brain, 1980;103: 259-280.

Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H, Ohnishi A, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G. „Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32): a clinicopathological study of 205 Japanese patients.” Brain, 2003;126: 134-151.

Houlden H, Blake J, Reilly MM. „Hereditary sensory neuropathies.” Curr Opin Neurol, 2004;17: 569-577.

Irobi J, De Jonghe P, Timmerman V. „Molecular genetics of distal hereditary motor neuropathies.” Human Molecular Genetics, 2004;13: 195-202.

Jeannet PY, Watts GD, Bird TD, Chance PF. „Craniofacial and cutaneous findings expand the phenotype of hereditary neuralgic amyotrophy.” Neurology, 2001;57: 1963–1968.

Kurihara S, Adachi Y, Wada K, Awaki E, Harada H, Nakashima K. „An epidemiological genetic study of Charcot-Marie-Tooth disease in Western Japan.” Neuroepidemiology, 2002;21: 246-250.

Laurà M, Milani M, Morbin M, Moggio M, Ripolone M, Jann S, Scaioli V, Taroni F, Pareyson D. „Rapid progression of late onset axonal Charcot-Marie-Tooth disease associated with a novel MPZ mutation in the extracellular domain.” J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007;78: 1263-1266.

Lenssen PP, Gabreels-Festen AA, Valentijn LJ. „Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Phenotypic differences between patients with the common deletion and a PMP22 frame shift mutation.” Brain, 1998;121: 1451-1458.

Lewis RA, Sumner AJ, Shy ME. „Electrophysiological features of inherited demyelinating neuropathies: a reappraisal in the era of molecular diagnosis.” Muscle Nerve, 2000;23: 1472-1487.

Li J, Krajewski K, Shy ME, Lewis RA. „Hereditary neuropathy with liability to pressure palsy: the electrophysiology fits the name.” Neurology, 2002;58: 1769–1773.

Miller LJ, Saporta ASD, Sottile SL, Siskind CE, Feely SME, Shy ME. „Strategy for genetic testing in Charcot-Marie-Disease.” Acta Myol., 2011;30: 109–116.

Morocutti C, Colazza GB, Soldati G, D’Alessio C, Damiano M, Casali C, Pierelli F. „Charcot-Marie-Tooth disease in Molise, a central-southern region of Italy: an epidemiological study.” Neuroepidemiology, 2002;21: 241-245.

Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, Rossor AM, Polke JM, Castleman V, Manji H, Lunn MP, Bull K, Ramdharry G, Davis M, Blake JC, Houlden H, Reilly MM. „Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing.” J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012;83: 706-710.

Niemann A, Berger P, Suter U. „Pathomechanisms of Mutant Proteins.” NeuroMolecular Medicine, 2006;8: 217-241.

Pareyson D, Reilly MM, Schenone A, Fabrizi GM, Cavallaro T, Santoro L, Vita G, Quattrone A, Padua L, Gemignani F, Visioli F, Laurà M, Radice D, Calabrese D, Hughes RA, Solari A, CMT-TRIAAL, groups CMT-TRAUK. „Ascorbic acid in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT-TRIAAL and CMT-TRAUK): a double-blind randomised trial.” Lancet Neurol, 2011;10: 320-328.

Pearn J, Hudgson P. „Distal spinal muscular atrophy. A clinical and genetic study in 8 kindreds.” J Neurol Sci, 1979;43: 183-191.

Quattrone A, Gambardella A, Bono F. „Autosomal recessive hereditary motor and sensory neuropathy with focally folded myelin sheaths: clinical, electrophysiologic, and genetic aspects of a large family.” Neurology, 1996;46: 1318-1324.

Rotthier A, Baets J, De Vriendt E, Jacobs A, Auer-Grumbach M, Lévy N, Bonello-Palot N, Kilic SS, Weis J, Nascimento A, Swinkels M, Kruyt MC, Jordanova A, De Jonghe P, Timmerman V. „Genes for hereditary sensory and autonomic neuropathies: a genotype–phenotype correlation.” Brain, 2009;132: 2699–2711.

Szigeti K, Nelis E, Lupski JR. „Molecular diagnostics of Charcot-Marie-Tooth disease and related peripheral neuropathies.” Neuromolecular Med, 2006;8: 243–254.

Tooth, H. The peroneal type of progressive muscular atrophy. London: Lewis, 1886.

Verhoeven K, Claeys KG, Züchner S, Schröder JM, Weis J, Ceuterick C, Jordanova A, Nelis E, De Vriendt E, Van Hul M, Seeman P, Mazanec R, Saifi GM, Szigeti K, Mancias P, Butler IJ, Kochanski A, Ryniewicz B, De Bleecker J, Van den Bergh P, Verellen C, Van C. „MFN2 mutation distribution and genotype/phenotype correlation in Charcot-Marie-Tooth type 2.” Brain, 2006;129: 2093-2102.