Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

2. fejezet - Mutációk és polimorfizmusok

2. fejezet - Mutációk és polimorfizmusok

Tóth, Sára

A klasszikus definíció szerint mutációnak az örökítőanyagban, a DNS-ben ugrásszerűen bekövetkező, öröklődő változást nevezzük. Ma a mutációk definíciója ennél komplexebb: a mutáció nem más, mint a DNS-szekvenciában bekövetkezett olyan változás, melynek populációs gyakorisága kisebb, mint 1%. Ezzel szemben polimorfizmusnak az olyan változatot nevezzük, melynek populációs gyakorisága nagyobb, mint egy 1%. Ez az elkülönítés mesterséges és kissé zavaró, hiszen mindkét esetben a DNS-szekvenciát érintő eltérésekről van szó, s hasonló mechanizmusok vezetnek kialakulásukhoz. Mivel a mutációk és polimorfizmusok helye, eredete, létrejöttének mechanizmusa, megnyilvánulásának szintje, következménye rendkívül sokféle lehet, ezért a csoportosításuknak is számos lehetősége adódik (ld. még 8. fejezet). Mindkét esetben a nagyon kis szakaszt érintőtől (pontmutáció – SNP = single nucleotide polymorphism, egy nukleotidot érintő polimorfizmus) a nagyon hosszú szakaszt érintőkig (szerkezeti kromo-szómamutációk – kromoszóma-polimorfizmusok, pl. 1qh+) terjedhet a skála. Hasonlóképpen mindkét esetben vannak tünetet/ betegséget okozó és nem okozó eltérések. Jelen fejezetben a mutációkkal és ezen belül is inkább a kisebb léptékű génmutációkkal foglalkozunk, míg a nagyobb DNS-szakaszt érintő elváltozások a Citogenetika fejezetben (3. fejezet) kerülnek tárgyalásra. A polimorfizmusokat és ezek biológiai-genetikai szerepét, orvosi jelentőségét a genomot tárgyaló 8. fejezet ismerteti.

A mutációk csoportosítása

A mutációk értékelése szempontjából döntő fontosságú, hogy hol, milyen sejttípusban következnek be. Eszerint lehetnek szomatikus és csíravonal (germinális) mutációk.

A szomatikus mutáció egy adott testi sejtben alakulhat ki, majd az egymást követő osztódások során e sejt utódaira átadódik, így egy azonos eredetű, azonos mutációt hordozó sejtcsoport, klón alakul ki. Attól függően, hogy az egyedfejlődésben korábban vagy későbben jön létre a mutáció, az érintett sejtek száma, a mutáns klón mérete eltérő lesz.

A szomatikus mutáció klasszikus példája az az eset, amikor az egyik szem kék, a másik barna. Ekkor a mutáció a két szemtelep elkülönülése után következett be. Máskor a kék szemben barna foltokat látunk, ilyenkor a mutáció még később, csak az egyik szivárványhártya bizonyos sejtjeiben jelent meg. A szomatikus mutációk természetes körülmények között – a növényi vegetatív szaporítást kivéve – nem adódnak át az utódoknak.

Ugyanakkor orvosi jelentőségük nem elhanyagolható, mivel a tumorképzésben is szerepet játszhatnak. Knudson hipotézise szerint (two hit theory) bizonyos daganatok kialakulásához a tumorszuppresszor géneket (lásd a 7. fejezetet, Biológiai folyamatok genetikája) érintő, két egymást követő mutációs esemény szükséges. A tumorszuppresszor gének mutációi recesszívek, azaz két mutáns kópia kell a teljes funkcióvesztéshez, a tumor kialakulásához. Ebből az egyik általában már öröklötten jelen van, míg a másik csak egy, vagy bizonyos szervekben alakul ki, így a korábbi heterozigóta állapot elvész, és a homozigóta mutáns tumor szupresszor gén miatt kialakul a daganat. A jelenséget a heterozigótaság elvesztésének = loss of heterozygosity = LOH-nak nevezik, s a mai molekuláris biológiai vizsgálómódszerekkel felderítve alkalmas lehet a rákmegelőző, prekancerózus állapot kimutatására.

A csíravonal (germinális) mutációk az ősivarsejtekben vagy a gametogenezis során az ivarsejtekben bekövetkező mutációk, melyek az utódokra átörökítődnek, s éppen ezért orvosi szempontból döntő fontosságúak.

Eredetük szerint lehetnek spontán, a hibás DNS-replikáció során létrejövő, és különböző környezeti hatások (sugárzás, kemikáliák stb.) indukálta mutációk.

A mutációs gyakoriság függ az evolúciós szinttől, a DNS-hibajavítás (repair) hiánya miatt prokariótákban jóval magasabb a mutációs ráta, mint az eukariótákban. Ennek megfelelően a prokarióta jellegű DNS-sel bíró mitokondriumokban is magas mutációs gyakoriságot figyelhetünk meg. Ennek értéke mintegy tízszerese!! a nukleáris DNS mutációs rátájának, ami génenként és generációnként kb. 10-5.

A spontán mutációk leggyakrabban 1.) dezamináció, vagy 2.) depurináció eredményeként jönnek létre.

  1. A dezamináció nyomán citozinból uracil, adeninből pedig hipoxantin lesz.

  2. A depurinizácó során a DNS cukor-foszfát gerince épen marad, de a purinbázis pl. guanin leszakad, így foghíjas lesz a DNS, azaz egy bázisnyi lyuk lesz a láncban.

A spontán mutációk gyakoriságát a sejt-, illetve szövettípus is befolyásolja, a gyakran osztódó sejtek, szövetek több spontán mutációt hordoznak, hiszen minél többször következik be DNS-megkettőződés, annál nagyobb az esély a hibás bázisbeépülésre.

Az indukált mutációk legismertebb példája az UV-sugárzás indukálta mutáció (2.1. ábra). Az UV-sugárzás timin dimerizációt vált ki, ez eltorzítja a DNS-t, akadályozza a DNS-replikációt és a transzkripciót. Hasonlóképpen bizonyos bázisanalógok, mint a bróm-dezoxiuridin (BrdU) beépülése a DNS-replikáció során, majd az ezt követő nem korrekt hibajavítás, az eredeti szekvencia megváltozását eredményezi.

Az alkiláló vegyületek (EMS = etil-metán-szulfonát, MNU = metil-nitrozo-urea) hatására etil- vagy metilcsoportok kapcsolódnak a DNS bázisaihoz pl. a guaninhoz, melyből így O6-metilguanin keletkezik. Ez azért okoz mutációt, mert az O6-metilguanin citozin helyett timinnel kapcsolódik, azaz a metilált bázis létrejöttét követő DNS-megkettőződés során más bázis fog az újonnan szintetizált láncba beépülni, s így a mutáció rögzül.

Az interkaláló vegyületek (proflavin, acridine orange) képesek a DNS bázisai közé beépülni, vagy a DNS valamelyik szálán hurkot létrehozni, amely a későbbi replikációk és hibajavítási folyamatok nyomán a DNS megrövidüléséhez (deléciójához) vagy meghosszabbodásához (duplikációjához) vezethetnek.

Bizonyos karcinogének (pl. a benzpirén) nagyobb molekulákat kapcsolnak a DNS-hez, ún. adduktokat hozva létre.

A mutációkat a szerint is csoportosíthatjuk, hogy az örökítőanyagban milyen mértékű változást okoznak. Eszerint beszélhetünk génmutációról – ezt pontmutációnak is nevezik –, kromoszómamutációról, mely több gént érintő elváltozás, illetve genommutációról, mely az örökítőanyag egészét érintheti.

2.1. ábra - Példák indukált mutációkra

Példák indukált mutációkra