Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Számbeli kromoszómamutációk = numerikus aberrációk

Számbeli kromoszómamutációk = numerikus aberrációk

A számbeli rendellenességek, amikor egy vagy több kromoszóma többlete vagy hiánya fordul elő, végeredményben az egész genom méretét módosítják, ezért ezeket genommutációknak is tekintik.

A numerikus kromoszóma aberrációk háromfélék lehetnek:

  1. euploid

  2. aneuploid

  3. mixoploid mutációk

Euploid kromoszómamutációk

Euploidia esetén minden kromoszómafajtából ugyanannyi van jelen a sejtben, azaz haploid sejtben mindenből egy, diploidban mindenből kettő, triploidban 3 és így tovább.

A haploid – azaz az ivarsejtekre jellemző – kromoszómaszerelvény alapszáma n, ennek egész számú többszörösei, vagyis 2n, 3n stb. található meg az euploid testi sejtekben. Poliploidiáról akkor van szó, ha az n valamilyen egész számú többszörösét találjuk, akár a gamétákban, akár a szomatikus sejtekben. Mutációról azonban csak akkor van szó, ha az adott egyedben vagy csak az adott sejtben a fajra jellemző értéktől (haploid vagy diploid) eltérő számú kromoszóma található. A kromoszómaszerelvény megsokszorozódása, a sejtciklus M fázisában, az osztódási apparátus hibájának, a mikrotubulusok rendellenes szerveződésének következtében alakul ki.

Növényekben a normális értéktől való eltérés az élettel összeegyeztethető, sőt gazdasági szempontból kifejezetten előnyös, hiszen a kromoszómák megsokszorozódása nemcsak a gének, hanem termékeik megsokszorozódását is jelentik. Ezzel pedig a fehérjetartalom, a terméshozam is nő, ilyen pl. a termesztett banán, a búza stb. A növényi sejtekben megtalálható poliploidia vagy az adott faj/sejttípus evolúciójának eredménye, vagy tudatos növénynemesítői munka eredménye. Poliploidia indukálására orsómérgek – Colcemid, Colchicin, Vincristin, Vinblastin – azaz az osztódási orsó mikrotubulusainak polimerizációját gátló alkaloidok is felhasználhatók, ebben az esetben autopoliploidia jön létre, hiszen ekkor minden kromoszóma ugyanabból a fajból való. Ezzel szemben egy faj egyedeinek vagy rokon fajok keresztezésével létrehozott hibridek (pl. búza) allopoliploidok lesznek.

A növényektől eltérően a poliploidia állatokban, illetve az emberben már méhen belül halálhoz vezet, letális. Kivételt képeznek bizonyos sejtek/szövetek, pl. a csontvelői megakariociták, és a regenerálódó májsejtek egy része is poliploid. Ekkor az evolúció évmilliói alatt rögzült az az információ, amely megszabja, hogy milyen sejttípusokra lesz jellemző az egyedfejlődés alatti kromoszómaszám-sokszorozódás.

A spontán abortumok 10%-ában fordul elő triploidia. Érdekes módon ezek 90%-a apai eredetű, vagy diploid spermium általi megtermékenyítésből, vagy pedig kettős megtermékenyítésből származnak. Csak kisebb hányad ered diploid petesejt fertilizációjából.

Aneuploid kromoszómaaberrációk

Aneuploidia esetén csak bizonyos kromoszómák többlete, illetve hiánya fordul elő. Ha a normális két homológ helyett csak egy van, monoszómiáról, ha három, akkor triszómiáról beszélünk. Ha egy meghatározott kromoszómából egyetlen egy sincs az adott sejtben/szervezetben, nulliszómiáról van szó. Ez utóbbi emberben és állatokban letális, növényekben nem. Általánosságban elmondható, hogy az emberi/állati szervezet a kromoszóma többletet jobban tolerálja, mint a kromoszóma hiányt. Több testi és főleg nemi kromoszóma aneuploid mutáció – triszómia – fordul elő élveszületettekben, ugyanakkor csak egy – az X-kromoszómát érintő – monoszómia (Turner-szindróma) fordul elő élveszületettekben. Az aneupolid rendellenességek mitotikus vagy meiotikus non-diszjunkció (szét-nem-válás) következtében jönnek létre, vagyis a testvérkromatidák vagy a kromoszómák nem válnak szét – a kinetochor, a centroméra vagy mindkettő hibájának köszönhetően – az osztódás anafázisában. Ritkábban (uniparentális diszómial) egyes kromatidák/kromoszómák az anafázis során lemaradnak a többitől – anafázis késés = anaphase lag – s nem jutnak el a megfelelő pólusra, s ezért az utódsejtbe sem.

Ennek köszönhetően az egyik utódsejtben kromoszómatöbblet, a másikban hiány alakul ki. Természetesen orvosi szempontból a meiotikus non-diszjunkciók fontosabbak, mivel ezekből hibás gaméták, s végül beteg utódok származnak.

A mitotikus non-diszjunkciók esetén, döntő, hogy mikor és milyen sejttípus osztódásakor következtek be. A korai, tehát végül sok sejtet/szövetet érintő non-diszjunkció súlyosabb következményekkel jár (mozaicizmus).

A meiotikus non-diszjunkciókat a szerint csoportosítjuk, hogy az első vagy a második meiotikus osztódásban következtek-e be. Az első meiotikus non-diszjunkcióban a homológ kromoszómapárok némelyike nem válik szét, míg a második meiotikus non-diszjunkció során – hasonlóan a mitotikus non-diszjunkciókhoz, a testvérkromatidák szét nem válásáról van szó. Ennek megfelelően következményeikben is eltérnek.

Az első meiotikus non-diszjunkció nyomán mind a négy utódsejt, pl. a spermiogenezisben a négy spermium, hibás kromoszómakészletű – aneuploid – lesz. Kettőben kromoszómatöbblet (n+1), kettőben -hiány (n-1) alakul ki.

Ezzel szemben a második meiotikus non-diszjunkció következében csak az utódsejtek fele érintett. Egy-egyben lesz hiány, illetve többlet.

A megtermékenyítés során az ilyen hibás ivarsejteknek normális gamétával való egyesülése nyomán alakul ki a triszómiás, illetve monoszómiás zigóta. A triszómiás esetekben a három homológ eredetében különbség van, attól függően, hogy melyik meiotikus osztódásban volt a mutáció. Az első meiotikus osztódásból származó triszómiákbanmindhárom homológ eltérő eredetű (pl. egy az anyai nagyanyától, egy az anyai nagyapától, a harmadik pedig az apától öröklött). Ugyanakkor a második meiotikus non-diszjunkciós triszómiákbankét homológ azonos (pl. anyai nagyanyai vagy nagyapai eredetű) lesz, míg a harmadik a másik szülőtől, az apától ered. Az emberi aneupolid kromoszómamutációk 70%-a az első, 30%-a a második meiotikus non-diszjunkcióból származik.

3.7. ábra - A non-diszjunkciók gyakoriságának változása az anyai életkor függvényében – http://9e.devbio.com/article.php?id=189: figure 2. nyomán; 2013. 07. 03.

A non-diszjunkciók gyakoriságának változása az anyai életkor függvényében – http://9e.devbio.com/article.php?id=189: figure 2. nyomán; 2013. 07. 03.

Tehát a legtöbb meiotikus non-diszjunkció az első meiotikus osztódás során alakul ki és anyai eredetű, s az anyai non-diszjunkciók – ezzel az aneuploid, pl. Down-kóros utódok – gyakorisága az anyai életkor előrehaladtával nő (3.7. ábra). Ennek oka a női gametogenezis sajátosságaiban rejlik: valószínűleg a szinaptonémás komplex öregedése az, ami a homológok együttes szegregálódásának esélyét csökkentve vezet az abnormális kromoszómaszámú ivarsejt létrejöttéhez.

Éppen ezért bizonyos anyai életkor felett (35–40) a prenatális vizsgálatok ajánlottak, illetve kötelezőek, annak eldöntésére, hogy a magzat számbeli kromoszómaaberrációt hordoz-e vagy sem.

A leggyakoribb számbeli kromoszóma-rendellenességek

Bár a legnagyobb emberi kromoszóma, az 1-es kivételével, az összes kromoszóma triszómiáját megtalálták spontán abortumokban, élveszületettek között mindössze három autoszomális és néhány szexkromoszómát érintő triszómia fordul elő (3.8. ábra). Ez két dologra is utal: egyrészt a triszómiák sorsa igen erősen függ az érintett kromoszóma génjeinek számától, valamint milyenségétől, funkciójától; másrészt igen erős méhen belüli szelekció működik, tehát a legsérültebb magzatok már a méhen belül elhalnak. A fentieket támasztja alá az is, hogy a spontán abortumokban leggyakoribb 16-os triszómia, mely egy relatíve kisméretű kromoszómát érint, élveszületettekben soha nem fordul elő!

A monoszómiák, az X-kromoszóma monoszómiája kivételével, az élettel összeegyeztethetetlenek.

3.8. ábra - Numerikus kromoszómaaberrációk – https://www.landesbioscience.com/curie/images/chapters/Levy_1.jpg: 2013. 07. 04.

Numerikus kromoszómaaberrációk – https://www.landesbioscience.com/curie/images/chapters/Levy_1.jpg: 2013. 07. 04.

21-es triszómia

A 21-es triszómia Down-kórt eredményez. Bár Down-kór nemcsak a 21-es kromoszóma non-diszjunkciójával keletkezhet – kisebb %-ban előfordul centrikus fúziós vagy transzlokációs eredetű is – ez a leggyakoribb típus. Annak ellenére, hogy a 21-es triszómiás magzatok egy jelentős hányada in utero elpusztul, az átlagos populációs Down-kór-gyakoriság 1:650, de ez az érték drámaian változik az anyai életkorral; 45 éves korban ez már nagyobb, mint 1:100 is lehet!

Bár ma az élveszületett 21-es triszómiások életkilátásai megközelítik az egészségesekét, azonban a leukémia és néhány más betegség gyakorisága magasabb körükben, mint az átlagpopulációban. Az elmúlt évtizedekben jelentősen változott a Down-kór társadalmi megítélése, míg korábban inkább a kiközösítés volt jellemző, s képezhetetlennek tartották őket, addig ma már egyre nagyobb erőfeszítéseket tesznek társadalmi beilleszkedésük megkönnyítése érdekében (pl. speciális óvodák, sok országban az egészséges gyermekekkel közös iskolai osztályok, sportrendezvények stb.).

13-as triszómia

A 13-as triszómia a Patau-szindróma. Hasonlóan a Down-kórhoz, ez is leggyakrabban anyai non-diszjunkcióból származik. 65% az első meiotikus osztódásban bekövetkezett non-diszjunkció eredménye. Születési gyakorisága 1:12 500 – 1:21 700. Az ilyen újszülöttek <5%-a éli túl az első életévét.

18-as triszómia

A 18-as triszómia az Edwards-szindróma. Elsősorban anyai non-diszjunkcióra vezethető vissza. Az esetek 95%-a!! az első meiotikus osztódásban bekövetkező kromoszóma szét-nem-válás következménye. Az élveszületettek közötti gyakoriság 1:6000 – 1:10 000, a fogamzáskori gyakoriság ennél jóval nagyobb lehet, mivel a magzatok kb. 95%-a méhen belül elhal. Az Edwards-kóros újszülöttek 30%-a egy hónapon, >95%-a egy éven belül meghal.

Nemi kromoszómák számbeli kromoszóma-rendellenességei

Turner-szindróma

A Turner-szindrómára a 45,X0 kariotípus jellemző. Ez az egyetlen életképes monoszómia. Ennek magyarázata abban rejlik, hogy míg az autoszómák mindkét homológjának aktivitása szükséges a normális fenotípus kialakításához – tehát monoszómiájuk letális –, addig nőkben csak az egyik X-kromoszóma aktív (lásd az X-inaktivációs dózis kompenzáció), vagyis egy funkcionális monoszómia és Barr-test-negativitás áll fenn. Azonban a normális női nemi jellegek kialakításához mindkét X-kromoszómára is szükség van, mint erre a Turner-szindróma tünetei utalnak.

Bár gyakorisága újszülött lánycsecsemők között 1:5000, fogamzáskor a gyakoriság ennél jóval nagyobb, de 99% spontán abortál. Ez jó összhangban van a monoszómiák életképességéről vallott nézetekkel. Eredete 80%-ban apai meiotikus non-diszjunkcióra visszavezethető, vagyis az ilyen betegeknek csak egy, anyai X-kromoszómájuk van.

Míg a szexuális fejlődés zavara érthető, addig a szindrómára jellemző alacsony testmagasság magyarázata ma sem teljes. Feltételezik, hogy a riboszóma kis alegység egyik fehérjéjét kódoló gén (RPS4X) is szerepet játszhat ebben. Ugyanis ennek a génnek van Y-kromoszómális megfelelője (RPS4Y) is, vagyis normális nőkben és férfiakban egyaránt kétszeres dózisban termelődik ez a riboszomális fehérje. Turner-szindrómásokban tehát ebből az elégségesnél kevesebb van, s ha riboszómából kevesebb lesz, ez messzemenően befolyásolhatja az egyéb fehérjék termelődését is, és így közvetve a testmagasság kialakulását is.

Bár a Turner-szindrómát leggyakrabban normális intelligencia jellemzi, a verbális képességek, és a társadalmi beilleszkedés terén különbség van az apai, illetve az anyai X-kromoszómát örökölt betegek között. Az anyai X-et hordozók a felmérések szerint gyengébb képességűek, mint az apai X-et örökölt páciensek. A jelenség részben a kétféle X-kromoszóma eltérő metiláltságával, a genomiális imprintinggel magyarázható.

Klinefelter-szindróma

A Klinefelter-kór jellemzője a férfi fenotípus 47,XXY kariotípussal. Gyakorisága 1:1000. Közel azonos valószínűséggel származik anyai (56%) és apai (44%) non-diszjunkcióból. Az anyai non-diszjunkciók 36%-a az első meiotikus osztódásban következik be. Mivel 2 X-kromoszómájuk is van, így Barr-test-pozitívak. Ugyancsak a 2 X-kromoszóma jelenlétének, pontosabban bizonyos X-kromoszomális gén-termékek nagyobb dózisának tulajdonítható sterilitásuk is.

Triplo X-szindróma

Nőies fenotípus és 47,XXX kariotípus jellemzi. 89%-ban anyai, 8%-ban apai eredetűek, a fennmaradó 3% a megtermékenyítés utáni mitotikus non-diszjunkció eredménye. Újszülöttkori gyakorisága 1:1000. Jellemző a dupla Barr-test.

Dupla Y-szindróma, „szuper férfi”, Jacobs-szindróma

Normális, az átlagosnál kissé magasabb férfiak, 47,XYY kariotípus sal. Születési gyakoriság 1:1000. Kizárólag apai második meiotikus non-diszjunkcióból származnak. Szemben az összes eddig említett meiotikus non-diszjunkcióval, kialakulását nem befolyásolja az életkor, hiszen az apai gametogenezis a pubertástól folyamatos, nincsenek elöregedett hímivarsejtek.

Jellemzője még a fokozottabb agresszivitás, a rosszul tűrt frusztráció, talán emiatt is találtak nagyobb számban ilyen kromoszóma-rendellenességet börtönökben fogva tartottak között. Az agresszivitás és az esetleges bűnözői hajlam kérdése azonban akkor lenne csak 100%-ban eldönthető, ha a teljes férfinépesség kariotípusáról és agresszivitásáról lenne összehasonlító vizsgálati adat. Ma már számos más, az agresszivitással kapcsolatba hozható gént, pontosabban génmutációt ismerünk, így az Y-kromoszóma szerepe megkérdőjeleződött.

A meiotikus osztódás jellemzőinek ismeretében feltehetnénk, hogy a két normális fertilitással járó aneuploidia, a 47,XXX és a 47,XYY esetében az utódok között nagyobb gyakorisággal fordul elő hasonló rendellenesség. Például a dupla Y-szindrómában az alábbi kariotípusú utódok várhatók: 2 XXY, 2 XY, 1 XX és 1 XYY. Ezzel szemben csak normális utódok születéséről számoltak be eddig a közlemények, melynek pontos magyarázata még várat magára.