Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Az epigenetikai hatások jelentősége

Az epigenetikai hatások jelentősége

A DNS-metiláció és az azt követő a hisztonkódot és a kromatin szerkezetét érintő változások alapvetőek a génszabályozásban. Feltételezhetjük, hogy ezek a mechanizmusok döntőek a sejt és szöveti identitás megteremtésében és fenntartásában. Erre jó példával szolgált a daganatsejtek vizsgálata, ahol megfigyelték a tumorszuppresszor gének hipermetiláltságát, és az ennek köszönhető expresszió gátlását vagy az onkogének hipometiláltságát és a következményes aktivitásnövekedést. Mindkét változás kiemelt szerepet játszhat az onkogenezisben. A karcinogenezis mellett az asszisztált reprodukciós eljárások is rávilágítottak az epigenetikai változások szerepére. Dolly, az első klónozott emlős megszületése óta összegyűlt adatok arra utalnak, hogy a klónozott emlősök sok esetben nem normálisak, pl. nagyobbak a normálisan fogantaknál, és körükben sokkal magasabb az újszülöttkori halálozás is. Mivel a sejtmagtranszferrel végzett klónozáshoz felhasznált, felnőttszervezetből származó sejtmag örökítő anyaga korábban már egy sor epigenetikus változáson átesett, ahhoz, hogy az enukleált petesejtbe beültetve normálisan funkcionáljon, ezeket a változásokat meg kellene fordítani. Azonban ebben az epigenetikai reprogramozásban a petesejt citoplazmája is érintett, és úgy tűnik, hogy ezek között a mesterséges körülmények között ez nem működik tökéletesen: a reprogramozás általában nem teljes és nem tökéletes.

A epigenetikai reprogramozás fontosságára utal az emberi IVF-eljárások révén fogant utódokban megfigyelt nagyobb Beckwith–Wiedemann-szindróma gyakoriság is. Bár az 1:5000 gyakoriság nem nagy, mégis magasabb ez az érték a természetesen fogant utódokban megfigyelt gyakoriságnál. Valószínűleg az IVF-technikák mesterséges körülményei nem kedveznek az epigenetikai reprogramozásnak. Ugyanakkor az epigenetikai változások alapvető szerepet játszanak a környezethez való alkalmazkodásban.

A környezet epigenetikus jelentőségére további fontos bizonyítékot szolgáltattak az ikervizsgálatok. Az egypetéjű ikrek epigenetikus (pl. metilációs mintázatuk és hisztonmódosulásaik szerinti) hasonlósága igen nagy, de ez az életkor előrehaladtával csökken, utalva az eltérő környezet, életmód és étrend által kiváltott egyre fokozódó epigenetikus eltérésekre.

Egy ellentmondásos elmélet az epidemiológiai vizsgálatokon alapuló transzgenerációs epigenezis. Svéd vizsgálatok kapcsolatot találtak az apák, illetve az apai nagyszülők gyermekkori tápanyag-ellátottsága és a proband élettartama, illetve a diabétesznek vagy kardiovaszkuláris megbetegedéseknek köszönhető mortalitásuk között. (Újabb állatkísérletek is összefüggést mutattak ki a szülői zsírdús diéta és az utódok elhízása, valamint diabétesze között). Mások az apa gyermekkori dohányzásának kezdete, és az utódok 9 éves korában mért nagyobb testtömegindexe (BMI) között fennálló kapcsolatot írták le. Ezeket a megfigyeléseket nagyon nehéz jelenleg megmagyarázni, különösen anyai ágon, ahol a metabolikus szignálok placentán keresztüli átvitelével is számolni kell. Ugyanakkor az apai ágon történő – vagyis a spermium közvetítette – epigenetikai átvitel könnyebben értelmezhető.

A transzgenerációs epigenetikus folyamatok szempontjából különöse érdekes és elgondolkodtató az olyan környezeti hatások – mint az étrend, illetve a környezetszennyező anyagok (pl. növényvédő szerek) szerepe és az ezek következtében létrejött módosulások utódokra történő átadása. Mivel a folátok kulcsponti szerepet töltenek be a DNS-metilációhoz szükséges metildonorok képzésében, ezért érthető, hogy az étrend foláttartalma epigenetikus szempontból is fontos. Egy utóbb híressé vált egérkísérlettel sikerült ezt igazolni. A vad típusú egerek szőrzetének alapszíne az ún. aguti (egy sajátos barnásszürke szín), emellett létezik egy sárga bundaszínt okozó Avy (viable yellow) mutáció. Ez az allél metastabil, mivel csak nem metilált állapotban vezet sárga szőrzetszínhez, metilált állapotban változatlanul aguti színű bunda alakul ki. Ráadásul heterozigóta állapotban (uAvyA) a nem-metilált mutáns allél a domináns, míg metilált formája a vad típushoz viszonyítva recesszív. Az uAvy nem-metilált allél a metilált mAvyalléllel szemben is domináns, tehát a homozigóta Avy állatban a szőrzet színe az allélok metiláltságának függvénye. A bizonyító erejű kísérletben homozigóta vad (AA) anyákat kereszteztek heterozigóta (AvyA) apákkal. A vemhesség alatt az anyák egyik csoportját metildonorban gazdag étrenden, a másikat normál étrenden tartották. Az első csoportban a heterozigóta utódok zöme vagy aguti színű lett, vagy kisebb és kevesebb sárga folt jelent meg rajtuk (utalva a nem-metilált mutáns allél korlátozott kifejeződésére). A normál étrend pont fordított hatással járt, több volt a teljesen sárga vagy nagy sárga foltos a heterozigóta utódok között. Ebben az esetben a hatás az F2 generációban is megfigyelhető volt, de később már nem. Ennek a metastabil mutációnak további következményei is vannak: a sárga bundájú állatok általában kövérek és közöttük nagyobb gyakorisággal fordulnak elő tumorok is, vagyis ez is alátámasztja az epigenezis és az onkogenezis kapcsolatát.

Egy másik kísérletsorozatban vemhes anyákat vinclozolinnal, egy anti-androgén hatású növényvédő szerrel kezeltek. Ekkor még az F4 generációban is észleltek metilációs eltéréseket (25 különböző DNS-szekvenciát vizsgálva). Ekkor mindkét nembeli utódokat érintett az anyai kezelés hatása, de ennek további következményei csak apai úton (patrilineárisan) adódtak tovább. Ez arra utalhat, hogy a transzgenerációs epigenetikus hatások nem- és szervspecifikusan is hathatnak, s ezek következményei megjelenhetnek később, felnőttkorban is. Így okozó lehetnek bizonyos késői megjelenésű felnőttkori betegségeknek.

A fenti és sok más hasonló kísérlet, valamint humán adatok alapján ma az epigenetikus hatások anyai átvitelének két módját ismerik el. Az egyik a direkt transzgenerációs epigenezis, ahol (mint az apákban) a csíravonal sejtjeit érik az epigenetikus változások (epimutációk), míg a másik az egyedfejlődés (intrauterin, illetve az anyai utódgondozó viselkedés általi perinatális) epigenetikus reprogramozása.

Bár az epigenetikai változások természete és transzgenerációs átvitelük még nem minden részletében ismert és megértett, azonban biztosan elmondható, hogy fontos szerepet játszanak a génműködés finom szabályozásában, a normális és kóros fejlődési folyamatokban.

Hasznos webhelyek:

www.geneimprint.com

http://atlasgeneticsoncology.org/Deep/GenomImprintID20032.html

http://teach.genetics.utah.edu/content/epigenetics/

http://epigenie.com/