Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

5. fejezet - Mendeli öröklődés: autoszomális öröklődés

5. fejezet - Mendeli öröklődés: autoszomális öröklődés

Pap, Erna

Bevezetés

A mendeli öröklődés a klasszikus genetika alapja, s bár mára jelentősen bővültek ismereteink e tárgykörben, mindmáig egyfajta viszonyítási pontként szolgál a humán betegségek / jellegek öröklődésének vizsgálatához.

A mendeli öröklődéshez tartozónak leegyszerűsítve azok az öröklődési típusok sorolhatók, amelyek megfelelnek két fontos kritériumnak. Egyfelől alkalmazhatóak rájuk Mendel törvényei, másfelől a környezet nincs az öröklődésre hatással. Ily módon a klasszikus felosztás a következő: autoszomális domináns és recesszív, kodomináns, X-hez kötött domináns és recesszív, ill. Y-hoz kötött öröklődés.

A fenti két kritérium merev érvényessége és értelmezhetősége az elmúlt évtizedek során azonban igencsak megkérdőjeleződött. Számos olyan jelenség figyelhető meg monogénes betegségek megjelenésekor, amelyek nem értelmezhetőek a szigorú besorolás szerint: vagy a dominancia elve akadozik egy-egy generációban, vagy a betegség súlyossági foka eltérő, ill. a környezet befolyása sem teljesen mellékes ugyanazon gén mutációjának eltérő manifesztálódásakor. Mára már egyértelművé vált, hogy az egy gén – egy lókusz genotípus csak részben meghatározója a betegség klinikai tüneteinek, s számos másodlagos genetikai faktor kombinációja, valamint a környezet együttesen alakítja a kór manifesztálódását, lefolyását. E jelenségek közé tartozik többek között a penetrancia, az expresszivitás, az ún. oligogénes befolyás, ill. egyéb gén-gén kölcsönhatás, az epigenetikus tényezők közül nőkben az X-inaktiváció, de a számos egyéb feltárt és még felfedezésre váró epigenetikai hatás is.

Az emberi jellegek genetikáját nehezebb tanulmányozni, mivel nincs mód a visszakeresztezésre, a generációk közt eltelt idő (generációs idő) sokkal hosszabb, mint a klasszikus modellek esetében (pl. baktériumok, élesztőgomba, drosophila, egér, patkány) és végül a családok mérete is lényegesen kisebb, mint a modellállatoknál.

Máig 6000-nél több monogénes jelleget / betegséget ismerünk. Fontos hangsúlyozni, hogy mindezen monogénes betegségek hátterében nem pontosan ugyanannyi – tehát kb. 6000 – gén áll, hanem kevesebb. Ennek egyik oka az, hogy egyes gének mutációi a környezeti és egyéb genetikai tényezők (ld. lejjebb: modifikátor gének) hatására különböző betegségekhez vezethetnek, és hasonlót tapasztalhatunk akkor is, ha ugyanabban a génben a mutációk a kódolt fehérje egy másik funkcionális doménjét érintik. Másrészt egyes betegségeknél mikrodeléciók, kromoszómaduplikációk okozzák a tüneteket, mivel azonban a mendeli szabályok szerint öröklődnek, a humángenetikában a monogénes betegségek közé sorolják őket. Ráadásul becslések szerint a mendeli betegségek kb. 10%-át nem a gének kódoló régióiban előforduló mutációk okozzák. Ezek is mutatják, hogy az öröklésmenet meghatározása nem a génre, hanem a tulajdonságra épül. A mendeli öröklődés szerinti humán betegségek előfordulási gyakorisága a populációkban jóval alacsonyabb a komplex poligénes (multifaktoriális) betegségekénél. (5.1. táblázat) Gyakorló orvosoknál is előfordulhat, hogy akár egész pályájuk során nem találkoznak monogénes kórképben szenvedő beteggel. Ezek tárgyalása mégis nélkülözhetetlen az orvos számára, hiszen az ember mint „genetikum”, ezek ismeretében „képezhető le”. Számos genetikai folyamat, gének közti kapcsolatok, sőt maga a teljes genetika viszonylag egyszerűbben tanulmányozható és vizsgálható monogénes rendszerekben. Ezek ismerete segíthet a poligénes, multifaktoriális betegségek kialakulásának, lefolyásának, gyógyíthatóságának megértésében is. A poligénes, komplex betegségeknek sokszor még a génjei sem ismertek, ill. számos gén játszik szerepet kialakulásukkor, ezáltal nem állítható fel az összefüggések (leegyszerűsített) íve sem: gén – mRNS – fehérje – kórkép. A monogénes betegségek esetében azonban ez az ív, ha kiegészítve is, de többnyire felvázolható.

5.1. táblázat - Néhány betegség gyakorisága

Monogénes
Huntington chorea AD 1:10 000
Osteogenesis imperfecta AD 1:10 000
Familiáris hiperkoleszterinémia AD 1:500
Policisztás vese AD 1: 800
Cisztás fibrózis AR 1:3600
Fenilketonúria AR 1:12 000
Albinizmus AR 1:1000–10 000
Duchenne-Izomdisztrófia XR 1: 4500(fiúkban)
Mitokondriális
Leber-féle optikus neuropátia 1:50 000
Kromoszómális
Prader–Willi szindróma Deléció 1:30 000
Down-szindróma Triszómia 1:500 (ált. nem öröklődik)
Multifaktoriális (Komplex)
Skizofrénia 1: 100
Diabetes mellitus II.* 7: 100
Diabetes mellitus I. 4: 1000
Mániás depresszió 1: 10
Emlőkarcinóma* 1: 10 (nőkben)
Allergia 2: 10
Asztma 1: 10
Magas vérnyomás* 3: 10
Obezitás* 1: 10
* Felnőtt-, illetve időskorban lényegesen gyakoribb   

Jelen fejezet nem hivatott valamennyi monogénes kórkép felsorolására, elemzésére. Ehhez egyéb tankönyvek és a később oktatásra kerülő „Klinikai genetika” tantárgy mellett rendelkezésre áll egy hatalmas online irodalmi forrás, az OMIM (online mendelian inheritance in man). http://omim.org/. Szeretnénk azonban szemléletet formálni: az általános törvényszerűségeken kívül néhány új aspektusra irányítani a figyelmet, ezáltal bemutatni az öröklődés komplexitását, és rávilágítani, hogy a természetben – jelen esetben az öröklődésben – nincsenek abszolútumok, a géneknek más génekkel és a környezettel való összjátéka végtelen variációs lehetőséget kínál az egyes emberekben. Ezek ismeretével is közelebb juthatunk a vágyott és talán a nem is oly távoli jövőben megvalósítható, egyénre szabott orvosláshoz. S egyúttal szinte észrevétlenül átlépünk a genetika világából a genomika világába.