Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Fogalmak/jelenségek, amelyek befolyásolják/árnyalják a klasszikus monogénesnek vélt öröklődést

Fogalmak/jelenségek, amelyek befolyásolják/árnyalják a klasszikus monogénesnek vélt öröklődést

Az alábbi jelenségek legtöbbje, de nem mindegyike megváltoztathatja az „egy gén – egy jelleg” tiszta relációját, a családfa-analízisben azonban szinte valamennyi nehezítő körülményt jelent a genetikus vagy az orvos számára.

Expresszivitás: minőségi fogalom, egy adott jelleg „átütő ereje”. Az autoszomális domináns öröklődésű betegségeknél gyakori, hogy ugyanazon mutáció okozta betegségben szenvedőkben eltérő súlyosságú a kór manifesztálódása. Ilyenkor változó expresszivitásról beszélünk.

Penetrancia: egy jelleg / betegség penetranciája annak a százalékos valószínűségét mutatja, hogy egy mintában (populációban vagy családban) a domináns mutált allél hordozóiban megjelenik-e az adott jelleg / betegség. Autoszomális domináns öröklődésnél a heterozigótáknak elvben mind mutatniuk kellene a jelleget / betegséget, ez azonban nem minden esetben valósul meg. Előfordul, hogy az Aa egyedekben egyáltalán nem manifesztálódik a jelleg, de az utódokban – amennyiben a domináns „A” allélt öröklik – manifesztálódik. Egy családon belül kiszámítható a fenotípus penetranciája (megjelenésének százalékos aránya a hordozókban).

P % = 100 x érintett személyek száma / obligát hordozók száma.

Obligát hordozónak az a személy tekinthető, akinek legalább egyik szülője érintett és az utódja is érintett lehet, ill. aki maga is beteg. Ha pl. 4 obligát hordozóból (heterozigótából) csak 3 személyben manifesztálódik a betegség egy családon belül, 75%-os a penetranciája a betegségnek, vagyis inkomplett penetranciával állunk szemben.

Az inkomplett penetrancia, csakúgy mint a változó expresszivitás, nem értelmezhető a mendeli törvények szerint. Ez a két jelenség árnyalja leginkább a klasszikus mendeli öröklődés szabályszerűségeit, törvényszerűségeit, jelentősen megnehezítve a genetikus vagy az orvos számára a családfa-analízist. A magyarázatot abban kell feltételeznünk, hogy nem csupán egyetlen gén expressziója történik ilyenkor, hanem más gének termékei, hatásai is közrejátszanak a „fő gén” expressziójában (lásd alább: modifikátor gének). Ezenkívül, ill. emellett az epigenetikus regulációs mechanizmusok (ld. előző fejezet) egész arzenálja befolyásolhatja egy gén manifesztálódását akár transzkripciós, akár transzlációs szinten. Ebben jelentős szerepe van a perinatális imprintingnek. Ezeket a finom szabályozó mechanizmusokat nem pusztán belső, sejten belüli faktorok irányítják, hanem a környezet is számos „eltérítő” hatást gyakorolhat rájuk. Vagyis a két szempont, ami a klasszikus mendeli öröklődés alapköve – az abszolút monogénes hatás, ill. a környezeti hatások kizárása – ezen esetekben semmissé válik. Itt tetten érhetjük azokat az okokat, amelyek miatt ma már egyre inkább azt állíthatjuk, hogy a monogénes öröklődés, mint olyan, átcsúszik az oligogénes felé, ráadásul a környezet befolyása sem zárható ki az öröklődés megvalósulásakor.

Anticipáció: a betegség generációról generációra egyre korábbi életkorban és/vagy egyre súlyosabb formában manifesztálódik. Az anticipáció tekinthető volna a változó expresszivitás egy speciális esetének is, de amennyiben a környezeti tényezők vagy más gének módosító szerepével magyarázható az eltérő expresszivitás, az anticipáció esetében ez nem állja meg a helyét. Ma már biztosan tudjuk, hogy a generációról generációra korábbi életkorban megjelenő betegséget a trinukleotid repeat mutációk expanziója okozza. Ugyanakkor, amennyiben a mutált allélt hordozó egyed előbb hal meg, mint hogy a betegség manifesztálódott volna, a vizsgált család szempontjából ez inkomplett penetranciának tekinthető. A családfa-analízist természetesen az anticipáció is bonyolítja.

Komplex heterozigótaság: a recesszíven öröklődő betegségeknél ugyanazon génnek sokszor különböző mutációt hordozó alléljait örökli a szülőktől az utód, miáltal az „aa” genotípus, helyesebben az „a1a2” genotípussal írható le. Ebből azonban az is következhet, hogy a két allél nem egyformán súlyosan érintett, vagyis a betegségben szenvedő egyedek között a betegség súlyossága tekintetében eltérés jelentkezhet. Hovatovább a két allél hatása ki is olthatja egymást, ezáltal nem manifesztálódik a betegség. A családfa-analízis ez esetben is problémássá válik.

Pleiotrópia: egy öröklődő betegség a szervezetnek egynél több szervét érinti s látszólag egymástól eltérő szervi manifesztációt, tünetegyüttest hoz létre. Ennek magyarázata, hogy ugyanaz a gén több szervben is expresszálódhat, és esetleg teljesen más funkciókat tölthet be (ld. 11. fejezet, EDAR gén példája). Egy gén által kódolt fehérje akár további anyagcsere-folyamatok intermedier molekulája is lehet, vagy ugyanaz a regulációs fehérje több folyamatot is szabályozhat, ill. egy struktúrafehérje számos szövetben is előfordulhat. Ha az expresszált fehérje (vagy az expresszált enzim által szintetizált molekula) hormon, szintén sokrétű hatás léphet fel.

Heterogénia: a pleiotrópia ellentétének tűnik, amennyiben több egymástól eltérő és egymástól független gén ugyanazt a fenotípust eredményezi. Recesszíven öröklődő betegségeknél ilyenkor két beteg szülőnek is születhet fenotípusosan egészséges gyermeke.

Fenokópia: egy öröklődő betegség a hibás allél(ek) jelenléte ellenére környezeti hatások következtében nem, vagy kevésbé manifesztálódik. Ez történhet pl. gyógyszerek hatására, vagy pl. a fenilketonúria esetében megfelelő diéta alkalmazásakor. Ilyenkor a környezet tulajdonképpen nem hagyja érvényre jutni a hibás gén hatását, kompenzálhatja azt. Ennek az ellenkezője is előfordulhat, amennyiben kizárólag környezeti tényezők is kiválthatnak egy egyébként genetikai hátterű betegséget egészséges allélok ellenére, pl. súlyos sérülések vagy fertőzések következtében. (Pl. rubeolafertőzés okozta siketség.) Kóros fenokópiáról beszélünk, ha normális genotípus ellenére kóros fenotípus alakul ki, ill. normális fenokópiáról beszélünk, ha a kóros genotípus ellenére normális fenotípus mutatkozik.

Új mutáció: egy adott génre nézve teljesen egészséges egyedek születnek több generáción keresztül egy adott populációban, ám egyszer csak egyik utódban megjelenik a betegség. Ennek hátterében az áll, hogy valamelyik szülőben az adott gén egyik alléljában spontán új mutáció állandósul. Ezzel magyarázható az a jelenség, hogy bizonyos betegségek nem tűnnek el a populációkból, ezek mutációi az egyedek valamelyikében mindig „újratermelődnek”. Pl. a Rett-szindróma 95%-ban, az achondroplasia 80%-ban új mutáció miatt alakul ki.

Életkor befolyása: egy eredetileg egészséges génekkel rendelkező szülőpárnak egészséges gyermekek születése után is, valamelyik szülő életkorának jelentősebb előrehaladtával, születhet valamilyen autoszomális dominánsan öröklődő betegségben szenvedő gyermeke. Ez mint új mutáció lép fel, érdekes módon a monogénes betegségeknél nem az anya, hanem az apa életkorával (általában 50 év felett) mutat erősebb összefüggést. Ennek oka, hogy férfiakban a gametogenezis késő öregkorig is fennmaradhat, a spermiogóniumok nagyszámú osztódása miatt a regulációs mechanizmusokban is zavarok támadhatnak, miáltal az S fázisban a replikációnál keletkező spontán mutációk állandósulhatnak.

Letális/szubletális gének: 100%-ban, ill. annál kisebb %-ban okoz halandóságot a genetikai elváltozás.

A domináns letális allél halált okozhat még azelőtt, hogy utódokat hozna létre az érintett beteg (pl. Hutchinson–Guilford-progeria http://ghr.nlm.nih.gov/condition/hutchinson-gilford-progeria-syndrome). Ezáltal kiszűrődhetne a gén a populációból, az újonnan megjelenő mutációk azonban újratermelik a letális gént. A Huntington Chorea esetében épp ellentétes a helyzet: a halálos kimenetelű betegség későn manifesztálódik, vagyis van ideje az érintett betegnek utódokat létrehozni és átörökíteni a mutált allélt.

Modifikátorgének: azok a gének, amelyek befolyásolják egy másik gén manifesztálódását. Ilyenkor két vagy több, különböző lókuszon lévő gének közötti interakció történik. Amennyiben egy eredetileg monogénesnek vélt betegség enyhébb vagy súlyosabb tüneteket mutat, a háttérben sok esetben az adott mutált gén expresszióját befolyásoló más gének állnak. Ezen, ún. modifikátorgének száma általában egy vagy kettő. Valójában létezésükre és befolyásukra akkor irányult figyelem, amikor a konkrét betegséggén mellett más, olyan mutált gént is találtak, amelynek a működése a betegséggén manifesztációjára bizonyíthatóan hatással volt. Ezzel értelmezhető, hogy ugyanaz a betegség eltérő lefolyású lehet az egyes egyedekben. (lásd expresszió, penetrancia feljebb). Az episztázist sokáig külön jelenségnek tekintették, mára azonban világossá vált, hogy nem másról van szó, mint a már ismert és eddig ismeretlen modifikátorgének és egyéb gének kapcsolatáról. Jelenleg kevés modifikátorgént ismerünk még, de feltételezhető, hogy a gének expresszióját, ill. egy betegség manifesztálódását nem pusztán egyetlen gén irányítja, hanem sok esetben ezek a bizonyos modifikátorgének is közreműködnek (ld. 14. fejezet, Rendszerbiológia). Tovább árnyalja és bonyolítja a képet, hogy a modifikátorgének is követnek valamilyen öröklődésmenetet, tehát azok mutációi is kérdésesen jutnak érvényre, ugyanakkor a nem mutált, egészséges modifikátorgének egyéni polimorfizmusaik szerint is eltérően befolyásolhatják a betegekben a kór súlyosságát. Azon betegségek öröklődését, amelyeknél megtalálták már a modifikátorgént, tehát bizonyíthatóan nem egyetlen gén játszik szerepet a betegség kialakulásában, oligogénes öröklődésűnek nevezik. Ilyen pl. a cisztás fibrózis, vagy a policisztás vese. Mindkét betegséget eddig klasszikusan a monogénes öröklődésűek közé soroltuk. Azonban a teljes genom, vagy az exom szekvenálás olcsóbbá válásával (10. fejezet), a rendszerbiológiai szemléletnek megfelelően (14. fejezet) gyakorlatilag minden monogénes betegségről ki lehet mutatni, hogy az adott betegben a tünetekhez a „fő gén” mutációja mellett számos más gén mutációi, hatásai is hozzájárulnak.

Heterozigóta előny (ld. még 11. fejezet): az autoszomális recesszíven öröklődő betegségek esetében bizonyos környezeti tényezőknek köszönhetően a heterozigótáknak reprodukciós előnye van/volt a homozigóta egészségesekkel szemben. Ez az adott betegség gyakoriságát az egyes populációkban jelentősen megváltoztatja. Bármilyen környezeti hatás befolyását vizsgáljuk is a heterozigóta előny kialakulásakor, valószínűsíthető, hogy modifikátorgén-interakciók is szerepet játszanak.

A nem befolyásoló hatása: néhány betegség megjelenése vagy súlyossága eltérő a férfi és női nemben. (Részletesen lásd a 6. fejezetben.) A nem által befolyásolt jellegek esetében egyes autoszomális gének az egyik nemben jobban expresszálódnak (pl. kopaszság), ill. a congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) esetében eltérő fenotípus alakul ki a két nemben. Az ún. nemre korlátozódó betegségek esetében az öröklődés autoszomális, de specifikus hormonok szükségesek az expressziójukhoz, normálisan csak az egyik nemben jelennek meg (pl. pubertas praecox.) A fenti esetben a nemi hormonok mennyisége, ill. hatása a fő irányító tényező.

A környezet befolyásoló hatása (ld. részletesen a 12. fejezetben): egyes monogénes betegségek a mutált genotípus ellenére csak akkor manifesztálódnak, ha meghatározott indukáló hatások érik a szervezetet. A kiváltó ok sokszor gyógyszer vagy élelmiszer. Régebben ökogenetikusnak nevezték ezeket a betegségeket (porfiria, malignus hipertermia, glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz deficiencia). (Ld 5.4.4.) Természetesen az indukáló hatás hátterében szintén vagy modifikátorgének megváltozott működése vagy epigenetikus jelenségek állnak.

A 5.2. táblázat segítséget nyújthat abban, hogy az egyes fenti fogalmak, jelenségek mely autoszomális típusbetegségekkel hozhatók összefüggésbe.

5.2. táblázat - Az AD és AR öröklődést kísérő jelenségek/jellegzetességek előfordulásának összefoglalása néhány betegség vonatkozásában. A „fenokópia” oszlopban azok a betegségek vannak feltüntetve, melyeknél a negatív (mutált) génhatás diétával vagy gyógyszerrel úgy küszöbölhető ki, hogy a kezelés – környezeti hatás - részben/egészben egészséges fenotípust teremthet

Multiplex allélizmus Allél-heterogenitás Lókusz-heterogenitás Változó expresszivitás Inkomplett penetrancia Pleiotrópia Apai életkorfüggés Anticipáció Heterozigóta előny Fenokópia
Achondro plasia X X
Marfan sz. X X X X
Osteogenesis imperfecta ? X X X
Familiáris hiperkolesz-terinémia X X
Polydactylya X X X
Huntington Chorea X
Siketség X
Cisztás fibrózis X X X X
Fenilketonúria X
Albinizmus (albinójelleg) X X
CAH X X X X X
Xeroderma pigmentosum X X
Sarlósejtes anémia X X