Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

6. fejezet - A nem szerepe az öröklődésben

6. fejezet - A nem szerepe az öröklődésben

Tóth, Sára

Nemünk egyrészt közvetlenül a nemi kromoszómák, azaz az azok által kódolt gének révén, másrészt indirekten a gametogenezis és megtermékenyítés sajátosságai révén is hatással van az öröklődésre, a tulajdonságok megjelenésére.

X-kromoszómához kötött öröklődés

Mindkét X-hez kötött öröklődésmenet értelmezését nehezíti, hogy emberben női a homogamétás nem, a férfi a heterogamétás. Mivel nőkben 2 X-kromoszóma van, ők lehetnek homo- vagy heterozigóták az X-hez kötött jellegre/betegségre nézve. Azokat a nőket, akik a családfa adatai és/vagy genotipizálás alapján bizonyítottan heterozigóták, obligát heterozigótáknak (konduktoroknak), a családfa alapján csak valószínűsített heterozigótákat (pl. még nincs érintett utódjuk, de beteg fiútestvérük van) fakultatív heterozigótáknak nevezzük.

Ezzel szemben a férfiaknak csak egy X-ük van, ezért ők hemizigóták, s vagy betegek/ jelleghordozók, ha mutációt hordozó X-kromoszómájuk van, vagy egészségesek, ha normális (nem mutáns) X-kromoszómával rendelkeznek. X-hez kötött öröklődésmenetű kórképek esetében az érintett férfiak 1/3-a új mutáció hordozója! Hiszen a hemizigóta férfiakban mindig megnyilvánuló jelleg/betegség miatt ők reprodukciós hátrányban vannak, s a gén kiszelektálódik a populációból. Nőkben az X-kromoszóma inaktivációja még tovább bonyolítja a képet, ugyanis az inaktiválódott X milyenségétől függően heterozigótákban a fenotípus meglehetősen változatos – enyhe vagy súlyos is – lehet.

X-hez kötött domináns (XD) öröklődés

Ebben az esetben a családfa az autoszomális dominánshoz hasonló lefutású, azonban a két nem érintettsége nem egyforma.

Az ilyen öröklődésmenet főbb jellemzői:

  1. vertikális családfa

  2. kétszer annyi nő érintett, mint férfi; 2:1 nő férfi arány

  3. egy érintett nő utódainak 50%-a – tekintet nélkül nemükre – beteg

  4. egy érintett férfi minden leánya beteg, minden fia egészséges (az apa leányainak mindig az X-kromoszómáját adja, fiainak mindig az Y-t!)

  5. az érintett nők tünetei sokszor enyhébbek és változékonyabbak, mint a beteg férfiaké.

Míg a homozigóta domináns XAXA nők tüneteit csak az X-inaktiváció enyhíti, addig a heterozigóta XAXa nőkét a normális Xa-allél által meghatározott termék (fehérje) is.

Az X-kromoszóma PAR1 régiójában található gének által meghatározott jellegek közül az Xg-vércsoport antigén és az amelogenesis imperfecta = hiányos fogzománc-képzés öröklődésmenete ilyen. Ez utóbbiban a fogak zománcrétege hiányzik, és az ilyen fogak könnyebben szuvasodhatnak.

A legismertebb X-hez kötött domináns kórkép, az X-kromoszóma hosszú karján kódolt, a hipofoszfatémia (régebbi nevén D-vitamin-rezisztens angolkór), amelyet a gyermekkori növekedési visszamaradottság, angolkór és alacsony szérumfoszfátszint jellemez. Nagy dózisú D-vitaminnal és foszfátbevitellel kezelhető betegség!

Ugyancsak ilyen öröklődésmenetű a fragilis X-szindróma, amely egy trinukleotid (CGG) repeat mutáció okozta betegség. Ez a leggyakoribb, férfi mentális retardációt okozó betegség. Míg a normális repeatszám <30, az érintettekben ez a szám 200 és 2000 közötti. Kb. 50 és 200 repeat között az ún. premutációs vagy más néven szürke zóna húzódik. A beteg férfiakat felnőttként hosszú arc, elálló fülek, nagy állkapocs és nagyméretű herék jellemzik. A mentális retardáció mellett viselkedési problémák és hangulatváltások is a tünetek részét képezik. A FMR1 gén által kódolt fehérje valószí-nűleg más, idegrendszer működésében szerepet játszó gének mRNS-ének megkötésével idézi elő a tüneteket.

Az X-hez kötött domináns családfa értékelését megnehezíti az ún. X-hez kötött hím letalitás. Mivel nincs normál allél, ezért a hemizigóta, hímnemű embriók már a méhen belül elhalnak. Ilyenkor a családban rendszerint nincs annyi utód, hogy észre lehessen venni az ilyen öröklődésmenetre jellemző, 2:1 nő férfi ivararányt. Hemizigótaletalitással jár, pl. az incontinentia pigmenti, amely kisgyermekkorban a bőr felhólyagosodásával, a pigmentálódás zavarával, részleges szőrzetvesztéssel járó kórkép, amely tehát csak nőkben manifesztálódik. De ilyen az epigenetikus érintettségű Rett-szindróma is, amely tulajdonképpen egy idegi fejlődési rendellenesség. Itt a metil-citozint kötő MECP2 fehérjét kódoló gén mutációja következtében alakulnak ki lányokban a jellemző, progrediáló tünetek: a beszéd és a szerzett motoros funkciók elvesztése, kényszeres kéztördelés, ataxia és rohamok.

X-hez kötött recesszív (XR) öröklődés

Máig 400-nál több ilyen öröklődésmenetű jelleget azonosítottak. Ez jóval nagyobb szám, mint ami az emberi gének becsült számából 1 kromoszómára eső érték lenne, és azzal magyarázható, hogy a sajátos, a hím heterogaméciából adódó öröklődésmenet miatt az ilyen jellegek felderítése és azonosítása könnyebb. Az ilyen jellegek/betegségek között van viszonylag ártalmatlan, enyhe tüneteket mutató, mint például a vörös-zöld színtévesztés, súlyos tüneteket eredményező, mint a hemofilia, és halálos kimenetelű, mint a Duchenne-féle izomsorvadás.

Az X-hez kötött recesszív öröklődés jellemzői:

  1. cikk-cakk öröklődésmenet: a betegség anyáról fiára, a fiúról annak lányára adódik át

  2. a betegek szinte kizárólag férfiak (sokkal több érintett férfi van, mint nő)

  3. beteg nő beteg apától és obligát heterozigóta anyától születhet

  4. beteg férfi rendszerint egészséges szülőktől származik, ahol az anya obligát hordozó

  5. nincs férfiról férfira való átörökítés

Ugyan a hemofília egy legalább 4000 éve ismert betegség – hiszen már a Talmudban említik, hogy olyan családokban, ahol az anyai ági rokonok valamelyikének fiúgyermeke a körülmetélés következtében elvérzett, nem szabad körülmetélni az újszülött fiúcsecsemőket – az első pontos mutációt mégis csak 1986-ban írták le. Az X-hez kötött recesszív hemofíliának két formája van: a hemofília A, amely a VIII., és a hemofília B, amely a IX. véralvadási faktor hibájára vezethető vissza.

A hemofilia A esetek 40%-ában a VIII. faktor génjének speciális mutációja fordul elő. A gén 22-es intronja két kis, ismeretlen funkciójú gént, az F8A-t és F8B-t tartalmazza, melyek közül az A-nak kb. 400 kb távolságra további kópiái is vannak. E kópiák között a meiózis során intrakromoszómális crossing over történhet, a kromoszóma megfelelő darabjának inverzióját okozva, s így a VIII. faktor génje két távoli darabra esik szét.

Ez a véralvadási faktor hiányának s a hemofíliának oka. A hemofíliát okozó mutáció leggyakrabban az apai csíravonalban, a meiózis során történik. Az apai gametogenezis-re jellemző nagyszámú osztódás, s az ezzel járó nagyobb spontán mutációs ráta az oka, hogy idősebb apák utódaiban, többek között, e mutáció bekövetkeztének is nagyobb valószínűsége.

Az egyik legismertebb és legtöbbet vizsgált citoszkeletális betegség a Duchenne-féle izomdisztrófia. Ez az X-hez kötött recesszív öröklésmenetű betegség, melyet a XIX. század második felében írtak le, a 2–3. életévben felállási nehézségekkel (Gower-féle tünet) kezdődik, és fokozódó izomgyengeséggel jár.

Az érintett fiúgyermekek 10 éves kor körül tolószékbe kényszerülnek, majd 20 éves kor körül meghalnak. Mivel a betegség viszonylag gyakori (1:3500 a gyakorisága), és mind a mai napig gyógyíthatatlan, érthető, hogy intenzíven vizsgálták.

Így derült fény arra, hogy a betegség oka a disztrofin nevű citoszkeletális fehérjét érintő génmutáció. A disztrofin, az izomsejtekre jellemző fehérje, melynek C-terminális vége egy hat komponensből álló glikoprotein komplex révén a szarkolemmához, N-ter-minális vége a citoszkeletális aktinhoz kapcsolódik. A disztrofin a jelenleg ismert leg-nagyobb gén terméke, a gén 2400 kilobázis hosszú, s ennek átírása több mint 16 órán át tart! A disztrofin funkciója az izomsejt membránjának stabilizálása. A gén-mutáció gyakran egy frame-shift-et okozó deléció, s így vagy nem képződik disztrofin, vagy egy teljesen megváltozott szerkezetű, funkcióképtelen fehérje jön létre. Amennyiben a disztrofin génben csak egy in-frame mutáció következik be, azaz csak egy kisebb rész deletál, akkor az enyhébb tünetű, ún. Becker-féle izomdisztrófia alakul ki. Vagyis a Duchenne- illetve a Becker-féle izomdisztrófiák ugyanannak a génnek az eltérő, mutáns alléljei, azaz itt is allél heterogénia áll fenn. Mivel a disztrofin gén esetében számos más mutáció (pl. pontmutációk, duplikációk) is előfordul, ezért a multiplex allelizmus is fennáll.

Mivel a beteg férfiak általában nem érik meg a szaporodóképes kort, nem tudják hi-bás génjüket utódaiknak átadni, ezért a szubletális mutáns génnek fokozatosan el kel-lene tűnnie a populációkból. Azonban a betegség gyakorisága meglehetősen állandó; ez csak úgy lehetséges, hogy az új mutációk rátája magas, azaz a hibás gén újratermelődik. A megfigyelések szerint a disztrofint érintő deléciós új mutációk általában az anyai csíravonalban következnek be, az egyéb típusok pedig inkább az apai csíravonalban, de ennek oka még nem ismert.

Az X-kromoszóma-inaktiváció az X-hez kötött recesszív öröklődés esetében is bonyolítja a pedigréanalízist. A heterozigóta nők fenotípusa attól függően változik, milyen az egészséges XA-t és a mutáns Xa-t hordozó sejtek aránya. Ha a géntermék egy szolubilis fehérje, mint a hemofíliák esetében a véralvadási faktorok, akkor a hatás „kiátlagolódik”. Vagyis az ilyen nők tünetmentesek, de biokémiailag a nor-málistól eltérők lesznek. Viszont, ahol a termék helyhez, azaz egy bizonyos sejt-típushoz kötött, ott a tünetek mozaikos formában jelennek meg. Ilyen a hipo-hidrotikus ektodermális diszplázia, ahol a mutáció verejtékmirigy-hiányt és a fogazat hiányát vagy rendellenes kialakulását okozza.