Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

7. fejezet - Biológiai folyamatok genetikája

7. fejezet - Biológiai folyamatok genetikája

Tóth, Sára

Ebben a fejezetben 3 biológiai folyamat genetikájába adunk rövid betekintést:

  • Fejlődésgenetika

  • Onkogenetika

  • Immungenetika

Fejlődésgenetika

A biológia és a genetika számára sokáig megmagyarázhatatlan maradt az a tény, hogy egyetlen megtermékenyített petesejtből hogyan származhat a szervezetre jellemző annyiféle sejt. Egy felnőtt szervezetben több mint 200-féle sejttípus található, amelyek genetikai anyaga, DNS-e azonos, ugyanakkor funkcionálisan jelentősen eltérnek. Csak az epigenetikai személet (ld. 4. fejezet) tette/teszi lehetővé az egyedfejlődés során bekövetkező változások pontosabb értelmezését.

Az egyedfejlődés során a fejlődési potenciák fokozatosan beszűkülnek és így a totipotens zigótától, a blasztociszta pluripotens embriócsomóján át, eljutunk a csíralemezek multipotens sejtjeiig, és végül a specifikus unipotens sejtekig, amelyek már csak saját magukhoz hasonló sejtek létrehozására képesek. A sejtsors-meghatározás végeredményben egy naiv, sok mindenre képes sejttel indul, amely genetikailag elköteleződik egy meghatározott irányú differenciálódásra, s ezt követően először reverzibilis, majd irreverzibilis változások eredményeként eljut a végdifferenciálódott állapotba, amikor a sejt már mindazokat jellegeket mutatja, amelyek az eredeti genetikai programból megvalósultak.

Azonban már korán nyilvánvalóvá vált, hogy az egyedfejlődés tulajdonképpen nem más, mint sejtsors- (cell fate) meghatározás. Ennek során a differenciálódó sejtnek egyaránt információt kell kapni leszármazásáról (lineage) és pozíciójáról, azaz saját identitásáról. Míg az előbbiben elsősorban intrinsic, belső (pl. az osztódás szimmetrikus vagy aszimmetrikus volta), addig az utóbbiban külső, extrinsic tényezőksejt-sejt és sejt-mátrix kölcsönhatások vagy szolubilis morfogének – játszanak szerepet.

Az osztódás aszimmetriájára pl. a neurogenezisben (neuroblast → neuron + glia) vagy a férfi, illetve női gametogenezisben is találunk példát. Az előbbiben a spermatogoniumA és -B, az utóbbiban a polocita és a petesejt létrejötte egyaránt aszimmetrikus osztódás eredménye. Az aszimmetria nem feltétlenül jelent morfológiai eltérést, sokszor csak funkcionális különbségek vannak az így létrejött sejtekben (és aztán az ebből eredő többi sejtben is). Bár az aszimmetria oka nem teljesen tisztázott minden esetben, feltételezik, hogy bizonyos gének termékei nem egyenletesen oszlanak meg a kiindulási sejtben, s ez vezet az osztódási orsó tengelyének befolyásolásán keresztül az aszimmetriához. A másik lehetséges aszimmetriaok a magorsót alkotó mikrotubulus típusok (kinetokor, asztrális, poláris) eltérő stabilitásán, és az általuk generált húzóerők eltérésein alapul.

Morfogének

A sejtes differenciálódásban szerepet játszó szolubilis molekulák, a morfogének, amelyek hatása a koncentrációgradiensüktől függ. Ilyen morfogén pl. az aktivin, amely koncentrációjától függően képes a különböző sejttípusok meghatározására (pl. ~0,1 ng/ml koncentrációban mesenchima, míg 1,0 ng/ml koncentrációban harántcsíkolt izom differenciálódást váltott ki in vitro).

Egy másik morfogén a sonic hedgehog, amelynek a velőcső differenciálódásában vagy a szemtelepek elkülönülésében van szerepe. A velőcsőben a ventrális, centrális sejtek által termelt sonic hedgehog fokozatosan diffundálva már elenyésző koncentrációban jut el dorzális sejtekhez, így ezekből érző neuronok jönnek létre, míg a nagy(obb) koncentráció hatására a ventrális és a laterális sejtek mozgató neuronokká differenciálódnak.

Homeobox gének

Az egyedfejlődés kezdetén először anyai meghatározottságú gének termékei hatnak (lásd 6. fejezet, A nem szerepe az öröklődésben), majd az embrió saját génjei közül a szegmentációért felelős gének expresszálódnak, s ezt követik a pozicionális identitásért, a tengelyek (cranio-caudális, illetve végtagokban a proximo-distális) meghatározásáért felelős HOX (homeobox) gének. A homeobox gének egy nagy géncsaládot alkotnak, amely evolúciósan rendkívül konzervatív, a család tagjainak térbeli expressziós sorrendje a Drosophilától az emlősökig megegyezik. A géncsalád minden tagja transzkripciós faktort kódol. Mivel egy transzkripciós faktor kaszkádon keresztül szabályozzák az egyedfejlődés lépéseit, a fejlődés mesterregulátorainak tekinthetők. A család minden tagja rendelkezik egy 60 kodonból álló szekvenciával, a homeobox-szal, amely ezen transzkripciós faktorok DNS-hez kötődésért felelős fehérjemotívumát, a homeodomént határozza meg. Emberben 4 HOX géncsalád van: a HOXA, HOXB, HOXC és HOXD, melyekbe változó számú gén tartozik.

A Hox gének és a morfogének kapcsolatára a csirkeembrió-végtag differenciálódásával összefüggő kísérletek világítottak rá. A végtagbimbó ún. polarizáló aktivitású zónája (Zone of polaryzing activity = ZPA) sonic hedgehog morfogént expresszál, és ennek koncentrációgradiense hatására a HoxD család tagjai meghatározott sorrendben expresszálva hozzák létre az ujjakat. A morfogén – HOX gén kapcsolatra utal az is, hogy emberben mindkét helyen, azaz az SHH génben és a HOXD család valamelyik tagjában bekövetkező mutáció is ugyanazt a rendellenességet, a holoprosencephaliát idézi elő.

Természetesen a normális differenciálódáshoz nemcsak ezek a korai kulcsgének szükségesek, hanem számos specifikus növekedési faktor által aktivált transzkripciós faktor kaszkádrendszer, valamint a sejtek proliferációjának és apoptózisának megfelelő szabályozása is elengedhetetlen, azonban ezek részletes tárgyalása messze meghaladná jelen fejezet korlátait.