Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

A nem genetikája

A nem genetikája

A fejlődésgenetika egy ága foglalkozik a nemi determináció, illetve a nemi differenciálódás kérdéseivel, azaz mindazokkal a genetikai folyamatokkal, amelyek révén a férfi és a női nemre jellemző fenotípus kialakul.

A hímnem kialakulása emlősökben

Sokéves kutatómunka kellett ahhoz, hogy azonosítsák azt a gént, molekuláris „főkapcsolót”, amely elindítja a szexuális differenciálódási folyamatot. Ez az Y-kromoszóma rövid karjára, a pszeudoautoszomális (PAR1) régió közelébe lokalizált SRY gén. Ha az Y-kromoszóma jelen van, s azon normális SRY található, akkor a hím szexuális differenciálódás mindenképpen bekövetkezik.

Az SRY e szerepét olyan transzgénikus egérkísérlettel bizonyították, amikor a nőnemű, XX-kromoszómás blasztociszta stádiumú embrió embriócsomójába mikroinjektálták az egér Sry-jának megfelelő DNS-szakaszt. Az ilyen embriókat kihordó anyákba visszaültetve, hím ivarszervvel, külső nemi jellegekkel és szexuális magatartásformákkal rendelkező egerek születtek. Tehát az Sry elégséges volt a nem megváltoztatásához, vagyis valóban ez a hím nemi differenciálódásért felelős gén. Azonban ezek az egerek nem voltak fertilisek, ami az emberi Klinefelter-szindrómához hasonlóan, a két X-kromoszóma jelenlétének tulajdonítható.

7.1. ábra - A hímnem kialakulása emlősökben

A hímnem kialakulása emlősökben

Az SRY egy olyan fehérjét – ezt korábban TDF-nek, testis determináló faktornak nevezték – kódol , amely a korábbi elképzelésekkel ellentétben, nem egy szokványos transzkripciós faktor, hanem egy olyan fehérje, ami a DNS-hez kötődve azt meghajlítja, ezáltal téve a klasszikus transzkripciós faktorok számára hozzáférhetővé a közelében lévő DNS-szakaszokat, géneket.

Az SRY által beindított differenciálódási kaszkád következő láncszeme a fejlődő here Sertoli-sejtjeinek anti-Müller hormon (AMH) vagy MIS (Mullerian inhibiting substance) termelése. Ezáltal a női nem felé való differenciálódás, vagyis a Müller-vezeték fejlődése gátlódik. Ezután nem sokkal megindul a Leydig-sejtek tesztoszterontermelése, s ezzel kialakulhatnak a gonádok és a külső nemi szervek is.

Az SRY szerepére a korábban említett kísérleteken túl emberi, a nem kialakulásának zavaraival járó betegségek is utaltak. Ilyen a szexreverzió, amikor vagy XX nemi kromoszómák mellett férfi fenotípus, vagy XY-genotípus mellett női fenotípus alakul ki. Ezek úgy jöhetnek létre, hogy az apai meiózis során a kötelező crossing over helye nem a PAR1-ben van, hanem attól proximálisan, a centroméra felé. Így az SRY gén átkerül az X-kromoszómára, s ezzel egy rekombináns, hibás X és egy mikrodeletált Y jön létre.

Olyan szexrevertánsok is vannak, ahol azért alakul ki női fenotípus, mert az SRY mutált. Ilyenkor sok esetben a fehérje HMG (high mobility group) része, vagyis a DNS kötődoménje hibás, s a DNS-kötés elmaradásával a differenciálódási kaszkád sem indul el.

Bár az SRY önmagában elégséges a férfi nemi determinációhoz, azaz a differenciálódás elindításához, azonban számos más, autoszómális (pl. a 17-es kromoszómán lokalizált SOX9 [SRY HMG box related genes] transzkripciós faktort kódoló gén) és X-kromoszómára lokalizált gén is szükséges az SRY bekapcsolásához, illetve a nemi differenciálódás teljes folyamatához.

A normális nemi differenciálódáshoz nemcsak az induktorok megfelelő minősége és mennyisége szükséges, hanem az adekvát receptoroké is. Ezek mutációja esetén is zavart szenved a nemi fejlődés.

Az androgén inszenzitivitási szindróma (AIS), korábbi nevén tesztikuláris feminizáció (X-hez kötött, recesszív módon öröklődő betegség) hívta fel a figyelmet egy X-kromoszómán lokalizált génre, melynek szerepe van a hím nemi differenciálódásban. Ugyanis ebben a kórképben XY-genotípus és normális szérumtesztoszteron-szint mellett női külső nemi jellegek alakulnak ki, holott a hasüregben herék találhatók! Mivel sem a petefészek, sem az uterus nem fejlődik ki, az ilyen betegek sterilek. A tünetekből arra lehetett következtetni, hogy a hiba a differenciálódási kaszkád tesztoszteron utáni lépéseiben keresendő (vagy a receptor, vagy annak jelátvitele, esetleg a célgének lehetnek hibásak). Végül a tesztoszteronreceptor mutáció(i)t azonosították a szindróma okaként.

A hipofízis eredetű nemi hormonoknak a nemi differenciálódásban betöltött szerepét bizonyítják a Kallman-szindrómás betegek tünetei. E kórképben XY nemi kromoszómák mellett a herefunkciók hiánya és a teljes szaglásképtelenség (anosmia) a legjellemzőbb tünet. A betegség oka az X-kromoszóma PAR1 régiójától proximálisan elhelyezkedő gén deléciója. A gén egy olyan sejtadhéziós fehérjét kódol, amelynek az idegsejtek vándorlásában van szerepe. Ezek az ősidegsejtek az egyedfejlődés során részben a szaglóidegbe, részben a hipotalamuszba vándorolnak. Ez utóbbi helyen a gonadotróp hormon releasing hormont (GHRH) termelik, s így közvetve – a hipofízis gonadotróp hormontermelésén keresztül – a gonádok differenciálódására hatnak. Ezzel érthetővé válnak a szokatlan tünetek: a herefunkciók és a szaglás hiánya. A KAL1 génnek van Y-kromoszómás homológja is, az azonban egy inaktív pszeudogén.

A női nem kialakulása emlősökben

A női nem kialakulásáról az SRY gén felfedezésének idején, 1990-ben még azt gondolták, hogy az egy passzív folyamat, vagyis hogy Y-kromoszóma, azaz SRY hiányában mindenképpen női nem jön létre. Erre a számítógépes nyelvezet nyomán azt mondták, hogy ez a „default pathway”. Utóbb a ritka, nőről férfira történő szexreverziót mutató családok vizsgálatából kiderült, van női szex-determináló gén is, ez az R-spondin1 (RSPO1). Ugyanis, ha ez mutál, 46,XX kariotípus mellett férfi fenotípus jelenik meg. Szemben az SRY-nal, ez egy szolubilis ligandot határoz meg, amely a WNT4 faktorral egy membránreceptorért (frizzled) vetélkedve indítja be a β-catenin jelátviteli utat, s vezet el a célgének aktivációjához, s ezzel a női nemi determinációhoz, majd differenciálódáshoz. Természetesen, mint a férfiakban, itt is számos egyéb transzkripciós és növekedési faktor kell a végdifferenciált állapot eléréséhez, és ezek közül talán még kevesebbet ismerünk, mint a férfi nemi determináció és differenciálódás esetében. Annyi azonban bizonyos, hogy a két rendszer komponensei egymást kölcsönösen gátolják.

Jelenlegi ismereteink szerint a bipotenciális gonádban a férfi és a női útvonalat meghatározó tényezők még egyensúlyban vannak, s csak később, az SRY, illetve az RSPO1 expressziójával billen a mérleg nyelve az egyik vagy másik irányba.

A női szexuális differenciálódásban is fontos szerepet játszó szteroidmetabolizmus hibája okozza az autoszomális recesszív öröklődésmenetű kongenitális adrenális hiperpláziát, vagyis az adrenogenitális szindrómát. Ekkor a XX-genotípusú lánycsecsemők nem egyértelmű külső nemi szervekkel születnek, jellemző a clitoris megnagyobbodása. Egyéb tünetei a mellékvesekéreg megnagyobbodása, kortizonhiány, sóvesztés. A betegség a 21-α-hidroxiláz enzim mutációjának köszönhető. A mutáció miatt a progeszteron nem tud dezoxikortizonná alakulni, hanem 17-OH-progeszteronná alakul. Ez utóbbinak androgénszerű hatása van, s ez felelős a férfiassá váló külső nemi szervekért. Bár a betegség gyakorisága 1:8000–25 000 az europid populációban, a yupik eszkimók között igen gyakori 1:500. Ennek oka valószínűleg az, hogy a heterozigótáknak szelekciós előnye van a Haemophilus influenzae B törzse által okozott bakteriális fertőzéssel szemben, mely a normális AA genotípusú eszkimókban nemcsak egyszerű náthát, hanem agyhártyagyulladást is okozhat.

Összefoglalásul: a nemi differenciálódás zavarait elsősorban az alábbi örökletes elváltozások okozhatják :

  1. az SRY, ritkábban az RSPO1 mutációi, illetve az ezt érintő szerkezeti rendellenességek

  2. a szteroid (androgén/ösztrogén) bioszintézis zavarai

  3. az androgénreceptor mutációi

  4. az AMH gén hibái

  5. X0/XY mozaiciznus

  6. a mezoderma, illetve a húgy/ivartelep (gononephrotom) differenciálódásában szerepet játszó gének (pl. SF1, WT-1) mutációi.

A nemi kromoszómákat érintő számbeli aberrációk azért is okozhatnak zavart a nemi fejlődésben, mert felboríthatják a folyamat szabályozóelemeinek egyensúlyát. Míg a fenti rendellenességek mindegyike vagy már a kromoszomális nemet befolyásolta vagy a nemi szervek, illetve a nemre jellemző fenotípus – a gonadális és genitális nem – kialakulásának zavarát eredményezték.

Ugyanakkor ismeretesek olyan kórképek is, amikor mind a gonadális, mind pedig a genitális nem normális, de az ivarsejtképzésben mégis zavar áll fenn. Ezért sok esetben valamilyen autoszomális mutáció felelős, pl. a gonadotróp hormonok vagy a szexuál szteroidok bioszintézise hibás, de ma már ismerünk olyan, Y-kromoszómához kötötten öröklődő nemzőképtelenséget, amelyet az Y-kromoszóma hosszú karjára lokalizált gének okoznak (pl. AZF = azoospermiáért felelős gén).