Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Multifaktoriális betegségek genomikai hátterének tisztázását nehezítő jellemzők

Multifaktoriális betegségek genomikai hátterének tisztázását nehezítő jellemzők

A genomikára is igaz az a gyakran emlegetett tétel, hogy minél jobban megismerünk valamit, annál inkább ráébredünk arra, hogy mennyi mindent nem tudunk. A HGP indulásakor, és utána is, még a 2000-es évek első felében gyakorlatilag minden szakember azt jósolta, hogy a genomika forradalmasítani fogja az orvostudományt, és általában a nagyon közeli jövőben megvalósulni látták a személyre szabott gyógyászatot is. Mint tudjuk ez 2012-ig biztos nem valósult meg, és most úgy néz ki, hogy az elkövetkezendő években sem kerül sor nagy áttörésre. Mi lehet ennek az oka?

Az eddigi eredmények alapján a legfontosabb okok a genom szabályozásának hihetetlen bonyolultságából és a betegségek multifaktoriális jellegéből adódnak. Az 9.1. ábra bemutatja, hogy ha egy QT-t genetikai faktorok határoznak meg, a QT-nek milyen populációs eloszlása várható.

Először ehhez definiáljuk a QT-t, illetve néhány hozzá kapcsolható fogalmat:

  • QT: a quantitative trait angol kifejezés rövidítése: valamilyen számmal definiálható jellemző. Pl. LDL-C, vérnyomás, IgE-szint vagy az intelligenciakvóciens (IQ) értéke.

  • Discontinuous (dichotomous), azaz a diszkrét, nem folytonos értékekkel jellemezhető jellemzők, pl. ajakhasadék. Az ilyen típusú értékeket is fel lehet a QT-vizsgálatokban használni.

  • QT-kat is lehet dichotomizálni: pl. 130 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás a kóros.

  • QTL: quantitative trait locus: olyan genetikai lókusz (hely a genomban), amelyik az adott jellemzővel (QT-val) együtt szegregál, azaz rokonokban azzal együtt öröklődik. Ilyenek például az éhgyomri inzulin- vagy koleszterinszintet befolyásoló genetikai lókuszok.

9.1. ábra - A. Populáció eloszlása, ha egy lókusz, két, egyenlő gyakorisággal előforduló, és egyenlő hatású allélja határozza meg a mérhető tulajdonságot (QT-t). Ha az egyik allél csökkenti az értékét a másikhoz képest, akkor háromféle populációt kapunk. B. és C. ábrákon ugyanez látható 2, illetve 3 lókusz esetén. Mint látható, 3 lókusznál már 7-féle értékkel rendelkező populációt kapunk, és egy adott értékkel jellemezhető populációt akár 7-féle genotípus is adhat. D. A multifaktoriális és poligénes betegségeknél viszont akár több 100 vagy ezer lókusz is befolyásolhat egy QT-t, így a populáció gyakorlatilag folytonos eloszlást mutat a QT szempontjából

A. Populáció eloszlása, ha egy lókusz, két, egyenlő gyakorisággal előforduló, és egyenlő hatású allélja határozza meg a mérhető tulajdonságot (QT-t). Ha az egyik allél csökkenti az értékét a másikhoz képest, akkor háromféle populációt kapunk. B. és C. ábrákon ugyanez látható 2, illetve 3 lókusz esetén. Mint látható, 3 lókusznál már 7-féle értékkel rendelkező populációt kapunk, és egy adott értékkel jellemezhető populációt akár 7-féle genotípus is adhat. D. A multifaktoriális és poligénes betegségeknél viszont akár több 100 vagy ezer lókusz is befolyásolhat egy QT-t, így a populáció gyakorlatilag folytonos eloszlást mutat a QT szempontjából

Térjünk vissza az előbb felvázolt problémára és az 9.1. ábrára. Ha egy lókusz két egyenlő gyakorisággal előforduló allélja határozza meg a QT-t, az egyik csökkenti az értékét a másikhoz képest, akkor az ábra „A” részén látható módon a QT szempontjából 3-féle populációt kapunk. A B és C ábrákon ugyanez látható 2 és 3 lókusz esetén. Mint látható 3 lókusznál már 7-féle értékkel rendelkező populációt kapunk és egy adott QT-vel jellemezhető populációt akár 7-féle genotípus is adhat. A multifaktoriális és poligénes betegségeknél, viszont akár több 100, vagy ezer lókusz is befolyásolhat egy QT-t, a QT eloszlása a populációban folytonos lesz, ami azt is jelenti, hogy a QT meghatározásával csak nagyon kevés információt kaphatunk a genetikai háttérről, hozzátéve, hogy ilyenkor még a környezeti tényezők hatását nem is vettük számításba.

Az 9.1. táblázatban található néhány tényező, amely jellemző a multifaktoriális betegségekre, és megnehezíti a genetikai hátterük tisztázását.

9.1. táblázat - A multifaktoriális betegségek meghatározását nehezítő jellemzők

Probléma Magyarázat
Genetikai heterogenitás Különböző allélkombinációk ugyanahhoz a betegséghez vezetnek.*
Fenokópia Kizárólag környezeti hatások ugyanazt a klinikai képet eredményezik, mint a genetikai tényezők.
Pleiotrópia Ugyanaz a mutáció vagy polimorfizmus a környezet hatására más klinikai képet eredményezhet.*
Inkomplett penetrancia A magas genetikai hajlammal rendelkező egyén nem beteg.
Nehéz a pontos diagnózis Sokszor nincs standard diagnózis. Lehet klinikai tünet vagy biokémiai paraméter. Életkorral változhat a klinikai kép. A tünetek epizódokban jelentkezhetnek. Más betegség hasonló tünetekkel. A különböző betegségek gyakran együtt fordulnak elő.

*eltér a monogénes betegségeknél megfogalmazott definíciótól (ld. 5. fejezet)