Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Miért gyakoribbak manapság a multifaktoriális betegségek?

Miért gyakoribbak manapság a multifaktoriális betegségek?

Ismert, hogy több multifaktoriális betegség gyakorisága az utóbbi évtizedekben, és főleg a gazdaságilag fejlettebb országokban jelentősen megnőtt, némelyik gyakorisága közülük jelenleg is folyamatosan nő. Erre az egyik legjobb példa a kóros kövérség, az obezitás és a társult betegségeinek (T2DM, magas vérnyomás, szív- és érrendszeri betegségek stb.) gyakoriságának a növekedése az USA-ban. 2010-ben az USA államaiból 16-ban volt az obezitás prevalenciája >30%, szemben 2007-tel, amikor még csak egyben volt ilyen magas érték tapasztalható. Sőt 20 évvel ezelőtt egyben sem volt a betegség gyakorisága 15%-nál magasabb. Az obezitás prevalenciájának növekedéséről 1985–2010 között szemléletes animációt nézhetünk meg a http://www.cdc.gov/obesity/data/trends.html weboldalon.

De hasonló a helyzet az allergiás betegségekkel kapcsolatban, amelyek, mint pl. a szénanátha, amely régebben ritkaságnak számított, manapság népbetegségnek számít, és gyakorisága folyamatosan nő. Ugyanez igaz az asztmára is. A XX. század elején Budapesten még nem is volt a gyermekeknek külön, asztmával foglalkozó kórházi osztály, és évente csak egy-két új beteget találtak. Ezzel szemben napjainkban évente kb. 20 ezer új asztmás gyermeket diagnosztizálnak Budapesten.

Mi lehet az oka ezeknek a trendeknek? Az emberek genomikai háttere egész biztos nem változott ezekben az években, ebből kifolyólag csak a környezeti tényezők változhattak meg! Mivel a genomika a rendszerbiológiai tudományok közé tartozik, vizsgálatához szükséges a genomikai háttérre ható környezeti faktorok feltárása is.

A betegségek gyakoriságának növekedésére számos elmélet létezik, ezek közül a legnépszerűbbeket, legelfogadottabbakat ismertetem.

9.13.1.Takarékosgén-hipotézis

A takarékos gén (angolul thrifty gene) hipotézis azt állítja, hogy az emberiség evolúciója során, illetve az elmúlt évszázadokban is alkalmazkodni kellett a periodikus éhezésekhez. Ezek az éhezési időszakok sokszor évekig is eltartottak, és komoly szelekciós nyomást gyakoroltak. Akinek a szervezete nem tudott elég takarékosan bánni a bevitt étellel (energiával), vagy a jobb időszakokban nem tudott megfelelő mennyiséget elraktározni, az kiszelektálódott (meghalt, vagy nem tudott szaporodni), és azok a gének maradtak fenn, amelyek hordozói takarékosan tudtak bánni a bevitt kalóriákkal [9.8]. A mai, fejlett országokban élő népesség, legtöbbször még a szegények is, nincsenek kitéve nagyobb éhezési periódusnak, rengeteg, energiában dús élelmiszert vesznek magukhoz, ami a társulva a jellemző mozgásszegény életmóddal obezitáshoz, és a hozzá kapcsolható betegségekhez vezet. Ebből az is következhet, hogy a mai fejlett („civilizált”) világban a kisebb-nagyobb túlsúly számíthat természetesnek (a „vad” típusnak), és az, aki ilyen körülmények között nem hízik el, számíthat a „mutánsnak”, azaz a ritkább genetikai variációkat hordozónak.

Ide tartozik az a feltételezés is, hogy a mai relatív jólét epigenetikai szinten is átprogramozza a szervezetet, ami már kora gyermekkortól elhízáshoz vezethet. Erre az egyik bizonyíték abból a korábban már említett svéd tanulmányból származik, amelyik azt találta, hogy azoknak a 20. század elején élt azoknak a férfiaknak, akik serdülőkoruk előtt jólétben éltek (nem éheztek), a fiú unokái nagyobb valószínűsséggel haltak meg cukorbetegségben, mint azok, akik éheztek [9.3]. Érdekes módon ezzel szemben az éhezés kifejezetten védett a fiú-unokák diabétesszel kapcsolt halálával szemben. Ezt a férfiágon továbbmenő transzgenerációs hatást patkányokban is megerősítették.

Hasonló, és valószínűleg erősebb epigenetikai hatást gyakorol a nők viselkedése, dohányzása, táplálkozása a terhességük alatt a magzat további sorsára. Mivel a ma felnövő generációknak általában már a szülei, nagyszülei sem éheztek, magyarázhatja a túlsúly, és a hozzá kapcsolódó betegségek járványszerű elterjedését már gyermekkorban is.

A takarékos gén hipotézishez tartozik még a sóvisszatartáshoz kapcsolható elmélet [9.9]. Régebben, pl. a meleg Afrikában, a nagyfokú izzadás mellett, a hozzáférhető só mennyisége is messze alatta volt a mainak. Ezért alakult ki az, hogy az emberek többsége szereti a sót, a sós ételeket, így kényszerítve tudat alatt magát arra, hogy minél több, amúgy létfontosságú sót (konyhasót, NaCl) juttasson folyamatosan a szervezetébe. Ez régebben, a sóínség időszakában egy fontos szelekciós tényező volt, hiszen a sóhiány súlyos egészségkárosodáshoz vezet. A mai világban, amikor korlátlan mennyiségben áll rendelkezésre só, ez túlzott sóbevitelhez és magas vérnyomáshoz vezet. Részben ezzel lehet magyarázni, hogy az USA-ban, Kanadában élő Afrikából származók között lényegesen gyakoribb a magas vérnyomás gyakorisága, mint az ugyanolyan környezetben élő fehérek között.

A takarékos gén hipotézisre számos olyan példát lehet sorolni, amelyben a pár évtizede még éhező populáció hirtelen bekerült a jólétbe, az obezitás, T2DM stb. gyakorisága pedig ugrásszerűen megnőtt. Erre az egyik leggyakrabban említett példa az USA-ban és Mexikóban is élő pima indiánok esete. Az USA-ban élő indiánok között az obezitással összefüggő T2DM gyakorisága meghaladja az 50%-ot, míg korábban ez a betegség gyakorlatilag nem fordult köztük elő. Jellemző még, hogy a kevésbé jólétben élő, és genetikailag tőlük feltehetőleg nem nagyon különböző mexikói pima indiánok között ugyanennek a betegségnek a gyakorisága mindössze 8%.

Az elmélet szerint azt is kijelenthetjük, hogy a gyakori multifaktoriális betegségek egy részét normális gének okozzák, amelyek rossz kombinációban fordulnak elő, vagy nem megfelelő környezeti viszonyok közé kerültek.

Tisztasághipotézis

Az allergiás betegségek gyakoriságának növekedését magyarázza a tisztasághipotézis, amelyre számos bizonyíték is van. Ez azt állítja, hogy a mai, relatív tiszta világban az újszülöttnek nem engedjük, hogy kialakuljon a normális immunrendszere, és ez vezet oda, hogy az amúgy ártatlan allergénekre (pl. virágporok, poratka) adjon IgE típusú immunválaszt. Az elmélet szerint, a magzat immunválasza el van tolódva az ún. Th2 típusú immunválasz felé. Az újszülötteket érő fertőzések (kiegészítve az anyatejes táplálkozással) ezt az immunválaszt tolják el Th1-es irányba. A tiszta, betegségek esetén antibiotikumokkal kezelt újszülöttben ez a folyamat nem zajlik le, megmarad a magzati, Th2 felé eltolódott immunválasz, és ez, allergiás, atópiás betegségek kialakulására hajlamosít. Ehhez hasonló folyamat később is, akár felnőttkorban is lejátszódhat. A Th2-es immunválasz eredetileg a különböző paraziták ellen alakult ki. Az elmélet szerint, mivel a fejlett világban általában (szerencsére) nem kell a szervezetnek paraziták (pl. bélférgek) ellen harcolnia, az immunválasz „unatkozó” Th2-es karja új ellenséget „keres” magának, és reagál az amúgy ártatlan allergénekre. Ezekre az elméletekre számos bizonyíték van. A hasonló genomikai háttérrel rendelkező populációk tisztább helyen élő részében általában kimutathatóan, szignifikánsan nagyobb az allergiás betegségek gyakorisága.

Steril körülmények között élő egereken megfigyelték, hogy sokkal nagyobb valószínűséggel alakul ki náluk asztma vagy 1-es típusú cukorbetegség.

Meg kell azonban jegyezni, hogy ez nem jelenti azt, hogy kontrollálatlanul piszkosabban kell élnünk, gyereket nevelnünk, hogy megelőzzük az allergia kialakulását. Ugyanis azt is megfigyelték az ilyen populációkban, hogy a tisztább környezetben élő populációkban lényegesen magasabb volt a várható élettartam, mint a kevésbé higiénikus körülmények között élőkben.

A korai antibiotikum-használat is számos későbbi betegséggel asszociálhat. Például egy vizsgálatban megállapították, hogy gyakrabban lesznek kövérek azok, akiknél csecsemőkorban antibiotikumot használtak. Ezt arra vezették vissza, hogy ezeknek a gyermekeknek megváltozott a bélflórája, és ezzel a táplálék felszívódása.

Ehhez kapcsolódik a tisztasághipotézis elmélet egy másik iránya, a Th1-érés (maturation) hipotézis. Ez azt állítja, hogy a csökkent csecsemőhalandóság áll az allergiás betegségek megnövekedett prevalenciájának hátterében. Ismert, hogy még a XX. század elején is a csecsemők jelentős része, általában különböző fertőzések következtében, meghalt. Az elmélet szerint ezek egy része azért halt meg, mert gyenge volt a fertőzések leküzdésében fontos Th1-es immunválaszuk. A mai, gyenge immunválasszal rendelkező csecsemőket különböző antibiotikumokkal életben tartjuk, és bennük nem tud kialakulni a normális, Th1 irányba eltolódott immunválasz. A fentiekhez hasonlóan, a bennük dominánsabb Th2-es immunválasz allergiás betegségek kialakulásához vezethet.

További elméletek

A fenti két elmélet rokona a következő is, amely azt állítja, hogy vannak olyan genetikai variációk, amelyek régebben szelekciós előnyt élveztek, manapság viszont bizonyos betegségek kialakulására hajlamosítanak. Ilyenek lehetnek pl. a gyulladási válasszal kapcsolatos gének variációi. Az erőteljesebb gyulladási válasz régebben a különböző fertőzések leküzdésében szelekciós előnyt élvezhetett, manapság viszont több multifaktoriális betegségre hajlamosíthat. Ilyenek például a krónikus gyulladással jellemezhető asztma, atherosclerosis, vagy az autoimmun betegségek.

Ezzel kapcsolatos annak a kutatásnak az eredménye, mely azt mutatta ki, hogy a fiatalkorban hasznos gének időskorban betegséget okozhatnak. Ismert, hogy az erős gyulladási hajlammal rendelkező emberek hajlamosak öregséggel kapcsolatos betegségekre (pl. atherosclerosis). Viszont fiatalkorban előnyt jelenthet egy erőteljesebb immunválasz [9.10], [9.11]. Ez az antagonosztikus pleiotrópia (antagonistic pleiotropy). Megállapították, hogy a 100 éven felüliekben ritkábbak az erős gyulladási válasszal asszociációt mutató génvariációk. Erre példa az egyes baktériumok elleni immunválaszban fontos szerepet betöltő toll like receptor 4 (TLR4)-ben talált Asp299Gly (D299G) SNP. Ez a receptor gyengébb működésével, és alacsonyabb NF-κB aktiválással asszociál. Továbbá, a hordozók gyengébb választ adnak Gram negatív baktériumokra és ez szepszisre és számos más betegségre hajlamosít. Viszont a mai „steril”, antibiotikumos világban a polimorfizmus alacsonyabb gyulladási válasszal és magasabb várható élettartammal asszociál, azaz a 100 éven felüli populációban gyakrabban fordult elő, mint a populációátlag [9.12].

A tisztasághipotézishez kapcsolható az ún. Old Friends, azaz régi barátok hipotézis, amely azt állítja, hogy az allergia, és az autoimmun betegségek ma tapasztalható elterjedése azzal magyarázható, hogy elvesztettük régi barátainkat, azaz a mikroorganizmusokat, akikkel együtt alakultunk ki az evolúció során. Ismert, hogy az emberi szervezetben kb. 100-szor annyi mikroba található, mint ahány emberi sejt. Az emberi szervezet normális működéséhez ezek szorosan hozzátartoznak. Azonban az elmúlt évszázadokban táplálkozásunk, illetve a gyógyszerek (antibiotikumok) ennek a flórának az összetételét megváltoztatták, ami szervezetünk működésének zavarához, és a fent említett betegségek elterjedéséhez vezetett. http://www.sciencedaily.com/releases/2012/10/121003082734.htm

A fentieken kívül vannak további magyarázatok egyes multifaktoriális betegségek gyakoriságának növekedésére. Például, hogy a dízelolaj és a virágporok egymásra hatásakor a virágporok allergizáló hajlama megnő. Ezzel is magyarázható a nagyvárosokban tapasztalható magasabb asztmaprevalencia.

Egy másik elmélet alapján a mai globalizált világban, a bizonyos környezeti tényezőre szelektálódott emberek máshol élnek, és az ottani környezetre érzékenyebbek lesznek. Erre példa, hogy a fekete bőrű, afrikai származású emberek, akik a nagyfokú napsugárzásra szelektálódtak, az északi országokban D-vitamin-hiányosak lesznek, és ez pl. autoimmun betegségekre, vagy asztmára hajlamosítja őket. Ehhez kapcsolódó elmélet, hogy a korábban egymástól izoláltan élő populációk közötti keveredés is növelheti a poligénes betegségek gyakoriságát. Itt azt feltételezik, hogy egyes allélok egymás mellé kerülhetnek, és az amúgy semleges hatású allélok kölcsönhatása betegséghez vezethet.