Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Dohányzás és a genom kölcsönhatása

Dohányzás és a genom kölcsönhatása

A dohányzás az egyik legjobban mérhető, erős hatású környezeti faktor, amellyel kapcsolatban számos eredmény áll rendelkezésre genetikai és genomikai vonatkozásban is. A dohányzás és a genom kölcsönhatása két aspektusból vizsgálható. Egyrészt a dohányzás, ha elsőre meglepőnek is tűnik, szintén egy multifaktoriális betegségnek tekinthető, hasonlóan az alkoholizmushoz, vagy a drogfüggéshez. Másrészt ismert, hogy a dohányzás számos, súlyos betegségre növeli meg a hajlamot: asztma, COPD, tüdőrák, T2DM, CAD, MI, Alzheimer-kór stb. Ezek a betegségek nem minden dohányosban alakulnak ki, azaz feltehetőleg az egyén genomikai háttere befolyásolja, hogy kiben milyen betegség alakul ki a dohányfüst hatására.

Dohányzásra való hajlam genomikai háttere

A dohányzás öröklődő hányada magasabb, mint számos más poligénes betegségé: 60%. A dohányosoknál megfigyelhető, hogy stresszes szituációban hajlamosak rágyújtani. Egy vizsgálat a stressz indukálta cigaretta utáni vágyódás és a dopaminrendszer polimorfizmusai között talált összefüggést [12.12]. A vizsgálatba dohányosokat hívtak be, és a következő protokollt végeztették el velük:

  1. Egy cigarettát elszívni.

  2. Stressz-vágyódás-skálán bejelölni, hogy mennyire vágyódik egy cigaretta után.

  3. Felolvastak egy semleges dolgot (égőcsere) és el kellett képzelni.

  4. Stressz-vágyódás-skálát bejelölni.

  5. Természetfilm, 5’

  6. Felolvastak egy stresszes dolgot (fogorvos), amit el is kellett képzelni.

  7. Stressz-vágyódás-skálát bejelölni

12.2. ábra - A cigaretta utáni vágyódás változása egy stresszes szituáció után. Az egyes oszlopokban a DRD2 A1 és az SLC6A3 9R polimorfizmusokat különböző mértékben hordozó populációk. Azok, akik mindkét variánst hordozták (utolsó oszlop) 12-szeres vágyódást mutattak azokhoz képest, akik egyik variánst sem hordozták (első oszlop) [12.12].

A cigaretta utáni vágyódás változása egy stresszes szituáció után. Az egyes oszlopokban a DRD2 A1 és az SLC6A3 9R polimorfizmusokat különböző mértékben hordozó populációk. Azok, akik mindkét variánst hordozták (utolsó oszlop) 12-szeres vágyódást mutattak azokhoz képest, akik egyik variánst sem hordozták (első oszlop) 12.12.

Ezután a résztvevőkön 2 olyan gén polimorfizmusát vizsgálták, amelyeket már korábban összefüggésbe hoztak dohányzással. Ezek a D2 dopaminreceptor gén (DRD2,11q23), A1 allél: csökkent receptorsűrűség, és agy dopaminerg funkció, populációs gyakoriság: 36%; és SLC6A3, 5p15.3 a dopamin transzporter génje. Ebben egy 9 nukleotid ismétlődés (VNTR= variable number of tandem repeats) növeli a gén transzkripcióját, amely miatt nő a dopamin eltávolítása a szinapszisból. Populációs gyakorisága 17%. Mindkét mutáció a dopamin anyagcsere-útvonal gyengébb működését eredményezi. Az eredményeket a 12.2. ábra mutatja. Mindkét, azonos anyagcsere-útvonalon található gén polimorfizmusa növelte a stressz indukálta cigaretta utáni vágyódást, de legerősebben azokban, akik mindkét polimorfizmust hordozták. Itt 12-szeres különbséget mértek a nem-hordozókhoz képest. Ez azt mutatja, hogy a dopamin anyagcsere-útvonal alulműködése növeli az esélyét annak, hogy valaki dohányozzon. Ez az anyagcsere-útvonal szerepet játszik más függőségbetegségekben is (alkoholizmus, drogfüggőség, játékszenvedély stb.).

Egy másik fontos anyagcsere-útvonal, amelyik szerepet játszik a dohányzásra való rászokásban, a nikotin anyagcsere-útvonala. A CYP2A6 (19q13.2) gén terméke a nikotin lebontásáért felelős enzim. Hiánya (populációs gyakorisága 10–17,6%) csökkent nikotinlebontást okoz, és akiknél hiányzik ez az enzim, kisebb valószínűséggel szoknak rá a dohányzásra, illetve ha dohányoznak, kevesebb cigarettát szívnak, kisebb valószínűséggel lesz rákjuk, vagy tüdőtágulatuk. Szervezetükben felhalmozódik a nikotin, így kevésbé fognak vágyódni rá, így a dohányzás fő toxikus hatásáért felelős füstből is kevesebb jut a szervezetükbe.

Dohányzás genetikai hátterére GWAS-t is végeztek. 2008-ban 3 GWAS is azonosította az egyik nikotin típusú acetilkolin receptorban található SNP-t (rs1051730), amely asszociált dohányzással és tüdőrákkal is. Vita volt, hogy melyik a kettő közül az ok, és melyik a következmény. Végül asszociációs vizsgálatok igazolták, hogy a genomrégió, ahol több nikotinreceptor gén is található (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, 15q24; CHRNA = neuronal acetylcholine receptor subunit alpha), egyértelműen az erős dohányzással asszociál, és ezen keresztül asszociál a tüdőrákkal [12.14]. Ezt úgy igazolták, hogy amikor az egyik vizsgált populációból kivették az elemzésből a tüdőrákosokat, akkor az asszociáció megmaradt. A nikotinreceptorok jelentőségét a dohányzásban mutatja, hogy egy másik nikotinreceptor génklasztert is azonosítottak a 8p11 régióban. A dohányzásban, az elszívott cigaretta mennyiségével asszociáltak a CHRNA6–CHRNB3 nikotinreceptor gének által reprezentált genomrégióban található variációk/markerek.

Egy magyar vizsgálat az MHC III (6p21.3) egyik haplotípusa, és a dohányzásra való rászokás között talált kapcsolatot [12.15]. A 8.1-es ősi haplotípusát hordozó nők 13x-os valószínűséggel lesznek dohányosok, mint a nem hordozók. Ezt a haplotípust a következő allélokkal lehet jellemezni: C4A*Q0 (a komplement C4A gén nulla változata), C4*B1 (a C4B gén vad változata), TNF-308A a proinflammatórikus citokin TNFα gén promóter variánsa, amely emelkedett génexpresszióval asszociál. A hipotézis szerint az asszociációért valójában nem az MHC III gének a felelősek, hanem a közvetlenül mellettük található és velük LD-ben levő szagreceptorok génjei [12.15]. Elképzelhető, bár nem bizonyított, hogy az LD-ben levő szagreceptor variációval rendelkező hordozó nők a füst szagát nem tartják taszítónak, így könnyebben rászoknak a dohányzásra. Ez párhuzamba állítható a nők, illetve pl. egereknél a nőstények párválasztási preferenciájával. Megfigyelték, hogy embereknél a nők a férfiak testszaga, egereknél a nőstények a hím egerek vizeletszaga alapján azt a férfit, illetve hímet preferálják párválasztás szempontjából, akiknek/ amelyeknek az MHC-régiója különbözik a nőétől/nőstényétől. Így az utódok heterozigóták lesznek az MHC-régióra, azaz nagyobb lesz az MHC gének variabilitása, ami diverzebb immunválaszt és jobb túlélési esélyt eredményez.

Dohányzás és gének kölcsönhatása betegséghajlamokban

Az előzőekben az α-1 antitripszin hiánynál már említettük, hogy a dohányosokban tüdőtágulást és asztmát válthat ki.

A GSTM1 (glutation S transzferáz M1, 1p13.3) gén terméke a reaktív oxigén eltávolításában játszik szerepet. Gyakori a nulla mutációjának gyakorisága: 39%. A gén hiánya növeli dohányosokban, az azbesztnek és az ózonnak kitett emberekben az asztma és a tüdőrák kialakulását. C- és E-vitamin-védelmet jelenthet.

Rheumatoid arthritises (RA) betegek 80-90%-a rendelkezik bizonyos HLA-DRB1 szubtípusokkal: DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101, *0102. Ezeket közös epitópoknak (angolul shared epitope: SE) nevezzük. Hordozóikban növelik a betegség kockázatát, de a betegekben prognosztikai jelentőségük is van. A betegség kialakulására a dohányzás az egyik legfontosabb környezeti tényező. Az elmúlt évek egyik felfedezése volt, hogy anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) autoantitestek jelennek meg RA-ban. Mikor vizsgálták ennek mechanizmusát, azt találták, hogy a HLA-DRB1 SE hordozó emberekben a dohányzás anti-CCP megjelenéséhez vezet. Mindez a tüdőben kezdődik és évek múlva alakul ki RA. Ez úgy történik, hogy a dohányzás aktivizálja a peptidylarginine deiminázt, amitől a fehérjék citrulinálódása megnő. A dohányfüst helyi adjuvánsként a tüdőben elősegíti az anti-CCP kialakulását. A HLA-DRB1 SE-k különösen jól kötik és prezentálják a citrulinált proteineket. Később (hónapok, évek múlva), egy amúgy múló ízületi gyulladás hatására citrulinálódó fehérjék jelenhetnek meg az ízületben. Akikben magas az anti-CCP-szint, ez krónikus RA-vá alakul (12.3. ábra). Ha egy dohányos egy HLA-SE allélt hordoz, a relatív rizikó: 6,5, 2 allél hordozása esetén a RR = 21 (16).

Fontos gén-gén-környezet hármas kölcsönhatás figyelhető meg, amikor a GSTM1 nulla mutációra homozigótaság a RA-ra hajlamosító HLA-SE allélre homozigótákban jelenik meg [12.17]. Ez dohányosokban 58-szoros kockázatot jelent RA kialakulására (12.4. ábra).

A dohányosok várható élettartama alacsonyabb a nemdohányzókénál. A korábban már említett komplement C4B gén nulla variánsa, a dohányzás és a várható élettartam között magyar kutatók szoros összefüggést találtak. A C4B*Q0 allélban a C4B izoforma hiányzik. Ez egy gyakori mutáció, a 45 év alatti magyar populációban 16%-ban fordul elő. Viszont a 70–79 év közötti populációban a mutáció gyakorisága már csak 6%. Ugyanezt a gyakoriságcsökkenést tapasztalták izlandiakban is, ahol a C4B*Q0 gyakorisága 15,6% fiatalokban, és 2,6% idősekben. Ez nyilvánvalóan azt jelenti, hogy a C4B*Q0 hordozók valami miatt korábban halnak meg, mint az átlagpopuláció. Az allélhoz kapcsolódó betegségeket vizsgálva megállapították, hogy a C4B*Q0 hordozó dohányosoknak nagyobb valószínűséggel lesz infarktusuk és stroke-juk késő középkorukban, amitől nagyobb valószínűséggel nem érik meg az öregkort [12.18], [12.19].

12.3. ábra - Rheumatoid arthritis kialakulásának egy lehetséges patomechanizmusa HLA-DR SE hordozó dohányosokban

Rheumatoid arthritis kialakulásának egy lehetséges patomechanizmusa HLA-DR SE hordozó dohányosokban

12.4. ábra - RA kialakulásának kockázata (függőleges tengely) HLA-DR SE- és GSTM1-mutációk hordozása és a dohányzás függvényében. A bal oldali ábra a dohányosokat, a jobb oldali a nem dohányzókat mutatja [12.17]

RA kialakulásának kockázata (függőleges tengely) HLA-DR SE- és GSTM1-mutációk hordozása és a dohányzás függvényében. A bal oldali ábra a dohányosokat, a jobb oldali a nem dohányzókat mutatja 12.17

A CYP1A1 szervezetünk fő méregtelenítője, a citokróm P450 géncsaládba tartozik (15q22-q24), és a dohányzás toxinjait is főleg ez az enzim bontja le. A gyermekkorban a leggyakoribb rákos megbetegedés az akut limfoid leukémia (ALL). A passzív dohányzás köztudottan növeli a rákos megbetegedések gyakoriságát. Az egyik vizsgálatban megállapították, hogy azokban a családokban, ahol az apa otthon dohányzik, 1,8-szorosra nő a valószínűsége, hogy a gyermekben ALL fejlődjön ki a nemdohányos családokhoz képest. A CYP1A1 variációi (SNP-k és haplotípusok) önmagukban nem befolyásolták az ALL-kockázatot. Azonban azokban a gyermekekben, akiknek az apja otthon dohányzik és hordozzák a CYP1A1 bizonyos haplotípusait, 2,8-szoros volt a valószínűsége az ALL kialakulásának. Ez a szám még magasabb erős apai dohányzás esetén. Ha az apa otthon >10 karton/évet szív, OR = 4,9 [12.20].

Dohányzás-gén kölcsönhatás multifaktoriális betegségekben

A dohányzás számos betegségnél kockázatnövelő tényező. Nézzünk néhány példát, hogy milyen genomikai háttér erősítheti ezekben a betegségekben a dohányzás káros hatását.

A dohányfüst komoly kockázatot jelent asztma kialakulására. Az egyik teljes genomszűrésben azt vizsgálták, hogy melyik genomrégió növeli az asztma kockázatát olyan gyermekekben, akiknek a szülei dohányoznak. Ezt a vizsgálatot a Collaborative Study for the Genetics of Asthma (CSGA) hajtotta végre [12.21]. A vizsgálatba európai származású (fehér) USA-lakosokat vontak be. Összesen 144 olyan családot tanulmányoztak, amelyben legalább egy asztmás testvérpár volt. Több család volt 3 generációs. Azt a kérdést tették fel, hogy dohányzott-e valaki a családban, amikor a beteg kisgyermek volt? Összesen 323 mikroszatellita markert vizsgáltak autoszómákon. Az eredmények alapján három kromoszómarégió, az 1, 5 és 17 kromoszómákon, asszociált asztmával passzív dohányosokban. A legmagasabb LOD-számot az 5q karon a D5S1505 és D5S816 markerek között kapták. Ebben a régióban több asztma jelölt-gén is van. Itt találhatóak pl., az ADRB2, az IL4 és az IL13 gének. Ezek közül is a leginkább valószínűsíthető gén az ADRB2, melynek terméke a β2 adrenerg receptor, hiszen ez a tüdőben expresszálódik, a β-agonisták támadáspontja és a dohányfüst egyes alkotóelemei kötődnek hozzá. A receptornak van egy gyakori polimorfizmusa, az Arg16Gly, mely befolyásolja az expresszálódó receptorszámot, illetve ismert farmakogenomikai hatása is van. Amikor azt nézték, hogy a dohányzás hatását befolyásolja-e ez az SNP, azt találták, hogy az arginin-16 homozigóta dohányzóknak közel 8-szoros az esélyük arra, hogy asztmásak legyenek, összehasonlítva a nemdohányzó glicin-16 homozigótákkal. A magyarázat szerint a Gly16 homozigótáknak kevesebb a β2 adrenerg receptoruk, azaz a dohányfüst kevésbé hat rájuk (de kevésbé reagálnak a β2 agonista kezelésre is). A jobban reagáló Arg16 receptor száma, valószínűleg a füst hatására, erőteljesen leregulálódik, ami növeli az asztma tüneteinek kialakulásának esélyét [12.22].

A dohányzás többek között atherosclerosisra és T2DM-re is hajlamosít. Az előzőekben említett CYP1A1 génnek van egy MspI polimorfizmusa (T6235C), amelyben a C allél a gén jobb indukálhatóságával asszociál. A C allél-hordozó (10% gyakoriság) enyhe dohányosoknak magasabb a kockázata atherosclerosisra, T2DM-re, és a komplikációk aránya is magasabb. Erős dohányosokban túl erős a negatív környezeti hatás (túl sok toxin jut a szervezetbe), elnyomja a gének gyengébb hatását, azaz ez már gyakorlatilag mindenkinek ártalmas, így itt nem találtak a C allélra ilyen összefüggést [12.23].

A több betegségben is szerepet játszó (atherosclerosis, Alzheimer-kór) APOE gén három allélja (E2, E3, E4) a redukálóképességükben is különböznek egymástól (12.5. ábra). A legkisebb redukáló hatással rendelkező APOE4 kevésbé tudja csökkenteni a dohányzással kapcsolt nagyobb oxidatív stresszt. Egy vizsgálatban a dohányos, APOE4-hordozókban mérték a legmagasabb oxLDL-szintet, és a legnagyobb CAD-kockázatot.

12.5. ábra - Az APOE gén 3 legfontosabb polimorfizmusa, és a polimorfizmusokat megkülönböztető aminosavak. Az aminosavak befolyásolják az apoE receptorhoz való kötődését, és a redukáló képességét

Az APOE gén 3 legfontosabb polimorfizmusa, és a polimorfizmusokat megkülönböztető aminosavak. Az aminosavak befolyásolják az apoE receptorhoz való kötődését, és a redukáló képességét

Az élet középső szakaszában a fizikai inaktivitás, a telített zsírok fogyasztása, a dohányzás és az erős alkoholfogyasztás emeli az időskori demenciák, így az Alzheimer-kór kockázatát is. Az APOE4 ezeket a hatásokat felerősíti, azaz ez az allél sebezhetőbbé teszi az embereket a környezeti tényezőkkel szemben [12.25].

Erre példa a 11. fejezetben leírt vizsgálat, amelyben az élet középső időszakában a dohányzás 4,93-as OR-rel asszociált Alzheimer-kórral, amelyet módosított az apoE4 hordozói státusz. Az apoE4 hordozó dohányosokban az OR = 6,56 volt, és az összefüggés csak ebben a csoportban maradt szignifikáns [26].

Az APOE4 allél gyakoriságát is magyarázzák szelekciós előnnyel. A magasabb LDL-C-szinttel asszociáló E4 nagyobb affinitással kötődik az LDL-receptorhoz. Ez a koleszterin jobb felszívódását segíti elő. A gyűjtögető életmódot folytató, főleg növényi eredetű táplálékot fogyasztó, kevés vagy alacsony koleszterintartalmú élelemhez jutó populációkban ez egy szelekciós előnyt jelenthetett. Ez a gyakorlatban is bizonyított, hiszen ezekben a populációkban az E4 allél gyakoribb.

Az APOE allélok befolyásolják a várható élettartamot is. A legmagasabb várható élettartammal az APOE2 allél-hordozók, a legalacsonyabbal az APOE4 hordozók rendelkeznek. Az előzőek alapján ez talán arra vezethető vissza, hogy az APOE4 érzékenyebbé tesz a káros környezeti tényezőkkel szemben. Ezt figyelembe véve az APOE4-hordozóknak fokozottan ügyelni kellene az életmódjukra. Ezzel kapcsolatban érdekes megfigyelést tettek. Mivel ezek az allélok leginkább időskorban hatnak, azt gondolnánk, hogy nincsenek szelekciós nyomás alatt. Az egyik vizsgálatban ennek az ellenkezőjét figyelték meg. A mai, modern világban, amikor egyre idősebb embereknek is születik gyermekük, azt lehet megfigyelni, hogy az E2 és E3 allélok gyakorisága enyhe, de konzekvens emelkedést mutat az E4 allél rovására. Ez az emelkedés az E2 allél esetében még erőteljesebb [12.27].

A CAD-kockázatot jelentő magas koleszterinszintet sokszor lehet csökkenteni megfelelő diétával. Azonban ez nem mindenkinél működik. Egy vizsgálatban ennek keresték a genetikai hátterét. Önkéntes férfiakat etettek koleszterinben gazdag diétával. 9%-uk egyáltalán nem reagált (hyporesponder), 9%-uknak az átlagosnál sokkal jobban megemelkedett a szérumkoleszterin-szintje (hyperresponder). Ez egy reprodukálható jellemzőnek bizonyult, és a koleszterincsökkentő diétára is ugyanígy reagáltak. A legerősebb hatása az APOE-variánsoknak volt erre a jellemzőre. Az apoE2-hordozók voltak a hyporesponderek. Míg a koleszterinszint-csökkentő diétára az apoE 3/4 genotípussal rendelkezők reagáltak a legjobban (23% csökkenés). Ez utóbbi eredmény azt is mutatja, hogy egy genotípusnak ugyanannál az egyénnél a környezeti hatástól függően lehet negatív, és lehet pozitív hatása is.

Mind az atherosclerosis, mind az asztma kialakulásában és tüneteiben komoly szerepet játszanak a leukotriének. Ezek lipid típusú gyulladásos mediátorok, melyek szintjének csökkentése mindkét betegség tüneteit mérsékli. Az antileukotriének az egyik leggyakrabban használt antiasztmatikus gyógyszercsaládba tartoznak.

Az 5-lipoxigenáz (ALOX5, 10q11.2) a leukotrién szintézis egyik kulcsenzimje. Szubsztrátjai az állati zsírokban megtalálható arachidonsav és a linolénsav. A génnek van egy gyakori polimorfizmusa, a promóter régióban található ismétlődő szakaszon. Ez egy tandem, ismétlődő szekvencia, amelyben egy 5’GGGCGG3’ szakasz ismétlődik, és amely egy Sp1- (transzkripciós faktor) kötő motívum is. A vad típusban ebből 5 van, a variánsban 3 (12 bp deléció). A Los Angeles-i populációban a homozigóta hordozók aránya 6% volt (28/470), tehát gyakorinak tekinthető a variáns homozigótaság. Egy vizsgálatban az arachidonsav és linolsav fogyasztása megnövelte a karotisz intima média vastagságot az ALOX5 promóter variáns allél (3 ismétlődés) homozigótákban, a vad allél hordozóiban nem [12.28]. Többszörösen telítetlen omega–3 zsírsavakban gazdag táplálkozás (pl. halolaj fogyasztása) a variáns homozigótákban megakadályozta a karotisz intima média vastagságának növekedését. Azaz, a halolaj fogyasztása csak a homozigóta hordozókban csökkenti a karotiszszűkület kialakulásának esélyét. Feltehetőleg a halolaj fogyasztása eltolja a leukotrién útvonalat a kevésbé aktív leukotrién B5 szintézis felé, és gyulladásellenes mediátorok szintézisét is indukálja.

A CD14 gén –159C/T promóter polimorfizmusa környezeti tényezőktől függően hajlamosíthat vagy védhet az allergiás betegségekkel szemben. A CD14 egy jó példa arra, hogy az immunrendszer speciális géneket „fejlesztett ki” a fertőzések elleni védekezésre. A CD14 a Gram-negatív baktériumok felszínén található LPS-t köti, és Th1 típusú immunválaszt indukál a Toll like receptor 4 (TLR4) segítségével. A CD14/-159C/T promóter polimorfizmusban a ritkább T allél növeli a transzkripciót, emeli a szolubilis CD14-szintet és csökkenti az IgE-szintet. Egy francia vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy a különböző környezet hogyan befolyásolja ennek a polimorfizmusnak a hatását allergiás rhinitis hajlamra. Önmagában a CD14 –159 TT genotípus kb. 2x-es kockázatcsökkenést jelentett atópiára és allergiás rhinitisre. Ha valaki a gyermekkorát egy farmon töltötte, az szintén 2-szeres kockázatcsökkenést okozott. Ha valaki farmon élt, és TT genotípussal is rendelkezett, már 4-5-szörös kockázatcsökkenést lehetett nála tapasztalni. Ebben a vizsgálatban a gén és környezet hatása összeadódott, sőt bizonyos fokú szinergizmust is lehetett tapasztalni.

Érdekes vizsgálatot végeztek el a gén-környezet kölcsönhatásra a karél népcsoporton [12.29]. A karélok a finn–orosz határon, mindkét országban élnek, és jó bizonyítékot szolgáltatnak a higiéniahipotézisre. A két országban élő etnikum genetikailag homogénnek tekinthető, és a külső környezet is gyakorlatilag ugyanaz. A különbség közöttük az életmódban, kultúrában és a gazdasági fejlettségben van. A nyugati kultúrához tartozó, fejlett, higiénikus környezetben élő finn karélokban az atópia gyakorisága 4-szerese a jóval kevésbé tiszta, és fejlett környezetben élő orosz karélokhoz képest (fű pollen elleni pozitív bőrteszt 36,1% vs. 8,1% finn vs. orosz gyermekekben). A finn karélokban a CD14 –159T allél növelte az atópia kockázatát, míg az orosz karélokban ez az allél védelmet nyújtott, és a C allél növelte a kockázatot. Hasonló ellentétes hatást tapasztaltak más génvariánsok esetében is. Ez az eredmény jó példa arra, hogy egy adott genomikai háttér megnyilvánulásait a környezet erősen befolyásolni tudja, és a környezet változtatásával befolyásolni lehet a genom hatásait.

A modern ember környezete drasztikusan más, mint az a környezet, amire az emberiség szelektálódott. Ez két dologban nyilvánul meg. Az egyik, hogy jelentősen megnőtt a fejlettebb társadalmakban a várható élettartam, a másik, hogy számos ún. civilizációs betegség szaporodott meg soha nem látott mértékben. Mivel ez a kettő szorosan összefügg egymással, ezért nagyon nehéz a gyakori betegségek elleni küzdelem. Erre példa a fent említett karélok példája is. A tisztább környezetben élő finn karélokban megnőtt az atópiás megbetegedések száma. Kérdés az, hogy akkor az-e a megoldás, hogy éljünk koszosabban? A válasz egyértelműen nem! Ugyanis, ha jobban megnézzük a finn és az orosz karélok egészségi helyzetét, kiderül, hogy ugyan több allergiás van a finneknél, viszont a várható élettartamuk is sokkal magasabb. Úgy tűnik, hogy a civilizációs betegségek az ár, amit az emberiségnek fizetni kell a kényelmesebb, hosszabb életért. Persze, ha alaposabban megismerjük azokat a mechanizmusokat, amelyek ezekhez a civilizációs betegségekhez vezetnek, talán be tudunk úgy avatkozni úgy, hogy a kényelmesebb és hosszabb élethez ne társuljanak ilyen betegségek. Például a karélok esetében az egyik fő különbség a két területen élő csoport között a bakteriális endotoxinterhelésben volt. A nagyobb endotoxinterhelés nagyobb védelmet jelent az atópiás betegségekkel szemben. Ha ezt a hatást szimulálni tudnánk úgy, hogy közben a bakteriális fertőzések negatív hatásait elkerüljük, csökkenthetnénk ezeknek a betegségeknek a gyakoriságát, és a várható élettartam sem csökkenne.

Az emelkedett homociszteinszint asszociál CAD-dal. Hozzájárul az endotélsejtek sérüléséhez és az érfal-simaizmok proliferációjához, így az atherosclerotikus plakk kialakulásához. A homocisztein anyagcsere fontos résztvevői az MTHFR enzim (metiléntetrahidrofolát reduktáz) és a folsav. Az MTHFR ún. termolabil változata, a 677C→T (ALA222VAL), folsavhiányosokban asszociál a magas homociszteinszinttel és CAD-dal [12.30]. A legmagasabb szinttel asszociáló TT homozigótákban folsavbevitellel jól csökkenthető a homociszteinszint (12.6. ábra). Ennek atherosclerosis mellett még terhességben is jelentősége van, hiszen ott a 677TT genotípusú nőknek alacsony folsavbevitel mellett, kiemelkedően magas a megszülető gyermekeknél a velőcső-záródási rendellenesség, illetve az ajak- és szájpadhasadék kockázata [12.31].

12.6. ábra - MTHFR 677C/T SNP, a szérumfolsav és a homociszteinszint összefüggése. Az atherosclerosis kialakulásának kockázatát növelő homocisztein szintje azokban a legmagasabb, akik homozigóták az MTHFR ritka, termolabil alléljára (677TT, itt 22-vel jelölve), és alacsony a folsavszintjük. Ezek alapján folsavbevitellel a 677TT homozigótákban a homociszteinszint jelentősen csökkenthető

MTHFR 677C/T SNP, a szérumfolsav és a homociszteinszint összefüggése. Az atherosclerosis kialakulásának kockázatát növelő homocisztein szintje azokban a legmagasabb, akik homozigóták az MTHFR ritka, termolabil alléljára (677TT, itt 22-vel jelölve), és alacsony a folsavszintjük. Ezek alapján folsavbevitellel a 677TT homozigótákban a homociszteinszint jelentősen csökkenthető

A dohányzás mellett egy másik jól mérhető, erős környezeti hatás az alkohol. Az alkohol lebontásának első lépését az alkohol-dehidrogenázok végzik. Ezek közül az ADH3 izoformának 2 gyakori allélja van. A γ1 allél 40% gyakoriságú, és gyors metabolizmussal asszociál. A γ2 60%-os gyakoriságú, lassabban működik (2,5x-es különbség). A γ2γ2 homozigóták hajlamosak alkoholizmusra, míg a γ1γ1 hordozók alkohol okozta szervkárosodásra. Egy nagy vizsgálatban 40–84 éves USA férfi orvosok vettek részt [12.33]. Kiinduló létszám 14 916, a követési idő 12 év volt. Ez alatt az idő alatt a résztvevők közül 396 kapott infarktust. Azokban, akik ADH3 γ2γ2 genotípusúak voltak, és naponta legalább 14 g alkoholt ittak, (kb.1 pohár sör), az MI kockázata 0,14 re csökkent, azaz 7,1x kisebb esélyük volt az MI kialakulására (12.7. ábra). Ez összevág azzal a megfigyeléssel, hogy kismértékű alkoholfogyasztás (kb. napi egy-két korsó sörnek vagy pohár bornak megfelelő alkohol) csökkenti a kardiovaszkuláris betegségek kockázatát. Ha ábrázoljuk a CAD-mortalitás kockázatát az elfogyasztott alkohol függvényében, egy J alakú görbét kapunk, melynek minimuma 2 korsó sörnek megfelelő alkoholmennyiségnél van.

12.7. ábra - A miokardiális infarktus relatív kockázata a napi elfogyasztott alkohol és az ADH3 genotípusok (γ1γ1; γ1γ2; γ2γ2) függvényében [12.33]

A miokardiális infarktus relatív kockázata a napi elfogyasztott alkohol és az ADH3 genotípusok (γ1γ1; γ1γ2; γ2γ2) függvényében 12.33

Amikor megvizsgálták az alkohol nyújtotta védelem mechanizmusát, azt találták, hogy a napi több mint egy italt (14 g alkohol) elfogyasztó, ADH3 γ2γ2 genotípusú férfiaknak volt a legmagasabb a HDL-szérumszintjük (12.8. ábra). Az összefüggést nőkben is igazolták. Az alkohol ezek szerint részben a HDL-szint emelésével csökkenti az MI kockázatát. A lassabban lebontó izoenzimekkel rendelkezőkre erőteljesebb ez a hatás.

12.8. ábra - A napi több mint egy italt (14 g alkohol) elfogyasztó, ADH3 γ2γ2 genotípusú férfiaknak (nőknek is) magasabb a HDL-szérum-szintjük, mint a másik két genotípussal rendelkezőknek [12.33]

A napi több mint egy italt (14 g alkohol) elfogyasztó, ADH3 γ2γ2 genotípusú férfiaknak (nőknek is) magasabb a HDL-szérum-szintjük, mint a másik két genotípussal rendelkezőknek 12.33

Statisztikai elemzések alapján azonban az alkohol más mechanizmussal is csökkenti a CAD kialakulását. Ez utóbbi pl. a gyulladási hajlam csökkentése. Kis mennyiségű alkohol csökkenti egy, az IL-6 szabályozásáért felelős transzkripciós faktor szintjét. A proinflammatórikus IL-6 szintje arányos a szervezet gyulladásos állapotával. Már kismértékű krónikus gyulladás is komoly CAD-kockázattal asszociál. Nagy mennyiségű alkohol viszont gyulladásos választ vált ki. Ez utóbbi is magyarázza a J görbe felfelé futó szárát magasabb alkoholbevitelnél. Mint ismert mind az alacsony HDL szint, mind a magas IL-6 szint növeli a CAD és az MI kockázatát. A mérsékelt alkoholfogyasztás a fentiek alapján mindkét mechanizmus ellen hat.

Az egyes genetikai tényezők hatása sokszor más fiatal- és más időskorban. A fiatalkorban előnyös mutációk időskorra hátrányosak lehetnek, és ez fordítva is igaz lehet. Ezt a jelenséget antagonosztikus pleiotrópiának nevezzük (angolul antagonistic pleiotropy) [12.34]. Például az erőteljesebb immunválasz fiatalkorban előnyös lehet, hiszen a szervezet gyorsabban és intenzívebben reagál a fertőzésekre. Ez egy szelekciós tényező is, hiszen régebben, amikor nem volt pl. antibiotikum, létfontosságú volt, hogy hatékonyan és gyorsan elpusztítsa a szervezet a kórokozókat. Akiben ez gyengébben működött, kisebb valószínűséggel élte meg a reprodukciós kort és adta tovább génjeit. Ez az erőteljes immunválasz viszont időskorban káros lehet, hiszen az időskori krónikus gyulladásos betegségekre (pl. atherosclerosis) való hajlamot növelhetik. Erre jó példa a TLR4 Asp299Gly (D299G) SNP. Ez az SNP, a mintázatfelismerő receptor gyengébb működését okozza. In vitro kísérletekben az LPS (a Gram-negatív baktériumok felületén található lipopoliszacharid) hatására a mutáns TLR4-gyel rendelkező sejtek alacsonyabb NF-κB aktiválással válaszoltak. Mivel ez a kulcs transzkripciós faktor, egyebek mellett az IL12 gén működését is indukálja, az alacsonyabb NF-κB aktivitás gyengébb Th1-es választ jelent. Ennek következtében a Gram-negatív baktériumokra lassabban, gyengébben reagál a szervezet. Viszont populációs vizsgálatok kimutatták, hogy ez a variáció a 100 éven felüliekben gyakoribb, mint a fiatalokban. Ez azt jelenti, hogy a mai, „sterilebb” világban a gyengébb immunválasszal, így az alacsonyabb gyulladási hajlammal asszociáló genomikai háttér előnyös lehet a hosszú élethez azáltal, hogy az időskori krónikus gyulladásos betegségek kisebb valószínűséggel jelennek meg [12.35].