Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

13. fejezet - Farmakogenomika

13. fejezet - Farmakogenomika

Szalai, Csaba

A farmakogenomika céljai

Gyógyszerfejlesztés

A farmakogenomikának két fő feladata van. Az egyik, hogy DNS/RNS szintű vizs-gálatokkal új hatóanyagokat és gyógyszercélpontokat keressen. Ennek óriási jelentősége van, hiszen a jelenleg forgalomban levő összes gyógyszernek kb. 400 célfehérjéje van, szemben a humán genomban a 20-22 000 gén által kódolt fehérjével. Becslések szerint a fehérjék különböző módosult variánsainak összmennyisége eléri a 2 milliót, de gyógyszercélpontoknak tekinthetők az eddig ilyen szempontból figyelmen kívül hagyott, fehérjét nem kódoló nukleotid szekvenciák (szabályozórégiók, fehérjére át nem íródó RNS-szekvenciák, pszeudogének stb.), melyek becsült mennyisége meghaladja a fehérjéket kódoló génekét. Az ezt vizsgáló ENCODE projektből tudjuk pl., hogy a humán genom 80%-ához lehet valamilyen funkciót társítani (2,4 milliárd bázis), és a sejtsecifikus „enhancer” régiók száma 400 ezer. Még ha ezeknek a molekuláknak, genomrégióknak csak a töredéke is valódi terápiás célpont, akkor is nyilvánvaló az óriási kihasználatlan lehetőség.

Ezzel szemben, a gyógyszerfejlesztés jelenleg válságát éli. 1998 és 2002 között évente átlagosan 68 új gyógyszert engedélyezett az amerikai FDA (az új gyógyszerek engedélyezésével foglalkozó hatóság az USA-ban), ami 2003-ra 2/3-val csökkent, 2004-ben pedig csak 22 új gyógyszert engedélyeztek, amelyek közül egyet (Tysabri) már biztonsági okok miatt vissza is vontak. 2007-ben volt a mélypont, amikor 18 új gyógyszert engedélyeztek; 2008-ban 24-et, 2009-ben 25-öt és 2010-ben 21-et [13.1], [13.2].

2011-ben egy kis fellendülés látszik. Ebben az évben 30 új gyógyszert engedélyezett az FDA (http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/default.htm). Molekuláris genetikai, de főleg genomikai módszerekkel az új gyógyszercélpontok azonosítása rendkívül felgyorsítható, és a gyógyszerfejlesztés ára is csökkenthető. Például, megfelelő automatizálással naponta több millió genetikai variáció vizsgálható, és ha egy variáns kapcsolatba hozható egy betegséggel, vagy a betegség valamilyen tünetével, az azt jelenti, hogy a genomban a közelben olyan szekvencia található, amelyik valamilyen módon szerepet játszik a betegségben, és így maga a szekvencia, a kódolt fehérje vagy a befolyásolt anyagcsereút potenciális gyógyszercélpontnak tekinthető. Másrészt, mivel a genomikai módszerek egy részéhez nem kell prekoncepció (azaz nem kell ismerni a betegség patomechanizmusát), olyan új anyagcsereutakat is felfedezhetünk, amelyeket előtte nem ismertünk. Sajnos ennek az eredménye csak jó néhány év vagy inkább évtized múlva fog jelentkezni, hiszen a gyógyszercélpont azonosításától az engedélyezett gyógyszerig nagyjából ennyi idő szükséges.

Az előző fejezetekben néhány példát láthattunk új terápiás célpontok azonosítására, és a gyógyszerkutatással foglalkozók már rengeteg, genetikai, genomikai módszerrel felfedezett új terápiás célpont használhatóságát vizsgálják.

Gyógyszermellékhatások

Ennek a fejezetnek a célja elsősorban a farmakogenomikának a másik fontos területéről származó eredményeknek a bemutatása. A farmakogenomikának ez az ága azzal foglalkozik, hogy az emberek közötti genetikai különbségek hogyan befolyásolják a kezelésekre, gyógyszerekre adott választ. Általában, amikor farmakogenomikáról vagy farmakogenetikáról beszélünk, akkor ez utóbbira gondolunk.

Ezeknek a vizsgálatoknak, legalább olyan nagy jelentőségük van, mint az új gyógyszercélpontok keresésének. Egyrészt az emberek közötti genetikai különbségek miatt egyes gyógyszerek bizonyos emberekben hatástalanok. Így például a vérnyomás kezelésére használt β-blokkolók az emberek 30%-ában, míg az antidepresszánsok a kezeltek 50%-ában hatástalanok. Az asztma terápiájában is hasonló a helyzet. Becslések szerint az asztmások kétharmadánál nem kontrollálják teljesen a betegséget. Kortikoszteroid-inhalációval a kezeltek egyharmadánál nem érnek el a légúti funkciókban vagy a légúti reaktivitásban objektív javulást. A leukotrién antagonistákkal való kezelés statisztikája még rosszabb.

Ennél is nagyobb problémát jelent, hogy egyes embereknél bizonyos gyógyszerek súlyos mellékhatásokat okoznak. Statisztikai adatok alapján például az USA-ban évente több 100 000 ember hal meg a gyógyszerek mellékhatásai miatt, és Európában a kórházi beutalások 10%-áért felelősek a gyógyszerek nem kívánatos hatásai. Az asztmában például az orális kortikoszteroiddal kezeltek egyharmadában alakul ki osteoporosis, míg az 5-lipoxigenáz-gátlókkal kezeltek 3–5%-ánál megemelkednek a májenzimértékek. Ritkán asztmásoknál, akik inhalációs kortikoszteroid-kezelést kapnak, katarakta és/vagy glaukóma alakulhat ki, sőt egy nagyon kis százalékuknál, akik nyújtott hatású β-agonista kezelést kapnak, növekszik a mortalitás kockázata. Becslések szerint a gyógyszerekre adott válaszokban mutatott egyének közötti különbségek 60–80%-áért a genetikai különbségek a felelősek.

Bár egyre több farmakogenetikai információval rendelkezünk, ezek csak nehezen mennek át a gyakorlatba, még akkor is, ha az FDA által elfogadott információkról van szó. Egy retrospektív felmérésben, amelyben 53 ezer beteget, és 99, az FDA javaslatára farmakogenetikai információval ellátott gyógyszert vizsgáltak, kimutatták, hogy 300–600 súlyos mellékhatás lett volna elkerülhető, ha a javasolt farmakogenetikai tesztet elvégzik, és az eredménynek megfelelően járnak el.

A farmakogenomikának a fent említett két ága, a gyógyszerfejlesztés és a gyógyszerekre adott válaszok genetikai különbözőségének vizsgálata természetesen átfedésben van egymással. Ha már egy kifejlesztett gyógyszer átjut a toxikusságot vizsgáló I-es fázisú vizsgálatokon, a hatékonyságát vizsgálják a II-es fázisban. Mivel az emelkedő fázisú klinikai vizsgálatok emelkedő költségekkel járnak, azokat a szereket, amelyek csak a betegek egy kis hányadánál hatásosak, általában túl kockázatosnak találják, hogy tovább vizsgálják. Ha a farmakogenomika be tudná azonosítani azokat, akiknél a gyógyszer hatásos, a következő klinikai vizsgálatok célzottan ezekre irányulhatnának, így kisebbek és olcsóbbak lehetnek (13.1. ábra). Vagy a már forgalomban levő gyógyszereknél is ki lehetne választani azt az alpopulációt, akiknél a kezelés hatásos lesz. Érdekes és tanulságos példa erre az az eset, amikor az FDA visszautasította egy szívelégtelenség kezelésére kialakított kombináció engedélyezését (BiDil, NitroMed), mert a klinikai vizsgálatok nem igazolták statisztikailag a szer hatásosságát egy általános (etnikailag kevert) populációban. Amikor azonban a gyógyszert 1050, önmagát afrikai-amerikainak definiáló betegen próbálták ki, a randomizált klinikai vizsgálat olyan markánsan pozitív eredményt hozott, hogy a vizsgálatot etikai okok miatt 2004 júliusában meg kellett szakítani, mivel a placebocsoportban sokkal magasabb volt a mortalitás aránya, összehasonlítva a BiDil-lel kezelt csoporttal. 2005-ben ez lett az első engedélyezett „rasszspecifikus” gyógyszer. Mivel a rassz megállapítása egyrészt szubjektív, másrészt etikailag is problémás, az lenne az optimális megoldás, ha be tudnánk azonosítani azt a genomikai konstellációt, amelynél a gyógyszer hatásos, és így a felírás előtt egy genetikai teszttel el lehetne döteni, hogy kinél érdemes a gyógyszert alkalmazni.

13.1. ábra - Az új gyógyszer klinikai vizsgálatának II-es fázisában elvégzett GWAS-sal meg lehet határozni azt az SNP-készletet, amely jelzi, hogy a gyógyszer kiben lehet hatásos. A későbbi fázisokban ennek az SNP-készletnek a segítségével ki lehet választani azokat az embereket, akiket érdemes bevonni vizsgálatokban, amivel nagyfokú megtakarítás érhető el, és a gyógyszer hatásosságának sikerét is növeli.

Az új gyógyszer klinikai vizsgálatának II-es fázisában elvégzett GWAS-sal meg lehet határozni azt az SNP-készletet, amely jelzi, hogy a gyógyszer kiben lehet hatásos. A későbbi fázisokban ennek az SNP-készletnek a segítségével ki lehet választani azokat az embereket, akiket érdemes bevonni vizsgálatokban, amivel nagyfokú megtakarítás érhető el, és a gyógyszer hatásosságának sikerét is növeli.

13.2. ábra - A fázis III–IV.-ben, amikor már tömegesen kezdik használni a gyógyszert, a ritka és súlyos mellékhatást mutató emberek teljes genom-SNP-szűrésével ki lehet választani a mellékhatással asszociáló SNP-készletet. A hatásossággal és a mellékhatással asszociáló SNP-k genotipizálásával későbbiekben ki lehet azokat választani, akikre hatásos a gyógyszer és nem alakul ki bennük súlyos mellékhatás. Ezt az információt mellékelni lehet a gyógyszer-tájékoztatóhoz.

A fázis III–IV.-ben, amikor már tömegesen kezdik használni a gyógyszert, a ritka és súlyos mellékhatást mutató emberek teljes genom-SNP-szűrésével ki lehet választani a mellékhatással asszociáló SNP-készletet. A hatásossággal és a mellékhatással asszociáló SNP-k genotipizálásával későbbiekben ki lehet azokat választani, akikre hatásos a gyógyszer és nem alakul ki bennük súlyos mellékhatás. Ezt az információt mellékelni lehet a gyógyszer-tájékoztatóhoz.

Az utóbbi időben is számos példa volt arra, hogy egy, már engedélyezett gyógyszert kivontak a forgalomból, mivel egyeseknél súlyos, sokszor halálos mellékhatásokat okozott. Ezekért a melléhatásokért sokszor genetikai okok tehetők felelőssé. Ezek a visszavonások amellett, hogy a gyógyszergyáraknak okoznak sokszor több milliárd dolláros kárt, a betegek egy részét is megfoszthatják egy esetleg a forgalomban maradóknál jobb gyógyszertől. Ha a súlyos mellékhatásokért felelős genetikai variációkat sikerülne beazonosítani, egy genetikai teszttel ki lehetne azokat szűrni, akiknél az egyes gyógyszerek nem kívánt mellékhatásokat okoznak (13.2. ábra). Egyes szakértők szerint a jövőben valóra válhatna az a még kissé futurisztikusnak tűnő kép, hogy mindenkiről egy genetikaipolimorfizmus-adattár, vagy esetleg teljes genomszekvencia áll rendelkezésre, mondjuk a háziorvosnál, az beírja a komputerébe, hogy milyen hatású gyógyszert szeretne felírni az adott betegnek. Ezután egy szoftver megadja, hogy melyik konkrét gyógyszer vagy gyógyszerek a leghatásosabbak, vagy lesz a legkevesebb és legkevésbé veszélyes mellékhatásuk az adott genetikai mintázattal rendelkező betegnél.