Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Farmakogenomikai kutatások nehézségei

Farmakogenomikai kutatások nehézségei

Felmerülhet az a kérdés, hogy a farmakogenomika fent leírt jelentősége, a gyógyszergyárak nyilvánvaló érdekeltsége és az eddig befektetett hatalmas pénzösszegek ellenére miért van ilyen kevés értékelhető eredmény. Ennek az egyik magyarázata, hogy csak az elmúlt néhány évben keletkeztek azok az ismeretek (nagy áteresztőképességű genomikai módszerek, nagy, és jól definiált biobankok, elméleti, bioinformatikai és technikai háttér stb.), melyek nélkülözhetetlenek az ilyen típusú vizsgálatok elvégzéséhez, és értékeléséhez. Viszont a gyógyszerfejlesztés ideje kb. 10–15 év. Nehezítő tényezők például a nem-genetikai tényezők zavaró hatásából is adódnak. Hiszen lehet, hogy két egyforma mellékhatást mutató beteg közül az egyik valamilyen nem-genetikai, a másik pedig genetikai okok miatt reagál nem megfelelően (fenokópia jelensége). Ez például statisztikai szempontból rendkívül megnehezíti az értékelést.

További zavaró tényező lehet a gén-gén kölcsönhatás, amikor egyszerre előforduló genetikai variációk befolyásolják egymás hatását. Ezek előfordulhatnak ugyanabban, vagy különböző génekben is. Például, asztmakezelésben, ha egy beteg a β-adrenerg receptorában olyan polimorfizmust hordoz, amelyik gyengébb β-agonista választ okoz, de ugyanakkor egy másik génjében (pl. a corticotropin releasing hormon receptor 1 (CRHR1)) egy terápiásan hasznos polimorfizmus található, akkor szemben a csak az egyik polimorfizmust hordozóval, intermedier választ fog adni nyújtott hatású β-agonista és inhalációs kortikoszteroidos kombinált kezelésre (ld. később). Így egy polimorfizmus hatását elfedheti, vagy felerősítheti egy, vagy több másik polimorfizmus. Ezek a kölcsönhatások mind egyénenként, mind populációnként különbözhetnek Például a β2-adrenerg receptor egyik, későbbiekben részletesen ismertetett polimorfizmusa (16 Arg/Arg) egy korábbi vizsgálatban befolyásolta a terápiás választ Puerto Ricó-iakban, de nem mexikóiakban.

A farmakogenomika még csak mostanában kezd beszivárogni a rutinvizsgálatokba. Itt is igaz az, hogy a genomikai módszerek fejlődésével és az óriási, jó minőségű biobankok fejlesztésével csak az elmúlt években jött el annak a lehetősége, hogy a mindennapokban is használható farmakogenomikai eredményeket kapjunk. Az FDA honlapján megtalálható azoknak a gyógyszereknek a listája, amelyeknél olyan genetikai tesztek állnak rendelkezésre, amelyek validáltak, és amelyeknél a genetikai információk szerepelhetnek a gyógyszer-kísérőben [13.3].

2012 novemberében az oldalon található táblázatban 118 tétel volt látható. A legtöbb itt található tétel az onkológiai (32 darab) és pszichiátriai (30 darab) betegségeket érinti. A kardivaszkuláris betegségekre használt gyógyszerekre 8 db bejegyzés. A gének közül magasan a legtöbbször a CYP géncsalád fordul elő, az esetek több mint a felében, összesen 60-szor valamilyen CYP gén variációi szerepelnek. Ez azt mutatja, hogy a farmakokinetikus mechanizmusok, azaz a gyógyszerek metabolizmusára vonatkozó kutatásokból származik a legtöbb hasznosítható eredmény. A konkrét gének közül kiemelkedik a CYP2D6, amely 37-szer, illetve a CYP2C19, amely 14-szer fordul elő. Ez azt jelenti, hogy ezek a gének nagyon sok gyógyszer metabolizmusában vesznek részt, és klinikailag is jelentős, gyakori polimorfizmusokkal rendelkeznek.

Az alábbiakban, az FDA-s táblázatban található konkrét példák közül csak néhányat ismertetünk, illetve mutatunk be erre irányuló, de a táblázatban még nem szereplő kutatásokat. A betegségek közül példaként kiemeljük az aterószklerózist és az asztmát, amelyeket részletesebben is leírunk és megbeszélünk néhány farmakogenetikai kutatást.

Meg kell még jegyezni, hogy bár a genomikai módszerek fejlődésével az eredmények közül egyre több származik ezeknek a módszereknek a segítségével, az eredmények túlnyomó többsége mégis inkább genetikai jellegű, azaz egy-egy génvariációnak a befolyását írják le valamilyen gyógyszerre. Ennek ellenére ezeket az eredményeket sokszor farmakogenomikainak írják le, azaz a farmakogenetika és a farmakogenomika kifejezéseket egymás szinonimájaként használják. Bár itt azt is hozzá kell tenni, hogy egyes definíciókban az új hatóanyagok felfedezésére irányuló kutatásokat farmakogenomikának, míg a genetikai variációk hatását a gyógyszerek hatásosságára és a mellékhatásokra farmakogenetikának hívják. Azonban ebben a fejezetben, bár fenntartva a 8. fejezetben tárgyalt különbséget, mi szinonimaként használjuk a két fogalmat.