Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Farmakokinetikát befolyásoló gének, génvariációk

Farmakokinetikát befolyásoló gének, génvariációk

Becslések szerint a piacon levő gyógyszerek 20%-ának hatását befolyásolja a gyógyszert lebontó enzim polimorfizmusa. Ha az enzim génjében olyan polimorfizmus van, amely fokozza az enzim aktivitását (gyors metabolizmus), akkor a gyógyszer túl gyorsan kiürül, és nem éri el a hatásos szintet. Ellenkező hatású variációk esetén (lassú metabolizmus) gyógyszer felhalmozódhat, a megfelelő hatáshoz kisebb dózis is elég lehet, de fokozódhatnak a mellékhatások is.

Nézzünk néhány példát a gyógyszerek lebontását végző enzimek hibájára, és az ebből adódó problémákra.

A succinylcholin (suxamethonium chloride, suxamethonium) izomrelaxáns, a kolinészterázok bontják le. Használják például altatáskor kiegészítő izomrelaxánsként. Minden 2500. emberben a butirilkolinészteráz (vagy pszeudokolinészteráz, génje a BCHE) mindkét génje mutált, és ezért a homozigóták nagyon lassan tudják lebontani a succinylcholint, ami miatt a szer hatására a betegeknél súlyos mellékhatások jelentkeznek: hosszú izombénulás, apnoe (átmeneti légzésmegállás).

A mercaptopurine-t pl. leukémiás, rákos gyermekek kezelésére használják. Lebontóenzimje a tiopurin metiltranszferáz (génje a TPMT), melyben 3 SNP-t találtak. Bármelyik is van, az enzim lassabban működik, így a lebontás is lassabb. Mellékhatásként életveszélyes csontvelő-károsodást lehet megfigyelni.

A multidrog-rezisztencia-1 (MDR-1) fehérje génje az ABC-transzporter családba tartozik, neve ABCB1. A vesetubulusokban és a hepatocyták canalicularis membránjában levők a drogok szervezetből való kiürítését végzik. Az ABCB1 gén C3435T polimorfizmusában a T allél a gén csökkent expresszióját okozza. Ezért a TT genotípusúakban, pl. metotrexát kezelésnél akut limfoblasztos leukémiában (ALL) emelkedik a mellékhatások gyakorisága [13.4], [13.5].

Ugyanebbe a géncsaládba tartozik az ABCC1, más néven MRP1 (multidrug resistance-associated protein 1), ami az antraciklinek egyik legfontosabb, kifelé irányuló transzportere a szívben. Az antraciklinek a rák-kemoterápia egyik leghatékonyabb szerei (pl. doxorubicin). Egyik legfontosabb mellékhatása a kardiotoxicitás, melynek hatása sokszor évtizedekkel a kezelés után jelentkezik. Az ABCC1 polimorfizmusai befolyásolják működését és az antraciklinek korai és késői mellékhatásait[13.6].

Az egyik legfontosabb gyógyszer-metabolizáló enzimrendszer a cytochrom P-450 (CYP) család, mely a májban termelődik, összesen 57 gén tartozik ide, és fő hatása az idegen anyagok oxidálása. A géncsalád néhány tagja igen polimorf, és becslések szerint a génekben található variációk a súlyos gyógyszermellékhatások 80%-áért felelősek.

Néhány ismertebb, polimorf CYP gén:

  • CYP3A4, CYP3A5 : a gyógyszerek 50%-nak a metabolizmusáért felelősek.

  • CYP2D6 : a gyógyszerek negyedének metabolizmusáért felelős.

  • CYP2C9 : 5%-ért felelős.

  • CYP2C19 : sok fontos gyógyszer metabolizmusáért felelős (pl. Clopidogrel, ld. később).

Lássunk néhány jól ismert példát, ahol a CYP-ek polimorfizmusai komoly mellékhatásokat okozhatnak:

Warfarin: az egyik legszélesebb körben használt véralvadásgátló, tromboembólia megelőzésére. A terápia elkezdése a legnagyobb arányú mellékhatással, és sürgősségi ellátással társul. Az USA-ban évente több mint 2 millióan kezdenek warfarin-terápiába, közülük 20% az első 6 hónapon belül kórházi ellátást igényel. A farmakogenomikai teszt bevezetésével ez 30%-kal csökkenthető. A CYP2C9 vad allél (CYP2C9C*1) homozigóták jól bontják a warfarint. A génnek van két gyakori allélvariánsa. A CYP2C9*2 és CYP2C9*3, amelyek a gén 3-as, illetve 7 exonjában egy pontmutációt hordoznak, lassabban bontanak. Leglassabban a CYP2C9*3 homozigóták, akik 90%-kal lassabban metabolizálnak. A CYP2C9*2 homozigóták metabolizációs rátája kb. 60%-os a vad homozigótáknak. Az európai eredetű populációban a 2-es allél hordozásának gyakorisága 8%, a 3-as allélé 6%. A lassú lebontóknál súlyos, életveszélyes vérzés alakulhat ki [13.7].

A kodein: fájdalom- és köhögéscsillapító. A CYP2D6 alakítja át hatékony morfinná. Az emberek 10%-ában van egy polimorfizmus, ami miatt nem alakul át, így hatástalan. Egy esettanulmányban beszámoltak egy újszülött haláláról, akinek az anyja kodeint szedett szoptatás alatt. Kiderült, hogy mind az anya, mind a gyermek a CYP2D6 olyan variánsával rendelkezett, ami a kodein ultragyors metabolizmusához, így gyors morfiumképződéshez vezetett. Így az újszülöttben toxikus mértékben szaporodott fel a morfium [13.8].

A CYP gének polimorfizmusainak fontos befolyásoló szerepük van több rákellenes, illetve pszichére ható gyógyszerek metabolizmusára. A CYP-eknek fontos szerepük van az aterószklerózissal kapcsolatos gyógyszerek metabolizmusára is, amelyeket külön, ott tárgyalunk.

A CYP polimorfizmusok jelentőségét a farmakoterápiában mutatja, hogy több cég is gyárt már CYP SNP-elemző chippet, és néhány nyugati kórházban már elkezdték őket használni.