Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Betegséggének a hálózatokban

Betegséggének a hálózatokban

Az előzőekben említettük a hálózatokon belül a hub fogalmát, amelyek olyan csomó-pontok, amelyekhez aránytalanul sok kapcsolat tartozik. Amikor a hub fehérjéket modellszervezetekben megvizsgálták, azt tapasztalták, hogy általában esszenciális gének kódolják őket és általában konzerváltabbak, mint a nem-hub fehérjék. A hub fehérjéket kódoló gének kiütése általában nagyobb fenotípusos változáshoz vezet, és hiányuk számos más fehérje funkcióját is befolyásolja. Ez ahhoz a hipotézishez vezetett, hogy a hub-oknak asszociálniuk kell a betegséggénekkel. Ezt támasztja alá az is, hogy amikor az OMIM adatbázisban szereplő betegséggéneket megvizsgálták, a kódolt fehérjék több fehérje-fehérje interakcióban vettek részt, mint a nem-betegséggének által kódolt fehérjék [14.1], [14.2].

Azonban azoknak a géneknek az erős hatású, a funkciót jelentősen módosító mutációi, melyek a korai embrionális fejlődésben létfontosságúak, általában nem tudnak továbböröklődni, így kiszelektálódnak a populációból. Ezzel szemben a humán betegség-okozó mutációk többségét a hordozók sokáig, sokszor felnőttkorig elnyúlóan tolerálni tudják. Ez azt jelenti, hogy emberben (illetve fejlett élőlényekben) a betegséggének nem lehetnek mind esszenciális gének (14.1. ábra). A vizsgálatok alapján azt lehetett megálla-pítani, hogy emberben a hub proteineket kódoló gének az esszenciális gének, míg a betegséggének inkább a periférián helyezkednek el a hálózatokban (14.2. ábra). Viszont, ha a gyenge hatású polimorfizmusokat is figyelembe vesszük, számos hub proteinnel találkozhatunk, amelyek kis hatású genetikai variációi több betegséggel is asszociációt mutattak. Ilyen pl. a TNF, amely variációi asztmával, obezitással, T1DM-mel, T2DM-mel, Alzheimer-kórral és ateroszklerózissal is asszociálnak. Hasonló hub fehérje még a β2 adrenerg receptor (ADRB2). Variációi befolyásolják az asztmát, obezitást és szerepet játszanak a vérnyomás szabályozásában is. A PPARG tipikus hub fehérjét kódol, hiszen mutációja magas vérnyomást, obezitást, T2DM-et okoz, a betegekben ateroszklerózis alakul ki.

14.1. ábra - Az emberi gének kevesebb, mint 10%-a, 1777, asszociál valamilyen betegséggel. 1565 génünk van, amelyik in utero, azaz az embrionális fejlődésben esszenciális. A két halmaz csak részben fed át egymással [14.1]

Az emberi gének kevesebb, mint 10%-a, 1777, asszociál valamilyen betegséggel. 1565 génünk van, amelyik in utero, azaz az embrionális fejlődésben esszenciális. A két halmaz csak részben fed át egymással 14.1

14.2. ábra - Az esszenciális és a betegséggének közötti különbség sematikus ábrázolása. Az embrionális fejlődésben esszenciális gének által kódolt fehérjék (piros) a hálózat centrumában helyezkednek, ezek általában hubok. A betegséggének inkább a periférián találhatóak [14.1]

Az esszenciális és a betegséggének közötti különbség sematikus ábrázolása. Az embrionális fejlődésben esszenciális gének által kódolt fehérjék (piros) a hálózat centrumában helyezkednek, ezek általában hubok. A betegséggének inkább a periférián találhatóak 14.1

Ha egy gén vagy egy molekula szerepet játszik egy betegségben, valószínűsíthetjük, hogy a hálózatban a közvetlenül vele interakcióban levő partnereinek szintén lehet valamilyen szerepe abban a betegségben. Ezt alátámasztja az a vizsgálat, amelyben kimutatták, hogy az egyik betegségben szereplő gének termékei között 10-szer annyi kölcsönhatás volt, mint amit a random elvárások alapján tapasztaltak volna. Sőt egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy azok a gének, amelyek hasonló fenotípusú betegséggel asszociálnak, a véletlennél sokkal gyakrabban állnak interakcióban egymással. Ebből az következik, hogy ha azonosítunk néhány betegségkomponenst, akkor hálózatelemzéssel más, a betegséghez kapcsolható komponenseket is azonosítani tudunk in silico módszerekkel. Továbbá és az előzőekből következően, az egyes betegségeknek az interaktomon belül egy jól meghatározott, egymással élekkel összekötött halmazát lehet megkülönböztetni, amelyet szoktak betegségmodulnak is hívni (14.3. ábra).

14.3. ábra - Egy interakciós hálózatban azonosítani lehet betegségmodulokat (piros csomópontok). Itt néhány élen nyilat is lehet látni. Ezt irányított gráfnak nevezik, és a nyíl az interakciós hatás irányára utal. Ahol az élen nincs nyíl, az azt jelenti, hogy ott nincs iránya az interakciónak. Például egy transzkripciós faktor hatni tud egy gén expressziójára, azaz ez az interakció iránya, hasonlóan egy enzim aktivitása és a termék keletkezésénél is van irány, míg pl. egy heterodimer fehérje létrehozásában általában nincs ilyen azonosítható irány [14.1]

Egy interakciós hálózatban azonosítani lehet betegségmodulokat (piros csomópontok). Itt néhány élen nyilat is lehet látni. Ezt irányított gráfnak nevezik, és a nyíl az interakciós hatás irányára utal. Ahol az élen nincs nyíl, az azt jelenti, hogy ott nincs iránya az interakciónak. Például egy transzkripciós faktor hatni tud egy gén expressziójára, azaz ez az interakció iránya, hasonlóan egy enzim aktivitása és a termék keletkezésénél is van irány, míg pl. egy heterodimer fehérje létrehozásában általában nincs ilyen azonosítható irány 14.1

Összességében azt lehet mondani, hogy a betegséggéneknek több kapcsolatuk van, mint a nem betegséggéneknek. Emiatt a betegségmodulban, a betegséggének háló-zatában a kapcsolatok eloszlása eltér az összes fehérjénél tapasztalt hatványeloszlástól, és nem mutat random eloszlást sem. Viszont a legtöbb monogénes betegséggel kap-csolatos betegséggén nem hub, azaz a hálózatban nem központi szerepet tölt be.

Ezeket a betegségmodulokat számos bioinformatikai és genomikai módszerrel lehet azonosítani. Például Chen és mtsai. koexpressziós hálózatokat alkottak máj- és zsírszö-vetekben [14.8]. Obezitásban és T2DM-ben azonosított genetikai variációk segítségével azonosítottak alhálózatokat, és megerősítették, hogy a makrofágokban feldúsuló meta-bolikus alhálózat (macrophage-enriched metabolic subnetwork) és az obezitás között kapcsolat van, és validáltak több korábbi obezitásgént is.