Ugrás a tartalomhoz

A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai

Dr. Kvell Krisztián, Dr. Pongrácz Judit, Dr. Székely Miklós, Dr. Balaskó Márta, Dr. Pétervári Erika, Dr. Bakó Gyula (2011)

Pécsi Tudományegyetem

Genomikus változások az öregedés során

Genomikus változások az öregedés során

Mint minden szerves makromolekula, a genomikus DNS is folyamatos támadást szenved a szabadgyökök részéről, melyeket a mitokondriális légzési lánc gerjeszt. Az állandó változások állandó repair aktivitást igényelnek annak érdekében, hogy fennmaradjon a genomikus stabilitás, mely egy fontos, ugyanakkor nehéz feladat az olyan hosszú életű fajok esetében, mint az ember.

Oxidatív DNS károsodás és repair

Becslések szerint több mint 10.000 DNS elváltozás alakul ki minden sejtünkben, minden nap (II.7-1. ábra, II.7-2. ábra, II.7-3. ábra). Rendkívül sokféle DNS károsodás-típus lézetik, melyek több mint 50 típusát 5 fő csoportba osztották, ezek az oxidált purinok, oxidált pirimidinek, bázismentes helyek, egyes- és kettősláncú törések (II.7-4. ábra, II.7-5. ábra). A repair típusok szintén sokfélék és csoportokba sorolhatók. A leggyakrabban alkalmazott DNS károsodás repair a BER (Base Excision Repair) (II.7-6. ábra). A BER két altípussal rendelkezik, az egyik AP endonukleáz függő, míg a másik liáz függő. Egy másik repair típus eltávolítja az oxidált purinokat, főként a 8-oxodG és formamido-pirimidineket. Speciális mechanizmus távolítja el az oxidált pirimidineket, melyek különben gátolnák a génexpressziót és erősen citotoxikusak. Egy másik csoport a bázismentes helyek javítására szakosodott, mely AP endonukleáz függő. Egy további repair típus az egyes láncú törésekre specializálódott, melyek 10x gyakoribbak, mint a kettős láncú törések (II.7-7. ábra). Figyelemre méltó tény, hogy a mtDNS rendkívül hajlamos mutációk kialakítására, részben a limitált mtDNS repair mechanizmusok miatt. Valójában csak a mag által kódolt OGG1 és POLG kerülnek a mitokondriumba, hogy részt vegyenek ebben a feladatban. A NER (Nucleotide Excision Repair) transzkripcióhoz kapcsolt repair típus, mely az aktív gének javítását végzi és ezzel a leginkább egzotikus DNS repair fajta.

II.7-1. ábra: DNS károsodás: okok, következmények I.

II.7-2. ábra: Oxidatív DNS károsodás

II.7-3. ábra: DNS károsodás: okok, következmények II.

II.7-4. ábra: Nem-oxidatív DNS károsodás

II.7-5. ábra: Nem-oxidatív fehérje károsodás

II.7-6. ábra: Oxidatív DNS károsodás repair típusok I.

II.7-7. ábra: Oxidatív DNS károsodás repair típusok II.

Számos gén ismerten összefügg az oxidatív DNS károsodás javításával. Ezek KO állatokban leírt letalitásuk alapján csoportokba oszthatók (II.7-8. ábra). Letális hiányállapotot okoznak az APE1, FEN1, POLB, LIG1, LIG3 és XRCC1. Életképes KO mutánsokat eredményeznek az OGG1, NTHL1, MYH és ADPRT. A hiányállapot súlyosságát még nem tesztelték a NEIL1, 2, 3, TDG, SMUG1 és APE2 gének esetében.

II.7-8. ábra: Oxidatív DNA károsodás repair gének

DNS károsodás és javítása progériában

A korai öregedési szindrómákat progériáknak nevezik. Számos ilyen betegségben a hibás DNS károsodás-repair vezet a genom instabilitásához és progéria megjelenéséhez (II.7-9. ábra, II.7-10. ábra). Az ismert betegségek közé tartoznak a Werner szindróma, a Cockayne szindróma és a Hutchinson-Guilford progéria szindróma.

II.7-9. ábra: Genomikus instabilitás progériákban

II.7-10. ábra: Oxidatív DNA károsodás és az öregedés

A Werner szindróma homozigóta, recesszív betegség és elsősorban a bőrt érinti, de okozhat szürkehályogot, cukorbetegséget és osteoporosist is (II.7-11. ábra). A betegséget a WRN fehérje okozza, mely egy anti-rekombináz helikáz funckióval bír és eltávolítja a rekombináció és repair köztes termékeit. Werner szindrómában a WRN fehérje transzkripciója 50%-ban csökkent. A WRN fehérje a p53-on keresztül gyengébb apoptosist és fokozott telomer hossz-csökkenést okoz.

II.7-11. ábra: Werner szindróma

A Cockayne szindróma egy ritka szegmentális progéria, mely törpenövést, fényérzékenységet és neuronális degenerációt okoz (II.7-12. ábra). A betegség okozója a transzkripció-kapcsolt repair (TCR) hiánya. Ennek következtében csökkent a 8-oxodG eltávolítása 50%-al. Érdekes módon a teljes genome repair (GGR) tökéletesen működőképes.

II.7-12. ábra: Cockayne szindróma

A Hutchinson-Guilford progéria szindróma (HGPS) okozója egy lamin A mutáció, mely fokozott mag-envelope törékenységet okoz (II.7-13. ábra). Ez a progéria szindróma kihat a mesenchymális sejtekre és korai halált okoz.

II.7-13. ábra: Hutchinson-Guilford progéria