Ugrás a tartalomhoz

Molekuláris diagnosztika

Dr. Balogh István, Dr. Kappelmayer János, Dr. Tőzsér József (2011)

Debreceni Egyetem

7. fejezet - 7. Multifaktoriális betegségek

7. fejezet - 7. Multifaktoriális betegségek

Tartalom

Szemben a monogénes betegségekkel, melyek általában ritka betegségek, a multifaktoriális kórképek igen nagy betegszámot érintenek. Ezeknek a betegségeknek is van azonban genetikai komponensük, gyakran több is, viszont a kapcsolat a genotípus és a fenotípus közt nem közvetlen, hanem a genetika egyfajta prediszpozíciót, kockázatot jelent a betegség kialakulására nézve. Azaz, a genetikai eltérés önmagában nem okozza a betegség kialakulását, de hozzájárul ahhoz a hatáshoz, melyet a számos független, környezeti, táplálkozási, életmódbeli tényezők fejtenek ki. Ezeknek a kockázati tényezőknek a definiálása igen fontos, hiszen ugyan egészségügyi/terápiás szempontból jelentőségük csekély (az általuk okozott kockázat növekedéshez mérhető), a patogenetikai szerepük és az adott, esetleg újonnan feltárt patogenetikai útvonal megismerése már rejt magában beavatkozási lehetőséget. A kockázati tényezők molekuláris genetikai vizsgálata eset-kontroll vagy prospektív keretek között szokott történni. A gyakori kockázati tényezők (polimorfizmusok) vizsgálatát illetően a rendelkezésre álló metodológia ma már igen fejlett. Gyakran a teljes genomot átérő polimorfizmus mintázattal keresik a betegség asszociációt (genome-wide association study, GWAS). Az alábbiakban két multifaktoriális betegség kerül részletesebben ismertetésre.

Az időskori macula degeneráció (age-related macular degeneration, AMD) egy tipikus multifaktoriális betegség. Kialakulásához számos környezeti tényező (dohányzás, erős napsugárzásnak kitettség hosszú időn keresztül) és sok független genetikai tényező járul hozzá, melyek ismeretlen funkciójú génekben található polimorfizmusok (pl. LOC387715 gén), illetve a komplement faktor H génben található polimorfizmus (CFH Y402H). A betegség, mely a szem éleslátásért felelős területét érinti, a vakság vezető oka a fejlett országokban a 65 év feletti populációban. A 7.1. ábra bal oldalán a száraz típusú AMD látható a jellegzetes lipidben gazdag ún. drusenekkel, míg jobb oldalon a súlyosabb, nedves típus. Ez utóbbi érújdonképződéssel járó forma esetén a legújabb terápiás próbálkozások éppen ezt érintik, a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) blokkolását monoklonális antitesttel.

7.1. ábra - 7.1. ábra. Az időskori macula degeneráció (AMD, age-related macular degeneration)

7.1. ábra. Az időskori macula degeneráció (AMD, age-related macular degeneration)

Az Alzheimer-kór a leggyakoribb dementia ok, az összes eset 2/3-áért felelős. Progresszív neurológiai betegség, mely az idegsejtek visszafordíthatatlan elvesztéséhez vezet. Patológiailag neuronvesztés, extracelluláris, béta-amiloid peptidet tartalmazó plakkok jellemzik. Ez a peptid egy nagyobb fehérje, a béta-amiloid prekurzor fehérjéből proteolitikus hasítással keletkezik. Az Alzheimer-kór patogenezisében fontos szerepet játszanak genetikai faktorok. A 7.2. ábra bal oldalán láthatók azok a gének, illetve szindrómák, melyek esetében a kapcsolat bizonyított. Ugyan az amiloid prekurzor fehérje gén (APP, 21-es kromoszóma) mutációk, a presenilin egy, kettő (PS1, 14-es kromoszóma, illetve PS2, 1-es kromoszóma) mutációk kevesebb mint 2 %-ban mutathatók ki az összes Alzheimer betegben, mégis fontos felfedezések a patomechanizmus kialakulásának megismerésében. A Down-szindrómás betegek esetében ismert egy élethosszig tartó enyhe, de folyamatos béta-amiloid keletkezés. A kérdőjellel jelölt „más gének” azt jelzik, hogy még mindig vannak definiálatlan Alzheimer-kórt okozó genetikai faktorok. Általánosságban elmondható, hogy a bal oldalon látható familiáris okok korai tünetekhez (akár a 40-50-es életévekben) vezetnek. A jobb oldalon látható nem genetikai, szerzett vagy környezeti tényezők szerepe az Alzheimer-kór kialakulásában nem bizonyított. Az általános populációban az ábra alján látható útvonal a legvalószínűbb keletkezési mód, ahol a környezeti tényezők a prediszponáló genetikai faktorokkal (mint például az apoE epszilon 4 allél jelenléte) a fiziológiás öregedési folyamattal kombinálódva járulnak hozzá a betegség kialakulásához, mely a 65 és 69 közötti korosztályban 1 %-os, míg a 95 év fölöttiek esetében 40-50 %-os prevalenciával bír.

7.2. ábra - 7.2. ábra. Az Alzheimer-kór kialakulásában szerepet játszó tényezők

7.2. ábra. Az Alzheimer-kór kialakulásában szerepet játszó tényezők

7.3. ábra bal oldalán a béta-amiloid prekurzor fehérje normál hasítása látható, melyben részt vesz alfa, béta és gamma szekretáz. A keletkezett három kD-os és 40 kD-os hasítási termékek nem toxikusak, amiloid plakk-képződéshez nem járulnak hozzá szignifikánsan. A középen látható, a béta-amiloid prekurzor protein génben bekövetkező Ala692Gly mutáció közel van az alfa-szekretáz hasítási helyhez, míg a jobb oldalon látható Val717Gly, Val717Ile, Val717Phe mutációk a gamma-szekretáz (ami vagy maga a presenilin 1 vagy annak esszenciális kofaktora) hasítási hellyel interferálnak. A patogén mutációk következménye az lesz, hogy a vad típusú 40 kD-os hasítási termék helyett megnövekszik a 42 kD-os, toxikus béta-amiloid peptid kialakulása. A patogenezis, illetve a genetikai háttér felderítése lehetővé teszi a célzott gyógyszerfejlesztést. Az ábrán piros színnel jelzett nyilak a domináns hasítási útvonalat mutatják.

7.3. ábra - 7.3. ábra. A fiatal korban jelentkező familiáris Alzheimer-kór egy típusának genetikája és a mutációk következményei

7.3. ábra. A fiatal korban jelentkező familiáris Alzheimer-kór egy típusának genetikája és a mutációk következményei