Ugrás a tartalomhoz

Népegészségügyi genomika

Ádány Róza (2011)

Debreceni Egyetem

4. fejezet - A nemfertőző betegségek genetikai meghatározottsága

4. fejezet - A nemfertőző betegségek genetikai meghatározottsága

Daganatos betegségek

A rák, mint genetikai betegség

Valamennyi daganatos betegség genetikai betegségnek tekinthető:

- szomatikus (testi sejtekben keletkező) mutációk következtében szerzett sporadikus előfordulású betegség,

- vagy örökölt mutáció(k) miatt alakul ki, s ilyenkor családi halmozódás figyelhető meg.

A daganat keletkezésével és progressziójával kapcsolatos gének

Két fő csoportba sorolhatók:

1. Onkogének - a protoonkogének mutáns alléljai. Az onkogének a sejtek rosszindulatú (malignus) átalakulását a sejtproliferáció serkentése vagy az apoptózis gátlása révén okozzák.

Az onkogének által kódolt fehérjék fő csoportjai:

- a sejtproliferáció jelátviteli útvonalaira ható fehérjék,

- transzkripciós faktorok, amelyek a növekedést elősegítő gének működését szabályozzák,

- a programozott sejthalál (apoptózis) gátló fehérjéi.

2. Tumor szupresszor (TS) gének - a sejtnövekedést szabályozzák. Funkcióvesztéssel („loss of function”) járó mutációik a sejtek kontrollálatlan  szaporodását okozzák.

TS gének alcsoportjának tekinthető stabilitásgének

- mutációkat észlelő és javító fehérjéket

- a mitózisban és kromoszómák normális szétválásában résztvevő fehérjéket

- a programozott sejthalál fehérjéit kódolják

A daganatképződés történései

Tumoriniciáció

A daganatos betegség keletkezésének elindítása. Tumoriniciációhoz vezető mutációk:

- mutációk (köztük funkciónyeréssel járó mutációk), amelyek a protoonkogéneket onkogénekké alakítják

- kromoszómatranszlokációk, amelyek a gének téves kifejeződéséhez vagy új funkciójú fehérjetermékek keletkezéséhez vezetnek, - tumor szupresszor gén(ek) funkciókiesése  

Tumor-progresszió

A daganatképződés folyamatának előrehaladása további genetikai hibák (mutációk, melyek gyakran a DNS-hibákat javító enzimfehérjék génjeit érintik) felhalmozódása miatt.    

A genetikailag meghatározott daganatképződés klasszikus példájaként a polyposis talaján kialakuló vastagbélrák említhető.

ábra

Örökletes daganatszindrómák (Familiáris daganatok)

A családi halmozódást mutató daganatos betegségek esetében az első daganatkeltő mutáció öröklött, az egyén minden sejtjében jelen van. A gén(ek) a daganatos betegségre való hajlamot, s nem magát a betegséget örökítik. Az összes daganatos betegség kb. 5%-a örökletes daganatszindróma, melyek hátterében TS és stabilitás gének (csak ritkán protoonkogének) mutációi állnak.

Online Mendelian Inheritance in Man honlap.

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Retinoblastoma

A retinoblastomák mintegy 40%-a örökletes, amikor az RB1 gén egyik allélja örökölten mutált. A betegség akkor lép fel, ha pl. szomatikus mutáció következtében a második allél is inaktiválódik. A retinoblastoma penetranciája nagyon magas (a penetrancia azt fejezi ki, hogy a mutáns gént hordozók hány százalékában alakul ki a betegség).

Emlőrák

A Broca pedigree jól példázza az emlőrák (és az ovárium carcinoma) családi halmozódását, mely a betegség genetikai meghatározottságát egyértelműen jelzi. Az emlőrákok kb. 20%-a kapcsán valószínűsíthető genetikai meghatározottság, melyek kisebb hányada esetében áll fenn dominánsan öröklődő mendeli prediszpozíció.

4.1. ábra - Broca pedigree

Broca pedigree

Számos gén módosulata kapcsolatba hozható az emlőrák iránti öröklődő fogékonysággal:  közülük leggyakrabban (az esetek >80%-ában) a BRCA1 és BRCA2 „emlőrákgének” örökölt mutációi fordulnak elő. A gén penetranciája igen magas.

4.2. ábra - Az emlőrák becsült kockázata a BRCA/BRCA2 gén-hordozók és nem hordozók körében

Az emlőrák becsült kockázata a BRCA/BRCA2 gén-hordozók és nem hordozók körében

Az emlőrák kialakulása is többlépcsős folyamat: az emlőrák kialakulásában a MYC, CCND1 (ciklinD1), ERBB2 (HER2/neu) és ERBB3 gének is közrejátszanak.

Emlőrákos családok kapcsoltsági vizsgálata alapján az amerikai Mary-Claire King professzor a 17-es kromoszóma hosszú karján feltételezte egy „emlőrák gén” lehetséges helyét. Négy év kemény munkájával fedezték fel a BRCA1 gént, majd – a negatív családok vizsgálatával – a BRCA2 gént a 13-as kromoszómán.

A BRCA1 és a BRCA2 gének (az emberi genom legnagyobb génjez közé tartoznak) a 13-as kromoszómára lokalizálódnak, az általuk kódolt fehérjék olyan fehérjekomplexnek a részei, amely a kétszálú DNS törése kapcsán aktiválódó javító folyamatokban vesznek részt.

Mindkét BRCA gén TS génnek tekinthető.

A BRCA1/2 mutációs háttérre utaló markerek:

-          fiatal korban jelentkező megbetegedés,

-          a rosszindulatú tumor kétoldali előfordulása,

-          férfi emlőrák (BRCA2 mutáció valószínűbb),

-          petefészekrák családi előfordulása.

Részletes elemzést l. Oláh E.: A népbetegségek genetikai meghatározottsága. Daganatos betegségek. In: Ádány R. (szerk.): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2011

Vastagbélrák

A vastagbélrák kialakulásának két fő útvonala:

1.Kromoszómainstabilitás útvonal

Az APC gén mutációja vagy elvesztése a vastagbélben polipképződéshez vezet, majd számos más gént érintő mutáció (pl. K-RAS, TP53) vagy inaktiváló deléció (pl. a 18q21 és a 19p13.3 kromoszómarégiókban) tumorprogresszióhoz (carcinoma- és áttétképződéshez) vezet.

2. A mikroszatellita instabilitás útvonal

A DNS-hibajavítás zavara miatt a vastagbelet érő mutagén hatások javíthatatlan DNS-károsodásokat okoznak, ami adenoma képződés esetén annak progresszióját serkenti.

4.3. ábra - A vastagbélrák kialakulásának lehetséges közös útvonala

A vastagbélrák kialakulásának lehetséges közös útvonala

Vastagbélrák kialakulásával járó családi daganatszindrómák

1. Familiáris adenomatosus polyposis (FAP)

Autoszomális domináns öröklésmenetű FAP áll a vastagbélrákok kb. 1%-ának hátterében. A polipok már a 20. életév előtt megjelennek, s gyakorlatilag 100%-ban bekövetkezik ezek (ill. ezek közül néhány) rosszindulatú elfajulása.

A FAP-szindróma kialakulásának hátterében az APC gén örökölt mutációi állnak. Normális körülmények között az APC a nem kötött β-katenint foszforilálja, majd lebontja, ezáltal csökkenti, ill. alacsonyan tartja a sejtek szabad β-katenin-szintjét. A mutált gén az APC funkcióvesztéséhez, s a szabad β-katenin felhalmozódásához vezet. A sejtmagba áthelyeződő β-katenin fokozza a sejtproliferációt serkentő gének kifejeződését.  

2, Örökletes, nem polyposis talaján kialakuló vastagbélrák szindróma (Lynch-szindróma)

Autoszómális domináns öröklésmenetű Lynch szindróma áll a vastagbélrákos esetek 2-4%-ának hátterében. A HNPCC gént hordozó heterozigóta egyének élettartamra vonatkoztatott vastagbélrák kockázata igen magas (férfiak esetében 90%, nők esetében 70%, de esetükben emelkedett endometriumrák kockázattal is számolni kell).  

A Lynch szindróma kialakulásáért a DNS hibás bázispárosodásait javító ún. mismatch-repair rendszer génjeinek mutációi felelősek, a családi szindrómákban leggyakrabban az MLH1 és MSH2 gének örökölt mutációi fordulnak elő.

Molekuláris rákgenetikai tesztek

A molekuláris rákgenetikai tesztek, melyek az adott daganatos betegséghajlamért felelős örökölhető elváltozás kimutatására irányulnak két csoportba sorolhatók:

- diagnosztikus tesztek - az örökletes daganatos betegség diagnózisának felállítása,

- prediktív tesztek -  az öröklött hajlam kimutatása a megbetegedés tüneteit még nem mutató egyénben.  

A géntesztek alkalmazásának szakmai feltétele, hogy az adott gén-mutáció által meghatározott, mendeli szabályok szerint öröklődő betegség kialakulása – vagy legalább a betegség által okozott halálozás - megelőzhető/késleltethető legyen. Ennek a feltételnek megfelel pl. a a familiáris adenomatosus polyposis (FAP) APC mutációja, a retinoblastoma RB1 mutációja, vagy az örökletes papillaris veserák MET mutációja.  

Nemzetközi szakmai ajánlások szerint molekuláris rákgenetikai teszt csak a daganatos betegségek családi halmozódása és a családban igen fiatal korban jelentkező daganatos betegség esetén ajánlható fel.

Magyarországon a géntesztekkel kapcsolatos feltételeket, a genetikai minták vételét, gyűjtését, vizsgálatát, a genetikai adatok kezelését a XXI/2008-as törvény „A humángenetikai adatok védelméről, a humángenetikai vizsgálatok és kutatások, valamint a biobankok működésének szabályairól” szabályozza.

Részletes elemzést l. Oláh E.: A népbetegségek genetikai meghatározottsága. Daganatos betegségek. In: Ádány R. (szerk.): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2011