Ugrás a tartalomhoz

Népegészségügyi genomika

Ádány Róza (2011)

Debreceni Egyetem

Dohányzás

Dohányzás

A dohányzás prevalenciája a fejlett országok lakossága körében jellemzően igen magas.

5.2. ábra - A dohányzás prevalenciája a fejlett országok lakossága körében

A dohányzás prevalenciája a fejlett országok lakossága körében

A 2003-ban elvégzett Országos Lakossági Egészségfelmérés (OLEF 2003) szerint a 15 éven felüli magyar férfiak körében 36.9%, nők körében 24,6% a dohányzás prevalenciája.

5.3. ábra - A magyar lakosság egészségmagatartásának specifikumai

A magyar lakosság egészségmagatartásának specifikumai

Számos irodalmi adat támasztja alá, hogy a dohányzás gyakorisága egy adott ország lakosságán belül jelentős etnikai variabilitást mutat. Hazánkban a roma lakosság körében a dohányzás prevalenciája jelentősen meghaladja az általános populáció körében észlelt gyakoriságot.

5.4. ábra - A dohányzás aránya a telepeken élők és az általános populáció körében

A dohányzás aránya a telepeken élők és az általános populáció körében

A prevalencia etnikai csoportok szerinti változékonysága, az ikervizsgálatok során monozigóta ikrek körében észlelt magas (46-84%) konkordancia a dohányzási szokások hátterében genetikai meghatározottságra utal.

A nikotin élettani hatása

A dohányzás ill. a dohánytermékek biológiai hatással bíró komponensei között a nikotin az egészségkárosító magatartás kialakulása/rögzülése szempontjából kiemelt jelentőséggel bír.

A nikotin nikotin a tüdő erein keresztül jut a vérbe, s a keringés eljuttatja az agyba, ahol a nikotin-érzékeny acetil-kolin-receptorokhoz kötődik, s a középagyban (nucleus accumbens) dopamin felszabadulását váltja ki. A felszabaduló dopamin élénkséget, kellemes közérzetet (örömérzetet) okoz, oldja a feszültséget, javítja a koncentrálóképességet; ez a vegyület felel az un. jutalmazó hatásért, mely nikotin-függőség kialakulásához vezet.

A nikotinfüggőség genetikai háttere

A CYP2A6 gén hatása

A nikotint kotininné átalakító citokróm-P450 enzimet kódoló CYP2A6 gén egyes mutált vagy deletált változatainak termékei aktivitással nem vagy alig rendelkeznek. Az európai populációkban az inaktív allél frekvenciája alacsony, míg az ázsiai populációkban viszonylag magas (15-20%).    

A japán populációban a csökkent enzimaktivitással társuló CYP2A6*4C (a gén deletált verziója) hordozók körében szignifikánsan alacsonyabb dohányzás gyakoriságot írtak le. Hasonló összefüggést kaukázusi populációkon végzett vizsgálatok során nem találtak.  

A CYP2A6 státusz ismerete a nikotinpótlással támogatott leszoktatás során fontos lehet (a pótló-dózis beállítása).

A dopamin metabolizmusban involvált gének hatása

A genetikai vizsgálatok a nikotin-függőség és a dopamin metabolizmusban (2. ábra) involvált (1) nikotinos acetil-kolin receptor (CHRN), (2) dopamin D4-es receptor (DRD4), (3) dopamin transzporter (DAT) és (4) katekolamin-O-metiltranszferáz (COMT) gének polimorfizmusainak összefüggését tanulmányozták.  

Részletes elemzést l. Ádány R.:  Az egészségmagatartás genetikai meghatározottsága. In: Ádány R. (szerk): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2012  

(1) - Nagy mintaszámú eset-kontroll vizsgálatban a CHRNA4 gén (mely az a4 alegység szintézisét kódolja) egyik mutációjának (rs2236196) nikotin-függőséget fokozó hatását igazolták.

- A CHRNA5-A3-B4 klaszterrel jellemezhető haplotipusú rs1051730 mutációt hordozó egyének esetében súlyos leszoktatási nehézségekkel kell számolni, s igen nagy a visszaesés valószínűsége.

- A receptor b2 alegységének (CHRNB2) GG genotipusát hordozó egyének esetében a leszoktatási program sikerességének valószínűsége szignifikánsan nagyobb, mint az AA és AG genotípushoz tartozók esetében.  

(2) A dopamin receptorok számos altípusa ismert, közöttük a genetikailag legvariábilisabb D4 receptor (DRD4) a legtöbbet vizsgált, nemcsak a dohányzási szokásokkal, de egyéb magatartási problémákkal (temperamentum jegyek, figyelemhiány, hiperaktivitás, kötődési anomáliák, stb) kapcsolatban is.

- A DRD4 epidemiológiai vizsgálatokban is legtöbbet elemzett hosszúság-polimorfizmusa egy 48 bázispár hosszúságú szakasz 2-10-szeres ismétlődése a 3-as exonban, melynek 4-szeres (64%) és a 7-szeres (20%) ismétlődése fordul elő a leggyakrabban a kaukázusi populációban. A 7-szeres ismétlődéssel jellemezhető genotípusú egyének körében a dohányzás gyakorisága lényegesen magasabb, mint az egyéb genotípusú egyének csoportjaiban, míg a legjelentősebb leszoktatási problémákat a 10-szeres ismétlődést hordozók esetében észlelték. A vizsgálatok arra utalnak, hogy a DRD4 allél-változatok a dohányzás elkezdésével (ill. az erre irányuló motiváltsággal) mutatnak elsősorban összefüggést.

- a DRD2 gén T alléljának (azaz az rs4648317 SNP-nek) a jelenlététől függ a nikotin-függés mértéke (azaz a dohányzási szokások további alakulása). Azok esetében, akik ezt az allél hordozzák, a nikotin-függőséget igen súlyos mértékűnek találták, s esetükben a nikotin-pótlással kombinált leszoktatási programok látszanak hatékonynak. A DRD2 gén Taq1A polimorfizmusa számos vizsgálat tárgyát képezte, s két allélvariánsnak, a csökkent aktivitású terméket kódoló Taq1A1-nek és a fokozott működésű receptor szintézisét kódoló Taq1A2-nek a választandó leszoktatási program szempontjából differenciáldiagnosztikai jelentőséget tulajdonítanak. Bár az eredmények igen ellentmondásosak (29 vizsgálat eredményeinek metaanalizisével nem találtak összefüggést a Taq1 polimorfizmus és a dohányzási szokások között), diagnosztikai teszt is forgalomban van a Taq1 státusz meghatározására, mert Taq1A1 hordozás esetén a nikotin-pótló kezelést, míg Taq1A2 polimorfizmus hordozóknál a bupropion kezelést tartják inkább célravezetőnek.

(3) a DAT azon polimorfizmusai, melyek következménye a transzport funkció lelassulása, a nikotinfüggőség kialakulásának kedveznek, hisz a DAT funkció csökkenés eredményeként a dopamin hosszabb időn át marad a szinaptikus résben, azaz hatása elhúzódóbb. Az rs27072-A allél hordozók esetében a korai kezdetű dohányzás és a nikotin függőség kialakulásának veszélye háromszor nagyobb, mint a homozigóta rs27072-G genotipusúak esetében. A DAT gén DAT1 és SLC6A3 polimorfizmusainak kiterjedt vizsgálata alapján feltételezik, hogy a DAT státusz alapján a leszoktatási program sikere ill. sikertelensége prediktálható.

(4) A COMT Val158Met funkcionális polimorfizmusával kapcsolatban egy a japán populációra reprezentatív mintán elvégzett vizsgálat során igazolták, hogy a Val/Val genotípusú férfiak kockázata a legnagyobb, hogy erős dohányzóvá váljanak (nők esetében hasonló összefüggést nem találtak), ugyanis esetükben a dopamin lebontása háromszor gyorsabb, mint a Met allél-hordozók esetében.  Ugyanakkor a leszoktatási programok szempontjából a Met hordozó allélt minősítik kockázati tényezőnek férfiak és a nők esetében egyaránt. A Met génvariánsú egyének leszokás során általában súlyos kognitív problémákkal szembesülnek.

A dohányzásról való leszokást támogató (gyógy)szerek hatásmechanizmusa

Számos gyógyszer esetében mintegy mellékhatásként vált ismertté, hogy a dohányzásról való leszokás támogatására is használhatóak. Közülük a legelterjedtebben használtak a bupropion és a vareniklin.  

A bupropion hatását elsősorban azáltal fejti ki, hogy lassítja a dopamin visszavételét a szinaptikus résekből, azaz a DAT aktivitását gátolja, ezáltal enyhíti a rágyújtásra való késztetést és csökkenti az elvonási tüneteket (szorongás, nyugtalanság, a koncentrálóképesség zavara).

A vareniklin a CHRN-hez kötődik, s kétféleképpen hat: egyrészt, mint a nikotin részleges agonistája (ezáltal enyhíti a nikotin utáni vágyat), másrészt a nikotinnal ellentétes hatást fejt ki azáltal, hogy elfoglalja annak helyét, s használata mellett nem vagy csak mérsékelten érvényesül a rágyújtás megszokott, a dohányzó által kellemesnek ítélt, hatása.

A polimorfizmus vizsgálatoktól remélt elsődleges haszon az lenne, hogy a genetikai státusz alapján célzott gyógyszeres támogatásra kerülhetne sor a leszoktatási programok keretében. Bár számos vizsgálat történt annak megállapítására, hogy mely gének, mely polimorfizmusai milyen stratégia alkalmazását indikálják, a tudományos megalapozottságú egyértelmű állásfoglalás ma még hiányzik.