Ugrás a tartalomhoz

Népegészségügyi genomika

Ádány Róza (2011)

Debreceni Egyetem

Kontrollálatlan alkoholfogyasztás

Kontrollálatlan alkoholfogyasztás

Az alkoholizmus familiáris aggregációja, mely egy állapot/betegség genetikai meghatározottságának egyik indikátora, régóta ismert. Azok, akiknek egyik vagy mindkét szülője alkohol-problémával küzd(ött), átlagosan nyolcszor veszélyeztetettebbek alkoholizmus kialakulása szempontjából, mint a hasonló családi anamnézis nélküliek. Az alkoholfogyasztás és a dohányzás motivációs tényezői, s hatásmechanizmusuk között egyaránt számos rokon vonás figyelhető meg. Mindkét káros élvezet esetében a stressz-oldó hatás (de legalábbis szándék) nagymértékben magyarázza használatukat, s nem ritka együttes előfordulásuk sem (az alkoholisták döntő többsége dohányzik, s igen gyakori, hogy alkalmi dohányzók alkoholfogyasztás esetén gyújtanak rá.)

Az alkohol metabolizmus

A szervezetbe kerülő alkohol a béltraktusból gyorsan felszívódik, az elfogyasztás után általában 6 perccel már megjelenik a keringésben, s kifejti – az elfogyasztott mennyiségtől függő - hatását. A lebontást (mely egy összetett oxidációs folyamat) a máj végzi, viszonylag lassan: alkohol oxidációs kapacitása óránként kb. 8-9 g etanol. A lebontás első lépését az alkohol-dehidrogenáz (ADH) enzim katalizálja, melynek eredményeként acetaldehid keletkezik, majd az acetaldehidet ecetsavvá az acetaldehid-dehidrogenáz (ALDH) enzim oxidálja tovább. Az ecetsav szén-dioxidra és vízre bomolva választódik ki a szervezetből .

Az alkohol lebontás sebességét befolyásoló polimorfizmusok

Az alkoholfogyasztásra adott válasz szintjén is lényeges eltérés van az egyének között: vannak, akik egy pohár italtól erősen befolyásoltakká válnak, míg mások „asztal alá” isszák társaságukat (kevésbé érzékenyek az alkoholra). Az alkohol érzékenység utóbbi, alacsony szintje alkoholizmusra kifejezetten hajlamosít. Az alacsony érzékenység genetikai meghatározottsága bizonyítottnak tekinthető.

-          Az ADH enzimet kódoló hét gén a 4. kromoszómán helyezkedik el; közöttük az ADH1B gén különös jelentőséggel bír, hisz Arg47His genetikai polimorfizmusához (ADH1B*2) – a vad típus aktivitásához viszonyítva – nagyságrenddel nagyobb enzim-aktivitás társul. Azok az egyének, akik ezt a génvariánst hordozzák, az alkoholt igen gyorsan metabolizálják, rövid idő alatt nagy mennyiségű acetaldehid halmozódik fel szervezetükben, ami hányáshoz, súlyos keringészavarhoz, rosszullét kialakulásához vezet. Az acetaldehid toxikus hatása visszatartja az érintett egyént az alkoholfogyasztástól, tehát az ADH1B*2 allél hordozása az alkoholizmussal szemben védő polimorfizmusként interpretálható.

-          Acetaldehid felszaporodáshoz vezet az a genetikai konstelláció is, ami alacsony aktivitású ALDH szintéziséhez vezet, s ezáltal az acetaldehid lebontás folyamata lényegesen lelassul. Az ALDH enzimcsaládon belül az ALDH2 izoenzim ALDH2*2 allélje egy olyan enzimfehérjét kódol, melyben a 487. aminósavhelyen Lys helyettesíti a Glu-t. Ha az egyén erre az allélra nézve heterozigóta akkor jelentős enzimaktivitás csökkenés észlelhető, míg homozigóták esetében ALDH enzimaktivitás gyakorlatilag nem detektálható. Adott, azonos mennyiségű alkohol elfogyasztása után, azonos időtartam elteltével az acetaldehid vérkoncentrációja heterozigóták esetében hatszor, homozigóták esetében hússzor magasabb, mint a nem mutált allélal rendelkező egyének esetében.

Populációs genetikai vizsgálatok úgy az ADH, mint az ALDH mutánsok esetében jelentős etnikai variabilitást mutattak ki. Az ADH1B*2 allél eloszlását tekintve Kelet-Nyugat gradiens mutatható ki: ázsiai populációkban az allél prevalenciája 70%-90%, az orosz népesség körében kb. 40%, míg az európai populációkban 0%-20 % között variálódik. Az ALDH2*2 prevalenciában hasonlóan jelentős eltérések figyelhetők meg: a kínai, japán és koreai populációban az allél előfordulási gyakorisága kb. 50%, míg a kaukázusi (köztük a magyar) és a negroid populációkban gyakorlatilag nem fordul elő. Több metaanalízis vizsgálat is kimutatta, hogy az ADH1B*2 allél absztinensek körében halmozottan észlelhető, s az ALDH2*2 allél is olyan erős védettséget jelent az alkoholizmussal szemben, hogy ALDH2*2-homozigóta alkoholista gyakorlatilag nincs is. Természetesen genetikailag az a státusz jelent az alkoholizmussal szemben legnagyobb védettséget, amikor a gyors acetaldehid keletkezéshez vezető ADH és a lassú acetaldehid lebomlást eredményező ALDH variánsok (azaz az ADH1B*2 és az ALDH2*2 allélek) együttesen fordulnak elő. A közelmúltban koreaiak körében elvégzett vizsgálat kimutatta, hogy a mindkét allélt hordozó egyének esetében annak a valószínűsége, hogy alkoholistákká válnak kb. százszor kisebb, mint az alléleket nem hordozók kockázata.

Az alkohol központi idegrendszeri hatását befolyásoló polimorfizmusok

Az alkohol – a nikotinhoz hasonlóan - hatását elsősorban a középagy ventrális tegmentumában és a nucleus accumbens nevű idegmagban fejti ki.  

Az alkohol hatása számos idegi szabályozó mechanizmuson keresztül érvényesül:  

- Az agyi eredetű neurotrop faktor (brain-derived neurotrop factor – BDNF) a dopaminerg és a szerotoninerg folyamatokra egyaránt hatással van. Genetikai vizsgálatok során a BDNF gén esetében nem mutattak ki olyan polimorfizmust, ami alapján alkoholisták és nem-alkoholisták között különbséget lehetne tenni, de igazolták, hogy a G196A polimorfizmus (ill. az A allél) frekvenciája lényegesen magasabb az agresszív magatartású, alkohol-elvonás esetén deliriumra hajlamos alkoholisták körében.  

- Az alkohol elsődleges idegrendszeri hatásának a gamma-amino-vajsav (GABA) és a glutamát receptorokon kifejtett hatását tekintik. A glutamát serkentő, a GABA pedig gátló hatású ingerület átvivő anyag. Az alkohol a GABA receptorokat serkenti, a glutamát receptorát gátolja: azaz kettős gátló hatást fejt ki, hisz a gátlást stimulálja, s a serkentést pedig gátolja. Ez a hatás jelenti a feszültség oldás, „búfelejtés”, „gondűzés” élettani hátterét.

A glutamát receptorok két fő csoportba sorolhatók: ionotróp és metabotróp glutamát receptorok. Az ionotróp receptorok közül a legtöbbet vizsgált a N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR), melynek alegységei egy olyan membrán-csatornát formálnak, melyen keresztül – a receptor aktivált állapotában – kationok (köztük CA2+) áramlanak a sejtbe. Az akut alkohol expozició a NMDAR csatorna-funkcióját gátolja, krónikus alkoholizmusban a szervezet a receptorok számának növelésével próbálja a funkció csökkenést korrigálni.  

- A COMT Val158Met polimorfizmus hatása – akárcsak a nikotin függőség esetében – az alkoholizmussal kapcsolatban is kimutatható.

- A szerotonin transzporter (5-HTT) génjének azt a promoter polimorfizmusát (5-HTTLPR ss), mely a transzport fehérjében egy vagy két rövid allél jelenlétét eredményezi az alkoholizmussal szemben védő hatásúnak találták számos epidemiológiai vizsgálatban.

- A dopaminerg rendszer polimorf variánsai, - mint a DRD2 gén TaqI A polimorfizmusa, a gén promoter regiójában és a 8. exonban lévő inszerciós/deléciós polimorfizmusa, valamint a DAT  génben egy 40bp hosszúságú  VNTR  (variable number tandem repeat, változatos számú tandem ismétlődés) polimorfizmusa – is befolyással vannak az alkohol függőség kialakulására.  

Részletes elemzést l. Ádány R.:  Az egészségmagatartás genetikai meghatározottsága. In: Ádány R. (szerk): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2012

Az alkohol- és a nikotin-függőség társulása

Régóta ismert tény, hogy a dohányosok sokkal több alkoholt fogyasztanak, mint azok, akik nem dohányoznak. Ez fordítva is igaz: az alkoholisták között – adott létszámú csoportban - háromszor annyi a dohányzók száma, mint azok között, akik nem isznak alkoholt. A COMT gén Val158Met polimorfizmusát hordozók esetében valószínűsítették, hogy hordozása az un. komorbid (alkohol- és nikotinfüggő) fenotípusban manifesztálódhat, de a 219 amerikai alkohol-függő és erősen dohányzó családon elvégzett „Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism” (COGA) nem támasztotta alá ezt a feltételezést.