Ugrás a tartalomhoz

Pigmentált elváltozások differenciáldiagnosztikája

Remenyik Éva (2011)

Debreceni Egyetem

6. fejezet - Az UV-fény (UVR) okozta immunmoduláció

6. fejezet - Az UV-fény (UVR) okozta immunmoduláció

Az UVR immunológiai effektusaira klinikai megfigyelések: autoimmun betegségek esetenkénti indukálása, súlyosbítása, fertőző betegségek reaktíválása, kedvező terápiás válasz lymphocyta mediált dermatosisokban, stb. és kísérletes adatok: kémiai kontakt allergia, bakteriális és virális antigénekre adott késői típusú hiperszenzitivitás gátlása, tolerancia indukálása elsősorban állatmodellen (Noonan 1981: cit. Nghiem 2002), Aberer 1981, Schwarz 2002/a, stb.) egyaránt felhívták a figyelmet. Tanulmányozása azonban csak a 70-es években vált intenzívvé azzal párhuzamosan, hogy experimentálisan és epidemiológiailag mind megalapozottabbá váltak az UVR carcinogen hatására vonatkozó ismereteink, amelyekben egyre nagyobb szerepet kezdtek tulajdonítani a sejtmediálta immunreakció szuppressziójának (Kripke 1976, Fisher 1982, Yoshikawa 1990: cit. Nghiem 2002, Nghiem 2002).

Az UVR indukálta immunmoduláció hatásmechanizmusára vonatkozóan máig is Kripke 1992-ben közölt elmélete a leginkább elfogadott. Eszerint a kulcsszerepet itt is a DNS mint a legfontosabb fotoreceptor játssza, hasonlóan a legtöbb fotobiológiai folyamathoz. A primer molekuláris esemény a KC-k és valószínűleg a dermális fibroblastok UVR okozta DNS károsodása. Emellett szól többek között az az experimentum is, amelyben a T4 exciziós reparációs enzim (T4N5), előmozdítva a NER-t, szignifikánsan antagonizálni tudta az UVR immunszuppresszív effektusát (Wolf 2000).

Az immunmoduláció meglehetősen bonyolult folyamatában a CPD képződés helyi immunmodulátor faktorok generálásához vezet, amelyek nemcsak lokális, hanem a szisztémás keringésbe bejutva távoli hatásokat is mediálnak (Nishigori 1996). A Kripke munkacsoport újabb experimentális vizsgálatai szerint mindezeket a folyamatokat az UVB és az UVA spektrum egyenlő mértékben provokálja (Nghiem 2002). A hosszúhullámú tartomány immunológiai effektusában a CPD-képződés indukálása mellett oxidatív mechanizmusoknak is szerepet tulajdonítanak (Horio 1987, Nishigori 2006).

Az UV-DNS károsodás iniciálta komplex immunológiai történésekben különböző sejtek (1), szolubilis faktorok (2) és egyéb fotoreceptorok (3) vesznek részt (Beissert 1999). Szerepük tisztázásához ma már nemcsak állatkísérletek, hanem mind nagyobb számban humán vizsgálatok eredményei is hozzájárulnak.

ad 1/ Az első lépésben a Langerhans sejtek (LC) involválódnak olymódon, hogy mind szerkezetileg, mind funkcionálisan károsodnak Elveszítik dendritjeiket és egyes felszíni markereiket, számuk csökken, amelyért többek között a tumor necrosis factor (TNF)-alfa indukció tehető felelőssé (Aberer 1981, Elmets 1983, Horio 1987). A sejtpusztulás T szuppresszor/regulatorikus sejtek által indukált apoptosis révén valósul meg. A folyamatban az újabb vizsgálatok tanúsága szerint (Schwarz 1998/a) nagy valószínűséggel ilyenkor is kulcsszerepet tölt be a CD95 (Fas, APO-1) felszíni receptor és ligandja (CD95L). A funkcionális károsodás abban nyilvánul meg, hogy a LC elvesztik a T helper-1 (Th-1) sejtek proliferációját serkentő képességüket, azaz nem tudják ezt a lymphocyta alosztályt aktíválni, az expozíció ideje alatt az antigéneket prezentálni (Cooper 1992). Ezt a funkcióváltozást részben az UVR direkt sejthatása okozza, részben az interleukin-10 (IL-10) felszabadulása a KC-kból, amely a LC-en a B7.1 és B7.2 kostimulációs faktorok expressziójának csökkenését (Weiss 1995) és az IL-12 produkció károsodását idézi elő. Az antigén-prezentáció defektusához ezenkívül a cisz-urokánsav (UCA, Lappin 1998), a prostaglandin (PG)-E2 és az IL-1 is hozzájárul.

Az UVR jelentős változásokat idéz elő a lymphocyta szubpopulációkban is: miközben szupprimálja a természetes (natural) killer (NK) sejt aktivitást és csökkenti, ugyancsak apoptosis útján a Th, elsősorban a Th-1 sejtek számát, antigén/haptén-specifikus szuppresszor T sejteket indukál (Morison 1978, Hersey 1983, Shreedar 1998). Az IL-10 a Th-1 sejtek számbeli változásában (down-regulation) is fontos szerepet tölt be. A 80-as években enzimhisztokémiai módszerrel (ANAE) végzett vizsgálatainkban a klinikum oldaláról tanulmányoztuk ezeket a celluláris eseményeket (Horkay 1985, 1986). UVB és PUVA preventív fototerápia alatt PFE betegeink perifériás lymphocyta szubpopulációiban olyan változásokat észleltünk, amelyek a deszenzibilizációra utaltak. Ily módon eredményeink megerősítették holland és osztrák szerzők feltevését, hogy a sikeres profilaktikus eljárás egyik komponense az UVR indukálta immunszuppresszió. L. a „Széles hullámsávú UVB fototerápia" és a „PUVA" fejezetben is.

ad 2/ Mindezen celluláris folyamatok mediálásáért proinflammatorikus és immunmoduláló citokinek, a Th2 sejtek aktivitását elősegítő, szintén UVR által expresszált PG-ok (Chung 1986), leginkább a PGE2 és némely neuropeptid (például a calcitonin un. „gene-related" peptidje) komplex összjátéka tehető felelőssé (Beissert 1987, Kim 1990). Többségük UVR exponált önként jelentkezők szérumában is kimutatható (Urbanski 1990), jelezve, hogy ezek a mediátorok, bejutva a keringésbe távoli lymphoid szervekben is károsítják az antigén prezentációt, ami által szisztémás immunszuppresszió jön létre. Indukciójukat, illetve szuppressziójukat szintén elsősorban a DNS UVR-károsodása triggereli. Erre utal például, hogy az immunszuppresszív IL-10 szekrécióját a T4N5 enzim csökkenti (Nishigori 1996). Schwarz és munkatársainak (2002/ b, c) újabb kutatásai szerint az immunstimuláns IL-12 citokin, amely ugyancsak gátolni tudja az UVB okozta IL-10 felszabadulást, feltehetően szintén az UV-DNS fototermék eltávolításának felgyorsítása, a NER indukciója révén valósul meg. - N.B. Ennek alapján az IL-12 mint a fényvédelem új jelöltje, lehetősége is szóba kerül (Schwarz 2003).

Ma általánosan elfogadott, hogy bár az immunmodulációban számos citokin vesz részt, a legtöbb változást az IL-10 idézi elő, amely ily módon kulcspozíciót tölt be. A már említetteken kívül (hatás az antigén-prezentációra, IL-12 produkcióra, stb.) csökkenti egyéb proinflammatorikus mediátorok: IL-1, IL-6, IL-8 felszabadulását a KC-kból, valamint gátolja („down-regulate") az adhéziós molekula (ICAM-1) interferon (INF)-gamma által indukált expresszióját a KC-kon, a LC-en és az endothelsejteken, azaz károsítja a sejt-sejt interakciót (kölcsönhatást), a bőr immunológiai aktivitását pedig a Th1-típusú celluláris reakciótól a Th2 felé tolja el (Beissert 1999, Schwarz 2002/a).

ad 3/ A funkcionális tolerancia (anergia) állapotához a DNS-en kívül más fotoreceptorok UVR indukált változásai is hozzájárulnak. Az expozíció elősegíti a stratum corneum egyik komponensének, a transz-UCA-nak az izomerizációját az immunszuppresszív cisz-izomerré (Noonan 1988), amelynek emelkedett szintje a hámban legalább egy hétig kimutatható az UVR után (de Fine 1996), majd előbb az irhába diffundál, majd a szisztémás keringésbe kerülve fejti ki hatását. Az irradiációra képződő cisz-izomér mennyisége jóval nagyobb világosbőrű (I-II típusú) egyének hámjában, mint az erősebben pigmentáltakéban (de Fine 1999). Experimentális adatok szerint a cisz-UCA csökkenti a LC számát és stimulálja a proinflammatorikus TNF-alfa produkciót (Norval 1995), amely a lokális immunszuppresszióért felelőssé tehető egyik citokin (Schwarz 2002/a). A dundee-i Bőrklinika kutatócsoportja azt igazolta előbb állatkísérletekben (Gibbs 1993), majd emberi bőrben is (McLoone 1997, 2005), hogy a cisz-izomér képződését mind az UVB, mind az UVA spektrum in vivo is előidézi, bár az UVA immunszuppresszív effektusának valószínűleg nem a cisz-UCA a legfontosabb mediátora. Ez utóbbi vizsgálatokban munkacsoportunk egyik tagja, Simics E. is részt vett. A sejtmembrán elemeket és citoplazmában lévő targeteket (Schwarz 1998/b) az UVR leginkább a foszforiláció és az oligomerizáció indukciója révén közvetlenül befolyásolja (Sachsenmaier 1994). Úgyszintén aktíválni tudja a sejtmembrán közelében lokalizált tirozin-kinázokat (Beissert 1999). A plazmamembránon vagy annak közelében iniciálja a számos immunreguláló gén (Ha-Ras, Raf-1) indukciójában központi szerepet játszó NF-kappa-B-t, amely effektushoz nem szükséges nuclearis szignál (Devary 1993), valamint az AP-1 transzkripciós faktort (Kulms 2002). Állatkísérletekből ismert az is (Picardo 1991), hogy az expozíció a bőrfelület lipidek egyike, a skalen dózis-függő lebomlását okozza, amely folyamat aktív lipidperoxidok keletkezéséhez vezet, s ily módon járul hozzá az immunszuppresszióhoz.

Összefoglalva: az UVR a tolerancia irányába tolja el minden, az expozíció alatt prezentálandó antigénre vonatkozóan az egyensúlyt a citokin produkcióban, az adhéziós molekula expresszióban és a T sejt szubpopulációkban. Ennek következtében a fotoimmunmoduláció/szuppresszió klinikailag elsősorban

1/ a kontakt és a késői típusú hiperszenzitív reakciók szupprimálásában,

2/ a fertőzésekkel szembeni ellenállás csökkentésében (tbc, vírusok, stb.) és

3/ a bőrrákok kifejlődésének és terjedésének elősegítésében nyilvánul meg

(Garssen 1998).

Ily módon az UVR ezen hatása kifejezetten Janus-arcú: előnyösen felhasználható a foto(kemo)terápiában, másrészről viszont fontos komponense a photocarcinogenesisnek.

Irodalom

Noonan 1981: cit. Nghiem DX, Kazimi N, Mitchell DL et al.: Mechanisms underlying the suppression of established immune responses by ultraviolet radiation. J. Invest. Dermatol. 119: 600, 2002.

Aberer W, Schuler G, Stingl G et al.: Ultraviolet light depletes surface markers of Langerhans cells. J. Invest. Dermatol. 76: 202, 1981.

Schwarz T: Photoimmunosuppression. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 18: 141, 2002. (a)

Kripke 1976, Fisher 1982, Yoshikawa 1990: cit. Nghiem DX, Kazimi N, Mitchell DL et al.: Mechanisms underlying the suppression of established immune responses by ultraviolet radiation. J. Invest. Dermatol. 119: 600, 2002.

Nghiem DX, Kazimi N, Mitchell DL et al.: Mechanisms underlying the suppression of established immune responses by ultraviolet radiation. J. Invest. Dermatol. 119: 600, 2002.

Kripke ML, Cox PA, Alas LG et al.: Pyrimidine dimers in DNA initiate systemic immunosuppression in UV-irradiated mice. Proc. Nat. Acad. Sci 89: 7516, 1992.

Wolf P, Maier H, Müllegger H et al.: Topical treatment with liposomes containing T4 endonuclease V protects human skin in vivo from ultraviolet-induced upregulation of interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha. J. Invest. Dermatol. 114: 149, 2000.

Nishigori C, Yarosh DB, Donawho C et al.: The immune system in ultraviolet carcinogenesis. J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 1:143, 1996.

Horio T, Okamoto H: Oxygen intermediates are involved in ultraviolet radiation-induced damage of Langerhans cells. J. Invest. Dermatol. 88:699, 1987.

Nishigori C: Cellular aspects of photocarcinogenesis. Photochem. Photobiol. Sci. 5: 208, 2006.

Beissert S, Schwarz T: Mechanisms involved in ultraviolet light-induced immunosuppression.

J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 4:61, 1999.

Elmets CA, Bergstresser PR, Tigelaar RE et al.: Analysis of the mechanism of unresponsiveness produced by haptens painted on skin exposed to low dose ultraviolet radiation. J. Exp. Mol.158:781, 1983.

Schwarz A, Grabbe S, Grosse-Heitmeyer K et al.: Ultraviolet light induced immune tolerance is mediated via the CD95/CD95-ligand system. J. Immunol. 160: 4262, 1998. (a)

Cooper KD, Oberhelman L, Hamilton TA et al.: UV exposure reduces immunization rates and promotes tolerance to epicutaneous antigens in humans: relationship to dose, CD1a-DR+ epidermal macrophage induction, and Langerhans cell depletion. Proc. Nat. Acad. Sci 89: 8497, 1992.

Weiss JM, Renkl AC, Denfeld RW et al.: Low dose UVB radiation perturbs the functional expression of B7.1 and B7.2 costimulatory molecules on human Langerhans cells. Eur. J. Immunol. 25:2858,1995.

Lappin MB, Simon JC: Urocanic acid and cutaneous antigen presentation. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 44: 112, 1998.

Morison WL, Parrish JA,, Bloch KJ: The in vivo effect of UVB radiation on lymphocyte function. Br. J. Dermatol. 99, suppl. 16: 21, 1978.

Hersey P, Haran G, Hasic E et al.: Alteration of T cell subsets and induction of T suppressor cell activity in normal subjects after exposure to sunlight. J. Immunol. 31:171, 1983.

Shreedar VK, pride MW, Sun Y et al.: Origin and characteristics of ultraviolet-B radiation-induced suppressor T lymphocytes. J. Immunol. 161: 1327, 1998.

Horkay I, Bodolay E, Kósa Á: A polimorf fény-exanthema preventív fototerápiája. Bőrgyógy. Vener. Szle 61: 122, 1985.

Horkay I, Bodolay E, Kósa Á: Immunological aspects of prophylactic UVB and PUVA therapy in polymorphic light eruption. Photodermatology 3: 47, 1986.

Chung HT, Burnham DK, Roberts LK et al.: Involvement of prostaglandin in the immune alteration caused by exposure of mice to ultraviolet radiation. J. Immunol. 137: 2478, 1986.

Kim TY, Kripke ML, Ullrich SE: Immunosuppression by factors released from UV-irradiated epidermal cells: selective effects on the generation of contact and delayed hypersensitivity after exposure to UVA or UVB radiation. J. Invest. Dermatol. 94: 26, 1990.

Urbanski A, Schwarz T, Neuner T et al.: Ultraviolet light induced increased circulating interleukin 6 in humans. J. Invest. Dermatol. 94: 808, 1990.

Nishigori C, Yarosh DB, Ullrich SE et al.: Evidence that DNA damage triggers interleukin 10 cytokine production in UV-irradiated murine keratinocytes. Proc. Nat. Acad. Sci 93: 10354, 1996.

Schwarz T, Stander S, Berneburg M et al.: Interleukin-12 suppresses ultraviolet radiation induced apoptosis by inducing DNA repair. Nat. Cell. Biol. 4:26, 2002. (b)

Schwarz A, Schwarz T: Molecular determinants of UV-induced immunosuppression. Exp. Dermatol. 11: suppl.1:9, 2002. (c)

Schwarz T: IL 12, a new means of photoprotection? Nouv. Dermatol. 22: 436, 2003.

Noonan FP, DeFabo EC, Morrison H: Cis-urocanic acid, a products formed by ultraviolet B irradiation of the skin, initiates an antigen presentation defect in splenic cells in vivo. J. Invest. Dermatol. 90: 92, 1988.

De Fine Olivarius F, Wulf HC, Crosby J et al.: The sunscreening effect of urocanic acid. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 12: 95, 1996.

De Fine Olivarius F, Wulf HC, Crosby J et al.: Isomerization of urocanic acid after ultraviolet radiation is influenced by skin pigmentation. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 48: 42, 1999.

Norval M, Gibbs NK, Gilmour J: The role of urocanic acid in UV-induced immunosuppression: recent advances (1992-94). Photochem. Photobiol. 62:209, 1995.

Gibbs NK, Norval M, Traynor NJ et al.: Action spectra for the trans to cis photoisomerisation

of UCA in vitro and in mouse skin. Photochem. Photobiol. 57: 584, 1993.

McLoone P, Simics E, Barton AK et al.: An action spectrum for trans- to cis-urocanic acid photoisomerisation in human skin in vivo. Br. J. Dermatol. 136:464, 1997.

McLoone P, Simics E, Barton AK et al.: An action spectrum for production of cis-urocanic in human skin in vivo. J. Invest. Dermatol. 124: 1071, 2005.

Schwarz T: UV light affects cell membrane and cytoplasmic targets. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 44: 91, 1998. (b)

Sachsenmaier C, Radler-Pohl A, Zinck R et al.: Involvement of growth factor receptors in the mammalian UVC response. Cell 78:963, 1994.

Devary Y, Rosette C, Didonato JA et al.: NF-kappa B activation by ultraviolet light not dependent on a nuclear signal. Science 261: 1442, 1993.

Kulms D, Schwarz T: 20 years after – milestones in molecular photobiology. JID Symp. Proc. 7:46, 2002.

Picardo M, Zompetta C, De Luca C et al.: Squalene peroxides may contribute to ultraviolet light-induced immunological effects. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 8: 105, 1991.

Garssen J, Norval M, El-Ghorr A et al.: Estimation of the effect of increasing UVB exposure on the human immune system and related resistance to infectious diseases and tumours. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 42: 167, 1998.