Ugrás a tartalomhoz

Pigmentált elváltozások differenciáldiagnosztikája

Remenyik Éva (2011)

Debreceni Egyetem

7. fejezet - Pigmentsejtes léziók differenciáldiagnosztikája

7. fejezet - Pigmentsejtes léziók differenciáldiagnosztikája

Pigmentsejtes léziók differenciáldiagnosztikája

A melanoma malignum a bőr festéksejtjeiből (melanocyták) kiinduló rosszindulatú daganat (Fitzpatrick, 1992, Elder, 2005). A melanocyták crista neuralis eredetű sejtek, melyek a gestatio első három hónapjában vándorolnak az epidermisbe, születés után ezek biztosítják a bőr pigmentáltságát (T. W. Sadler: Langman Orvosi Embriológia p. 379). Az ép bőrben a melanocyták egyenletesen eloszolva, a bőr felső rétegének (epidermisz) bazális sejtsorában, egyenként helyezkednek el, egymással nem érintkeznek. A melanocytás bőrdaganatok jellemzői, hogy bennük a festéksejtek felszaporodnak és az epidermiszben, illetve az irharétegben (dermisz) terjedve különálló vagy összefolyó csoportokba, fészkekbe rendeződnek. A benignus festéksejt-szaporulatot nevezzük naevusnak (anyajegy). A legtöbb melanoma de novo keletkezik, de legalább 30%-uk meglévő naevusból fejlődik ki. Ritkán a szájüregben, az anusban, a vaginában, a lágyburkokban, a conjunctiván vagy a retinában is keletkezhet (Kumar). Leggyakoribb a 40-60 éves korosztályokban, de megjelenése egyre fiatalabb korra tevődik át. Kontinensünkön a betegség csaknem kétszer gyakrabban érinti a nőket, mint a férfiakat. Nők esetében főként a lábszár és az arc, míg a férfiaknál a hát felső részének érintettsége emelhető ki.

A naevusok lehetnek veleszületettek és szerzettek (későbbi életkorban megjelenők). Mind a veleszületett, mind a szerzett naevusok lehetnek prekurzorai a malignus pigmentsejtes tumornak. Főleg az atípusos (szabálytalan) anyajegyek, a 30 éves kor felett újonnan megjelent anyajegyek és a krónikusan irritált naevusok emelhetők ki a kockázat szempontjából. A mechanizmus, illetve a molekuláris események sora, mely által a melanocytákból naevus lesz, majd atípia jelenik meg, végül malignus sejt-proliferáció indul el és invazív tumor alakul ki, intenzív kutatás tárgya (Sabatino, 2009). Mivel nem különülnek el egymástól élesen az átalakulás lépései, illetve nem mindig ugyanaz a lépések sora, a klinikai kép sem tudja egyértelműen jelezni a malignizálódás tényét, legalábbis kellő időben nem. Azaz, a malignus melanoma diagnosztikájának legnagyobb és legjelentősebb problémája az in situ, illetve korai invazív rosszindulatú elváltozások pigmentált naevusoktól való elkülönítése. A helyzetet tovább bonyolítja az anyajegyek alapvető sokszínűsége. A szabályos naevus általában könnyen megkülönböztethető, de több naevus-variáns nehézségeket okozhat. Sőt, ha naevus talaján alakul ki a malignus elváltozás, akkor a vizsgálatkor mindkét lézió maradványai kimutathatóak. Bizonyos naevus-fajták gyakrabban okoznak differenciál-diagnosztikai problémát, mint társaik. Ilyen a Spitz naevus, a Clark naevus és a kék naevus.

Maga a melanoma malignum, megjelenését tekintve általában sötétbarna vagy fekete, általában aszimmetrikus, mivel egy kitüntetett irányban növekszik. Átmérője fokozatosan nő. Éles határral kapcsolódik az egészséges bőrterülethez, de széle cakkos, egyenetlen vonalat képez. A barnásfeketén kívül az enyhén pirosas színtől a szürkéskékig több árnyalat is előfordulhat benne. A malignus melanomák növekedését illetően megkülönböztetünk radiális és vertikális terjedést. Az előbbi esetben lateralisan terjedő folyamatról van szó, melyben a tumorsejtek elsősorban az epidermist infiltrálják, később penetrálnak a dermisbe. A vertikálisan növekvő tumorok esetében korai, a mélybe irányuló invázióval kell számolnunk (Kumar). Kezdeti stádiumban (horizontális növekedési fázis) a bőrfelszínből nem emelkedik ki, szabálytalan alakú, majd (néha évtizedek múlva) göb alakulhat ki az elváltozásban, és tapinthatóvá válik. Amint csomó (a bőr felszínéből kiemelkedő és/vagy a dermiszt mélységi irányban infiltráló daganat) jelenik meg a lézióban, jelzi, hogy a tumornövekedés vertikális növekedési fázisba fordult. A következő fázis az eredeti daganat mellett, de azzal összefüggésben lévő tumorgöbök, ún. satelliták megjelenése. A melanoma malignumnak számos klinikai entitása különböztethető meg, ezek közül a leggyakoribb a superficial spreading melanoma (SSM), mely felszínesen terjed és az esetek mintegy 50%-át teszi ki. Jelentős számot képvisel a nodularis melanoma malignum (NM), melyre a vertikális terjedés a jellemző. Kisebb százalékban van jelen a lentigo maligna melanoma (LMM), mely gyakrabban idős nőbetegek napnak kitett bőrfelületein keletkezik; az acrolentiginosus melanoma (ALM), mely tenyéren, talpon, kéz- és lábujjakon figyelhető meg; a nyálkahártya melanoma (NyhMM), valamint az amelanotikus melanoma (AMM).

A melanomák körülbelül fele alakul ki már meglévő anyajegyekből, ilyenkor az anyajegy nagyságának, színének, széleinek megváltozása hívhatja fel a figyelmet a malignus transzformációra. Az anyajegy megváltozásának idősebb korban, 50 év felett hangsúlyozottabb a jelentősége, mert nagyobb az esélye, hogy nem egy megváltozó, vagy regresszióban lévő naevusról, hanem malignus transzformációról van szó. A daganatok fele azonban újonnan fejlődik ki a bőr melanocytáiból, azaz mint új pigmentsejtes lézió figyelhető meg a bőrön. A szabad szemmel megfigyelhető anyajegy szabálytalanság vagy változás sajnos már sok esetben előrehaladott melanomát jelent, pedig a korai diagnózis jelenti a legnagyobb esélyt a betegségmentes túlélésre. Diagnosztikájában kiemelkedő szerepet kap a dermatoscopos vizsgálat, illetve az ABCDE szabály ismerete, mely az aszimmetrikus képet, a szabálytalan szélt (border), az egyenetlen kolorizációt, az 5 mm-nél nagyobb átmérőt és a bőr felszínéből való kiemelkedést (elevatio) foglalja magában. Hasonló a magyar megfogalmazású SANSZ betűszó, mely a sötétebbé váló, aszimmetrikus alakú, a gyors növekedésű, szabálytalan szélű lézióra hívja fel a figyelmet (Dobozy, Szántó).

Rizikótényezők és etiológia

A daganat kialakulásában bizonyítottan jelentős szerepet játszik az UVB sugárzás, a krónikus actinicus laesiók jelenléte, a gyermekkorban elszenvedett napégés, a világos konstitúciójú bőr, a bőrön észlelt atípusos, illetve nagyszámú anyajegy, valamint a családban korábban előfordult melanoma. A melanoma etiológiáját, pathomechanizmusát tekintve nem egységes tumorfajta. Etiológiai szempontból jelenleg négy nagyobb csoportot különböztetünk meg: acralis melanoma, nyálkahártya melanoma, krónikus napfény-expozícióhoz kapcsolódó melanoma, intermittáló napfény-expozícióhoz kapcsolódó melanoma. Az utóbbi fiatalabb korban jelenik meg, általában nagyobb naevus-számhoz társul, az első kettő esetén a napfény egyáltalán nem játszik szerepet a daganat kialakulásában. Vannak adatok eltérő pathogenetikai útvonalakról is, pl. acralis melanomában c-kit mutáció. Klinikai jellemzőktől független csoportosítás is elképzelhető a kialakulás mechanizmusának figyelembe vételével, a hosszú ideig csak lokálisan növekvő tumorok, melyek nagy méretük ellenére sokáig nem adnak áttétet, és a gyorsan invazív tumorok, melyek már nagyon kezdeti növekedési fázisukban távoli áttétet eredményeznek. Az előbbi esetén az invazivitáshoz szükséges génexpressziós változások csak később jelennek meg. A génmintázat specifikus és kulcsfontosságú változásának felismerését nehezíti a melanomára jellemző nagyfokú genetikai heterogenitás. Ez az oka annak is, hogy az újonnan kifejlesztett terápiák in vitro, 1-1 sejtvonalon, hatékonyak, de a klinikumban nem.

Áttöréshez vezethetnek azok a vizsgálatok, melyek a melanoma őssejt hypothesis alapján dolgoznak. Az elmélet lényege annak feltételezése, hogy a daganatok vagy őssejtből indulnak ki, vagy az érett sejt transzformációja abban az esetben vezet további daganatfejlődéshez, ha a sejt dedifferenciálódásával jár. Ezen génexpressziós változások nyomon követése, majd célzott ellenlépés eredményezhet nagyobb kezelési sikerességet.

Dermatoszkópia

Az idejében való felismerés, a pigmentált tumorok elkülönítő kórismézése a bőrgyógyászat valódi kihívása. A diagnosztika gold standardja a mai napig a szövettani vizsgálat, de ez műtéti eltávolítást feltételez, és az összes anyajegy eltávolítása bőrünkről se nem költség-hatékony, se nem szakmailag indokolható. A mai napig folyamatosan keresik ezért az újabb diagnosztikus lehetőségeket, pl. nagy-frekvenciás UH, in vivo konfokális laser scanning mikroszkópia, elektromos impedancia meghatározás, etc., de ezek nem alkalmasak rutin felhasználásra. A klinikai melanoma-diagnosztika alapját a több mint 30 éve kifejlesztett dermatoszkópia (DSC), más néven epilumineszcens mikroszkópia (ELM) képezi (Stolz, 1994, Soyer, 2004, Crotty, 2004, Braun, 2005). Ennek számos előnye van: in vivo metódus, tehát nem kívánja meg az anyajegy műtéti eltávolítását, nem invazív, azaz nem jár semmilyen sérülést okozó beavatkozással, a dermatoszkóp segítségével tanulmányozhatóak a hámban, a dermoepidermális régióban és a dermisz felső részében elhelyezkedő, szabad szemmel nem látható pigment-struktúrák, illetve a dermisz érstruktúrái is (Argenziano, 1998). A struktúrák sokfélék, pl. pigment-háló, diffúz pigmentáció, globulusok, fekete pontok, elágazódó csíkok, radiális kifutás, állábak, hypopigmentált területek, acélkék/szürkéskék/kékesszürke/ feketéskék területek, „whitish veil", hegszerű területek, exophyticus papillaris sruktúrák, vörös globulusok, vesszőszerű erek, koszorúban elhelyezkedő erek, pontszerű erek, hajtű erek, lineáris irreguláris erek, elágazódó erek, erek regressziós területben, etc., színek és geometriai mintázatok különböző variációi. Ezeknek a struktúráknak megvan a maguk szövettani megfelelője, azaz a dermatoszkópos kép a diagnosztikus hisztológiai képpel összhangba hozható. Egyes struktúrák gyakrabban figyelhetők meg malignus, míg mások benignus elváltozásokban, ezzel segítve a helyes diagnózis felállítását.

A felületi mikroszkópia klasszikus alkalmazási módja a kézi dermatoszkópos vizsgálat. A vizsgálathoz előzetesen olajjal vagy a transzparenciát növelő egyéb folyadékkal kell bevonni az elváltozást, hogy a finomabb részletei is láthatóvá váljanak. A dermatoszkóp egy fix 10-szeres nagyítást biztosító akromatikus lencséből és egy, az eszköz nyelébe beépített fényforrásból áll, melyből származó fény a bőrfelszínt 20° alatt világítja meg. A módszerről szóló első írott forrás a XVII. századra nyúlik vissza, mely szerint mikroszkópot használtak a körömágy ereinek vizsgálatára. Jelentős fejlődésen a XX. században ment keresztül a módszer. Irodalmi adatok szerint 1951-ben Goldman volt az első, aki in vivo mikroszkópot használt pigmentált léziók elkülönítésére. Az első hordozható eszköz is az ő nevéhez fűződik.

Az 1980-as évektől folyamatosan, a tapasztalatok alapján egyre több új struktúrát azonosítottak, különböző diagnosztikus algoritmusokat alkottak, melyek a pigmentált tumorok differenciál-diagnosztikai kérdéseit voltak hivatottak megoldani, és javítani a diagnózis pontosságát. 1990-ben Bahmer és munkatársai megalkották az egységes dermatoszkópos terminológiát. A diagnosztikai metódusok azóta is folyamatosan fejlődnek. Egyrészről egyre egyszerűsödnek a gyors diagnózis érdekében, másrészről viszont egyre bővül azon tényezők száma, melyeket figyelembe lehet venni. Az 1990-es évek számítástechnikai vívmányai tették lehetővé a technika további fejlődését. A szoftverek megkönnyítik a többtényezős elemzést és megpróbálják kiküszöbölni a technika szubjektivitását. A digitális fényképezőgépek elterjedése pedig lehetővé tette, hogy egyszerűen lehessen nagy képanyagot tárolni, így megkönnyítik a rövid- és hosszú-távú követését az anyajegyeknek. A standardizált dermatoszkópos digitális képrögzítés lehetőséget ad a dermatoszkópos kép későbbi, analizáló programokon átfuttatott elemzésére, illetve a szövettani metszetekkel történő korreláció vizsgálatára. Az ELM hátránya, miszerint kellő szenzitivitás és specificitás elérése folyamatos training-et, nagy tapasztalatot igényel a vizsgáló részéről, a digitalizált kép matematikai elemzése által szintén mérsékelhető. A digitális dermatoscopia feladata adott színű pigment-struktúrák és érstruktúrák mintázatának számítógépes felismerése és értékelése naevus és melanoma elkülönítésének céljából.

Dermatoscopos struktúrák (Blum, 2003, Crotty, 2004, Rezze, 2006)

A pigmentsejtes léziók dermatoszkópos vizsgálata során leggyakrabban vizsgált helyi struktúrák a pigmentháló, a diffúz pigmentáció, kékes-fehér fátyolozottság, kék-szürke területek (struktúramentes területek), összefüggő fehér területek (hegszerű depigmentáció), a pigment-globulusok és pontok, a sugárirányú csíkozottság, a pseudopodiumok és az erezettség.

A pigmentháló sárgásbarna alapon látható barnás csíkok hálózata, a dermoepidermalis határ területén elhelyezkedő, sötét melanint tartalmazó melanocytákból épül fel. Megléte a hámcsapok nagyságától és a bazális hámsejtek pigment-tartalmától is függ. A hámcsapok szabályos elrendeződése mellett lépesmézre emlékeztető rajzolatot ad. Jóindulatú elváltozások jellemzője. Hiányozhat a jellegzetes rajzolat, ha a melanocytaer léziót felépítő sejtek nagy része nem a dermoepidermalis régióban van. Ha a bőrstruktúra felbomlik, a hámcsapok közti területet és a hám egyes részeit is kitöltő daganatsejtek miatt elvész a szabályos hálózat, benne irreguláris színű és formájú alakzatok alakulnak ki, mely rosszindulatú daganatra utaló jel lehet, de atípusos naevusokban is jellemző.

Diffúz pigmentációt az epidermisz és/vagy dermisz rétegeiben lévő melanin okoz. Amennyiben a bazális hámcsapok laposabbak és/vagy kevesebb pigmentet tartalmaznak, nem alakul ki a jellegzetes pigmentháló, csak homogén festenyzettség. A szürkés-fehér fátyolozottság egy sötétebben pigmentált rész felett látható fehéres filmszerű réteg, amelynek oka a hám megvastagodása a melanint tartalmazó sejtfészkek felett. Előfordul többször sérült benignus naevusoknál, de vastag melanomáknál is gyakori. A kék-szürke területek oka a dermisz kötőszöveti rostjainak felszaporodása (fibrózis) és pigmentált melanophagok (melanint bekebelező szöveti sejtek) vagy melanocyták a megvastagodott dermiszben. Összefüggő fehér területekként jelenik meg a melanin hiánya és fibrózis együttese. Elsősorban melanoma regressziós jelként, jellegzetes erezettséggel együtt látjuk melanomáknál. Előfordulása a melanoma vastagságával párhuzamosan nő.

A fekete pontok kisméretű fekete struktúrák, lényegében fokálisan felgyülemlett melanin a hám legfelső rétegében. Jelezhet a hámban magasra terjedő naevus vagy melanoma sejtfészkeket is. Általános elv a dermatoszkópiában, hogy minél felszínesebb helyzetű a pigment, annál sötétebbként látjuk. Így a szarurétegben is megjelenő festéksejtek szénfeketék, míg a hám alsóbb rétegében lévők barnák, az intradermalisan elhelyezkedők egészen világosak szoktak lenni. A barna pontok elsősorban a hám bazális rétegében helyet foglaló melanocytaer sejtcsoportokat mutatnak. A barna pigment-globulusok 0,1 mm átmérőnél nagyobb, kerek vagy ovális struktúrák, melyek pigmentált melanocyta sejtfészkek a hám alsó sejtsoraiban és/vagy a dermisz felső rétegében. Jóindulatú festékes anyajegyben általában a globulusok hasonló színűek és csoportos elrendeződés mellett azonos méretűek. Melanomában a barna színű globulusok mellett fekete, kékesszürke vagy vöröses színű globulusok is gyakrabban megjelennek, illetve eloszlásuk a lézió területében egyenetlen. A kékesszürke pontok a dermiszben jelenlévő melanophagokra és/vagy nagy melanintartalmú tumorsejtekre utalnak, összefüggő fehér területeken belül láthatóak melanomában.

Sugárirányú csíkozottságnak nevezzük a lézió szélén sugárirányban induló barna-fekete csíkokat, melyek radiális irányba rendezett pigmentsejt-fészkeket jelentenek, tulajdonképpen a hámcsapok mentén hídszerűen egybeolvadt magas pigment-tartalmú globulusok. Színük a pigment-tartalmú sejtek hámbeli mélységétől függően változó (mélyebben kékes-szürkésebb). A pseudopodium a csíkokhoz hasonló struktúra, de vaskosabb sejtfészkeket tartalmaz, ami miatt az elváltozás szélén bunkósan (álláb-szerűen) végződik. Elsősorban felszínesen terjedő melanomákban látjuk, de ha körkörösen mutatkozik, benignus naevust is jelezhet.

Az erezettség a dermatoszkópos képben megjelenhet lineáris, pontozott vagy globuláris vörös struktúraként. Melanomára jellemzőek az érújdonképződés miatti rövid, mélyből feltörő, sokszor szinte pontokként megjelenő apró erek, vagy a kaliberingadozó lineáris erek. A szabálytalan érstruktúra és a vörös globulusok néha az egyetlen diagnózishoz segítő struktúrák amelanotikus (pigmenthiányos) melanomában. A szabálytalan erezettség a melanomák vastagságával párhuzamosan növekszik.

A lokális dermatoszkópos struktúrákon túl a diagnosztikus pontosságot növeli a globális mintázat értékelése (Blum, 2005). Számos benignus naevus vizsgálata alapján az anyajegyek a domináló dermatoszkópos struktúra alapján hálózatos (elsősorban pigmenthálót tartalmazó), globuláris (elsősorban pigment-globulusokat tartalmazó) és homogén (teljes területén struktúramentes) mintázatú naevusokra oszthatóak. Vannak azonban többkomponensű naevusok is, ahol a különböző strukturális komponensek (hálózatos, globuláris, homogén) ugyancsak speciális mintázatokba rendeződhetnek, mely esetén a lézió nagy valószínűséggel benignus: diffúz (egyféle struktúra), centrális-perifériális (kétféle struktúra), szabályos multifokális (kétféle struktúra), fele-fele (kétféle struktúra). Ha nem látunk szabályos rendeződést (nem specifikus eloszlás), melanoma gyanúja merül fel. Ehhez még a színeloszlás hozzákapcsolása, azaz centrális vagy perifériás vagy multifokális hyper- vagy hypopigmentáció fent említett mintázatokhoz való társulásának elemzése, még közelebb vihet a diagnózishoz (Blum, 2005).

Egyértelmű melanoma specifikus dermatoszkópos jegyek hiányában is felmerülhet a melanoma gyanúja. Nagyszámú anyajegy esetén gyakran megfigyelhető, hogy adott strukturális mintázatot mutató naevusnak van legalább 1 hasonló szerkezetű párja. Ha a vizsgált szabálytalan anyajegyhez hasonló szerkezetű anyajegy nem látható a páciensen, melanoma lehetőségére kell gondolnunk. Ezt fejezi ki a „rút kiskacsa" jel fogalma: a többitől eltérő színösszetételű és eltérő pigment-szerkezetű naevus (Lucas, 2003, Banky, 2005, Bowling, 2007, Pizzichetta, 2007). Emellett a melanoma specifikus dermatoszkópos jegyek detektálásán túl fontos egy új anyajegy megjelenésének, illetve egy meglévő anyajegy változásának felismerése. Főleg olyan betegekben van ennek jelentősége, akiknek nagyszámú atípusos anyajegye van, ún. dysplasticus naevus szindrómás betegek, akiknek kiemelkedően magas a melanoma kialakulási kockázatuk, de összehasonlítási alap nélkül (időbeni követés a teljes testfelszínen) a sok szabálytalan anyajegy között nagyon nehéz megtalálni a melanomát (változó vagy új anyajegy). Így további diagnosztikus érzékenység növekedést eredményez a digitális dermatoscopia és teljes test digitális fotográfia kombinációja.

Ajánlott irodalom

  1. Annessi G, Bono R, Sampogna F, Faraggiana T, Abeni D: Sensitivity, sensitivity and diagnostic accuracy of three dermoscopic algorithmic methods in the diagnosis of doubtful melanocytic lesions: the importance of light brown structureless areas in differentiating atypical melanocytic nevi from thin melanomas. J Am Dermatol 2007 56: 759-67.

  2. Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, Talamini R, Corona R, Sera F, Binder M, Cerroni L, De Rosa G, Ferrara G, Hofmann-Wellenhof R, Landthaler M, Menzies SW, Pehamberger H, Piccolo D, Rabinovitz HS, Schiffner R, Staibano S, Stolz W, Bartenjev I, Blum A, Braun R, Cabo H, Carli P, De Giorgi V, Fleming MG, Grichnik JM, Grin CM, Halpern AC, Johr R, Katz B, Kenet RO, Kittler H, Kreusch J, Malvehy J, Mazzocchetti G, Oliviero M, Ozdemir F, Peris K, Perotti R, Perusquia A, Pizzichetta MA, Puig S, Rao B, Rubegni P, Saida T, Scalvenzi M, Seidenari S, Stanganelli I, Tanaka M, Westerhoff K, Wolf IH, Braun-Falco O, Kerl H, Nishikawa T, Wolff K, Kopf AW: Dermoscopy of pigmented skin lesions: results of a consensus meeting via the Internet. J Am Acad Dermatol. 2003 48: 679-693.

  3. Banky, JP, Kelly JW, English DR, Yeatman JM, Dowling JP: Incidence of new and changed nevi and melanomas detected using baseline images and dermoscopy in patients at high risk for melanoma. Arch Dermatol 2005 141: 998-1006.

  4. Blum A, Metzler G, Hofmann-Wellenhof R, Soyer HP, Garbe C, Bauer J: Korrelation von Dermatoscopie und Histopathologie bei melanozytaren und nichtmelanozytaren Hauttumoren. Hautarzt 2003 54: 279–293.

  5. Blum A: Diagnostisch-dermatoskopische Algorithmen. Hautarzt 2005 56: 81-95.

  6. Braun RP, Rabinovitz HS, Oliviero M, Kopf AW, Saurat JH: Dermoscopy of pigmented skin lesions. J Am Acad Dermatol 2005 52: 109-21.

  7. Color Atlas and synopsis of clinical dermatology. Ed. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Polano MK, Suurmond D, Wolff K. 2nd ed. 1992 McGraw-Hill, Inc. pp. 654-681.

  8. Crotty KA, Menzies SW: Dermoscopy and its role in diagnosing melanocytic lesions: a guide for pathologists. Pathology 2004 36: 470-477.

  9. Bowling J, Argenziano G, Azenha A, Bandic J, Bergman R, Blum A, Cabo H, Di Stephani A, Grichnik J, Halpern A, Hofman-Wellenhof R, Johr R, Kittler H, Kopf A, Kreusch J, Langford D, Malvehy J, Marghoob A, Menzies S, Ozdemir F, Peris K, Piccolo D, Pizzichetta MA, Polsky D, Puig S, Rabinovitz H, Rubegni P, Saida T, Scalvenzi M, Seidenari S, Soyer HP, Tanaka M, Zalaudek I, Braun RP: Dermoscopy key points: recommendations from the International Dermoscopy Society. Dermatology 2007 214: 3-5.

  10. Lever’s histopathology of the skin. Ed. Elder, DE, Elenitsas R, Johnson Jr BL, Murphy GF. 9th ed. 2005 Lippincott Williams &Wilkins pp. 715-803.

  11. Lucas CR, Sanders LL, Murray JC, Myers SA, Hall RP, Grichnik JM: Early melanoma detection: nonuniform dermoscopic features and growth. J Am Acad Dermatol 2003 48: 663-671.

  12. Massi D, De Giorgi V, Carli P, Santucci M: Diagnostic significance of the blue hue in dermoscopy of melanocytic lesions. Am J Dermatopathol 2001 23: 463-469.

  13. Carli P, De Giorgi V, Soyer HP, Stante M, Mannone F, Giannotti B: Dermatoscopy in the diagnosis of pigmented skin lesions: a new semiology for the dermatologist, JEADV 14, pp. 353-369, 2000.

  14. Pizzichetta MA, Stanganelli I, Bono R, Soyer HP, Magi S, Canzonieri V, Lanzanova G, Annessi G, Massone C, Cerroni L, Talamini R: Dermoscopic features of difficult melanoma. Dermatol Surg 2007 33: 91-99.

  15. Johr R, Soyer HP, Argenziano G, Hofmann-Wellenhof R, Scalvenzi M: Dermoscopy - The essentials, Mosby, 2004.

  16. Rezze GG, Scramim AP, Neves RI, Landman G: Structural correlations between dermoscopic features of cutaneous melanomas and histopathology using transverse sections. Am J Dermatopathol 2006 28: 13-20.

  17. Sabatino M, Stroncek DF, Klein H, Marincola FM, Wang E: Stem cells in melanoma development. Cancer Letters 2009 279: 119-125.

  18. Segura A, Pellacani G, Puig S, Longo C, Bassoli S, Guitera P, Palou J, Menzies S, Seidenari S, Malvehy J: In vivo microscopic features of nodular melanomas. Arch Dermatol 2008 144: 1311-1320.

  19. Skvara H, Teban L, Fiebiger M, Binder M, Kittler H: Limitations of dermoscopy in the recognition of melanoma. Arch Dermatol 2005 141: 155-160.