Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

6. fejezet - A neuronműködés alapjai

6. fejezet - A neuronműködés alapjai

A neuron információfeldolgozásra szakosodott aszimmetrikus, elnyújtott sejt. Valamennyi neuron egy viszonylag kis méretű, a sejtmagot is magában foglaló sejttestből (görögből átvett és elterjedt kifejezéssel szóma, amelynek átmérője néhány μm-től néhány tíz μm-ig terjedhet), a sejttestből eredő nagyszámú elágazó, akár több milliméter hosszúságú dendritből, a sejttesten elhelyezkedő axondombból és az utóbbiból kiinduló változó hosszúságú (néhány mikrométertől méteres hosszúságig terjedő) axonból áll (6-1. ábra). A különböző neuronok morfológiai képe azonban rendkívül változatos, amit ez az egyszerű séma nem képes érzékeltetni. Az idegrendszer sokrétű teljesítménye a neuronok működésére és kapcsolódásaira vezethető vissza.

A neuron egyik pólusán felveszi az „üzenetet” és két, egymást követő elektromos jellé alakítja. Ezek közül az első a változó nagyságú (gradált) elektrotónusos potenciálváltozás, amely minden körülmény között megjelenik.A második jel már nem obligát; ha létrejön, akciós potenciálként a neuron másik pólusához vezeti az üzenetet. Az akciós potenciál az axon végkészülékén (axonterminális) kémiai anyag(ok), neurotranszmitter(ek) felszabadulását váltja ki. A transzmitter képezi akár a következő neuron, akár valamely nem idegi célsejt (végrehajtó sejt, mint pl. vázizomrost, simaizomsejt vagy mirigysejt) számára a jelzést. Fiziológiás körülmények között egy adott neuronban az idegingerület vezetése mindig egyirányú (ortodrom vezetés, 6-2. ábra).

6-1. ábra. A neuron funkcionális zónái . Az ábrán egy központi idegrendszeri neuron egyszerűsített vázlatát tüntetettük fel. A neuron bal oldalán ingerlő synapticus bemenetek vannak, a jobb oldalon példák az intracellulárisan regisztrált postsynapticus potenciálokra. A membránpotenciál változásai elektrotónusosan terjednek a dendritek mentén. A gyors, feszültségfüggő Na+-csatornák az axondomb környékén jelennek meg: ez az a terület, ahol az EPSP-k összegeződése – amennyiben a depolarizáció eléri a küszöbértéket – akciós potenciált válthat ki (a bemutatott potenciálváltozások kalibrációja eltérő!)

6-2. ábra. Az ingerületvezetés irányai az afferens és az efferens neuronokban . Az ábra mindkét paneljének bal oldalán az idegsejtek egyszerűsített vázlata, a jobb oldalon pedig annak a könyvben alkalmazott szimbóluma szerepel. A: Primer szenzoros (afferens) neuron a gerincvelői intervertebralis ganglionban. B: Gerincvelői motoros neuron

Helyi potenciálváltozások a neuronokban

A neuronalis üzenetközvetítés a neuron eleve meghatározott, ingerfelvételre predesztinált pólusán indul meg. A neuronok kisebb hányadában, az érző (szenzoros) neuronokban a kiindulás az axon végződése (az érző, más néven szenzoros receptor): az elsődleges folyamat az esetek többségében a helyi depolarizálódás, ez váltja ki a tovaterjedő ingerületet. A neuronok lényegesen nagyobb hányadában az üzenetközvetítés a sejttest (szóma) és/vagy a dendritek felől indul meg. Ezen a nagy felszínt jelentő póluson elektrotónusos változások, helyi de- és hiperpolarizálódások lépnek fel: ezek végső eredője (összegezése és kivonása) szabja meg az akciós potenciál vagy potenciálsorozat megjelenését. A helyi elektrotónusos potenciálváltozásokat fiziológiás (azaz nem kísérletes) körülmények között ioncsatornák nyitása vagy zárása váltja ki.

A neuronalis membrán passzív elektromos válaszai

Az elektrotónusos potenciálváltozások paraméterei a neuronalis membrán elektromos tulajdonságaitól, ellenállásától és kapacitásától függenek. Kísérletes körülmények között elektrotónusos változásokat elektromos árammal is ki lehet váltani: ezeket a mesterséges körülményeket felhasználva lehetett adatokat nyerni a neuronalis membránok elektromos paramétereiről, amelyek meghatározó jelentőségűek az üzenet továbbítása, az akciós potenciál fellépése szempontjából.

Membránellenállás és membránkapacitás; elektrotónusos potenciálok

Mind a mesterséges lipid kettős rétegeknek, mind a természetes lipoproteinmembránoknak nagy elektromos ellenállása van (azaz dielektrikumok). Ezzel szemben az intracelluláris és az extracelluláris folyadékok ionos vezetők. Az extracelluláris folyadék ellenállása a nagy térfogat miatt elhanyagolható. A neuronok geometriai sajátosságai, a dendritek és az axon keskeny, hosszan elnyújtott alakja, valamint az axoplasma magas fehérjetartalma ugyan valamivel nagyobb elektromos ellenállást jelentenek, de még ez is csak töredéke a membrán ellenállásának. A két vezető teret elválasztó sejtmembránnak jól mérhető elektromos kapacitása van. A 6-3. ábra szemlélteti a membrán elektromos ellenállására és kapacitására alapozott ún. „magvezető modell”-t.

Az elemi elektrofiziológiai mérésekben két áramkört, egy ingerlőt és egy elvezetőt alkalmazunk: mindkét áramkörben egy mikroelektród intracellulárisan, egy másik elektród pedig extracellularisan nyer elhelyezést (6-4. ábra). Az ingerlő áramkörön keresztül meghatározott nagyságú, időtartamú és polaritású négyszöghullámú áramimpulzusokat juttatunk a sejt belsejébe (áraminjektálás, az áram a membránra merőlegesen folyik). A membránpotenciál az alkalmazott áram polaritásától függően megváltozik (elektrotónusos potenciál). Ha az intracelluláris ingerlő elektród a negatív pólus, akkor az áram a membránpotenciált (Em) negatív irányba viszi, ezzel hiperpolarizálja a sejtet (6-5. ábra). Ha a membrán csak rezisztív tényezőkből állna, a potenciálváltozás pontosan követné a négyszöghullámú áramimpulzus alakját. A kapacitív elemek következtében azonban a membrán feltöltődése lassú, és a teljes hiperpolarizálódás exponenciális lefutású. Az áram intenzitásának növelésével a hiperpolarizálódás mértéke is növekszik. Az áram megszűnésével az Em ugyancsak exponenciális lefutással tér vissza a kiindulási értékre.

Ha az ingerlő áramkör polaritását megcseréljük (az intracelluláris elektród a pozitív pólus), a membrán depolarizálódik. A potenciálváltozás lefolyása ebben az esetben is exponenciális. (Ha a négszöghullámú impulzus amplitúdója meghalad egy adott küszöbértéket, a passzív depolarizálódás tovaterjedő akciós potenciálba megy át, l. alább.)

A membrán időkonstansa (τ) az az időtartam, amely ahhoz szükséges, hogy a potenciálváltozás (hiper- vagy depolarizálódás) elérje a végső változás értékének 1/e frakcióját.

Négyszöghullámú áram alkalmazásakor a létrejött elektrotónusos potenciál (hiper- vagy depolarizálódás) az elektród közvetlen környezetében a legnagyobb, és attól távolodva közel exponenciálisan csökken. A membrán térkonstansa (λ) az a távolság, amely alatt a kiváltott potenciálváltozás a maximális (ingerlő elektród alatti) érték 1/e frakciójára csökken. Az idő- és a térkonstans egyaránt a neuronalis membrán elektromos ellenállásától és kapacitásától függ. Ezek a fizikai paraméterek az ingerületvezetésben, továbbá az afferens idegvégződésekben és synapsisokban lezajó potenciálváltozások kialakulásában nyernek jelentőséget.

6-3. ábra. Az axon magvezető modellje . A: A Hermann által eredetileg megszerkesztett magvezető modell. A membránt fix ellenállásokból (Rm), kapacitásokból (Cm) és feszültségforrásokból (Em) álló elemi tagok építik fel. Az axoplasma elektromos ellenállása Rbelső; az extracelluláris ellenállás elhanyagolhatóan kicsiny, ezért nincs feltüntetve. B: A magvezető modell Hodgkin általi módosítása. A fix ellenállások helyett a specifikus és változó ionkonduktanciák reciproka (1/gK, 1/gCl és 1/gNa), a feszültségforrások helyett az ionok egyensúlyi potenciálja (EK, ECl és ENa) szerepel

6-4. ábra. Az intracelluláris ingerlés és regisztrálás vázlata . A bal oldali ingerlő áramkör segítségével hiper- vagy depolarizáló négyszöghullámú impulzusok adhatók. A keletkező elektrotónusos potenciálváltozásokat a jobb oldali műszer (az elektródhoz csatolt erősítő és oszcilloszkóp) regisztrálja

Ic.: intracelluláris

6-5. ábra. Intracelluláris impulzussal kiváltott elektrotónusos potenciálok . A fekete vonalak az alkalmazott négyszöghullámú impulzus oszcilloszkópos megjelenései. A színes vonalak az impulzus következtében fellépő elektrotónusos potenciál változások. A membrán kapacitív tulajdonságai következtében a négyszöghullámú impulzusok exponenciálisan növekvő, ill. csökkenő membránpotenciál-változásokat hoznak létre.A: Hiperpolarizáló impulzus és membránhiperpolarizálódás. B: Depolarizáló impulzus és depolarizálódás (a depolarizálódás mértéke nem érte el az akciós potenciál kiváltásához szükséges küszöböt)

Szenzoros (vagy receptor-) potenciál

Az idegrendszer működése a hozzá befutó afferens információktól („szenzoros bemenettől”) függ. Valamennyi afferens információ, amely a gerincesek idegrendszerét éri, a szenzoros receptorok membránpotenciál-változásával veszi kezdetét. Ezt az elektrotónusos potenciálváltozást szenzoros potenciálnak vagy receptorpotenciálnak nevezzük.

A primer szenzoros receptorokbanaz inger magában a szenzoros idegrost végződésében hozza létre a szenzoros potenciált, és az idegvégződés depolarizálódása vezethet az akciós potenciálhoz. A depolarizálódást az idegvégződés típusától és a körülvevő járulékos struktúráktól függően mechanikai, hő- (hideg/meleg) vagy kémiai ingerek válthatják ki. A szenzoros potenciál amplitúdója arányos a kiváltó inger erősségével: a szenzoros potenciál tehát gradált (nem állandó nagyságú) potenciálváltozás. A szenzoros potenciál térbeli kiterjedését a neuronalis membrán passzív elektromos tulajdonságai (ellenállás és kapacitás) határozzák meg. A szenzorokat körülvevő járulékos struktúrák irányítják és/vagy erősítik a behatást, ezzel az idegvégződést érzékenyebbé és egyben specifikusabbá teszik. Primer szenzoros receptorok a bőr, a nyálkahártyák, az ízületek, az izomorsók mechanoreceptorai és a szaglóhám kémiai receptorai; további részleteket a 34-37. fejezetek tartalmaznak.

A primer szenzoros receptorokban az inger a végződés membránjában lévő ioncsatornák állapotát változtatja meg. Ezekben a végződésekben a szenzorpotenciál nem specifikus kationcsatornák megnyílásának következménye, depolarizálódás. A csatornák a végződés kis területén koncentráltan helyezkednek el, és nyitott/zárt állapotuk az ingerrel közel szinkrón változik. Ennek következtében ionáramok keletkeznek, és ez helyileg a membránpotenciál megváltozásával, szenzoros potenciál megjelenésével jár.

Ha a primer szenzoros receptorokban a depolarizálódás elér egy adott küszöbértéket, az elektrotónusos potenciálváltozás vagy egyetlen akciós potenciált, vagy nagyobb mértékű depolarizálódás esetén, akciós potenciál sorozatot vált ki. (Az akciós potenciál kiváltódásának mechanizmusát a továbbiakban ismertetjük.) A szenzorokat érő inger (és depolarizálódás) intenzitásának növekedésével az akciós potenciál sorozat frekvenciája nő: a szenzoros receptor az inger intenzitását „frekvenciakód”-ra lefordítva továbbítja. (A 34. fejezetben írjuk le az inger erőssége és a kiváltott válasz közötti logaritmikus összefüggést.)

A szenzoros idegvégződések az állandó intenzitású ingerre adott válaszuk alapján három típusba oszthatók (6-6. ábra). Az egyik típusban az állandó intenzitású ingert depolarizálódás és az akciós potenciál frekvencia gyors és nagymértékű csökkenése követi: ezek a gyorsan adaptálódó receptorok (az ábra felső része). Más szenzorokban az állandó intenzitású inger alatt a szenzorpotenciál és az akciós potenciál frekvencia előbb gyorsan csökken, majd a csökkenés megáll, és a folyamatos ingert a kezdetinél alacsonyabb frekvenciájú akciós potenciál sorozat követi (az ábrán középen). A harmadik típusban az állandó inger tartós fennállása alatt csak kismértékben csökken a szenzoros potenciál amplitúdója, és ezzel a csökkenéssel párhuzamosan az akciós potenciál sorozat frekvenciája is csökken: ezek a szenzoros végződések a lassan adaptálódó receptorok csoportjába tartoznak (az ábra alsó része).

Szenzoros impulzusok más sejtekben is keletkezhetnek. A szekunder szenzoros receptorokban(pl. a belső fülben) a mechanikai inger speciálisan differenciálódott hámsejtekre (szekunder érzéksejtekre, a belső fül szőrsejtjeire) hat: a hámsejtek depolarizálódnak, transzmittert szabadítanak fel, és a transzmitter depolarizálja a csatlakozó idegvégződéseket: a csatlakozás emlékeztet a synapsisokra (l. alább), a synapticus potenciál válthat ki az idegvégződésben tovaterjedő akciós potenciált.

A tercier szenzoros receptorokban, a gerincesek fotoreceptoraiban (a pálcikákban és csapokban) a fény hiperpolarizálódást vált ki, és ez megváltoztatja a fotoreceptorsejt transzmitterleadását (l. a 35. fejezetet): megváltozik egy közbeiktatott sejt állapota, és csak ez a változás tevődik át a csatlakozó neuron végződésére.

6-6. ábra. Szenzorpotenciál és akciós potenciál frekvencia a fázisos, fázisos/tónusos és a tónusos szenzoros receptorokban: adaptálódás . Bal oldalon az intracellulárisan regisztrált szenzorpotenciál (receptorpotenciál), jobb oldalon az egyes axonokból elvezetett akciós potenciálok (AP) szerepelnek állandó intenzitású inger során

Postsynapticus potenciálok

Míg a neuronok egy része afferens, és a szenzoros receptor (perifériás pólus) felől szállít ingerületet, addig a neuronok túlnyomó részének bemenetét a dendriteken és a sejttesten (szóma) lévő synapticus kapcsolatok jelentik. A synapsis két neuron közötti morfológiai és funkcionális kapcsolat; ezt a legnagyobb fontosságú idegélettani fogalmat SHERRINGTON vezette be.

A synapticus áttevődés kezdeti lépése egy elektrotónusos, gyors postsynapticus potenciál létrejötte. A synapsisok túlnyomó részében a postsynapticus potenciált a praesynapticus végződésből felszabadult neurotranszmitter váltja ki (6-7. ábra). Egyes transzmitterek a posztszinapikus membrán gyors depolarizálódását, mások gyors hiperpolarizálódását hozzák létre (magukat a transzmittereket a továbbiakban tárgyaljuk).

A postsynapticus membrán depolarizálódása ingerlő hatású (excitáló postsynapticus potenciál, EPSP); a depolarizálódást az ingerlő hatású neurotranszmitterek váltják ki, amelyek nyitják a receptor-ioncsatornát. A kationcsatornák nyitásakor Na+-ok áramlanak a postsynapticus neuronba: a rövid időtartamú Na+-áram felelős a valamivel hosszabb ideig tartó EPSP-ért. (A kationok mozgásának hajtóerejét a 3. fejezetben ismertettük. A Na+-áram és a depolarizált állapot időtartamának eltéréséért a membrán passzív elektromos tulajdonságai felelősek.)

Egyetlen praesynapticus végződésből szabaddá váló neurotranszmittermennyiség mintegy 0,1 mV amplitúdójú EPSP-t vált ki. Az EPSP néhány ms-ig tart, és amplitúdója az idő előrehaladtával exponenciálisan csökken. Ezen időtartamon belül a megismétlődő praesynapticus transzmitterfelszabadulások depolarizáló hatásai összeadódnak, az EPSP időbeli szummációtmutat. Az EPSP a praesynapticus végződéssel szembeni területén a legnagyobb amplitúdójú, de az idegsejtmembrán passzív elektromos tulajdonságainak megfelelően, exponenciálisan csökkenő amplitúdóval, távolabb is megjelenik. Egyetlen neuronon több ezer idegvégződés („végbunkó”, francia kifejezéssel bouton) van jelen (6-8. ábra). Ha két vagy több közeli praesynapticus végződésből egyidejűleg vagy rövid időtartamon belül szabadul fel transzmitter, akkor a kiváltott depolarizálódások szintén összeadódnak: ez a térbeli szummáció (6-9. ábra).Mindezekből következik, hogy az EPSP értéke a minimális 0,1 mV és a neuron akciós potenciálját kiváltó érték között változhat (l. alább). Az EPSP-k térbeli és időbeli szummációja egy-egy neuronon 8-10 mV-nyi depolarizálódást eredményezhet.

Az emlősök központi idegrendszeri synapsisaiban a praesynapticus idegvégződésekből felszabaduló gátló transzmitterek gátló (inhibitor) postsynapticuspotenciált, IPSP-t okoznak. A gátló transzmitterek ionotrop receptora Cl-csatorna. A kloridcsatornák nyílására a kloridionok elektrokémiai gradiensük mentén befelé áramlanak.

A gátló hatás hiperpolarizálódás nélkül is bekövetkezhet: a Cl-ok szabad mozgása a nyitott csatornákon keresztül a Cl-ok egyensúlyi potenciálján fixálja a membránpotenciált, és az ingerlő transzmitterek depolarizáló hatását nem engedi érvényre jutni.

6-7. ábra. Ingerlő és gátló synapsisok vázlata . Az ábra bal oldalán ingerlő (depolarizáló), a jobb oldalon gátló (hiperpolarizáló) synapsis látható. A telt körök ingerlő transzmittert, az üres körök gátló transzmittert jelképeznek.

6-8. ábra. Praesynapticus végződések egyetlen neuronon . S. Ramon y Cajal rajzának másolata: mikroszkóp alatt látta az egyetlen neuron sejttestén (szóma) konvergáló számtalan idegvégződést (francia kifejezéssel, ami átment a neurobiológiai szóhasználatba, „bouton”-t).

6-9. ábra. Az EPSP és az IPSP additív jellege . Az ábra felső része a kísérletes elrendezés vázlata. Az idegsejthez három, külön-külön ingerelhető praesynapticus axon (a, b és c) csatlakozik. Az a és a b axon ingerlő, a c axon gátló synapsist képez. Az ábra alsó része tünteti fel az intracelluláris elektróddal regisztrált postsynapticus potenciálokat: az a axon ingerületére EPSP keletkezik, az a és b axonok együttes ingerlésére a depolarizálódások összeadódnak (térbeli szummáció, l. a szöveget). A c axon ingerlésére IPSP alakul ki; mindhárom axon együttes ingerlésekor a c axon gátló synapsisa csökkenti az a és b axonok ingerlésére bekövetkező EPSP-t

Akciós potenciál az axonokban: a tovavezetődő ingerület

Ha a receptorpotenciál vagy az összegezett PSP-k által kialakított helyi depolarizálódás eléri a küszöbértéket, az ingerület akciós potenciál formájában végigterjed az axonon. Az elektrotónusos depolarizálódás mindössze néhány milliméterre terjed ki, a távolsággal exponenciálisan csökken (l. előbb); ezzel szemben az akciós potenciál az axon teljes hosszában, esetenként méteres távolságra vezetődik. Az akciós potenciál biztosítja a funkcionális összeköttetést a neuron két ellentétes pólusa (vagy a synapticus bemenet és az axonvégződés vagy a szenzoros végződés és a következő neuronhoz illeszkedő praesynapticus végződés) között.

Az akciós potenciál keletkezési mechanizmusa

Az idegroston tovaterjedő akciós potenciál keletkezési mechanizmusát a tintahal (és más puhatestűek) óriásaxonján 1939–1952 között végzett kísérletek tisztázták. A 6-4. ábrán mutattuk be azt a kísérleti elrendezést, amelynek segítségével áramot injektálhatunk az óriásaxonba. Az axon belsejébe pozitív töltéseket juttatva, az áramintenzitás növelése arányosan növeli a membrán depolarizálódását. Bizonyos áramintenzitás fölött a megjelenő potenciálváltozás alakja megváltozik: nem stabilizálódik egy adott értéken (amint az a 6-5. ábrán látható), hanem a depolarizálódás robbanásszerűen bekövetkező akciós potenciálban folytatódik. Az akciós potenciál felszálló szárán a depolarizálódás előbb teljes lesz (a regisztrátumon eléri a 0 vonalat), majd a potenciál előjele megfordul, az idegrost belseje átmenetileg +30 – +40 mV-nyi pozitív értéket vesz fel („túllövés”, angol kifejezéssel overshoot). Az akciós potenciál leszálló szára az axon repolarizálódásának felel meg: a maximális pozitivitás (pontosabban átmeneti hiperpolarizálódás) elérése után a membránpotenciál visszatér a kiindulási értékre, ez az óriásaxon esetén –60 mV (6-10. ábra). Az akciós potenciál (angol kifejezéssel spike) teljes amplitúdója a nyugalmi potenciáltól a csúcsig az óriásaxonban 90–105 mV között van. Azt a minimális depolarizálódást, amely már kiváltja az akciós potenciált, ingerküszöbnek nevezzük. Ha a depolarizálódás elérte a küszöbértéket, az akciós potenciál automatikusan bekövetkezik, önregeneráló folyamat. Az akciós potenciál amplitúdója független a kiváltó inger nagyságától, az akciós potenciál „minden vagy semmi” természetű. (Az akciós potenciál amplitúdója azonban az axon terminális szakaszán szabályozható.)

Ionáramok az idegrost akciós potenciálja során

Az akciós potenciál felszálló szárán az idegrost membránjának Na+-permeabilitása rövid időre (≈ 0,5 ms) a nyugalmi értékhez viszonyítva több százszorosára fokozódik. Az extracelluláris Na+-ok elektrokémiai potenciáljuk mentén áramlanak be az axoplasmába; pozitív töltésük először depolarizálja a membránt, majd – elérve a 0 potenciál vonalát – megváltoztatja a membrán polaritását [ezzel létrehozza a „túllövést” (overshoot)]: a csúcspotenciál („spike”) létrejöttéért a Na+-áramlás felelős. A Na+-gradiens esszenciális szerepét bizonyította az extracelluláris közeg, ill. az axoplasma Na+-koncentrációjának változtatása: az extracelluláris Na+-koncentráció csökkentése (az ozmotikus koncentrációt impermeábilis kationokkal helyettesítve) az akciós potenciál amplitúdóját csökkentette. Ha az óriásidegrostot belülről átáramoltatva, az axoplasmát magas Na+-koncentrációjú folyadékkal cserélték ki, az akciós potenciál amplitúdója szintén csökkent. Mindezekből következik, hogy az akciós potenciál maximumának (csúcsának) elméleti, kiszámítható felső határa a Na+-ok egyensúlyi potenciálja (ENa), amely az óriásaxonban kb. +55 mV-ot tesz ki.

Az akciós potenciál felszálló szárán a befelé irányuló Na+-áram és a Na+-permeabilitás csökken, majd megszűnik. (Ez az egyik oka annak, hogy az akciós potenciál csúcsértéke nem éri teljesen el a Na+-ok egyensúlyi potenciálját.) Nagyjából ebben az időben az óriásaxon membránja K+-ok számára lesz permeábilis: a K+-ok elektrokémiai potenciáljuk mentén kifelé áramlanak (minthogy [K+]belső M [K+]külső és az Em az adott pillanatban pozitívabb mint EK). A K+-ok kiáramlása a membránpotenciált ismét negatív irányban, a repolarizálódás felé viszi el. (A K+-permeabilitás fokozódása a második oka annak, hogy az akciós potenciál csúcsa nem éri el az ENa-értékét.) Minthogy az óriásaxon K+-permeabilitása ebben a szakaszban nagyobb, mint a nyugalmi K+-permeabilitás, a membránpotenciál az akciós potenciál lezajlása után néhány millivolttal negatívabb lesz, mint a nyugalmi membránpotenciál, és rövid időre megközelíti a K+-ok egyensúlyi potenciálját. A nyugalmi membránpotenciál csak ezen átmeneti hiperpolarizálódás után áll helyre.

Az akciós potenciál során bekövetkező Na+-beáramlás a membrán Na+-csatornáinak megnyílására vezethető vissza. A Na+-csatornák a membránpotenciál nyugalmi értékénél nagyrészt zártak, és csak ritkán nyílnak. Depolarizálás hatására – minthogy a Na+-csatornák feszültségérzékenyek – az egyes Na+-csatornák megnyílásának frekvenciája jelentősen fokozódik. Ez a membrán Na+-konduktanciájának és következésképpen a Na+-áramnak a jelentős emelkedésével jár. Az ingerlés kezdetben csak néhány Na+-csatorna nyílásával jár, a Na+-beáramlás okozta további depolarizálódás egyre több Na+-csatornát nyit, a folyamat önmagát gerjeszti (önregeneráló), robbanásszerűen folyik le.

Az extracellularis Ca2+-koncentráció befolyásolja a Na-csatornák nyitásának feszültségfüggését: fiziológiásnál alacsonyabb Ca2+-koncentrációnál a csatornák már kisebb depolarizációra nyílnak. Bármely okból bekövetkező hypocalcaemia esetén az idegek ingerlékenysége fokozódik, görcsös állapot léphet fel. A Ca2+-koncentráció emelkedése ezzel ellentétes hatású.

A depolarizált membránban a Na+-csatornák inaktivált állapotba kerülnek: a kapu zárul, és nem nyitható. A neuronalis membrán Na+-csatornáinak így három lehetséges állapota van: zárt aktiválható, nyitott, végül zárt inaktivált állapot. Az inaktiválódásért a csatornafehérje egy adott szakasza felelős, és ez a szakasz különbözik a feszültségérzékelő és a kapu szakasztól. Az inaktiválódás okozza az akciós potenciál lefolyása alatt a Na+-áram csökkenését, majd megszűnését (l. a 6-10. ábrát). Az inaktiválódás fontos következménye, hogy közvetlenül a csúcspotenciál lezajlása után az axon rövid időszakra (ms nagyságrend) ingerelhetetlenné válik, refrakter állapotba kerül. Az inaktivált állapotot az axon repolarizálódása szünteti meg, a csatorna ismét a zárt aktiválható állapotba kerül, és az ingerlékenység helyreáll.

A Csendes-óceánban élő néhány halfajta belső szervei (pl. ovarium) rendkívül hatásos mérget, tetrodotoxint(TTX) tartalmaznak. A TTX nanomoláris koncentrációban specifikusan gátolja a gyors Na+-csatornákat. A TTX-nek bénulást okozó hatása van, az axonokban megszűnik az akciós potenciál vezetése. Egyes helyi érzéstelenítő farmakonok (pl. a prokain) reverzíbilisen bénítják a Na+-csatornákat, és felfüggesztik az akciós potenciálok axonalis vezetését. Ezek a hatóanyagok csak aktivált, nyitott állapotban kötődnek a csatornához, ún. „használattól függő” blokkolók.

6-10. ábra. Intracellulárisan regisztrált akciós potenciál és ionkonduktancia-változások az óriásax onban . (Hodgkin, A. L., Huxley, A. F.(1952): J. Physiol. 117. 500. nyomán). Az ábra egymásra helyezve mutatja be az óriásaxon intracellulárisan regisztrált membránpotenciál-változásait (fekete), továbbá az akciós potenciál alatt zajló Na+- és K+-konduktancia-változásokat (gNa és gK). A bal oldali ordináta a membránpotenciált (Em) mV-ban, a jobb oldali ordináta a konduktanciát mS/cm2 -ben jelzi. Figyeljük meg, hogy a depolarizáció időben megelőzi a Na+-konduktancia fokozódását! A pontozott vízszintes egyenesek közül a felső a Na+-ok (ENa), az alsó a K+-ok (EK) egyensúlyi potenciálja

Egészen az 1990-es évekig általánosan elfogadott volt, hogy az idegek feszültségfüggő Na+-csatornáit jellemzi a tetrodotoxinnal szembeni érzékenység. A Na+-csatornák szerkezetének felderítése során kiderült, hogy több rokon szerkezetű,eltérő gének által kódolt feszültségfüggő Na+-csatorna létezik, amelyek TTX-érzékenysége jelentősen különbözik, és amelyek az idegrendszeren belül differenciáltan helyezkednek el. A különböző csatornák szerepére egyes kóros folyamatokban a 34. fejezetben térünk vissza.

A K+-konduktancia megnövekedése az akciós potenciál repolarizálódási fázisában (l. a 6-10. ábrát) a membrán késői, feszültségfüggő K+-csatornáinak megnyílására vezethető vissza: ezek a csatornák a depolarizálódás megindulását követően csak késéssel nyílnak meg, depolarizált állapotban pedig nem inaktiválódnak gyorsan. Míg a gyors Na+-csatorna minden axontípusban nélkülözhetetlen az akciós potenciál kialakulásához, a késői feszültségfüggő K+-csatorna csak egyes axontípusokban van jelen. Más axontípusokban a repolarizálódást a Na+-csatornák inaktiválódása mellett az ún. háttér K+-csatornákon keresztüli K+-kiáramlás hozza létre.

Az akciós potenciál terjedése

Az ingerület vezetése egyenlő az akciós potenciál tovaterjedésével az axon hosszában. Az óriásaxonban az akciós potenciál alatti depolarizálódás elektrotónusosan a közvetlenül szomszédos membránszakaszra terjed, ezt a szakaszt depolarizálja, és így helyi elektromos körök alakulnak ki. A helyi depolarizálódás nyitja a feszültségfüggő Na+-csatornákat, és amikor a depolarizálódás az adott szakaszon elérte a küszöböt, akciós potenciál váltódik ki. Ezzel a mechanizmussal az akciós potenciál az axonon pontról pontra terjed végig. A vezetés egyirányú, minthogy az a szakasz, ahol előbb megjelent az akciós potenciál, a következő szakasz depolarizálódása alatt még refrakter állapotban van. A vezetésnek ez a mechanizmusa érvényes az emlősök velőhüvely nélküli axonjaira és a vázizomrostokra is.

Az axonalis ingerület valóban gyors vezetésére a velőhüvelyes idegrostok kifejlődése adta meg a lehetőséget; ezek vastag szigetelőréteggel körülvett axonok. Az ontogenezis során az axonokat Schwann-sejtek veszik körül; a későbbiekben a myelinhüvellyel rendelkező axonokban a Schwann-sejtek felülete megnő, a kiterjedt plazmamembrán többszörösen az axon köré csavarodik, a membránlemezek közül kiszorul a sejtplazma, és az összefekvő membránlemezek fuzionálnak. Végül az axont 20–300 összeolvadt sejtmembránlemez veszi körül: ez a proteolipidből álló myelinhüvely (velőhüvely).

A myelinhüvely elektromos ellenállása nagy, így hatékony szigetelőréteget képez az axonmembrán (axolemma) körül, ez utóbbi kapacitása viszont egészen kicsiny. Így a membrán elektromos feltöltéséhez csak néhány ion elmozdulása szükséges. A velőhüvely néhány mm hosszúságú szakaszokban burkolja az axont (6-11. ábra), és a Schwann-sejt határán megszűnik. Mielőtt a következő myelinhüvelyes szakasz kezdődik, az axon plazmamembránja egy egészen rövid, kb. 0,5–1 mikrométeres szakaszon közvetlenül érintkezik az extracelluláris folyadékkal: ezt a szakaszt Ranvier-féle befűződés néven ismerjük (más néven Ranvier-féle csomó, nodus). Két Ranvier-féle csomó közötti myelinizált szakasz az internodium.

Az internodium axolemmájában alig van gyors, feszültségfüggő Na+-csatorna. A Na+-csatornák szinte kizárólag a Ranvier-féle csomók területén (azaz nodalisan) találhatók. A velőhüvely szigetelő tulajdonságánál fogva megakadályozza a pontról pontra történő ingerületvezetést. A Ranvier-féle csomóhoz érkező akciós potenciál depolarizálja a membránt: ez az a hely, ahol akciós potenciál kialakulhat (nodalis akciós potenciál), amelynek során a következő teljes internodium egyszerre depolarizálódik, és ezzel kiváltja a következő nodalis akciós potenciált. Az akciós potenciál egyik csomóról a következőre „ugrik” (latin nyelven saltare: ugrani), a velőhüvelyes idegrostokban az ingerületvezetésnek ez a leírt módja az ugrásszerű, saltatoricus vezetés. A velőhüvelyes rostokban a nodalis akciós potenciál egyszerre több internodiumot is depolarizálhat, így az ingerületvezetés egyes rostokban valóban nagyon gyors lehet, akár 100 m/s feletti sebességet is elérhet.

6-11. ábra. Ranvier-befűződések (csomók) és internodiumok velőshüvelyű axonban

Az idegrostok csoportosítása vezetési sebességük alapján

A velőhüvelyes axonokban az internodium elektrotónusos depolarizálódása annál gyorsabban alakul ki, minél nagyobb a szigetelő membrán (myelinhüvely + axolemma) ellenállása, és minél nagyobb az axoplasma elektromos vezetőképessége; ez utóbbi arányos az axon keresztmetszetével.

J. ERLANGER és H. S. GASSER a gerincesek axonjainak átmérőjét és vezetési sebességét alapul véve az idegrostokat három nagyobb csoportba osztották (6-1. táblázat). Ezek közül az A és a B csoport axonjai myelinizáltak, a C csoportba tartozó axonok vékonyak, velőhüvely nélküliek. Az A csoport további négy, Aα, Aβ, Aγ és Aδ alcsoportra különíthető el. Ebben a felosztásban valamennyi motoros, szenzoros és autonóm idegrost szerepel. A szenzoros idegrostok LLOYD és HUNT-féle osztályozása római számokkal I-től IV-ig jelzi a csoportokat (a 6-1. táblázat ezt a felosztást is feltünteti). A két osztályozás csak részleges fedésben van egymással. Az idegtudományi munkákban egymás mellett használják a kétféle osztályozást, a könyv további fejezeteiben mi is erre kényszerülünk. Az átmérőjük és vezetési sebességük alapján jellemzett rostok funkcionálisan is specializáltak (l. a 6-1. táblázatot).

A: az idegrostok Erlanger–Gasser-szerinti osztályozása

4.16. táblázat - 6-1. táblázat . Az idegrostok osztályozása a rostátmérő és vezetési sebesség alapján

Típus

Átlagos átmérő

( μ m)

Vezetési sebesség

(m/s)

Néhány funkció

Velőhüvelyű rostok

15

70–120

Vázizom motoros rostok,

izomorsók primer végződései,

Golgi-ínorsók afferensei

8

30–70

Izomorsók szekuder végződései,

érintési és nyomási afferensek

5

15–30

Izomorsók efferensei („γ-efferensek”)

< 3

12–30

Nyomási és fájdalmi afferensek

B

3

3–15

Vegetatív preganglionáris rostok

Velőtlen rostok

C

< 1

0,5–2

Vegetatív posztganglionáris rostok,

fájdalmi afferensek


B: A szenzoros idegrostok Lloyd–Hunt-szerinti osztályozása

4.17. táblázat -

Típus

Átlagos átmérő

( μ m)

Vezetési sebesség

(m/s)

Néhány funkció

I (Ia és Ib)

13

70–120

Izomorsók primer végződései,

Golgi-ínorsók afferensei

II

9

25–70

Izomorsók szekuder végződései,

érintési és nyomási afferensek

III

3

10–25

Nyomási és fájdalmi afferensek

IV (velőtlen rostok)

1

< 1

Fájdalmi afferensek


A táblázat részben David D. Aidley: The Physiology of Excitable Cells, 4. kiadás, Cambridge University Press, Cambridge, U. K. 1998. 53. oldal alapján készült

A vázizomzat beidegzését illetően l. a 38. fejezetet

Az akciós potenciálok extracelluláris regisztrálása

Az extracelluláris elvezetés során az egyik elektródot (az elvezető elektródot) az idegrost vagy idegtörzs felszínén helyezik el; a másik elektród (az indifferens elektród) vagy az első elektródtól távol, az ideg felszínén, vagy egy egészen távoli ponton kerül elhelyezésre (6-12.ábra). Az extracelluláris regisztrálás során jelentkező potenciálkülönbségek a folyadékban való áramveszteségektől függenek, és nagyságrendekkel kisebbek, mint az intracelluláris elvezetések során kapottak. Az idegtörzsekről való elvezetéseknél összetett akciós potenciál jelenik meg, amelyben az egyes axonok akciós potenciálja összeadódik (6-13. ábra). A klinikai neurofiziológiában ma is az extracelluláris elvezetés az egyetlen alkalmazható technika.

6-12. ábra. Extracelluláris elvezetés egyetlen axonról és idegtörzsről . Felül az elvezető elektródok elrendezése, alul az elvezetett akciós potenciál látható. A régebbi konvenciónak megfelelően a felfelé való kitérés elektronegativitást jelent. A felső elvezetés egyetlen axonról, az alsó elvezetés egy idegtörzsről történt. Az ingerület balról jobbra terjedt (a baloldalt elhelyezett ingerlő elektródpárt az ábra nem tünteti fel). A: Egyetlen axon idealizált neuronogramja: mindkét elektród a sértetlen axonfelületen helyezkedik el. Az ingerület terjedésével először a bal oldali elektród lesz negatív a jobb oldalihoz képest (felfelé kitérés). Miután az ingerület elhagyta a bal oldali elektródot, a két elektród között nincs potenciálkülönbség. Amikor az ingerület a jobb oldali elektród felé közelít, a bal oldali elektród pozitív a jobb oldalihoz képest (lefelé kitérés). (A negatív és a pozitív hullámok ennyire szimmetrikus jelentkezése csak egyetlen axonról történt elvezetéskor figyelhető meg.) B: Az elvezető (differens) elektród közvetlenül az idegtörzs felszínén van, az indifferens elektród pedig vagy távol, vagy földponton van. (Ezt az elvezetési módot lehet emberben végzett elvezetések során alkalmazni)

6-13. ábra. Békaidegről elvezetett összetett akciós potenciál . (Erlanger J., Gasser H. S. (1937): Electrical Signs of Nervous Activity. University of Pennsylvania Press, Philadelphia, alapján átszerkesztett ábra). Az ábra felső részén az Aα- és az Aβ-axonok akciós potenciálja, alul az időjelzés látszik. A B és a C rostok akciós potenciáljai csak jóval nagyobb erősítés mellett lennének láthatók

Neurotranszmitterek

Az axonon végighaladó akciós potenciál az axon végkészülékén egy vagy több neurotranszmitter felszabadulását váltja ki: ezek a transzmitterek jellemzőek az adott neuronra.

A legrégebben ismert “klasszikus neurotranszmitterek” (acetil-kolin, noradrenalin), továbbá a glutamát, glicin, GABA, dopamin, 5-hidroxitriptamin, hisztamin és ATP egyszerű molekulák. Ezek a transzmitterek magukban az idegvégződésekben szintetizálódnak. A transzmitterek másik típusa peptidmolekula (neuropeptidek, 6-2. táblázat). Egy-egy idegvégződésből több transzmitter is felszabadulhat: az egy végződésből felszabaduló mediátorokat kotranszmitterekként említjük. Az említett transzmitterekre közösen jellemző, hogy az idegvégződésekben synapticus vesiculákban tárolódnak, és exocytosissal kvantumokban szabadulnak fel. Egy harmadik neurotranszmitter típust képviselnek egyes, a végződésekben képződő rövid életű kis molekulák, bizonyítottan a nitrogén-monoxid (NO) és feltételezetten a szén-monoxid (CO): ezek közvetlenül felszabadulásuk előtt keletkeznek, és nem tárolódnak vesiculákban.

Az idegrendszerben – egyes kivételektől eltekintve – nyomon lehet követni azokat a projekciókat, amelyek egy-egy adott transzmittert tartalmazó neuronból indulnak ki (“kémiai neuroanatómia”). Ezek a specifikus projekciók gyakran távoli agyterületekhez, esetenként szétágazva sugároznak ki. Példaként említjük meg a bazális ganglionok substantia nigrájából kiinduló dopaminerg projekciót, továbbá a periaquaeductalis szürkeállományból leszálló opioid peptid projekciót. Nagyon lényeges, hogy ezek a kémiailag specifikus anatómiai projekciók funkcionális jelentőségűek: a substantia nigra dopaminerg projekciója a mozgások koordinálásában alapvető, az opioid projekció a fájdalomérzetet modulálja stb. A specifikus projekciók kimutatása nemcsak az idegrendszeri működések felderítésében játszott/játszik kulcsszerepet, hanem az egyes emberi megbetegedések kialakulásának megértésében és gyógyszeres befolyásolásában is (l. az idegrendszeri működéseket tárgyaló fejezeteket).

4.18. táblázat - 6-2. táblázat . Az emlősök neuronjaiban találhatő főbb neuropeptidek

Proopio-melanokortin

peptidek

Neurohypo-physealis peptidek

Tachikininek

Gastro-enteralis

peptidek

Y-neuro-peptidek

Egyebek

ACTH

α-MSH

γ-MSH

α-Endorfin

β-Endorfin

γ-Endorfin

Met-enkefalin

Leu-enkefalin

Dinorfin A

Dinorfin B

Leumorfin

Vazopresszin

Oxitocin

P-anyag (SP)

Neurokinin A

Neuropeptid K

Bombezin

GRP

Szekretin

Glukagon

VIP

Ghrelin

Szomatosztatin

Gasztrin

CCK

NPY

PP

PYY

CRH

Kalcitonin

CGRP

ANG II

TRH

Neurotenzin

Galanin

GnRH

Orexin

AgRP

MCH


ACTH: adrenokortikotrop hormon (kortikotropin); MSH: melanocytákat stimuláló hormon; GRP: gasztrint felszabadító peptid; VIP: vazoaktív intestinalis peptid; CCK: kolecisztokinin; NPY: Y-neuropeptid; PP: pancreaticus polipeptid; PYY: YY-ppetid; CRH: kortikotropint felszabdító hormon; CGRP: kalcitonin gén relációs peptid; ANG II: angiotenzin II; TRH: tireotropint felszabadító hormon; GnRH: (gonadotropint felszabadító hormon = LHRH); AgRP: agouti related protein; MCH: melaninkoncentráló hormon

Egyes peptidek neve az elsőként felismert hatást tükrözi

Transzmitterfelvétel a vesiculákba: neurotranszmitter-transzporterek

A kis molekulájú neurotranszmitterek magukban az idegvégződésekben szintetizálódnak. Maguk az “üres” synapticus vesiculák a sejttestben szintetizálódnak, és axonalis transzporttal (l. alább) jutnak a végződésekbe, ahol a transzmitterek felvételre kerülnek a vesiculákba. A neurotranszmitterek felvétele a vesiculákba azonos paradigma szerint folyik (másodlagosan aktív transzport). A felvétel energiaszükségletét a vesiculamembránban helyet foglaló vacuolaris (vesicularis) típusú H+-ATP-áz, azaz protonpumpa biztosítja. A vesicula belseje és a sejtplazma között protongradiens és elektromos gradiens alakul ki (a vesicular belseje pozitív). Ez a kettős gradiens juttatja be a sejtenként különböző specifikus vesicularis transzporter segítségével a transzmittert a vesicula belsejébe. Az egyes neuronokban eddig négy specifikus neurotranszmitter-transzportert azonosítottak: ACh-, amin-, glutamát- és glicin/GABA-transzportert. (Figyelem: ezek a vesicularis transzporterek különböznek a végződés plazmamembránjában működő, alább ismertetésre kerülő Na+–neurotranszmitter-kotranszporterektől.) A vesiculákon belül magas (50–100 mM közötti) transzmitterkoncentráció alakul ki.

A vesicularis tárolást mind gyógyszerek, mind nem gyógyszerként használt kémai anyagok („pszichostimulánsok”) befolyásolják. Két, széles körben alkalmazott pszichostimuláns drog, az amfetamin és az „ecstasy” (3,4-metilén-dioxi-metamfetamin) kiüríti az amintraszmitter-vesiculákat, a tüneteket a transzmitter kiáramlása okozza.

Axonalis transzport

A neuropeptidek, továbbá a transzmittereket tároló vesiculák membránja a sejttestben szintetizálódik. Az “üres”, valamint a transzmitterrel töltött vesiculák gyors axonalis transzportfolyamattal vándorolnak le az axonban a végződésekbe.

A gyors anterográd transzport mellett létezik egy gyors retrográd, a végződésből a sejttest felé irányuló transzport is. A retrográd axonalis transzport nem kapcsolódik közvetlenül a neuron jelzést közvetítő funkciójához, hanem a kiürített synapticus vesiculákat szállítja vissza a sejttesthez, de ezen az úton vírusok és toxinok is elérhetik a központi idegrendszert.

Az axonon belül gyors anterográd transzporttal az organellumok [transzmittervesiculák (synapticus vesiculák) és mitochondriumok] szállítódnak: ennek sebessége akár 400 mm/nap is lehet.

A transzporthoz a kijelölt “ösvényt” az axoplazmában húzódó mikrotubulusok képezik. Ezeknek meghatározott polaritásuk van, az idegvégződés felé mutató végük “plusz”, a sejttest felé mutató végük “mínusz” elnevezést kapott. Az anterográd transzport során az organellumok receptorai a kinezin nevű fehérje (valamint egyéb fehérjék) közvetítésével reverzíbilisen kötődnek a mikrotubulusokon helyet foglaló kötőhelyhez (6-14. ábra): a kinezin ún. motoros fehérje, ATP hasítása közben “plusz” irányban a következő kötőhelyig mozdítja el a mikrotubuluson az organellumot, majd a ciklus ismétlődik. A retrográd transzport során a tartalmukat már kiürített vesiculák – más receptorok segítségével – a dinein nevű fehérjén keresztül kötődnek a mikrotubuluson lévő kötőhelyhez, a dinein (ugyancsak motoros fehérje) viszont a mikrotubuluson a “mínusz” irányban mozdítja el az organellumot.

6-14. ábra. A gyors axonalis transzportban szereplő tényezők. Az ábra felső részén az anterográd, alsó részén a retrográd transzportban szereplő tényezők

Az axonokon belül nem csak endogén alkotórészek, hanem vírusok is transzportálódhatnak. A bárányhimlő (varicella) vírusa a gyermekkori fertőzést követően megtelepszik a gerincvelő hátsó gyöki ganglionokban vagy az agyidegek szenzoros ganglionjaiban. Évtizedekkel később a vírus aktiválódhat, és anterográd axonalis transzporttal eljut a bőrbe, ahol eruptiók keletkeznek (herpes zoster).

A szervezetbe jutott Clostridium tetani toxinja bejut a fertőzött terület idegvégződéseibe, és retrográd axonalis transzporttal eléri a központi idegrendszert. A következmény súlyos, gyakran végzetes görcsös állapot.

Neurotranszmitter-felszabadulás

Elektronmikroszkópos felvételek a praesynapticus idegvégződésekben aktív zónákat mutatnak ki. Ezeken a helyeken a sejtmembrántól kb. 30–40 nm távolságra sűrűn egymás mellett synapticus vesiculák sorakoznak fel. A vesiculákhoz „horgonyozva” húzódnak a sejtmembrán felé a cytoskeleton elemei. A plazmamembrán aktív zónájában rendezetten és nagy sűrűségben helyezkednek el a feszültségfüggő Ca2+-csatornák. A vesiculák, cytoskeleton és Ca2+-csatornák kompakt elrendezése biztosítja a gyors, jó hatásfokú és szabályozott transzmitterürítést.

Az akciós potenciált követő szabályozott transzmitterfelszabadulás első lépése a praesynapticus membrán depolarizálódása: ez vezet a feszültségfüggő Ca2+-csatornák gyorsan bekövetkező és rövid ideig tartó megnyílásához. Extracelluláris Ca2+-ok áramlanak be a végződésbe. A végződésben az axoplasma nyugalmi Ca2+-koncentrációja kb. 0,1 μmol/l: a csatornák kompakt elrendezése és az aktív zóna kis térfogata következtében az akciós potenciált követően a helyi Ca2+-koncentráció 40–4000 μmol/l-t ér el. A további folyamatokat a Ca2+-koncentráció emelkedése váltja ki. A vesicula- és a plazmamembrán összefekvő területén a fehérjék konformációváltozása pórust nyit meg, amely a synapticus rés felé nyitott: a transzmitter ebbe a mikrokompartmentbe ürül.

Az átvitel hatásfoka egyrészt a praesynapticus végződésben helyet foglaló aktív zónák számától, másrészt a vesiculák kiürülésétől függ; ez utóbbit a Ca2+-koncentráció emelkedése szabja meg. Ebből a szempontból a különböző synapsisok és junkciók között rendkívül nagy a változatosság. A neuromuscularis synapsisnál több száz aktív zóna van: a kiürült transzmitterkvantumok száma olyan nagy, hogy a beidegzett vázizomrost feltétlenül akciós potenciállal, majd összehúzódással válaszol (l. alább). A neuromuscularis synapsisban felszabaduló transzmittertöbblet eredményezi az izom-összehúzódás bekövetkezésének megbízhatóságát (azaz nagy a biztonsági faktor). Ezzel ellentétben a központi idegrendszerben előfordulnak olyan praesynapticus végződések, amelyekben csak egyetlen aktív zóna van: a postsynapticus sejt válasza több praesynapticus végződés transzmitterürítésétől függ (l. alább). A neuro-neuronalis synapsisokban a korlátozott transzmitterfelszabadulás lehetőséget ad a postsynapticus sejt számára, hogy „szabadon válasszon”, érdemes-e a bejövő ingerület a továbbításra vagy sem (a neuron döntéshozó funkciója).

Két neurotranszmitter/modulátor egyidejű praesynapticus jelenléte esetén figyelhető meg, hogy rövid akciós potenciál sorozat a klasszikus neurotranszmitter leadását eredményezi, míg hosszan tartó sorozat után a neuropeptid is leadásra kerül. A klasszikus neurotranszmittert tartalmazó vesiculák főként az aktív zónában helyezkednek el, ahol a legnagyobb a Ca2+-koncentráció emelkedése. A neuropeptidet tartalmazó vesiculák az aktív zónáktól távolabb találhatók. A Ca2+-koncentrációnak olyan mértékű emelkedése, amely ezeknek a vesiculáknak az exocytosisát is megindítja, hosszabb akciós potenciál sorozatot igényel.

A synapticus végződésekben zajló folyamatok

A transzmitterrel töltött synapticus vesiculák nem mozognak szabadon a végződéseken belül, hanem elhelyezkedésüket és membránhoz kötődésüket specifikus fehérjemolekulák irányítják. A szinapszinok kereszkötést hoznak létre a vesiculák és a cytoskeleton között, ezzel fixálják a vesiculákat. A szinapszinok foszforilációját követően a vesiculák disszociálnak a cytoskeletonról, és ezzel alkalmassá válnak az exocytosisra, defoszforilációjuk viszont exocytosist gátló tényező: a defoszforiláció/foszforiláció szabályozza az exocytosisra kijelölt vesiculák számát, ezzel a transzmitterfelszabadulást.

A transzmittert tartalmazó vesiculák első lépésben fehérje-fehérje kölcsönhatással a végződés membránjához kötődnek. A vesicula felszínén lévő szinaptotagmin/szinaptobrevin komplex és a végződés membránjának belső felszínén lévő szintaxin/SNAP-25 fehérjék a felszíneket előbb ún. “dokkoló pozició”-ba hozzák, majd megtörténik a “dokkolás”, ami már a membránfúzió kezdete. A Ca2+-szenzor szerepét a szinaptotagmin tölti be, egyben közvetíti a két membrán fehérjéinek további interakcióit: a Ca2+-ok hatására a vesicula- és az axonmembrán fúziója teljessé válik, és a vesicula transzmittertartalma az egyre nagyobbá váló fúziós nyíláson keresztül a synapticus résbe ürül.

Bakteriális neurotoxinok hatásmechanizmusa. Régen ismert, hogy egyes anaerobbaktériumok neurotoxinjai megszüntetik a transzmitterleadást az idegvégződésekből. A Clostridium botulinum nevű anaerob baktérium toxinja, a botulinustoxin a neuromuscularis synapsisban az ACh-t tartalmazó vesiculák exocytosisát akadályozza meg. (A talajbaktérium hibásan sterilizált húskészítményekben, hús- és főzelékkonzervekben található.) A hatásmechanizmus megértését a transzmitterfelszabadulásban szereplő fehérjék megismerése tette lehetővé. A toxinok nehéz láncuk segítségével bejutnak az idegvégződésbe, ahol a proteázhatású könnyű lánc bontja az exocytosisban szereplő egyes fehérjéket. A toxin már mikrogramm mennyiségben bénítja a mérgezettet: az első tünetek a toxin elfogyasztása után néhány órával jelentkeznek. A légzőizmok bénulása halálos kimenetelű lehet. Ha a mérgezés nem volt halálos kimenetelű, egyes izmok hónapokig bénultak maradhatnak.

A synapticus vesiculák visszavétele. A kiürült synapticus vesiculák membránjának maradéka gyorsan visszakerül a végződés belsejébe, ahol ismét feltöltődhet a transzmitterrel. A leggyorsabb visszavétel az ún “kiss and run” (magyarra lefordíthatatlan) mechanizmussal történhet (6-15. ábra). A kiürült vesicula nem simul bele a membránba, hanem azonnal “lecsípődik”, és visszakerül a végződésbe; ez a központi idegrendszer kis átmérőjű végződéseiben fordul elő, és lehetővé teszi a nagy frekvenciájú transzmitterleadást. A másik mechanizmus valamivel lassabb visszavételt tesz lehetővé: az üres vesicula “belesimul” a végződés membránjába, klatrinburkolatra tesz szert, majd ún. “klatrinközvetített endocytosis”-sal kerül a végződésbe. Ez utóbbi folyamatban a dinamin nevű GTP-áz fehérje, továbbá egyéb adapterfehérjék játszanak szerepet.

6-15. ábra. A synapticus vesiculák endocytosisa

A transzmitterfelszabadulás praesynapticus szabályozása

Az akciós potenciál megérkezése az axon végződéséhez transzmitterkvantumok felszabadulásához vezet: a következő neuron válasza a felszabaduló transzmitterkvantumok számától függ. A transzmitter felszabadulását az axonterminálishoz csatlakozó idegvégződés szabályozhatja (axo-axonalis synapsis, 6-16. ábra). Az ábrán két praesynapticus és egy postsynapticus axon látható: egy praesynapticus axon (I. axon) a következő neuron dendritjén vagy sejttestén végződik (II. neuron), míg a másik (III. axon) az I. axon praesynapticus végződéséhez csatlakozik. A III. axonból felszabaduló transzmitter az I. axon plazmamembránján lévő receptorhoz kötődik, és különböző mechanizmusokkal gátolhatja a Ca2+-beáramlást az idegvégződésbe, ezzel akadályozva az I. axonból a transzmitterfelszabadulást (praesynapticus gátlás). Kísérleti körülmények között a leírt praesynapticus gátlás az ingerlés megkezdése után 2-3 ms-mal kezd kialakulni, és aránylag hosszú időn, mintegy 200–300 ms-on keresztül tart.

Egy másik lehetőség, hogy a III. axonból felszabaduló transzmitter fokozza a Ca2+-beáramlást a végződésbe és az abból való transzmitterfelszabadulást: ez praesynapticus facilitálást eredményez.

A transzmitterfelszabadulás praesynapticus módosítása szelektíven befolyásol egyetlen befutó pályát azon sok ezer közül, amelyek egyetlen postsynapticus sejten konvergálnak. A pályák teljesen kiiktathatnak egyes információkat, vagy ellenkezőleg, olyan információkat képesek kiemelni, amelyek különben beleolvadnának a postsynapticus neuront érő információáradatba (a zajszintbe).

6-16. ábra. Axo-axonalis synapsis; praesynapticus gátlás és facilitálás . Az A panel a praesynapticus gátlás, a B panel a praesynapticus facilitálás keletkezését szemlélteti. Az I. neuron ingerlő synapsist ad a II. neuronhoz: az I. neuron akciós potenciálja (AP) a II. neuronban EPSP-t vált ki. Az akciós potenciál és az EPSP ábrázolásai nem méretarányosak. A színes vonallal ábrázolt EPSP az I. és III. neuron egyidejű ingerlésekor keletkezik.A B panel hasonló elrendezésű, mint az A panel, azzal a különbséggel, hogy a III. neuron axo-axonalis synapsisa az I. neuronnal megnöveli az I. neuron végződéséből felszabaduló transzmitter mennyiségét. Az I. és III. neuronok együttes ingerülete esetén az EPSP (színes) amplitúdója megnövekszik

Neurotranszmitter-eltüntetés

A hatásos és megismételhető kémiai üzenetközvetítés feltétele, hogy mihelyt a jelközvetítés megtörtént, a neurotranszmitter hatása azonnal szűnjék meg. Az egyes neurotranszmitterek hatása három lehetséges módon szüntethető meg: diffúzió, elbomlás és a végződésbe való visszavétel útján.

Egy általános, nem specifikus eliminációs lehetőség a transzmitter diffúziója a felszabadulás helyéről, és ezt követően az elszállítás a véráram útján. Az elsőként felfedezett neurotranszmitter az ACh volt; az ACh a békaszivet beidegző n. vagus ingerlését követően megjelent a szív perfúziós folyadékában. A szimpatikus posztganglionáris rostok ingerlése után felszabaduló noradrenalint a keringő vér plazmájában lehet kimutatni.

Az ACh az egyik olyan neurotranszmitter, amely a felszabadulás helyén enzimhatásra bomlik.Az extracelluláris acetil-kolin-észteráz (exoenzim) nagy sebességgel inaktív összetevőire, acetátionra és kolinra bontja az ACh-t. A kolin mintegy fele másodlagosan aktív transzportfolyamattal (Na+-kotranszport) visszakerül a praesynapticus végződésbe, ahol a kolin-acetil-transzferáz enzim ismét ACh-vá alakítja. Az acetil-kolin-észterázt specifikusan és reverzíbilisen bénítja a növényi eredetű ezerin (más néven fizosztigmin) és a szintetikus neosztigmin. Azok a hatóanyagok, amelyek az acetil-kolin-észterázt bénítják, meghosszabbítják a transzmitter synapticus hatását. Ugyancsak egy exoenzim (ATP-difoszfohidroláz) hatására bomlik és hatástalanodik az ATP: a keletkező AMP az exoenzim 5’-nukleotidáz hatására adenozinná alakul. A keletkező adenozin – a saját receptorához kötődve – módosíthatja a synapticus áttevődést. Valószínű, hogy egyes neuropeptidek is specifikus extracelluláris peptidázok hatásra bomlanak le.

Az eltávolítás harmadik lehetősége a felszabadult transzmitter visszavételea praesynapticus végződésbe. Ez az útja a dopamin, noradrenalin, szerotonin, glutamát, GABA és glicin eltüntetésének. (Az idegvégződések mellett a központi idegrendszerben a gliasejtek is szerepet játszanak a felszabadult transzmittermolekulák, elsősorban a glutamát felvételében. A gliasejten belül a glutamate átalakul glutaminná, ez elhagyja a gliasejtet, az idegsejt visszaveszi, majd átalakítja glutamáttá.) A visszavételi folyamat két, egymást követő lépésből áll (6-17. ábra). Az első lépés másodlagosan aktív transzport a plazmamembránon keresztül; ez Na+-kotranszport, amelyhez más ion(ok) transzportja is társulhat. A második lépés a felvétel az axoplasmából a syinapticus vesiculába (l. előbb): ebben a folyamatban a vesicula vacuolaris típusú H+-ATP-áz enzime játszik szerepet (l. előbb). A vesiculába való felvételt a plazmamembránon keresztüli transzporttól függetlenül lehet meggátolni. Az ideg- és elmegyógyászatban használatos gyógyszerek közül több, továbbá egyes pszichotrop drogok (pl. kokain) a végződésbe való visszavétel gátlásán keresztül hatnak.

A végződésbe visszavett monoamin neurotranszmitterek (noradrenalin, adrenalin, dopamin) egy része nem kerül vissza a transzmittervesiculákba, hanem a végződésen belül lebomlik. A lebomlásban két enzim szerepel: az egyik a monoaminoxidáz (MAO), a másik a katechol-o-metiltranszferáz (COMT).

6-17. ábra . Noradrenalin visszavétele az idegvégződésbe . Az idegvégződés vázlatán nem tüntettük fel a noradrenalin (NA) szintézisében és lebontásában szereplő mitochondriumokat [az ábrán feltüntetett monoaminoxidáz (MAO) a mitochondrumokhoz kötött enzim]

Esetenként szükséges a központi idegrendszeren belüli monoaminerg transzmisszió hatásfokát növelni: erre a célra alkalmazzák a MAO-gátló gyógyszereket. Ezek nemkívánatos hatása azonban az autonóm idegrendszeri katecholaminerg hatások felerősödése, ami pl. jelentős vérnyomás-emelkedéshez vezethet.

Neurotranszmitter-receptorok

A neurotranszmitterek specifikus receptoraikhoz kötődve fejtik ki hatásaikat. (Az NO esetében a célsejtben jelen lévő guanilát-ciklázt mint neurotranszmitter-receptort foghatjuk fel.) Az esetek nagy többségében egy-egy neurotranszmitter több receptortípussal reagálhat, amelyek egészen különböző sejtválaszokat hozhatnak létre (l. az 5. fejezetet). Neurotranszmitter-receptorok a központi és az autonóm idegrendszeri neuronokon, a vázizmok neuromuscularis synapsisában, továbbá az autonóm idegrendszer által beidegzett célsejteken (szív, simaizmok, mirigysejtek stb.) fordulnak elő.

Az előző részben felsorolt kis molekulájú neurotranszmitterek receptorai két nagyobb csoportba sorolhatók (6-3. táblázat). Az ionotrop receptorok maguk ioncsatornák, a neurotranszmitter megkötésére az ioncsatorna nyílik (pontosabban a nyitási frekvencia nő), a következmény gyors PSP-k kialakulása. Az ionotrop receptorok több alegységből állnak össze, az ionszelektivitást a csatorna bemeneténél helyet foglaló aminosavak töltései határozzák meg. A metabotrop receptorok maguk nem tartalmaznak ioncsatornát, a neurotranszmitter megkötése sejten belüli folyamato(ka)t indít meg.

A neurotranszmitter-receptorok közül csak azokat ismertetjük, amelyek a könyv további részeiben tárgyalt fiziológiai funkciók szempontjából lényegesek, vagy farmakológiai jelentőségük van; így a tárgyalás semmiképpen nem tekinthető teljesnek.

4.19. táblázat - 6-3. táblázat . A kis molekulájú neurotranszmitterek ionotrop és metabotrop receptorai

Neurotranszmitter

Ionotrop receptorcsalád

Metabotrop receptorcsalád

ACh

n-ACh-receptor

(izom típusú és neuronalis típusú)

m-ACh-receptor

(m1, m3 és m5)

(m2 és m4)

5-HT

5-HT3

Valamennyi egyéb 5-HT-receptor

Glicin

Glicinreceptor

GABA

GABAA és GABAC

GABAB

Glutamát

NMDA-receptor

Non-NMDA-receptor

Metabotrop glutamátreceptor

ATP

P2x

P2Y

Dopamin

D1-receptorok

Noradrenalin

α1

α2

β-receptorok

Hisztamin

H1-receptor


Ionotrop receptorok

Az ionotrop receptorok ioncsatornája vagy kationokra, vagy anionokra szelektíven permeábilis. Kationokra permeábilis receptorok a különböző nikotinos ACh-receptorok, az 5-HT 3. típusú (5-HT3-) receptora, továbbá az ionotrop glutamátreceptorok. Anioncsatorna található a glicin és a GABAA- és GABAC-receptorokban. Az ionotrop receptorok pentamer fehérjék.

Az ionotrop ACh-receptorok családja (nikotinos ACh-receptorok)

A nikotinos ACh-receptoroknak alapvetően két típusát különböztetjük meg: az izom típusú receptorok a neuromuscularis synapsisban fordulnak elő, az öt alegység közül kettő α-alegység, egy-egy pedig β-, γ- és δ-alegység (α2βγδ szerkezet). A neuralis típusú receptorok α2β3 szerkezetűek. A szerkezeti különbségnek az a következménye, hogy a két típus eltérően érzékeny egyes farmakonok iránt (pl. az izom típusú receptor sokkal érzékenyebb kuráre iránt, mint a neuronalis típus). Nyitott állapotában a különböző típusú n-ACh-receptorok ioncsatornája mind nátrium- mind káliumionokat áteresztő, nem szelektív kationcsatorna. Mindkét ion áramlását az egyes ionokra ható elektrokémiai gradiens, egyfelől az [Em – ENa] másfelől az [Em – EK] határozza meg. Minthogy az [Em – ENa] különbség jóval nagyobb, mint az [Em – EK] különbség, a nyitott n-ACh-receptor-csatornán keresztül elsősorban Na+-ok áramlanak be a sejtbe, és a csatorna környékén helyi depolarizálódást okoznak. (A neuralis típusú n-ACh-receptorok alapvetőek az autonóm idegrendszeri synapsisokban, de csak kivételesek a központi idegrendszer synapsisaiban.)

Ionotrop glutamátreceptorok

Az emlősök központi idegrendszerében az ingerlő synapsisok nagy részében az ingerlő (excitáló) neurotranszmitter glutamát. A glutamát több, molekulaszerkezetében különböző glutamátreceptorra hat. A különböző típusú ionotrop glutamátreceptorok főbb csoportjait a szintetikus agonista ligandok iránti érzékenységük alapján nevezték el. Az egyik típus N-metil-D-aszparaginát (NMDA) iránt érzékeny, ezek az NMDA receptorok. Más altípusaik NMDA iránt érzéketlenek (non-NMDA receptorok); ezen utóbbiak közül egyesek szelektíven érzékenyek a kainsav (kainát) nevű farmakonra, míg mások az AMPA rövidítésű, farmakológiailag aktív vegyületre. Valamennyi ionotrop glutamátreceptor nyitása depolarizálja a membránt.

A non-NMDA-receptorok kationcsatornájának nyitásához elégséges a glutamáttranszmitter jelenléte. Az NMDA receptorok kationcsatornája csak akkor nyílik, ha a transzmitter megkötésekor a neuront már valamely egyéb hatás részlegesen depolarizálta (ebben az esetben a receptorról disszociál a megkötve tartott Mg2+, a nyitásnak ez is a feltételei közé tartozik).

Az ionotrop glutamátreceptorok kationszelektivitásukban különböznek. A non-NMDAreceptorok ioncsatornája nyitott állapotban többnyire csak Na+- és K+-okra permeábilis. Az NMDA receptorok ioncsatornája az egyértékű kationok mellett Ca2+-okat is átenged, ezzel az intracelluláris Ca2+-koncentráció olyan mértékben megnövekedhet, hogy aktiválja a Ca2+-kalmodulin kinázt. A kináz autofoszforilációra képes, és ez a foszforilált kináz még akkor is működik, amikor a sejten belüli Ca2+-koncentráció a nyugalmi szintre állt vissza. Az NMDA receptorok felől így tartós hatások is kiindulhatnak, és ezek szerepet játszanak a neuronalis tanulási folyamatokban.

Az emberi patológiában rendkívül jelentős, hogy az NMDA receptorok tartós és jelentős “túlingerlése” irreverzíbilisen tönkreteszi az idegsejteket (ún. excitotoxikus effektus).

Anioncsatorna receptorok

Anioncsatorna a glicinreceptor, továbbá a GABAA- és GABAC-receptor. A receptor ioncsatornája mind klorid-, mind bikarbonátionokra permeábilis. A receptor ligandkötésre bekövetkező nyitása vagy hiperpolarizálja a membránt, vagy csak ellensúlyozza a kationcsatornák nyitása által keletkező depolarizációt (membránpotenciál-stabilizáló hatás).

Metabotrop receptorok

Egyes neurotranszmitterek (pl. GABA, glutamát, ACh, ATP, 5-HT) mind ionotrop, mind pedig metabotrop receptorokon keresztül fejtenek ki hatást; más neurotranszmittereknek (pl. dopamin, hisztamin, noradrenalin, neuropeptidek) azonban kizárólag metabotrop receptorai vannak (l. a 6-3. táblázatot). A metabotrop receptorok többnyire nem váltanak ki gyors PSP-ket, hanem a neuronalis áttevődést modulálják: hatásaik az idegrendszeri működésekben esszenciálisak.

A metabotrop neurotranszmitter-receptorok 7-TM fehérjék, amelyek G-fehérjékhez kapcsolódva váltanak ki hatást (l. az 5. fejezetet). Ez a hatás lassabban fejlődik ki, mint az ionotrop receptoroké, de tartósabb. A G-fehérjék egy része közvetlenül változtatja a K- és Ca-csatornák zárt/nyitott állapotát, ezzel a sejt membránpotenciálját, továbbá az intracelluláris Ca2+-szintet. Ezen utóbbi többféle következménnyel járhat: Ca2+-kalmodulin kinázok aktiválódhatnak vagy Ca2+-függő K-csatornák nyílhatnak (ennek eredményeképpen a sejt hiperpolarizálódik). A Gi- és a Gs-fehérjék a sejt ciklikus nukleotid szintjét is változtatják, ami ismét közvetlenül vagy közvetve befolyásol egyes ioncsatornákat. Mindezek végül a neuron ingerlékenységét alakítják. A metabotrop receptorok esetenként praesynapticusan elhelyezkedve szabályozhatják a transzmitterfelszabadulást (pl. a GABAB-receptorok praesynapticus gátlást hoznak létre). Végül a G-fehérjék foszforilációs kaszkádokat is megindíthatnak (szerin-treonin kinázok), amelyek a sejtmagon keresztül a génexpresszióra hatnak, és így tartós következményeik vannak, pl. új interneuronalis kapcsolatok alakulhatnak ki.

A neuromuscularis synapsis („neuromuscularis junkció”)

A gerincesek vázizmai csak a központi idegrendszerből a motoros idegeken keresztül hozzájuk akciós potenciálok formájában érkező „parancs” hatására húzódnak össze. A vázizmokat beidegző motoros Aα-axonok a gerincvelő elülső szarvának vagy az agyidegek mozgatómagjainak motoros neuronjaiból erednek. Egy motoros neuron több (változó számú) izomrostot idegez be. A motoros neuront és az általa beidegzett összes izomrostot motoros egységnek nevezzük. A motoros egységhez tartozó izomrostok szinkrón módon húzódnak össze.

A neuromuscularis synapsis szerkezete

A motoros ideg és a beidegzett izom közötti ingerületátvitel helye a neuromuscularis synapsis (6-18. ábra), amit az axonvégkészülék (axon terminalis) és az izomrost membránjának specializált része alkot. Az idegvégződésből és a junkciós membránból kialakult struktúrát egy különleges típusú Schwann-sejt borítja be, amely nem képes mielint szintetizálni. Az idegvégződések és a postsynapticus membrán között helyezkedik el a mintegy 50 nm szélességű synapticus rés: ebben a résben van a fehérjékből és proteoglikánokból álló bazális lemez (lamina basalis).

A vastag velőhüvelyes axon az izomrost közelében az egymást követő Ranvier-csomóknál elágazódik, de még megtartja velőhüvelyét. Az izomrost közvetlen közelében véget ér a velőhüvely, és a velőtlenné vált rost tovább ágazódik. A velőtlen terminális ágacskák mintegy 100 μm hosszúságúak: ez a részlet a Na+-csatornák mellett különböző típusú K+-csatornákat is tartalmaz, amelyek megváltoztathatják az akciós potenciálok amplitúdóját és időtartamát.

A motoros axon velőhüvely nélküli terminális szakasza kiszélesedett, a benne lévő vesiculák egy része szorosan az axonmembrán mellett az aktív zónában sorakozik fel, más részük az aktív zónától valamivel távolabb foglal helyet. A vesiculák acetil-kolin transzmittert tartalmaznak. A feszültségfüggő Ca2+-csatornák az aktív zónák körül koncentrálódnak, és ezáltal megjavítják a Ca2+-függő transzmitterleadás esélyét.

Az izomrostmembránnak az idegvégződések alatt elhelyezkedő szakaszát nevezzük motoros véglemeznek. Maguk az idegvégződések a postsynapticus membrán sekély bemélyedéseiben (ún. primer junkciós hasadékokban) fekszenek, a bemélyedések további invaginatiókat, redőket képeznek. Az idegvégződések aktív zónáival szemközt koncentrálódnak az n-ACh-receptorok, ezek sűrűsége itt elérheti a 15 000–20 000 receptorpentamer/μm2-t. Ezzel ellentétben a véglemez régióján kívül az n-ACh-receptorok sűrűsége mintegy 10/μm2.

Az n-ACh-receptorok folyamatosan lebomlanak és újraszintetizálódnak, félélettartamuk 8–11 nap között van. A vázizomrostok többmagvú fuzionált sejtek: a rostok perifériáján a junkciók alatti sejtmagok kódolják az n-ACh-receptort, és úgy tűnik, hogy a lokalizált nagy receptorsűrűség – legalábbis részben – az idegvégződések kémiai jelzései alapján a megnövekedett helyi génátírás következménye. Mielőtt a beidegzés elérné a fejlődő izomrostot, az n-ACh-receptorok a membrán teljességében egyenletesen helyezkednek el. Csak a beidegzést követően alakul ki az említett 1000-szeres különbség; azonban még a méhen kívüli életben is az n-ACh-receptorok eloszlása a beidegzés épségétől függ. Sebészi denerválást követően a receptor ismét egyenletesen helyezkedik el, a beidegzés helyreállása pedig visszaállítja a receptormolekulák halmozódását. Maga a halmozódás különböző fehérjékkel kapcsolatos, amelyeket összefoglalóan disztrofinrokon komplexként ismerünk. [Egyes fehérjekomponensek genetikai módosulása ugyanis izomdystrophiában (Duchenne-féle dystrophia) nyilvánul meg.]

6-18. ábra. A békavázizom neuromuscularis synapsisa . (Kuffler S. et al: „From Neuron to Brain”, 2. kiadás, Sinauer Associates, Sunderland, Mass. 1984. alapján)

Akciós potenciál és transzmitterfelszabadulás

Az akciós potenciál hatására nyílnak a feszültségfüggő Ca2+-csatornák, és a Ca2+-szint emelkedése az acetil-kolint tartalmazó vesiculák exocytosisához vezet.

A felszabadult vesiculák száma a belső Ca2+-koncentráció függvénye. In vitro körülmények között olyan anyagokkal, amelyek meghosszabbítják az akciós potenciál időtartamát, az egyetlen akciós potenciálra felszabaduló vesiculák számát meg lehet növelni. A repolarizálódásban a késői feszültségfüggő K+-csatornák játszanak szerepet: a K+-csatornák blokkolása megnyújtja az akciós potenciál időtartamát (az akciós potenciál „kiszélesedik”), a hosszabb ideig tartó depolarizált állapot alatt több Ca2+ áramolhat be, a felszabadult vesiculák száma végül is akár 20-50-szeresére is nőhet.

A neuromuscularis synapsisban a neurotranszmitter a végződésből a synapticus résbe kerül, ahol magas helyi koncentrációt ér el, ionotrop receptorokra hat, helyi depolarizálódást hoz létre. A depolarizálódás normális körülmények között mindig akkora, hogy megnyitja a motoros véglemez feszültségfüggő Na+-csatornáit, és tovaterjedő akciós potenciál keletkezik (az áttevődésnek nagy a „biztonsági faktor”-a). A motoros idegrost akciós potenciálja így végül mint az izomrost akciós potenciálja 1 : 1 arányban folytatódik. Ez egyes kóros állapotokban megváltozhat.

A véglemez membránja nagy sűrűségben tartalmaz vázizom típusú n-ACh-receptorokat. Minden egyes pentamer (α2βγδ szerkezetű) receptor két α-alegységén egy-egy ACh-molekulát köt meg, és ezt követően rövid időre megnyílik a receptor kationcsatornája. A csatorna nyitott állapota átlagosan 1 ms. A csatorna záródását követően a ligand disszociál a receptorról.

Az α-alegységeken elhelyezkedő ligandkötő helyekhez nemcsak ACh kötődhet, hanem kvaterner N-csoportot tartalmazó pozitív töltésű molekulák is (farmakológiai agonisták és antagonisták, l. alább).

A véglemezáram és a véglemez-potenciál (EPP)

Az n-ACh-receptor nem szelektív kationcsatorna, nagyjából egyforma mértékben enged át Na+- és K+-okat. Nyitott állapotában az ionáram (Iion) az ionos konduktivitástól (gion), valamint a membránpotenciál és az illető ion egyensúlyi potenciáljának különbségétől (Em – Eion) függ:

I ion = g ion × E m E ion

A Na+-áram befelé, a K+-áram kifelé irányul. Minthogy a kationcsatorna Na+-ra és K+-ra nagyjából egyformán permeábilis, a véglemezáram (Iep az angol end-plate kifejezés alapján használatos rövidítés) nagysága a két ionra kifejtett hajtóerőtől függ, azaz egyrészt az [Em – ENa], másrészt az [Em – EK]) különbségtől. A Na+-ok egyensúlyi potenciálja sokkal távolabb van a membránpotenciáltól, mint a K+-oké (l. a 3. fejezetet), a véglemezáram legnagyobbrészt befelé irányuló Na+-áram, és a fiziológiás membránpotenciál érték mellett alig tartalmaz kifelé irányuló K+-áram összetevőt.

A konduktivitás növekedésével létrehozott ionáram nagyon kis területre koncentrálódik. A csatornák nyitott állapota kb. 1 ms, és ez alatt az idő alatt nA intenzitású ionáram folyik. Az áram depolarizálódást eredményez, amelyet véglemez-potenciál néven ismerünk (6-19. ábra), elfogadott rövidítése (az angol end-plate-potential alapján) EPP. Az EPP amplitúdója a véglemeztől való távolsággal exponenciálisan csökken, de még néhány mm-rel távolabb is jól mérhető. A véglemez-potenciál rövid latenciaidő után fejlődik ki, maximumát 1 ms alatt éri el, és 15-30 ms-os időkonstanssal cseng le. A véglemez-potenciál a membrán passzív elektromos tulajdonságai (ellenállás és kapacitás) miatt lényegesen tovább tart, mint a véglemezáram, ill. az ioncsatornák nyitott állapota.

A vázizomrost plazmamembránja a véglemez junkciós redőinek mélyén nagy sűrűséggel elhelyezkedő feszültségfüggő Na+-csatornákat is tartalmaz. Ezek a Na+-csatornák a véglemez-potenciál okozta depolarizálódás következtében nyílnak, és az egész izomroston végighaladó akciós potenciál váltódik ki. A neuromuscularis ingerületáttevődés lényege, hogy a kémiailag ingerelhető membránrészlet (motoros véglemez) mellett elektromosan ingerelhető membránrészlet helyezkedik el: a ligandfüggő kationcsatornák megnyílása váltja ki a feszültségfüggő Na+-csatornák megnyílását.

6-19. ábra. Véglemez-potenciál és regisztrálása . A: A kísérleti elrendezés. Az intracelluláris elvezető elektród a véglemez alatt foglal helyet, és a membránpotenciál változásait regisztrálja. Az ingerlő elektród extracellulárisan, a motoros axonon van. B: A felső regisztrátum (a görbe) a kurarizálás nélküli potenciálváltozásokat mutatja (fekete vonal). A véglemez-potenciál közvetlenül az izomrost akciós potenciáljában folytatódik. A szaggatott (színes) vonal az extrapolálással számított véglemez-potenciál. Az izomrost ingerküszöbét a szaggatott vízszintes vonal jelzi. A véglemez-potenciál meghaladja a küszöbértéket. Az alsó (b) görbén részlegesen kurarizált preparátum membránpotenciál-változása látható. A véglemez-potenciál nem érte el az izom küszöbértékét, nem váltott ki akciós potenciált; a görbe így a csökkent mértékű véglemez-potenciálnak felel meg

Az acetil-kolin eliminálása

A bazális lemezben rögzítve foglal helyet az ektoenzim acetil-kolin-észteráz. Az észteráz koncentrációja olyan nagy, hogy a szabadon maradó (azaz a receptor által nem megkötött) ACh szinte azonnal lebomlik. Az ACh hatásosságát, az említett nagy biztonsági faktort a synapticus résben a receptor négyszeres túlsúlya biztosítja az észterázzal szemben. (Ha az emberi megbetegedés, az alább ismertetésere kerülő myasthenia gravis következtében a receptormolekulák tönkremennek, a receptor : észteráz arány megváltozik, és az észteráz lebontja a felszabadult ACh-molekulák nagy részét.) A receptorhoz kötött ACh-molekulákat az enzim nem bontja; a receptorhoz kötött ACh viszont – éppen, mivel az észteráz eltávolítja a szabad ACh-molekulákat – gyorsan disszociál a receptoron lévő kötőhelyéről. Fiziológiás körülmények között a felszabadult ACh-molekuláknak csak egyetlen egyszer van lehetőségük a receptorhoz való kötődésre; ismételt kötés és receptoraktiválás normálisan működő acetil-kolin-észteráz mellett nem fordul elő. Az acetil-kolin-észterázt bénító hatóanyagokkal való kezelés után viszont a felszabadult ACh ismételten is képes a receptorához kötődni.

Izomrelaxánsok

Egyes orvosi beavatkozások szükségessé teszik a beteg izomzatának teljes vagy részleges ellazítását (a beteg mesterséges lélegeztetése mellett).

Az izomrelaxánsokat két nagyobb csoportba oszthatjuk. A különböző farmakológiai ligandok egyrészt abban különböznek egymástól, hogy milyen valószínűséggel képesek megnyitni a csatornát, másrészt mennyi ideig marad nyitott a csatorna.

A nem depolarizáló izomrelaxánsok csoportjába tartozik a d-tubokurarin (a kuráre nevű dél-amerikai indián nyílméreg hatóanyaga), továbbá szintetikus anyagok, mint a pankuronium és a gallamin, valamint még néhány más hatóanyag. Ezek valamennyien az n-ACh-receptor ligandkötő helyéhez kötődnek. Maguk nem nyitják a receptor ioncsatornáját, de megakadályozzák a felszabadult ACh kötődését a receptorhoz. A tubokurarin hatású anyagok az izom típusú nikotinos ACh-receptorok kompetitív antagonistái.

A depolarizáló izomrelaxánsok prototípusa a szukcinil-kolin. A szukcinil-kolin kötődését követően a nyitás valószínűsége kicsiny, és a nyitott állapot rövid. A keletkező depolarizálódás azonban elégséges a feszültségfüggő Na+-csatornák inaktiválásához, és ezzel megszünteti az akciós potenciál kialakulását. A szukcinil-kolint a junkciós résben elhelyezkedő acetil-kolin-észteráz nem bontja; az adagolás befejezését követően eldiffundál a synapsis környékéről, és a vérben lévő nem specifikus észteráz (pszeudokolin-észteráz) lebontja. Vannak olyan egyedek, akikben a nem specifikus észteráz génje hibás, és vérükben nincs enzimaktivitás. Ezekben az egyénekben a szukcinil-kolin adagolásának befejezése után is megmarad a bénulás.

Myasthenia gravis

Ebben a súlyos kimenetelű betegségben a beteg izomereje egyre nagyobb mértékben csökken. A betegség kezdeti stádiumában a beteg a nap folyamán egyre fáradtabb, szemhéját is egyre nehezebben képes emelni. Az állapot oka az izom típusú n-ACh-receptorokkal szembeni autoantitestképződés: az antitestek a receptorhoz kötődve megakadályozzák az ACh hatását; még lényegesebb azonban, hogy a receptor működésképtelenségéhez vezetnek. Az állapot egy ideig javítható kolinészterázt gátló hatóanyagok adagolásával – emlékezzünk, hogy az ACh hatékonysága a receptorok és az észteráz arányától függ. A hosszabb ideig a synapticus résben maradó ACh így ismételten képes a megmaradt, még működőképes ACh-receptorokat aktiválni, és a véglemez-potenciál végül elérheti az akciós potenciál kiváltásához szükséges küszöbértéket.

Az autonóm idegrendszer

Az idegrendszert alkotó neuronok nagy részének sejttestje a központi idegrendszeren belül, az agy- és gerincvelőben helyezkedik el. A neuronok egy további hányadában a sejttest a központi idegrendszeren kívül, ganglionokban vagy plexusokban található. Ezek a neuronok az autonóm idegrendszerhez tartoznak. (A német nyelvű irodalom ezt “vegetatív idegrendszer”-ként említi.) Amint a név is jelzi, ezeknek a neuronoknak a funkciója a különböző autonóm működések szabályozása: az axonok végződései az autonóm funkciót végző szervek (esetenként szervrendszerek) effektorsejtjein, a szívizom-, simaizom-, mirigy- és egyéb hámsejteken, zsírsejteken végződnek. Az autonóm idegrendszerhez tartozó idegekben olyan afferens rostok is futnak, amelyek vagy a központi idegrendszerben végződnek, vagy az autonóm ganglionokban csatolódnak át: ezeket helyenként “autonóm idegrendszeri afferensek”-ként említik.

Az autonóm idegrendszernek három tagozata van. Ezek közül kettőben, a paraszimpatikus és a szimpatikus idegrendszerben valamennyi terminális neuron közvetlen syapticus összeköttetésben áll a központi idegrendszerben elhelyezkedő neuronokkal. Az autonóm idegrendszer harmadik tagozata, az enteralis idegrendszer önállóan is szervez reflexeket, az effektorneuronok mellett nagy számban tartalmaz szenzoros és interneuronokat, és a neuronok többségének nincs közvetlen kapcsolata a központi idegrendszerrel. Ebben a fejezetben az autonóm idegrendszer szimpatikus és paraszimpatikus tagozatát ismertetjük, az enteralis idegrendszert a 19. fejezetben tárgyaljuk.

A paraszimpatikus és a szimpatikus idegrendszer felépítése

Az autonóm idegrendszer paraszimpatikus és szimpatikus tagozatában a pálya egyaránt a központi idegrendszeren belül (agytörzs vagy gerincvelő) elhelyezkedő preganglionáris neuronnal kezdődik. A két tagozatot anatómiai szempontból a preganglionáris sejttestek központi idegrendszeren belüli elhelyezkedése különbözteti meg. A preganglionáris axonok kilépnek a központi idegrendszerből, és synapticus kapcsolatot létesítenek a központi idegrendszeren kívül elhelyezkedő posztganglionáris neuronokkal (6-20. ábra). A preganglionáris neuron axonjai vékony, velőhüvelyes, B típusú, a posztganglionáris neuronok axonjai velőtlen, C típusú rostok.

A paraszimpatikus idegrendszerhez tartozó preganglionáris neuronok egy része az agytörzsben azoknak a magoknak a része, amelyekből a III., VII., IX. és X. agyidegek efferens rostjai erednek. A preganglionáris neuronok másik része a sacralis gerincvelő 2., 3. és 4. szegmentumában helyezkedik el. Az anatómiai elhelyezkedés alapján a paraszimpatikus idegrendszert craniosacralis idegrendszerként is említik. Ebben a tagozatban a preganglionáris axonok hosszúak (ezért akár ingerlésük, akár róluk akciós potenciál elvezetése technikailag könnyű), a posztganglionáris neuront tartalmazó paraszimpatikus ganglion a beidegzett szervhez (pl. nyálmirigy, szív stb.) közel helyezkedik el, a posztganglionáris axon ezért rövid, nehezen felkereshető.

A szimpatikus idegrendszerhez tartozó preganglionáris neuronok sejtteste a gerincvelő thoracalis szakaszán (Th.1.-Th.12.), továbbá a lumbalis szakaszon (L.1.-L.2. és esetenként L.3.) az intermediolateralis szürkeállományban van (thoracolumbalis idegrendszer). A szimpatikus preganglionáris rostok a szomatomotoros axonokkal együtt az elülső gyökön keresztül hagyják el a gerincvelőt, majd mint fehér összekötő ág (ramus communicans albus) csatlakoznak a szimpatikus határlánchoz. A posztganglionáris neuronok sejtteste vagy a páros paravertebralis (határlánc), vagy a páratlan praevertebralis szimpatikus ganglionokban helyezkedik el. Azok a preganglionáris rostok, amelyek a határláncban nem csatolódtak át, azt elhagyva a nervus splanchnicusokat képezik, és a praevertebralis ganglionok valamelyikében létesítenek synapsist (csak néhány átcsatolódás található a beidegzett szervek közelében). (A határláncban való átcsatolódás után a posztganglionáris rostok egy része mint ramus communicans griseus csatlakozik a kevert spinalis idegekhez.) A szimpatikus preganglionáris rostok rövidek, a posztganglionáris rostok viszonylag hosszúak, a vizsgálatok számára könnyen hozáférhetőek.

6-20. ábra. A paraszimpatikus és a szimpatikus idegrendszeri átcsatolódás vázlata

Ganglionaris áttevődés az autonóm idegrendszeri synapsisokban

Az autonóm idegrendszer korai kutatói felismerték, hogy a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszerben a posztganglionáris neuronok a központi idegrendszerben elhelyezkedő sejtekből kapnak preganglionáris aktiváló beidegzést. Ezt a beidegzést ma is a posztganglionáris neuronok legfontosabb, „klasszikus” bemeneteként tartjuk nyilván. Abban az esetben, amikor az autonóm idegendszeren farmakológiai módszerekkel valamilyen funkciómódosítást kell végrehajtani, a beavatkozás kézenfekvő helye ez az átcsatolódás.

A preganglionáris és posztganglionáris neuronok közötti synapticus átcsatolódás mechanizmusa mind a két tagozatban azonos. A preganglionáris és a posztganglionáris neuronok közötti „klasszikus értelemben vett” átcsatolódás kivétel nélkül mindig kolinerg: a preganglionáris idegvégződésekből felszabadult ACh a posztganglionáris neuron neuronalis típusú nikotinos ACh-receptoraihoz kötödik. Az ACh-felszabadulást gyors EPSP követi, és amennyiben az EPSP-k összegeződése eléri a neuron ingerküszöbét, akciós potenciál váltódik ki, és vezetődik tovább a posztganglionáris axonon. A nikotin nevű növényi alkaloid kis koncentrációban aktiválja, míg nagy koncentrációban bénítja az áttevődést. A neuronalis típusú nikotinos ACh-receptorokat a kvaterner ammoniumszármazékok, mint a hexametónium blokkolják: ezek a szokásos értelemben vett ganglionblokkoló farmakonok.

Acetil-kolin-észteráz-gátlókkal történt mérgezés

A kemizált mezőgazdaságban alkalmazott alkilezőszerek (növényvédőszerek és peszticidek, mint pl. a parathion), továbbá a 2. világháború alatt elhíresült harci gázok (pl. Tabun és Sarin) gátolják az acetil-kolin-észterázt, és súlyos, nemritkán végzetes mérgezést okoznak. (Egy terrorista cselekmény során is hasonló gázt alkalmaztak.) A tünetek elsősorban az autonóm idegrendszer részéről jelentkeznek. Az autonóm ganglionokban a magas ACh-koncentráció előbb növeli, majd gátolja az n-ACh-receptorok közvetítésével történő ganglionaris transzmissziót. A kolinerg posztganglionáris rostokból felszabaduló ACh tartósan ingerli az m-ACh-receptorokat, ennek jellegzetes autonóm idegrendszeri tünetei vannak (nyálfolyás, gyomor-bél rendszeri tünetek, keringési tünetek). A tartós ACh-hatás a neuromuscularis áttevődésben is tetten érhető, továbbá központi idegrendszeri tüneteket is okoz. Atropin adása – ami a mérgezést követően kötelező – csak az m-ACh-receptorok közvetítésével kialakuló tüneteket szünteti meg.

Neuromodulátor hatások

A „klasszikus” preganglionáris bemenet mellett a szimpatikus posztganglionáris sejteken még más végződések is konvergálnak (6-21. ábra). (A paraszimpatikus ganglionokat ebből a szempontból eddig kevéssé vizsgálták.) A posztganglionáris sejteken az enteralis idegrendszerből jövő primer kolinerg afferens rostok is végződnek, hatásukat m-ACh-receptorok közvetítik (lassú EPSP). A posztganglionáris sejtek egy további bemenetét a szomatikus idegrendszer afferenseinek kollaterálisai képezik, amelyek valószínűleg P-anyag (SP) transzmitterrel működnek: a P-anyag a posztganglionáris neuron késői lassú depolarizálódását váltja ki, neuromodulátor hatású, a neuron ingerlékenységét változtatja. Egy további neuromodulátor a szimpatikus ganglionokban kimutatható és felszabaduló LHRH-szerű peptid. (Az LHRH = GnRH, a peptidet először mint a hypothalamusban keletkező neurohormont fedezték fel, l. a 28. fejezetet.) Az áttevődést még további központi idegrendszeri eredetű peptiderg axonok is módosítják. Mindezek szigorúan specifikus pályák, csak adott lokalizációjú neuronokat idegeznek be.

6-21. ábra. A szimpatikus posztganglionáris neuronon konvergáló synapticus bemenetek

A mellékvesevelő chromaffin sejtjei

A mellékvesék kéregállományának sejtjeitől körülvett velőállomány chromaffin sejtjei a szimpatikus posztganglionáris neuronokkal közös eredetűek, a chromaffin sejteknek azonban nincs axonja. A bennük található chromaffin granulumok megfelelnek a szimpatikus posztganglionáris noradrenerg végződések vesiculáinak, de a bennük lévő összetevők különböznek a noradrenerg végződésekben található összetevőktől: a chromaffin sejtek két katecholamin hormont, noradrenalint és adrenalint tartalmaznak.

A katecholaminok szekréciója, azaz a chromaffin granulumok exocytosisa a chromaffin sejteket beidegző szimpatikus kolinerg preganglionáris axonok akciós potenciáljainak következtében jön létre. Az ACh a chromaffin sejtek membránjában lévő n-ACh-receptorokra hat, depolarizálja a chromaffin sejteket, Ca2+-ok áramlanak be, de minthogy a sejteken nincsenek feszültségfüggő Na+-csatornák, akciós potenciál nem fejlődik ki. A Ca2+-koncentráció emelkedése a granulumok exocytosisához vezet, a katecholaminok a vérkeringésbe kerülnek.

A szimpatikus és paraszimpatikus posztganglionáris neuronok kémiai anatómiája

A paraszimpatikus posztganglionáris kolinerg neuronok végkészülékeiben ACh-tartalmú vesiculák vannak. A paraszimpatikus posztganglionáris neuronok egy részében az ACh mellett kotranszmitterek is szerepelnek, így a vazoaktív intestinalis peptid (VIP). A férfi és a női erectilis szöveteket ellátó idegekben a nitrogén-monoxid (NO) a fő transzmitter, bár ACh és VIP is jelen van.

A szimpatikus ganglionokban a posztganglionáris neuronok 90%-a tartalmazza a katecholamin bioszintézis enzimeit, és az idegvégződésekben noradrenalint tartalmazó granulumok vannak. A neuronok egy részében a noradrenalin az egyedüli transzmitter. Más noradrenerg szimpatikus neuronok a különböző peptid kotranszmitterek egyikét tartalmazhatják; a szubpopulációkat a sejttestekben kimutatható neurotranszmitter peptidek jellemzik. Az egyes szubpopulációk a ganglionokon belül anatómiailag is elkülönülnek. Egy-egy elkülönült neuroncsoportban a noradrenalin mellett szomatosztatin, valamelyik opioid peptid (enkefalinok), vazopresszin vagy az ún. Y-neuropeptid (NPY) található. Ezek a transzmitterek a sejttest mellett a posztganglionáris rostban, ill. az axon végkészülékében is jelen vannak, és ingerlés/ingerület hatására felszabadulnak. Más szimpatikus noradrenerg rostokban ATP a kotranszmitter (purinerg transzmisszió).

A szubpopulációk különböző végrehajtó sejteket innerválnak, és specifikus fiziológiai szerepük van. Egyes helyeken a szimpatikus idegrendszeri hatásokat nem lehet teljes egészükben adrenerg receptor blokkolókkal felfüggeszteni: ezekért a hatásokért a noradrenalinnal együtt felszabaduló kotranszmitterek a felelősek. A bélrendszer ereiben a szimpatikus végkészülékekből felszabaduló ATP P2x jelzésű purinoceptorokhoz kötődik, és vasoconstrictiót okoz. A noradrenalin és az ATP szinergista hatású, egymás hatását fokozza. A férfi genitalis tractusban, a vas deferens simaizomzatán a noradrenalin és az ATP együttesen hatnak, de úgy tűnik, hogy az összehúzódásban (azaz a semen ejaculatiójában) az ATP lényegesebb szerepet játszik, mint a noradrenalin.

A szimpatikus posztganglionáris neuronok kb. 10%-a kolin-acetil-transzferáz enzimet tartalmaz, ezek szimpatikus kolinerg neuronok. A szimpatikus kolinerg rostok is tartalmazhatnak kotranszmitterekeket, így pl. vazoaktív intestinalis peptidet (VIP) vagy kalcitonin génhez rendelt peptidet (CGRP, az angol calcitonin-gene related peptide alapján).

Az idegvégződésekből felszabaduló noradrenalin nemcsak a célsejtek receptoraira hat, hanem magában a végződés membránjában lévő α2-receptorokra is. Ezen receptorok felől gátlódik a neurotranszmitterfelszabadulás.

A posztganglionáris neuronok és a célsejtek közötti ingerületáttevődés

Az autonóm idegrendszeri posztganglionáris axonok a beidegzett sejtek közelében kisebb kiöblösödéseket, varicositasokathoznak létre: ezekben találhatók a transzmitter(eke)t tartalmazó synapticus vesiculák. A varicositasok nem érintkeznek közvetlenül a beidegzett sejtekkel: a felszabadult transzmitterek diffúziós útszakasza hosszabb, mint a neuro-neuronalis vagy a neuromuscularis synapsisok esetében.

Az ACh-nak a különböző végrehajtó sejtekre kifejtett legfontosabb hatásait a 6-4. táblázat mutatja be. Valamennyi ACh-hatást m-ACh-receptorok közvetítik, és az atropin az ACh valamennyi hatását, akár izgató, akár gátló, felfüggeszti. Amint az 5. fejezetben ismertettük, minden m-ACh-receptor 7-TM fehérje, amely vagy Gq-, vagy Gi/o-fehérjéhez kapcsolódik. Egyes szervekben a paraszimpatikus idegek ingerlésének atropinrezisztens hatásai is vannak: ezeket nem ACh közvetíti, hanem a kolinerg idegvégződésekből felszabaduló kotranszmitter(ek). Erre régen ismert példa a paraszimpatikus szekretoros ideg ingerlésre a nyálmirigyekben bekövetkező atropinrezisztens értágulat (a nyálelválasztást az atropin teljesen megszünteti). A paraszimpatikus posztganglionáris axonok az ACh mellett vazoaktív intestinalis peptidet (VIP, egy igen hatásos értágító peptid) tartalmaznak. A nemi szervek erectilis szöveteiben a vasodilatatióért (erectio) főleg a nitrogén-monoxid (NO) felelős (l. a 31. fejezetet).

Az 5. fejezetben leírtuk a katecholaminreceptorok, más néven adrenoceptorok vagy adrenerg receptorok öt típusát (α1-, α2-, β1-, β2- és β3-receptorok). A noradrenalin és adrenalin szervhatásait a 6-5. táblázatban foglaljuk össze. A jelátvitelt illetően az öt receptortípus csak három csoportot képez. Az α1-típusú receptor Gq-fehérjéhez kapcsolódik, Ca2+-jelet képez, továbbá aktiválja a proteinkináz C-t. Mindkét úthoz proteinkináz kaszkádok csatlakoznak. Az α1-típusú receptorok a különböző simaizmokban találhatók, és azokban összehúzódást közvetítetnek.

Az α2-típusú receptorok Gi/o-fehérjéhez kapcsolódnak: egyik hatásuk az adenilát-cikláz gátlása, és ezzel a sejten belüli cAMP-szint csökkentése. Az α2-típusú receptorok – többek között – praesynapticus elhelyezkedésűek lehetnek: gátolják a transzmitterfelszabadulást, és autoreceptorként korlátozhatják az idegvégződésekből a noradrenalin felszabadulását (l. előbb).

A jelátviteli mechanizmus szempontjából mindhárom β-típusú receptor azonos kategóriába esik: valamennyien Gs-fehérjéhez kapcsolódnak, amelyek stimulálják az adenilát-ciklázt, és megnövelik a sejten belüli cAMP-szintet. A β1-receptorok a szívműködés, továbbá a vese reninelválasztásának szabályozásában játszanak szerepet. A β2- és β3-típusú receptorok egyes simaizmokon találhatók (ezek közül a legfontosabb a bronchus- és bronchiolusizomzat) és simaizom-ellazulást közvetítenek, továbbá aktiválják a zsírsejtek lipolízisét.

4.20. táblázat - 6-4. táblázat . Az acetil-kolin muszkarinszerű hatásai a különböző effektorsejteken

Effektorsejt

Hatás

Simaizom

Szem (musculus sphincter pupillae, musc. ciliaris)

Összehúzódás

Gyomor-bél rendszer (egyes simaizmok és Cajal-féle interstitialis sejtek)

Összehúzódás, spontán frekvencia növekszik

Bronchusizomzat

Összehúzódás (bronchoconstrictio)

Húgyhólyag (detrusorizomzat)

Összehúzódás (vizeletürítés)

Szív

Sinus- és AV-csomó

Negatív chronotrop hatás

Ingervezető rendszer

Negatív dromotrop hatás

Mirigyek

Nyálmirigyek

Nyálelválasztás

Gyomor fedősejtek

H+-szekréció

Gyomor fősejtek

Pepszinogénelválasztás

Pancreas acinussejtek

Enzimelválasztás

Langerhans-szigetek β-sejtek

Inzulinelválasztás

Verejtékmirigyek (szimpatikus eredetű kolinerg rostok)

Verejtékelválasztás


4.21. táblázat - 6-5. táblázat . A noradrenalin (és adrenalin) hatásai a különböző effektorsejteken

Effektorsejt

Hatás

Receptortípus

M. dilatator pupillae

Összehúzódás (mydriasis)

α1

Érfal simaizmok (általánosan)*

Összehúzódás (vasoconstictio)

α1

Érfal simaizmok (vázizom)

Ellazulás (vasodilatatio)

β2

Zsigeri sphincterizmok (urethra, gyomor-bél rendszer)

Összehúzódás

α1

Bőr, pilomotor izmok

Összehúzódás (piloerectio)

α1

Vas deferens**

Összehúzódás

α1

Bronchusizomzat

Bronchodilatatio

β23?)

Hólyag detrusor izomzat

Ellazulás

β23?)

Szív, sinus- és AV-csomó

Pozitív chrono- és dromotrop hatás (szívfrekvencia-gyorsulás)

β1

Szív munkaizomzat

Pozitív inotrop hatás (kontraktilitás fokozás)

β1

Zsírszövet (fehér és barna)

Lipolízis

β32?)

Máj (hepatocyták)

Glikogenolízis

α1, β2***

Pancreas (β-sejtek)

Inzulinszekréció-gátlás

α2


* A gyomor-bél rendszer területén a szimpatikus idegek által közvetített vasoconstrictióért főként az ATP felelős

* * A vas deferens kontrakcióit főként a szimpatikus idegekből felszabadult ATP váltja ki

* * * A glükogenolízis kiváltása fajonként különbözik

Synapticus áttevődés a központi idegrendszeri neuronokban

A neuron az idegrendszer elemi egysége, amelynek folyamatosan „igen vagy nem” döntéseket kell hoznia: a synapticus bemenetektől függően kell arról „határoznia”, hogy generál-e akciós potenciált vagy „csendes” marad. A neuronalis pályákon ezt a döntéshozatalt minden egyes synapticus átcsatolódásnál meg kell ismételni. Valamennyi központi idegrendszeri működésünk az elemi egységek ismétlődő döntéshozatalán alapul.

A primer afferens neuronoktól eltekintve idegsejtjeink többsége a rajtuk végződő praesynapticus végződések felől folyamatos „bemenő jelek”-et kap: ezt a klasszikus neurofiziológiai munkák „synapticus bombázás”-ként (synaptic bombardment) említik. A bemenő jel ritkábban elektromos természetű, szomszédos sejtek között réskapcsolatok továbbítják az ingerületet (elektromos synapsisok). A neuronok többsége kémiai ingerekre reagál (kémiai synapsisok), a neurotranszmitterek – ionotrop receptorukhoz kötődve – gyors postsynapticus potenciálokat, EPSP-t vagy IPSP-t váltanak ki, a metabotrop receptorok a gyors PSP-ket módosítják. Az ingerlő (excitáló) vagy gátló (inhibitor) bemenő jelek összegezésétől függően a neuron sejtteste eldöntheti, hogy útnak indít-e egy vagy több akciós potenciált, vagy kioltja a beérkező ingerlő impulzusokat.

A 6-8. ábra mutatta be, hogy egyetlen neuron felszínén több ezer másik neuron végződése konvergál. Funkcionálisan ez azt jelenti, hogy egyetlen postsynapticus neuron több ezer neurontól kap információt (konvergencia elv). Ugyanakkor minden egyes neuron, elsősorban axonjának sokszoros elágazásai, továbbá a dendriteken keresztüli információtovábbítás folytán megszámlálhatatlanul sok további neuron számára ad át információt (divergencia elv). Ezek az elvek a központi idegrendszer csaknem valamennyi neuronkapcsolódására érvényesek.

Ingerfelvétel és ingerületterjedés a neuronokban

A dendritek és a sejttest membránján helyezkednek el a postsynapticus neurotranszmitter-receptorok. Ezeken a membránrészleteken keletkeznek az ingerlő (depolarizáló) és a gátló (hiperpolarizáló) postsynapticus potenciálok (gyors és lassú PSP-k). A dendritek és a sejttest teljesen eltérő geometriája miatt a keletkező PSP-k nagyságukban, időtartamukban és hatékonyságukban eltérnek. A vékony és aránylag hosszú dendritekben a PSP-k elektrotónusosan csak kis távolságra terjednek ki, ezért a membránpotenciál egyetlen dendrititicus nyúlványon belül is változhat (azaz a membránpotenciál inhomogén). A kisméretű, közel gömb alakú sejttesten az elektrotónusos EPSP és IPSP csak minimális csökkenéssel terjed, a sejttesten belül a membránpotenciál homogén eloszlású. A dendritek membránjában a keletkező EPSP elsősorban elektrotónusosan terjed tovább. A keletkező EPSP-k kiválthatják a dendritekben lévő transzmittervesiculák exocytosisát, a felszabadult transzmitter a szomszédos neuron érintkező dendritjeiben PSP-t indukál (dendro-dendriticus synapsis). (Hosszú ideig tartotta magát az a vélemény, hogy a dendritekben nem alakul ki akciós potenciál, ill. az axon akciós potenciálja nem terjed rá a dendritekre, csak elektrotónusosan vezetődik oda. Ez a vélemény igaz a Na+-akciós potenciálokra, de egyes neuronok dendritjeiben depolarizálódás hatására fellépnek Ca2+-akciós potenciálok, amelyek tovaterjednek a szómára is.) A dendritek maximális hossza néhány mm, így ez a neuronok közötti ingerületátviteli mechanizmus csak rövid távolságon belül működik.

A sejttest kitüntetett területe az axon eredésénél elhelyezkedő axondomb. A sejt Na+-csatornáinak legnagyobb része itt található (a dendriteken és a sejttest legnagyobb részén alig van Na+-csatorna). A feszültségfüggő Na+-csatornák jelenlétének következtében ez a membránrészlet kitüntetetten érzékeny a depolarizálódásra. Ha az összeadódott PSP-k elérik a Na+-csatornák nyitási küszöbét, akciós potenciál indul ki, amely végigterjed az axonon. Az axondombon megjelenő depolarizálódás mértéke a sejt különböző részein „összegyűlő” EPSP-ktől, továbbá a szimultán megjelenő IPSP-ktől függ, az utóbbiak ellensúlyozzák a depolarizálódást. Az axondomb valójában mint az összes postsynapticus potenciál integrátora szerepel: ez képezi az alapját az egyes neuronok „döntéshozó” működésének; a neuronok a „nyertes mindent visz” (winner takes all) stratégia alapján működnek.

Főként az axondombon helyezkednek el a különböző típusú K+-csatornák is. Az axondombon helyet foglaló K+-csatornák módosítják a neuron akciós potenciál leadási mintázatát. Az axondomb feszültségfüggő Na+-csatornáit – hasonlóan az axon Na+-csatornáihoz – a depolarizálódás inaktiválja, refrakter állapot alakul ki. A refrakter periódus korlátozhatná a neuron akciós potenciál sorozatának frekvenciáját, ha nem lenne egy, az inaktiválódás időtartamát csökkentő mechanizmus. Az axondomb K+-csatornáinak megnyílása gyorsítja a repolarizálódást, visszaállítja a Na+-csatornák nyitható állapotát, és ezáltal rövidíti a refrakter periódust. Ez képessé teszi a neuront az ingerületleadási frekvencia növelésére.

Hosszan tartó és ismétlődő praesynapticus aktiválás ellenkező hatást is kiválthat, a neuron alkalmazkodik a megnövekedett synapticus bemenethez (adaptálódás), és az akciós potenciál sorozat frekvenciája csökken. Az axondombon bekövetkező tartós depolarizálódás feszültségfüggő Ca2+-csatornákat nyit meg, és ezáltal a belső Ca2+-koncentráció megnövekszik. Az emelkedett Ca2+-koncentráció Ca2+-aktivált K+-csatornákat nyit meg az axondombon: a K+-kiáramlás hiperpolarizálja a membránt, ezzel eltávolítja a membránpotenciált a feszültségfüggő Na+-csatornák nyitási küszöbétől.

A synapticus plaszticitás

Az ingerületáttevődés hatásfoka (azaz a neuron válasza) függ a neuron és synapticus összeköttetései “előéletétől”, a megelőző befutó jelzésektől, amelyek részben praesynapticus, részben postsynapticus változásokat eredményeznek. Az alábbiakban leírásra kerülő tények modelleket jelentenek, amelyek alkalmasak a különböző tanulási folyamatok (neuronalis memória) magyarázatára.

A synapticus plaszticitás fogalomkörébe tartozik a facilitálás jelensége. Az egymást rövid időn belül (1 s) követő praesynapticus ingerületek egyre növekvő PSP-ket váltanak ki. A potenciálok amplitúdónövekedésének praesynapticus mechanizmusa van: a praesynapticus axon végződéseiben az ismétlődő akciós potenciálok nyomán növekvő mennyiségben maradnak vissza Ca2+-ok, ezért egyre több synapticus vesicula, transzmitterkvantum kerül a synapticus résbe (l. előbb).

Ha a praesynapticus ingerületsorozat frekvenciája kellőképpen magas, ez percekre, órákra vagy akár napokra módosíthatja a postsynapticus potenciálokat: ezt nevezzük hosszú távú potenciálódásnak (szokásos rövidítéssel LTP, long-term potentiation). Az LTP abban nyilvánul meg, hogy magas frekvenciájú praesynapticus ingerületsorozatot követően a további praesynapticus aktiválással kiváltott EPSP amplitúdója jelentősen meghaladja az ingerületsorozat előtt kiváltott EPSP amplitúdóját. Ennek következtében a postsynapticus neuron könnyebben aktiválható praesynapticus ingerléssel, mint a LTP-t megelőzően.

Az LTP keletkezésében valószínűleg több, sejtenként eltérő mechanizmus szerepel. Ezek közül itt a hippocampus egyes neuronjaiban in vitro igazolt mechanizmust ismertetjük. Ennek lényege, hogy a neuronon különböző ionotrop glutamátreceptorok egymás közelében helyezkednek el (6-22. ábra), az NMDA- és az AMPA-receptorok együttműködése eredményezi a tartós hatást. Amint említettük, az NMDA-receptorok ioncsatornája feszültségfüggő, és depolarizálás nélkül glutamát megkötésére sem nyílik: kismértékű praesynapticus aktiválás nem nyitja az NMDA-receptor ioncsatornáját, nem jön létre sem EPSP, sem Ca2+-beáramlás. A közeli AMPA-receptorok ioncsatornája a glutamát megkötését követően minden egyéb feltétel nélkül nyílik, és EPSP-t hoz létre. Kismértékű, alacsony frekvenciával létrehozott aktiválás azonban nem hoz létre akkora depolarizálást, hogy az elégséges lenne az NMDA-receptor ioncsatornájának megnyitásához. Ha azonban a praesynapticus aktiválást nagy frekvenciájú ingerlés hozta létre, akkor az AMPA-receptorok nagy EPSP-je és a praesynapticusan felszabadult glutamát együttesen nyitják az NMDA-receptor ioncsatornáját. Az ioncsatorna – mint már említettük – Ca2+-okra is permeábilis, a Ca2+-ok aktiválják a Ca2+-kalmodulin kinázt, és ez különböző intracelluláris fehérjéket foszforilál. Az első ezek közül maga a kináz, ennek következtében a kináz által közvetített hatások sokkal tovább tartanak, mint a Ca2+-szint emelkedése. Az aktivált kináz érzékenyebbé teszi a postsynapticus membránt a később vagy esetenként sokkal később beérkező impulzusokkal szemben. Az NMDA-receptorok a jelek szerint a memória kialakulásában szerepelnek (l. a 42. fejezetet); NMDA-receptor-antagonisták in vivo adagolása megszünteti a tanulás bizonyos formáit.

6-22. ábra. A nem NMDA (AMPA) és az NMDA típusú glutamátreceptorok interakciója a synapsisban . Az ábrán a postsynapticus membránban két különböző típusú glutamátreceptor egymás szomszédságában helyezkedik el: a felső NMDA-receptor, az alsó AMPA-receptor (nem NMDA-receptor). Az A panelen a praesynapticus glutamáterg axonon kis frekvenciával érkeznek ingerületek. A B panelen a praesynapticus axonon nagy frekvenciájú ingersorozat érkezik

Rejtett és exponált receptorok

Az LTP során az AMPA-receptorok felől nagyobb mértékű lesz a neuron depolarizálódása. Ebben szerepet játszik a neuronokban addig “rejtett” receptorok expozíciója. A neuron meghatározott zónáiban (dendritikus tüskéken) ugyanis az AMPA-receptorok nem hozzáférhetőek a glutamát számára: ezek a synapsisok “csendesek” (nem közvetítenek depolarizációt). Az LTP-t követően az említett aktivált kináz működésének hatására az addig a dendritek belsejében lévő receptorok kihelyeződnek a dendritikus tüskék felszínére, és tartósan ott maradva megnövelik a felszabadult glutamát hatását.

Mérföldkövek

A kezdetek

1843: E. Du Bois-Reymond felfedezi, hogy az idegekben az ingerületvezetést elektromos változások kísérik.

1852: Claude Bernard kimutatja, hogy a dél-amerikai nyílméreg, a kuráre izombénító hatását az idegrost és az izomrost közötti összeköttetésre fejti ki.

1873: Camillo Golgi bevezeti ezüstimpregnációs szövettani módszerét. 1894: Santiago Ramon y Cajal a Golgi által bevezetett ezüstimpregnálásos szövettani módszerrel megalapozza a neurontant. Kifejti, hogy a neuronok különálló sejtek, amelyek egymással csak specializált érintkezési pontokon kommunikálnak.

1892: J. N. Langley elsőként tételezi fel az ingerületáttevődés kémiai természetét az autonóm ganglionokban.

1897-tól kezdődően: Charles S. Sherrington bevezeti a synapsis fogalmát, leírja a synapticus áttevődés máig érvényes törvényszerűségeit. A neurofiziológia alapvető megállapításait a spinalis motoros reflexek kvantitatív vizsgálatára alapozza.

1924: Joseph Erlanger és Herbert S. Gasser bevezetik a neurofiziológia módszertanába a katódsugár-oszcilloszkópot. Ezekben az években Edgar A. Adrian egyes neuronok elekromos aktivitását regisztrálja, és megfogalmazza, hogy az akciós potenciálok képezik az idegingerület vezetésének alapját.

Celluláris elektrofiziológia

1902: L. E. Overton kimutatja, hogy az akciós potenciál keletkezéséhez extracelluláris Na+-okra van szükség

1902-1910: Julius Bernstein (helyesen) úgy véli, hogy az izom- és az idegrost belseje és külseje közötti elektromos potenciálkülönbség (amelyet akkor „sértési potenciál”-nak neveztek, és ami valójában a nyugalmi potenciál) az intra- és extracelluláris K+-ok egyenlőtlen megoszlásra vezethető vissza.

1936: J. Z. Young bevezeti a tintahal óriásaxonját az idegélettani vizsgálatokba.

1937–1952 közé esik az axonok élettanának és biofizikájának aranykora. 1937: Alan L. Hodgkin beszámol „az idegingerület-vezetés elektromos természetének bizonyítékáról”. 1939: Hodgkin és Andrew F. Huxley Nagy-Britanniában, valamint H. J. Curtis és K. S. Cole az Egyesült Államokban intracelluláris elvezetéssel kimutatják az akciós potenciál során a membrán polarizálódásának átfordulását („túllövés” azaz overshoot) és a vezetőképesség megváltozását. A háború megszakítja a vizsgálatokat. A háború után Hodgkin, A. F. Huxley, Richard Keynes és Bernard Katz kidolgozzák az elektromos aktivitás ionteóriáját.

1938: H. Sch?fer és H. Göpfert extracelluláris elektródok segítségével elvezetik a vázizom motoros véglemezének potenciálváltozásait.

Kémiai idegingerület-átvitel

1914: Henry H. Dale beszámol az anyarozsból előállított acetil-kolin egyes szervekre (szív, bélizomzat) kifejtett hatásairól. Megállapítja, hogy a hatások hasonlítanak az egyes mérgező gombákból előállított toxin, a muszkarin hatásaihoz.

1921: J. N. Langley javasolja az autonóm (más néven vegetatív) idegrendszer felosztását szimpatikus, paraszimpatikus és enteralis idegrendszerre.

1921: Otto Loewi felfedezi, hogy a n. vagus békaszívre kifejtett gátló hatását a később acetil-kolinként azonosított „vagusanyag” („Vagusstoff”) közvetíti.

1933: Henry H. Dale feltételezi, hogy „a szimpatikus hatásokért valamely adrenalinhoz hasonló anyag lehet a felelős”. (Ebben az időszakban Walter B. Cannon és munkatársai már feltételezik a „szimpatikus átvivőanyag”-ot, amelyet „sympathin”-nak neveznek.)

1936: H. H. Dale, Wilhelm (William) Feldberg és Marthe Vogt felfedezik, hogy az autonóm ganglionokban és a neuromuscularis synapsisban az acetil-kolin a transzmitter.

1946: U. S. von Euler a szimpatikus végkészülékekből felszabaduló neurotranszmittert mint noradrenalint azonosítja.

1948: R. P. Ahlquist, annak magyarázatára, hogy az adrenalin egyes objektumokra izgató, míg másokra gátló hatást fejt ki, bevezeti az α- és a β-adrenerg-receptorok fogalmát

A synapsisok működése

1950-től John C. Eccles, Sherrington utolsó tanítványa munkatársaival együtt kidolgozza a synapsisok elemi elektrofiziológiáját, a gerincvelői motoneuronokat használva vizsgálati objektumként leírja az EPSP-t és az IPSP-t.

1961: J. Dudel és S. W. Kuffler (Kuffler István) beszámolnak a praesynapticus gátlásról.

1965-től: Eric R. Kandel és munkatársai a tanulás és emlékezet celluláris alapjait keresve, a tengeri csigát (Aplysia) használják modellként: az Aplysia idegrendszere nagyon egyszerű és áttekinthető szerkezetű. A következő években felderítik az elemi tanulási folyamatok synapticus mechanizmusait, amelyek során a neuron fehérjéi módosulásokon mennek át.

1970-es évek: Paul Greengard és munkatársai felfedezik, hogy a metabotrop receptorokon ható neurotranszmitterek lassú synapticus változásokat hoznak létre, amely változások hosszú időn keresztül megmaradhatnak. A lefelé haladó jelátviteli folyamatok során intracelluláris fehérjék foszforilálódnak, és ezek felelősek a hosszú távú hatásokért.