Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

6. fejezet - III. Rész A vese működése; a bomlástermékek kiválasztása és a szervetlen anyagok homeosztázisa

6. fejezet - III. Rész A vese működése; a bomlástermékek kiválasztása és a szervetlen anyagok homeosztázisa

Tartalom

14. fejezet - A vese kiválasztó működése: a vizelet képződése
A vese szerkezetének alapvonalai
A vese véráramlása és hemodinamikája
Filtráció a glomerulusokban
A csatornarendszer transzportfolyamatainak mikroanatómiája
Túl a transzport mikroanatómiáján: hogyan alakítja a nátrium és a víz mozgását a szerkezeti elrendezés
A nátriumkiválasztás intrarenalis tényezői
A káliumkiválasztás intrarenalis tényezői
A veseműködés követése clearance-módszerekkel
15. fejezet - A nátrium- és káliumkiválasztás hormonális szabályozása
A szervezet nátriumforgalma
A renalis renin-angiotenzin rendszer
Mineralokortikoid hormonok
Pitvari natriuretikus hormon/peptid (ANP)
16. fejezet - A kalcium- és a foszfátforgalom hormonális szabályozása; a csontszövet élettana
Az extracelluláris Ca2+-ok szerepe
Kalciumhomeosztázis: külső és belső kalciumforgalom
A csontszövet élettana: a csontsejtek differenciálódása és működése
Kalciotrop hormonok
17. fejezet - A sav-bázis mérleg
A pufferrendszerek fizikai és fiziológiai kémiája
A respirációs és a nem respirációs pufferösszetevők szabályozása
A sav-bázis egyensúly rendellenességei
18. fejezet - A vizeletelvezető rendszer működése: vizelettárolás (kontinencia) és vizeletürítés
A felső húgyutak: a vesemedence és az ureter működése
Az alsó húgyutak: a húgyhólyag és az urethra működése
A vizelettárolás (kontinencia) és a vizeletürítés központi koordinációja

14. fejezet - A vese kiválasztó működése: a vizelet képződése

A vese kiválasztó működésével, a vizeletelválasztással gondoskodik a testnedvek víz- és elektrolittartalma, ezekkel összefüggésben az ozmotikus koncentráció, valamint – a légzéssel együtt – a H+-koncentráció állandóságáról. Ezt a legtömörebben H. W. SMITH, a veseélettan 20. századi úttörője foglata össze: „Végső elemzésben a vese képes gyorsan és pontosan reagálni a testnedvek térfogatának és összetételének eltéréseire, ami lehetővé teszi számunkra, hogy belső környezetünk állandóságát megőrizhessük”. Lényeges azonban, hogy a vese csak idegi és hormonális szabályozás mellett képes fenntartani a folyadék- és elektrolithomeosztázist; ha a hormonális szabályozás hibás, a szabályozatlan vagy rosszul szabályozott veseműködés súlyos betegségekhez vezet.

Ezen funkciók mellett a vese távolítja el a szervezetből a nitrogén-anyagcsere egyes végtermékeit (urea, kreatinin, húgysav), az inaktivált hormonok egy részét, gyógyszereket, a szervezetbe jutott egyes idegen anyagokat (xenobiotikumok). Az anyagcsere normális termékei (mint pl. a glukóz, tejsav, ketontestek) – amennyiben koncentrációjuk jelentősen meghaladja a fiziológiás értéket – szintén kiválasztásra kerülnek.

Az emlős vesében a végleges vizelet filtráció, reabszorpció és szekréció kombinációjával képződik. A vizeletképzés folyamata a glomerulusok kapillárisaiban ultrafiltrációval kezdődik; a keletkezett filtrátum a tubularis rendszeren való átáramlás közben módosul végleges vizeletté. Felnőtt emberben naponta átlagosan 180 liter filtrátum képződik, de ennek általában több mint 99%-a visszaszívódik, és a napi vizeletmennyiség csak kb. 1,5 liter.

A vesének a kiválasztó funkció mellett vannak nem kiválasztó működései is. Az artériás vérnyomás szabályozásában a vese nemcsak azáltal játszik szerepet, hogy megőrzi az extracelluláris folyadék térfogatát és összetételét, hanem egy hormon, a renin szekréciójával is. A vese további endokrin működései közé tartozik a vörösvérsejtképzés (erythropoesis) szabályozása; a szabályozó hormon, az eritropoetin 90%-a a vesében képződik. (A thrombopoesist szabályozó hormon, a trombopoetin csak kis részben képződik a vesében.) A D-vitaminból képződő hormon, az 1,25-dihidroxi-D-vitamin (más néven kalcitriol) szintézisének befejező lépése is a vesében folyik. Egy sor további szabályozó molekula – közülük többet a legutóbbi években írtak le – a vesében képződik, és vagy a keringésbe kerülve hormonként, vagy helyben, parakrin mediátorként működik.

A vese szerkezetének alapvonalai

Az emberi vese frontalis átmetszeti képén a tok alatt szabad szemmel két jól elkülönülő zóna látható: a külső kéregállomány (cortex) és a mélyebben elhelyezkedő velőállomány (medulla), amely maga is két részből, külső és belső velőből áll (14-1. ábra). Mikroszkópos képen a kéregállományban helyezkednek el a glomerulusok (pontosabban Malpighi-testek), a belőlük eredő tubulusok kezdeti és végső szakasza és a kéregállomány kapillárishálózata. A velőállomány a tubulusrendszer közbülső szakaszaiból (a párhuzamosan rendezett Henle-kacsok felszálló és leszálló száraiból), a gyűjtőcsatornák terminális részéből és a velük párhuzamosan rendezett erekből (vasa recta rendszer) áll.

Az arteria renalis a hilus felől lép a vesébe: ágai a vese felszínére merőlegesen futnak a cortexbe. Az arteria renalis további elágazódásai az újabb elnevezés szerint az arteriae interlobulares, arcuatae és corticales radiatae. A vese erősen vascularizált szerv: tömegének kb. 40%-át erek és a bennük lévő vér alkotják.

14-1. ábra . A vese zónái: corticalis és juxtamedullaris nephronok (rövid és hosszú kacsú nephronok) . Kriz, W., Bankir, L. (1988): A standard nomenclature for structures of the kidney (Editorial Review) Kidney Int. 33, 1-7. Alapján. A vázlat frontalis metszeten ábrázolja az egyes zónákat (kéreg, külső és belső velő). Az ábrán feltüntetett képletek nem méretarányosak

A nephron részei

A szervezet egyetlen más szervében sem kapcsolódnak a működésre vonakozó nézeteink olyan szorosan a szerkezet ismeretéhez, mint a vesében”. E. H. STARLING ezeket a sorokat 1912-ben írta le, és az állítás ma is változatlanul érvényes.

A vese morfológiai és funkcionális egysége a nephron, amely a glomerulussal veszi kezdetét, a tubulusrendszerben folytatódik egészen addig, amíg az egyes tubulusok a gyűjtőcsatornákban egyesülnek (l. a 14-1. ábrát). A gyűjtőcsatornák a vesepapillák csúcsán nyílnak a vesemedencébe.

A nephronok középső szakasza (a Henle-kacs le- és felszálló szára), valamint a gyűjtőcsatornák rendezetten helyezkednek el; a csatornarendszer párhuzamosan futó szakaszainak hossztengelye nagyjából merőleges a vese felszínére. (A „leszálló” kifejezés a cortex felől a velő felé, a „felszálló” pedig a velő felől a tok felé irányuló folyadék-/véráramlást jelöli.)

A nephronok két fő típusa a rövid kacsú, corticalis és a hosszú kacsú, juxtamedullaris nephron (bár a két típus közötti átmenetek is vannak). A corticalis nephronok glomerulusa a cortexben felületesen vagy a középső corticalis areában helyezkedik el, a juxtamedullaris nephronoké pedig a velőállomány határán.

A legtöbb corticalis nephron rövid Henle-kaccsal rendelkezik, és ezért „rövid kacsú nephron”-ként is említik. Az emberi vese nephronjainak 85%-a rövid kacsú, a kacs hajtűszerű visszakanyarodási helye a cortex mélyén vagy a külső velőben található. (A corticalis és a rövid kacsú nephron fogalma azonban nem teljesen azonos, némely corticalis nephronnak hosszú Henle-kacsa van.)

A corticalis (rövid kacsú) nephronok szerkezete

A nephron a glomerulussal veszi kezdetét (14-2. ábra). Az arteria renalis sorozatos elágazódásaiból folytatódó arteriae corticales radiatae az afferens arteriolán (vas afferens) keresztül látják el a glomerulust vérrel. Az afferens arteriola glomerularis kapillárisok hálózatára oszlik, amelyek végül az efferens arteriolába (vas efferens) szedődnek össze. A glomerulusok kapillárisait epithelsejtek rétege, a Bowman-tok visceralis lemeze borítja. Az epithelsejtréteg az afferens, ill. efferens arteriolánál visszafordul, és a Bowman-tok parietalis lemezét képezi: a visceralis és a parietalis lemez közötti tér a Bowman-tok űrtere. A glomeruluskapillárisokból folyadék, filtrátum szűrődik ki a Bowman-tok űrterébe (l. alább).

A filtrátum a Bowman-tokból a tubulusrendszerbe áramlik (14-3. ábra). A tubulusrendszer egymást követő szakaszait eltérő morfológiájú hámsejtek bélelik. A szakaszokat specifikus permeabilitás jellemzi. A morfológiai különbségeken túlmenően az egyes szakaszokon belül szubszegmentumokat különítünk el, amelyekben a tubulusokat bélelő hámsejtek egyes membránelemei (pumpák, csatornák, passzív transzporterek és hormonreceptorok) jellemzően különböznek. A tubulusszakaszok axiális heterogenitása az alapja a szigorúan lokalizált transzportfunkcióknak. A tubulusrendszer molekuláris anatómiájának ismerete nélkülözhetetlen a vizeletképződés megértéséhez. A következő leírás csak a leglényegesebb adatokat tartalmazza.

A tubulusrendszer a proximalis tubulussal kezdődik. Ennek első része a proximalis kanyarulatos csatorna (pars convoluta), amely nevének megfelelően szabálytalanul kanyarog a kéregállományban. Ez a szakasz egy egyenes lefutású leszálló részbe, a proximalis pars rectába megy át, amely a velőállomány felé tart. A proximalis tubulus mindkét szakaszát magas hámsejtek bélelik. Az említett axiális heterogenitás már ezen a tubulusszakaszon is érvényesül: egyes transzportelemek a pars convolutában, mások a pars rectában találhatók.

A proximalis tubulus egyenes lefutású szakasza a mikroszkópos képen jellegzetes Henle-kacsban folytatódik. A Henle-kacs leszálló és felszálló szárból áll. A leszálló szárat bélelő hámsejtek ellapultak. A keskeny („vékony”, angolul thin) lumen alapján a szakasz neve leszálló vékony szegmentum; ezen a szakaszon főként passzív diffúzió folyik. A leszálló vékony szegmentum a hajtűkanyar után – de csak a corticalis, rövid kacsú nephronokban – a Henle-kacs vastag felszálló szegmentumában folytatódik (ennek rövidítése TAL, az angol nyelvű thick ascending limb alapján).

A TAL a juxtaglomerularis apparátusnál (l. alább) a distalis kanyarulatos csatornába megy át, amely ismét teljes egészében a kéregállományban helyezkedik el. A distalis kanyarulatos csatornák az összekötő szegmentumban (szinonima: összekötő tubulus) folytatódnak, és ezen utóbbiakból alakulnak ki a több nephronból összeszedődő gyűjtőcsatornák. A gyűjtőcsatornákat elhelyezkedésük és tulajdonságaik alapján ismét szubszegmentumokra osztjuk: ezek a corticalis, a külső velő és a belső velő gyűjtőcsatorna-szakaszok. A gyűjtőcsatornák két fő sejttípusból állnak, a gyűjtőcsatornasejtekből (angol nyelven principal cell) és a köztes vagy intercalaris sejtekből (angol nyelven intercalated cell): a két sejttípus aránya a gyűjtőcsatorna három szubszegmentumában eltér.

14-2. ábra . A vesetestecske (Malpighi-test, „glomerulus”) szerkezete . A nephron kezdetének helyes elnevezése „Malpighi-test” („vesetestecske”). Ezzel szemben a szakirodalom túlnyomó többségében a „Malpighi-test” helyett az annak belső érgomolyagát jelentő „glomerulus” kifejezést használják

14-3. ábra . A tubulusrendszer és a gyűjtőcsatorna . Kriz, W., Bankir, L. (1988): A standard nomenklature for structures of the kidney (Editorial Review) Kidney Int. 33, 1-7. Alapján. Az ábrán a 14-1. ábrán bemutatott corticalis „rövid-kacsú nephron” részletei láthatók

A juxtamedullaris (hosszú kacsú) nephronok

A juxtamedullaris nephronokban (emberben az összes nephronok kb. 15%-a) a Henle-kacs mélyen benyúlik a velőbe (egészen a papilla közelébe ér, „hosszú kacsú nephronok”). Glomerulusuk a kéregállománynak a velővel szomszédos részén (juxtamedullarisan) helyezkedik el (l. a 14-1. ábrát).

A hosszú kacsú nephronok lényeges jellemzője, hogy Henle-kacsukban a vékony szegmentum kiterjed a felszálló szár egy részére is; ezáltal a felszálló vékony szegmentum megy át a TAL-ba. A leszálló és a felszálló vékony szegmentum permeabilitási sajátosságai lényegesen különböznek. A hosszú kacsú nephronok alapvető szerepet játszanak a koncentrált vizelet képzésében.

Mindkét nephrontípus összekötő tubulusai közös gyűjtőcsatornákban egyesülnek, ezzel a rövid és a hosszú kacsú nephronokból származó tubularis folyadékok keverednek, és együttesen alakítják ki a végleges összetételű vizeletet.

A vasa recta rendszer

A corticalis és a juxtamedullaris nephronok közötti további különbség a glomerulusokból eredő efferens arteriolák elágazódásaiban („második elágazási rendszer”) van. A corticalis glomerulusok vas efferensei röviddel a glomerulusból való kilépésük után ismét kapillárisokra oszlanak, és corticalis peritubularis kapillárishálózatot képezve látják el a cortexben kanyargó proximalis és distalis kanyarulatos csatornákat. A juxtamedullaris glomerulusok arteriola efferensei ettől nagyon különböző módon ágazódnak el, az erek a vasa recta rendszert képezik (14-4. ábra). A velőállomány belseje felé leszálló vasa recták a Henle-kacsokkal és gyűjtőcsatornákkal párhuzamosan futnak a papillák csúcsa felé, majd a kéreg felé visszafordulva a felszálló vasa rectákba mennek át, amelyek a leszálló erekkel párhuzamosan, azok közvetlen közelében futnak, végül a cortex vénás rendszerébe ömlenek. A párhuzamosan futó Henle-kacsok le- és felszálló szárai, a gyűjtőcsatornák és a le- és felszálló vasa recta erek olyan áramlási rendszert képeznek, amelyben az egymás mellett futó „csövek”-ben az áramlás iránya ellentétes (fel- és leszálló).

A vasa recta rendszerben az áramlás (lineáris sebesség) lassú: ennek oka részben az érgeometria (érhossz és érátmérő), részben pedig – a glomerulusokban lezajlott filtráció következtében – a magasabb hematokritérték és fehérjekoncentráció. A vasa recta rendszer lassú áramlása elengedhetetlen a koncentrált vizelet keletkezéséhez. A velő vérkeringését hormonok és lokálisan felszabaduló mediátorok szabályozzák, amelyek a kiválasztott víz és elektrolit mennyiségét befolyásolják. A vasa recta erek jelentőségét a fejezet további részében ismertetjük.

14-4. ábra . A velőállomány vérkeringése, a vasa recta rendszer . Bankir, L. és mtsai (1987): Heterogeneity of nephron anatomy. Kidney Int. 31. (Suppl. S20) alapján. A Malpighi-testeket egy-egy kör jelzi, az afferens és efferens arteriolák elhelyezkedése nem felel meg a valóságosnak. A peritubularis kapillárishálózatnak csak kezdeti szakaszát jelöltük (az ábra csak a külső velőt tünteti fel)

A juxtaglomerularis apparátus

A TAL-ból a distalis kanyarulatos csatornába való átmenet helyén a tubulus visszakanyarodik ugyanahhoz a glomerulushoz, amelyből a proximalis tubulus eredt. A tubulus bélése itt különlegesen magas epithelsejtekből áll, amelyek a macula densát képezik (14-5. ábra). A macula densa sejtek közel fekszenek az arteriola afferenshez. Ezen a helyen az érfal simaizomsejtjei módosult szemcsés sejtek („granularis sejtek”, említik epitheloid sejt néven is). A leírt struktúra a juxtaglomerularis apparátus. A granularis sejteknek nemcsak kontraktilis, de szekréciós funkciója is van, a granulumok prorenint és renint tartalmaznak, ezek szekréciós ingerekre az interstitialis térbe, majd onnan a véráramba jutnak.

A juxtaglomerularis apparátusnak két elkülönült funkciója van: 1. a granularis sejtek endokrin reninszekréciója, ezt a 15. fejezetben ismertetjük; 2. a glomerulusfiltrációnak a tubularis áramlás szerinti „percről percre” szabályozása, a „tubuloglomerularis feedback” néven ismert jelenség. A tubularis áramlás fokozódására az afferens arteriolák simaizomzata időlegesen szűkül; ennek részleteire a glomerulusfiltráció leírásakor térünk vissza.

14-5. ábra . A juxtaglomerularis apparatus . A) A juxtaglomerularis apparátus elhelyezkedése a nephronban. B) A juxtaglomerularis apparátus elektronmikroszkópos kép alapján készített vázlata (a glomeruluskapillárisok elhagyásával)

A vese véráramlása és hemodinamikája

A vesén átáramló vér mennyisége (renalis véráramlás, angolul renal blood flow, amelynek általánosan elfogadott rövidítése RBF) a többi szervéhez viszonyítva aránytalanul magas (14-1. táblázat). A két, együttesen 300 g tömegű vese 1300 ml vért kap percenként: ez annyit jelent, hogy nyugalomban a perctérfogat kb. negyede esik a vese vérellátására.

A vesén belül a véráramlás nem homogén. A kéreg véráramlása (corticalis áramlás) – egységnyi tömegre számítva – sokkal nagyobb, mint a velőé (medullaris áramlás). A vér lineáris áramlási sebessége is heterogén, különösen lassú a vasa recta rendszerben (ennek jelentőségét a Na+- és a vízkiválasztásban alább ismertetjük).

A vese O2-fogyasztása a szervezet teljes O2-felhasználásának kb. 8%-a. A veséhez percenként kb. 240 ml oxigén érkezik, de ebből a (viszonylag nagy) mennyiségből a vese percenként mindössze 20–25 ml O2-t használ fel. Az O2-kínálat így jelentősen meghaladja az O2-fogyasztást, a vese véráramlását nem szabályozza a veseszövet anyagcseréje. A vese vérkeringését – a többi szervhez viszonyítottan – az alacsony arteriovenosus O2-különbség, a magas vénás O2-szaturáció és magas O2-tartalom jellemzi. A kivétel ismét a vese velőállománya, ahol az O2-ellátás meglehetősen korlátozott; minthogy azonban a velő véráramlása csak kis frakciója a teljes véráramlásnak, a velőkeringés nem változtatja meg jelentősen a vese vénás vérének O2-szaturációs értékét.

6.1. táblázat - 14-1. táblázat . A vesekeringés standard paraméterei

Paraméter

Érték *

A vesén átáramló vérmennyiség (RBF)

1300 ml/min

A perctérfogat vesére jutó része

25%

A vesén átáramló plazmamennyiség (RPF)

700 ml/min

Glomerulusfiltrációs ráta (GFR)

(inulinclearance)

120 ml/min

Filtrációs frakció (FF)

(inulinclearance/PAH-clearance)

0,20


A táblázat adatai 70 kg-os tömegű, 1,73 m2 testfelületű férfira vonatkoznak

*Kerekített értékek, ezért előfordul, hogy a belőlük képzett viszonyszámok nem egyeznek meg potosan a könyvben egyéb helyeken szereplő standard értékekkel

A vese keringési ellenállása

A vese érrendszerének hidrosztatikai nyomásprofilját a 14-6. ábrán mutatjuk be. Az arteria renalis középnyomása 90 Hgmm; ez a nyomás a praeglomerularis vascularis ellenállás következtében a glomeruluskapillárisok kezdetére kb. 50 Hgmm-re csökken. A praeglomerularis vascularis ellenállás legnagyobb részét az arteriola afferens képezi. A glomeruluskapillárisokban elenyészően kis nyomásesés van, ezt követően azonban az efferens arteriolák képezte postglomerularis vascularis ellenállás miatt a peritubularis kapillárisok kezdetére jelentősen esik a nyomás. A második kapillárisrendszerben (peritubularis kapillárisok) a nyomás kb. 15 Hgmm. A sorosan kapcsolt ellenállásszakaszok nemcsak a vese véráramlását, hanem a glomeruluskapillárisokban uralkodó nyomást (és ezzel a glomerulusfiltrációt) is meghatározzák. A többi érszakasz, a peritubularis kapillárisok, a venulák és vénák csak kismértékben járulnak hozzá a vese teljes keringési ellenállásához.

14-6. ábra . Nyomásprofil a veseerekben . Navar, L. G. (1998): Regulation of renal haemodynamics. Am. J. Physiol. 275, (Advances in Physiology Education) 223. alapján

A veseerek autoregulációja

A vese vérellátásának függetlenségét a perfúziós nyomás változásaitól autoregulációnak nevezzük (l. a 9. fejezetet): 80 és 180 Hgmm artériás középnyomás között az RBF közelítően állandó. Az autoregulációs tartományban az artériás nyomás emelkedésére az erek ellenállása növekszik (vasoconstrictio), a nyomáscsökkenésére az ellenállás csökken (vasodilatatio).

Az autoreguláció izolált és átáramoltatott vesében is kimutatható, ez bizonyítja, hogy a jelenség független a beidegzéstől. A nyomás hirtelen, lépcsőzetes változtatása rövid ideig megváltoztatja az áramlást, de 15–20 másodpercen belül az áramlás visszaáll a kiindulási értékre: ennyi idő szükséges az ellenállás-változás bekövetkezéséhez.

A velőkeringés valószínűleg nem vesz részt a autoregulációban, főként mivel a helyi szabályozó molekulák (NO, kininek és prosztaglandinok) „felülírják” a belső velő autoregulációs mechanizmusait. Ennek a nátriumkiválasztás medullaris szabályozásában van funkcionális jelentősége (l. a fejezet további részét).

Az autoreguláció mechanizmusának legrégebbi magyarázata az érfalizomzat miogén válasza (Bayliss-effektus): a nyomás – pontosabban a falfeszülés – növekedése váltaná ki az érfalizomzat összehúzódását. Egy másik, újabb keletű magyarázat a „macula densa teória”, amit ma tubuloglomerularis feedbackként említenek (erre a glomerulusfiltráció leírása során térünk vissza). A két ismertetett mechanizmus nem zárja ki egymást, feltehetően mind a két magyarázatban van igazság.

A vesekeringés részvétele az általános keringésszabályozásban

A veseereket ellátó szimpatikus noradrenerg vasoconstrictor rostok az érfalsimaizom α1-receptorain végződnek. A postganglionaris szimpatikus rostokban az akciós potenciál frekvencia alacsony, nyugalmi („bazális”) körülmények között a veseereknek csak nagyon kis mértékű vasoconstrictor tónusa van. A szimpatikus idegek kikapcsolásának nyugalomban nincs vasodilatator hatása. A vese nyugalmi véráramlása közel van a lehetséges maximumhoz, a vesében nincs kimutatható funkcionális hyperaemia; emberben csak lázas állapotban lehet a RBF kisebb emelkedését kimutatni. A mindennapos cardiovascularis reflexek során a vese véráramlásának változása alárendelt szerepet játszik; így pl. erőteljes fizikai munka alatt a vese véráramlása csak nagyon kis mértékben változik.

Vészhelyzetekben azonban – nem fiziológiás körülmények között – a veseerekhez menő szimpatikus aktivitás enormis mértékben növekedhet. Már közepes vérvesztés vasoconstrictióhoz vezet, ezt a választ a narkózis (általános érzéstelenítés) még tovább fokozza. Az artériás hypoxia a perifériás kemoreceptorok felől a veseerek reflexes vasoconstrictióját váltja ki. Emocionális izgalom minden vizsgált fajban (kutya, macska, pávián és ember) erős vasoconstrictiót okoz, ami messze felülmúlja a fizikai munka alatt jelentkező kismértékű vasoconstrictiót. Ilyen állapotokban a vese véráramlása kritikus mértékben csökkenhet.

Filtráció a glomerulusokban

Az emberi szervezetben a glomerulusokban percenként kb. 120 ml (naponta kb. 180 liter) filtrátum képződik. Normálisan a tubulusrendszerben a filtrált víz kb. 99%-a szívódik vissza. A vesék a filtrációs-reabszorpciós arány módosításával a napi vízkiválasztást 0,5 és 12 liter között képesek változtatni.

A glomerulus ultrafiltere

A glomeruluskapillárisokban uralkodó hidrosztatikai nyomás folyadékot szűr ki a Bowman-tok terébe (filtráció). A filtrátum összetételét a glomeruluskapillárisok falának tulajdonságai szabják meg.

A glomeruluskapillárisok fala háromrétegű (14-7. ábra). A legbelső réteget az átlyuggatott („fenesztrált”) endothelsejtek alkotják. A külső réteget a Bowman-tokot bélelő epithelsejtek képezik. A sejtek – podocyták – egymással érintkező „lábnyúlványai” fedik a kapillárisokat. Az endothelsejtek és a podocyták között helyezkedik el a kollagénből, glikoproteinekből és proteoglikánokból álló bazális membrán.

Az endothelsejtek nagy átmérőjű fenesztrációi, valamint az egyes podocytanyúlványok közötti távolság miatt ennek a két rétegnek nagy a hidraulikus konduktivitása, alig jelent érdemleges akadályt a filtráció számára. Szűrőként a bazális membrán működik (molekuláris „szita”): a plazma oldott anyagait molekulatömeg, töltés, ill. a molekula alakja szerint szelektálja, tartja vissza, ill. engedi át.

A Bowman-tok űrterébe kerülő filtrátum csaknem teljesen fehérjementes, és a vérplazma valamennyi diffuzíbilis összetevőjét (ionok, kis molekulaméretű szerves anyagok, mint pl. a glukóz, aminosavak, urea, kreatinin, húgysav) tartalmazza. A bazális membránnak nagy negatív töltéssűrűsége van, és ez határozza meg a töltéssel rendelkező makromolekulák szűrhetőségét. A bazális membrán pórusmérete ugyan a viszonylag nagy átmérőjű semleges és kationos molekulák átjutását is lehetővé teszi, de a membrán visszatartja a negatív töltésű makromolekulákat (plazmafehérjéket, közöttük albumint), amelyek pusztán méretüknél fogva még átjuthatnának a membránon. A szűrő fehérjeimpermeabilitása miatt a filtrációs folyamatot – a fizikai kémiából kölcsönzött kifejezéssel – ultrafiltrációnak nevezzük, magát a keletkezett szűrletet ultrafiltrátumnak. Bár a glomerulusokba érkező albumin legnagyobb részét az ultrafilter visszatartja, az albumin elenyészően kis hányada a Bowman-tok terébe jut. Kóros folyamatok csökkenthetik a bazális membrán negatív töltéseinek sűrűségét, ezzel a negatívan töltött makromolekulák átjutását fokozzák (l. alább).

A glomerulus-ultrafilter átengedi a 65 000 daltonnál kisebb tömegű fehérjemolekulákat (egyes peptidhormonok, plazmaenzimek stb.), és ezek még fiziológiás körülmények között is megtalálhatók a vizeletben. Ezeknek a fehérjéknek/peptideknek diagnosztikus jelentőségük lehet (a terhesség korai diagnózisa a chorionalis gonadotropin nevű peptidhormon kimutatásán alapul).

Kis molekulaméretű töltött vagy hidrofób molekulák (pl. kalcium, néhány hormon, a zsírban oldódó vitaminok) a vérplazmában részben fehérjékhez kötődnek, és nem filtrálódnak szabadon; csak szabad frakciójuk jut át a szűrőn.

14-7. ábra . A glomeruluskapillárisok falának szerkezete . Kriz, W. és mtsai (1990): Structure of the glomerular mesangium. Kidney Int. (Suppl. 30.) alapján. A vázlat 13 000-szeres nagyítású elektronmikroszkópos kép alapján készült

Fehérjék megjelenése a vizeletben

A hemoglobin molekulatömege 64 500 dalton, és ez éppen a szűrhetőség határán van. Fiziológiás körülmények között a vérplazmában nincs szabad hemoglobin. Az érpályán belüli hemolízis esetén azonban hemoglobin jelenik meg a plazmában. A haptoglobin nevű plazmafehérje a szabad hemoglobint kapacitásának határáig megköti. A komplex – méreténél fogva – nem kerül a filtrátumba. Nagyobb hemolízis esetén a hemoglobinkoncentráció meghaladja a haptoglobin kapacitását, a szabad hemoglobin megjelenik a Bowman-tokban és bekerül a tubulusrendszerbe. A vízreabszorpció következtében a hemoglobinkoncentráció folyamatosan emelkedik, és a kicsapódó hemoglobin elzárja a tubulusok lumenét. Ennek veseelégtelenség lehet a következménye; nem csoportazonos vérrel végzett vérátömlesztés után a fellépő hemolízis életet fenyegető komplikáció.

Fiziológiás körülmények között az immunglobulinok könnyű láncai nem fordulnak elő szabadon a keringésben. A myeloma multiplex nevű betegségben szabad könnyű láncok jelennek meg; méretük elég kicsiny ahhoz, hogy bejussanak a szűrletbe, és ezek a molekulák a vizeletben mint kóros fehérjék jelennek meg.

Kóros körülmények között a glomeruluskapillárisok bazális membránjának negatív töltései eltűnnek, és a filter a továbbiakban nem tartja vissza az albuminmolekulákat. Ebben az esetben a proximalis tubulussejtek reabszorbeáló kapacitása kimerül, albumin jelenik meg a vizeletben (albuminuria). Ilyen körülmények között a vizelettel tetemes mennyiségű fehérjevesztés jöhet létre következményes hypalbuminaemiával és oedemával (l. a 9. fejezetet).

A glomerulusfiltráció meghatározó tényezői

A glomerulusfiltráció analóg a szervezet egyéb érterületein folyó kapillárisfiltrációval (l. a 9. fejezetet): a különbségek inkább mennyiségiek, mint minőségiek. A fő mennyiségi különbség – amelynek eredményeképpen napi 180 liter filtrátum keltkezik – a kapillárisokban uralkodó nagyobb hidrosztatikai nyomás és a kapillárisfal nagyobb hidraulikus konduktivitása (filtrált térfogat/effektív filtrációs nyomás).

Az afferens arteriolában a hidrosztatikai nyomást az artériás középnyomás mintegy felére becsüljük (l. a 14-6. ábrát). Magukban a glomeruluskapillárisokban a nyomáscsökkenés 1-2 Hgmm: ezt az aránylag kicsiny nyomásesést a kapillárisok geometriai dimenziói magyarázzák.

A glomeruluskapillárisokon belüli hidrosztatikai nyomást (PC) – adott artériás középnyomás mellett – az efferens és az afferens arteriolák ellenállása, ill. a két ellenállás aránya (RE/RA) határozza meg. Változatlan afferens ellenállás mellett az efferens ellenállás növekedése az RE/RA arány és a PC növekedésében nyilvánul meg. Ellenkező irányú változás a PC csökkenését vonja maga után.

A proximalis tubulusszakasz kezdetén 10-16 Hgmm-nyi hidrosztatikai nyomást (PT) mértek, és ezt vesszük a Bowman-tok terében uralkodó nyomásnak. Ez az érték fiziológiás körülmények között meglehetősen állandó. A kapilláris és a Bowman-tok közötti hidrosztatikai nyomáskülönbség (PC – PT = ΔP) 35 Hgmm körüli érték. A glomeruluskapillárisok kezdetén a vérplazma kolloidozmotikus nyomása (Π) kb. 25 Hgmm. (A tubulusfolyadék kolloidozmotikus nyomását a glomerulusfiltráció számításában figyelmen kívül hagyhatjuk.) Ennek alapján a kezdeti nettó (vagy effektív) filtrációs nyomás (ΔP – Π) kb. 10 Hgmm-re tehető.

A glomerulus filtrációs ráta (GFR; térfogat/idő) további meghatározó tényezője a kapillárisfiltrációs koefficiens [Kf = GFR/(ΔP – Π)]. A Kf-tényezőben két faktort kombinálunk: az egyik a glomeruluskapillárisok hidraulikus konduktivitása, a másik a geometriai tényező, a kapillárisok felülete. A glomeruluskapillárisok hidraulikus konduktivitása jelentősen meghaladja a szisztémás kapillárisokét. Ennek szerkezeti okai vannak, többek között a glomeruluskapillárisok fenesztrációja mintegy 100 nm átmérőjű „ablakokkal”. Kóros körülmények között csökkentheti a glomerulusfiltrációs rátát a csökkent kapillárisfelület és/vagy a bazális membrán megvastagodása.

Az ultrafiltráció nagy mennyiségű folyadékot présel a Bowman-tok terébe, ezáltal a plazma a kapillárisokban folyamatosan koncentrálódik. Emberi glomerulusokban az átáramló plazmában lévő elektrolitoldat mintegy 20%-a elhagyja a kapillárisokat. Ennek következtében, ahogy a vér a kapillárisok kezdetétől a végéig áramlik, a kolloidozmotikus nyomás folyamatosan emelkedik. Ezért, bár a ΔP lényegében változatlan, a Π folyamatos emelkedése miatt a nettó filtrációs nyomás (a ΔP – Π különbség) a kapillárisokban folyamatosan csökken. Emberben – és néhány más fajban – a nettó filtrációs nyomás a glomeruluskapillárisok teljes hosszában pozitív érték.

A plazmának az a hányada, amelyik a glomerulusokban filtrációra került, a filtrációs frakció (szokásos rövidítése FF); normális értéke 0,20.

A filtráció hemodinamikai következménye, hogy az arteriola efferensben áramló vérben magasabb a hematokritérték és a plazmafehérjék koncentrációja, mint az arteriola afferensben. Ez megváltoztatja a glomerulust követő erekben a vér reológiai paramétereit. Az eredeti reológiai paraméterek csak a peritubularis kapillárisokban állnak helyre, ahol a Starling-erők következtében a filtrált folyadék legnagyobb része viszaszívódik.

A tubuloglomerularis feedback

A tubulusrendszer csak akkor képes a nátrium-klorid ürítését szabályozni, ha az egymást követő tubulusszakaszokba nem kerül túlságosan sok nátrium-klorid. Az excesszív tubularis nátrium-klorid terhelésnek veszi elejét az a mechanizmus, amely az egyes nephronokban a glomerulusfiltrációt a distalis kanyarulatos csatorna kezdetén áramló folyadék mennyiségéhez és összetételéhez igazítja. Ha a Henle-kacs felszálló vastag szegmentumának végén a tubularis folyadék mennyisége növekszik, az afferens arteriola szűkül, és a glomerulusfiltráció ennek következtében csökken. Ez a jelenség a már többszörösen említett „tubuloglomerularis feedback”.

A tubuloglomerularis feedbackért felelős szenzorok a macula densa sejtjei. A megnövekedett áramlást néhány másodpercen belül követi a válaszreakció. Az áramlásfokozódás a tubularis folyadék NaCl-koncentrációjának emelkedésével jár, és ez jelenti a macula densa sejtek részére a jelzést. A macula densa sejtek ezt követően valamilyen úton továbbítják az információt a szomszédos mesangialis sejtekhez (felteszik, hogy ebben a jelátadásban a réskapcsolatok játszhatnak szerepet). A mesangialis sejtek adják tovább a jelzést az afferens arteriolákhoz, amelyek szűkülnek, és ezzel csökken a glomerulusokban a filtráció. A distalis tubulusban bekövetkező áramláscsökkenés az afferens arteriola vasodilatatiójával jár.

A glomerulusfiltráció autoregulációja

A vese véráramlásának autoregulációját az előzőekben ismertettük: a vese ereinek ellenállása a perfúziós nyomással párhuzamosan változik. Az autoreguláció a glomerulusfiltrációs rátára is érvényes: az artériás középnyomás ingadozásainak ellenére a glomeruluskapillárisokban viszonylag állandó a nyomás, ezért a filtrátum mennyisége 80 és 180 Hgmm-es artériás középnyomás értékek között alig változik. A tubuloglomerularis feedback része a vesevéráramlás és a glomerulusfiltráció autoregulációjának.

Az autoreguláció hatékonyságára világítanak rá az artériás középnyomás napi ingadozásai. Alvás alatt az artériás középnyomás 20 Hgmm-rel csökken, ennek ellenére a GFR állandó szinten marad. A középnyomás napközbeni emelkedései viszont nem növelik a GFR értékét. Az autoreguláció a filtrált víz és nátrium mennyiségét a fiziológiás nyomásingadozások ellenére állandó szinten tartja.

A renalis mikrocirkulációban elsősorban az afferens arteriolák szakasza autoregulált: az RA változik, az RE az autoregulációs válasz során lényegében változatlan marad.

A csatornarendszer transzportfolyamatainak mikroanatómiája

Az ürített vizelet mennyiségéhez képest hatalmas glomerulusfiltráció teszi lehetővé, hogy a víz-, a nátrium- és a kloridürítés széles határok között változzék. A tubulusrendszer egyik fontos jellemzője, hogy egyes szakaszaiban a víz és a só reabszorpciója elválhat egymástól.

Az ürítést elsősorban a tubulusrendszerben folyó reabszorpció határozza meg. A reabszorpció két lépésben történik. Először transzcelluláris és paracelluláris transzportfolyamatok nagy mennyiségű folyadékot szállítanak a tubuluslumenből az interstitialis térbe. Ezt követi az interstitialis folyadék passzív bejutása a peritubularis kapillárisokba, amit a Starling-erők idéznek elő: a hajtóerő a peritubularis kapillárisok és a vese interstitiuma közötti kolloidozmotikus nyomáskülönbség. (Emlékezzünk, a peritubularis kapillárisok vére a glomerulusokban folyó ultrafiltráció következtében koncentrálódott.)

A tubulusrendszer legtöbb szakaszán aktív nátriumreabszorpció folyik. Valamennyi szakaszon jelen van a basolateralis Na+–K+-pumpa, amely – a kialakított Na+-gradiensen keresztül – nagyon sok reabszorpciós folyamat energetikai hátterét jelenti. Néhány szakaszon más pumpák is működnek. Az egyes szakaszok közötti különbségeket az ioncsatornák és passzív transzporterek (kotranszporterek és kicserélő karrierek) luminalis és/vagy basolateralis jelenléte vagy hiánya jelenti. Az egyes pumpák, csatornák és passzív transzporterek lokalizációját az egyes tubulusszakaszokban a 14-2. táblázat tünteti fel. (A lista nem teljes; a transzporterek egy részét a megfelelő tubulusszakaszok leírásánál ismertetjük.)

Orvosi szempontból különösen jelentős, hogy a transzportban szereplő egyes fehérjék (csatornaalegységek, passzív transzporterek) szerkezete genetikai hiba következtében módosulhat, aminek a veseműködés zavara lehet a következménye. (Egyes genetikai hibák túlzott, mások csökkent működéssel járnak.) Néhány veleszületett rendellenességre a fejezet további részeiben térünk vissza.

A tubulusrendszer különböző szakaszain elhelyezkedő transzportelemek egy része specifikusan gátolható farmakológiai hatóanyagokkal, diuretikumokkal: ezek közül néhányat a 14-3. táblázatban sorolunk fel. A Na+-reabszorpciós folyamatok részletes ismerete a diuretikumokkal végzett terápiához elengedhetetlen.

A vízreabszorpció mindig passzív, a tubularis és az interstitialis folyadék közötti ozmotikus gradienst követi. A reabszorpció részben a paracelluláris permeabilitástól, azaz a szomszédos hámsejtek közötti szoros kapcsolatok áteresztőképességétől, részben azonban a hámsejtek luminalis és basolateralis membránjának vízpermeabilitásától függ. A víz mindkét membrán esetében vízcsatornákon, aquaporinokon keresztül mozog. A nephron néhány szakaszán magas a vízpermeabilitás, minthogy ott az egyes aquaporinok konstitutív alkotórészei a membránnak. Más szakaszok virtuálisan impermeábilisak vízre, mert membránjaikból hiányoznak az aquaporinok. A tubulusrendszer végső szakaszán, a gyűjtőcsatornákban változtatható a vízpermeabilitás: egy különleges vízcsatorna-fehérje, az aquaporin-2 reverzíbilisen a luminalis membránba épülhet.

A pozitív és a negatív ionok reabszorpciójának intenzitása az egymást követő szakaszokon eltérő lehet; egyrészt ennek, másrészt a paracelluláris kapcsolatok különböző permeabilitásának következtében az egyes szakaszokon eltérő transzcelluláris potenciálkülönbségek alakulnak ki: ezek vagy a lumen pozitivitásával vagy a lumen negativitásával járnak. A potenciálkülönbség a hajtóereje az egyes ionok paracelluláris transzportjának.

Mielőtt a reabszorpciós folyamatok részleteire térnénk, szükséges ismertetnünk a tubularis vízvisszaszívás kvantitatív oldalát.

A percenként filtrált 120 ml vízből akár 0,3, akár pedig 12 ml vizelet ürülhet (40-szeres változás!). A filtrált víz 65–70%-a a proximalis tubulus végére, további 15%-a a Henle-kacs vízre permeábilis vékony szegmentumában szívódik vissza; a filtrált víz kb. 15%-a érkezik el a gyűjtőcsatornák kezdetéig. (Felhívjuk a figyelmet, hogy ezen számértékeket sem a teljes vese, sem az egyes nephronok szintjén nem szabad nagyon mereven értelmezni.) A proximalis tubulusokban és a Henle-kacs vízre permeábilis szakaszán együttesen visszaszívott kb. 85% normálisan meglehetősen állandó; a gyűjtőcsatornákban a reabszorpció 8 és 15% között van, és mértéke hormonálisan szabályozott.

6.2. táblázat - 14-2. táblázat . A. Az egyes nephronszakaszok jellegzetes transzportelemei . (A Na+–K+-pumpa minden sejtben jelen van, és ezért nem tüntettük fel). Proximalis tubulus (pars convoluta és pars recta)

Apicaális membrán

Basolateralis membrán

Na+/H+ kicserélő (felesleg)

[H+-pumpa (ritka)]

Na+−glukóz-kotranszporter (SGLT2) (proximalis kanyarulatos csatorna, alacsony affinitás)

Na+−glukóz-kotranszporter (SGLT1) (proximalis egyenes szakasz, magas affinitás)

Na+−aminosav-kotranszporterek (különböző specificitás)

Na+-−foszfát-kotranszporterek

Cl/anion kicserélő

Szerves kation/H+ kicserélő

Aquaporin-1 (AVP-független)

Na+-HCO3 kotranszporter

GLUT transzporter(ek)

Nem specifikus szerves kation transzporter(ek)

Na+_szerves anion kotranszporter

Szerves anion/szerves anion kicserélő

Aquaporin-1 (AVP-független)


Az ammóniumionok a sejtből a lumenbe a Na+/H+ kicserélőn keresztül, a H+-okat helyettesítve jutnak ki. Az ammónia nem ionos diffúzióval jut a lumenbe

6.3. táblázat - 14-2. táblázat . B. Az egyes nephronszakaszok jellegzetes transzportelemei . (A Na+–K+-pumpa minden sejtben jelen van, és ezért nem tüntettük fel). Henle-kacs vastag felszálló szegmentuma (TAL)

Apicalis membrán

Basolateralis membrán

Na+–K+–2 Cl-kotranszporter (Na+/H+ kicserélő)

K+-csatorna (ROMK-csatorna)

K+-csatorna

Cl-csatorna


A TAL apicalis membránja impermeábilis ammónia számára

6.4. táblázat - 14-2. táblázat . C. Az egyes nephronszakaszok jellegzetes transzportelemei . (A Na+–K+-pumpa minden sejtben jelen van, és ezért nem tüntettük fel). Distalis kanyarulatos csatorna

Apicalis membrán

Basolateralis membrán

Na+–Cl-kotranszporter

Ca2+-csatorna

K+–Cl-kotranszporter

K+-csatorna

Ca2+-pumpa


6.5. táblázat - 14-2. táblázat . D. Az egyes nephronszakaszok jellegzetes transzportelemei . (A Na+–K+-pumpa minden sejtben jelen van, és ezért nem tüntettük fel). Gyűjtőcsatorna, gyűjtőcsatornasejt („principal cell”)

Apicalis membrán

Basolateralis membrán

Na+-csatorna (epithelialis Na+-csatorna, ENaC)

K+-csatorna (ROMK-csatorna)

Aquaporin-2 (AVP-függő)

Ureatranszporter (UT1) (csak belső velő, AVP-függő)

Aquaporin-3 és -4 (konstitutív, AVP-független)


A gyűjtőcsatornasejt a Na+–K+-pumpa közreműködésével az interstitiumból ammóniumionokat vesz fel. Az ammónia nem ionos diffúzióval jut a lumenbe

6.6. táblázat - 14-2. táblázat. E. Az egyes nephronszakaszok jellegzetes transzportelemei . (A Na+–K+-pumpa minden sejtben jelen van, és ezért nem tüntettük fel). Gyűjtőcsatorna, köztes sejt

Apicalis membrán

Basolateralis membrán

H+-pumpa (α-típusú sejt)

H+–K+-pumpa

HCO3/Cl kicserélő* (β-típusú sejt)

H+-pumpa (β-típusú sejt)

HCO3/Cl kicserélő*


*Az apicalis és a basolateralis membrán HCO3/Cl kicserélői molekulárisan különböznek

6.7. táblázat - 14-3. táblázat . A Na+-transzport diuretikus hatású specifikus gátlószerei

Gátlószer

Támadáspont

A hatás helye

Acetazolamid

Szénsavanhidráz

(II. típusú a sejtplazmában és IV. típusú a lumenben)

Proximalis tubulus

„Kacsdiuretikumok”

(pl. furoszemid, bumetamid)

Na+–K+–Cl-kotranszporter

Henle-kacs vastag felszálló szegmentum (TAL)

Tiaziddiuretikumok

Na+–Cl-kotranszporter

Distalis tubulus

Amilorid

Luminalis Na+-csatorna (ENaC)

Gyűjtőcsatorna


Reabszorpció és szekréció a proximalis tubulusokban

A glomerulusfiltrátum a proximalis tubulusba áramlik: ennek a nephronszakasznak nagy celluláris és paracelluláris vízpermeabilitása van. A celluláris vízpermeabilitás az aquaporin-1 vízcsatorna-fehérje konstitutív kifejeződésének következménye.

A nagymértékű vízpermeabilitás következtében ebben a szakaszban ozmotikus kiegyenlítődés jön létre a tubulusfolyadék és az interstitium között, a tubularis folyadék az egész proximalis tubulusban közelítően izozmotikus a plazmával (izozmotikus reabszorpció). A hámsejtsor luminalis és interstitialis oldala között kismérvű elektromos potenciálkülönbség jön létre, ami jelentős szerepet játszik az ionok paracelluláris mozgatásában.

A proximalis tubulusok egyik alapvető funkciója a filtrált Na+ (és kísérő anionjai) nagyobb részének visszaszívása. A proximalis tubulussejtek egy további funkciója ammónia képzése glutaminból, ezzel a sav-bázis egyensúly fenntartásában játszanak szerepet (l. a 17. fejezetet).

A proximalis tubulusban folyó Na+/H+ csere és HCO3-reabszorpció

A basolateralis Na+–K+-pumpa működése következtében a tubuluslumen és a sejt belseje között folyamatosan elektrokémiai Na+-gradiens generálódik (14-8. ábra). A filtrált Na+-ok egy része a luminalis membrán Na+/H+ kicserélő karrierjén keresztül a sejtek belsejében lévő H+-okkal cserélődik ki (másodlagosan kapcsolt aktív H+-szekréció).

A Na+/H+ kicserélődéshez szükséges intracelluláris H+-ok a víz disszociációjából származnak. A sejten belül maradó OH-ok CO2-vel reagálnak, és HCO3 képződik (l. a 4. fejezetet). Ezt a folyamatot az szolúbilis intracelluláris II. típusú szénsavanhidráz katalizálja. A keletkezett HCO3-ok a basolateralis membrán elektrogén Na+−(HCO3)3 kotranszportere közreműködésével jutnak az interstitiumba.

A lumenbe szecernált H+-ok a filtrált HCO3-okkal szénsavat képeznek. A proximalis tubulus sejtjeinek jellegzetessége, hogy luminalis membránjukon egy extracelluláris szénsavanhidráz izoenzimet tartalmaznak (IV. típus, exoenzim). A membránhoz kötött enzim a szénsavat CO2-ra és vízre bontja. A CO2 visszadiffundál a sejt belsejébe. A szénsavanhidráz farmakológiai blokkolása (az acetazolamid mindkét izoenzimre hat) így közvetve gátolja a Na+/H+ kicserélődést, ezzel a Na+-ok reabszorpcióját.

A H+-ok szekréciója csökkenti a tubularis folyadékban a HCO3-ok koncentrációját. Ezt a folyamatot „HCO3-reabszorpció”-ként tartjuk számon. Az előzőekből kitűnik, hogy nem a filtrált HCO3-ok reabszorbeálódnak, hanem a lumenben keletkezett CO2 jut vissza a sejtekbe. A folyamat során ekvimoláris mennyiségben reabszorbeálódnak HCO3-ok, és szecernálódnak H+-ok.

A reabszorbeált HCO3-ok száma meghaladja a reabszorbeált Cl-okét, emiatt a Cl-ok koncentrációja a tubuluslumenben nagyobb, mint az interstitialis folyadékban. A filtrált Cl-ok jelentős része szintén visszaszívódik a proximalis tubulusokban, a reabszorpció itt nagyrészt passzív, paracelluláris, hajtóereje az aktív transzcelluláris Na+-transzport következtében kialakult elektromos potenciálkülönbség, valamint a Cl-ok koncentrációgradiense.

14-8. ábra . Na+-reabszorpció és Na+/H+ csere a proximalis tubulusban („HCO3-reabszorpció”)

Transzcelluláris Cl-reabszorpció

Egészen a legutóbbi évekig a Cl-ok reabszorpciójának passzív paracelluláris mechanizmusát kizárólagosnak tartották. Újabban ismertünk meg egy transzcelluláris Cl-transzportutat is. Ez a Cl-transzport valamely endogén, könnyen protonálható anion (valószínűleg a formátanion/hangyasav) körforgásához kapcsolódik (14-9. ábra). A luminalis Cl-ok a luminalis Cl/anion kicserélő transzporter közreműködésével a sejtplazma formátanionjaira cserélődnek ki. Minthogy – a Na+/H+ antiporter működése következtében – a proximalis tubulusban a folyadék kissé savi vegyhatású (pH 6,5), a luminalis formátanionok hangyasavvá protonálódnak. A hangyasav töltetlen, kisméretű molekula, koncentrációgradiensének megfelelően diffúzióval a sejtbe jut (nem ionos diffúzió). A sejten belül a pH magasabb, a hangyasav disszociál, és az így keletkezett intracelluláris formátanion újabb ciklusba lép.

14-9. ábra . Transzcelluláris Cl-transzport a proximalis tubulusban (Cl/protonálható anion ciklus)

Glukóz-, aminosav- és foszfátvisszaszívás

A filtrált Na+-ok egy része különböző Na+-hoz kapcsolt kotranszporterek (Na+-glukóz, Na+-aminosav, Na+-foszfát) segítségével lép a tubulussejtekbe. (A felsoroltakon kívül még egy sor további kotranszporter működik a proximalis tubulusban.)

A proximalis tubulusokba jutó glukóz (az ún. „glukózterhelés”, angolul glucose load) 0,5-0,6 mmol/min (= 90-100 mg/min). Ez a mennyiség teljes egészében visszaszívódik a proximalis tubulusban: fiziológiás körülmények között a vizelet glukózmentes. A glukózreabszorpció mechanizmusa a proximalis tubulusban elvileg hasonló a vékonybélben leírt folyamathoz (l. a 4. fejezetet és a 4-3. ábrát). A glukóz a luminalis membrán Na+–glukóz kotranszportereinek egyikén (SGLT1 és -2) keresztül jut a sejtbe, a transzport hajtóereje a Na+-gradiens (a különböző SGLT-transzporterek jelentőségét a familiáris renalis glycosuria keletkezésében alább ismertetjük). A glukóz a sejtből kémiai gradiense mentén egy GLUT facilitatív transzporter segítségével jut az interstitiumba.

A másodlagosan aktív glukóztranszport kapacitása meghaladja a fiziológiásan filtrált glukóz mennyiségét. Ha azonban a filtrált glukóz mennyisége (Pglukóz × GFR) nagyobb, mint a kotranszporter maximális szállítási kapacitása – ez kórosan magas plazmaglukóz-koncentrációk mellett fordul elő –, glukóz jelenik meg a vizeletben (diabeteses glycosuria, cukorvizelés, l. a 23. fejezetet). Ha azonban egyidejűleg a GFR értéke jelentősen csökken – ami a diabetes mellitust kísérő komplikációként fordulhat elő – a nagyon magas plazmaglukóz-koncentráció ellenére a filtrált terhelés nem éri el a glycosuriához szükséges küszöböt, és a vizelet glukózmentes lehet.

A glukózhoz hasonlóan az aminosavak Na+/aminosav kotranszporttal reabszorbeálódnak. Egy sor eltérő specificitású Na+/aminosav kotranszportert ismerünk, mindegyik egy-egy aminosavcsoportra specifikus. Bármelyikük genetikai eredetű hibája esetén a csoportba tartozó aminosavak megjelennek a vizeletben, az aminoaciduriák valamelyik fajtája jön létre.

A filtrált foszfát egy része Na+–foszfát-kotranszport segítségével reabszorbeálódik. A kotranszporter aktivitását a mellékpajzsmirigy hormonja, a parathormon (PTH) gátolja, a hormon csökkenti a foszfátreabszorpciót, a PTH így phosphaturiát okoz. A szabályozás jelentőségére a 16. fejezetben térünk vissza.

Familiáris renalis glycosuria

A proximalis kanyarulatos csatorna és az egyenes szakasz sejtjeinek luminalis membránjában egymást követően két, azonos családba tartozó, de molekulárisan különböző Na+–glukóz- kotranszporter (SGLT1 és SGLT2, a „sodium-glucose transporter” alapján kialakított betűszó) van. Az SGLT2 egy Na+-t egy glukózmolekulával szállít: ez annyit jelent, hogy csak viszonylag alacsony koncentrációgradiens ellenében (1 : 10) képes glukózt bevinni a sejtbe. Az SGLT2-nek viszonylag alacsony a glukózaffinitása; a proximalis kanyarulatos csatornában lokalizált, ahol a glukóz koncentrációja még magas. A transzporter itt nagy sűrűséggel fordul elő, és a glukóz nagyobb részének reabszorpciójáért felelős. Az SGLT2 transzporter genetikai hibája okozza a familiáris renalis glycosuriát. A másik kotranszporter, az SGLT1 két Na+ kíséretében mozgat egy glukózmolekulát, ezért sokkal nagyobb koncentrációgradiens (1 : 10 000) ellenében képes szállítani. Ez a transzporter a proximalis tubulus (leszálló) egyenes szakaszán helyezkedik el, ahol – a megelőző glukózreabszorpció következtében – a tubulusfolyadék glukózkoncentrációja már alacsony. Az SGLT1 transzporter glukózaffinitása magas, transzportkapacitása azonban alacsony: ez a transzporter normálisan a glukóz utolsó maradványait is képes felszívni a tubulusfolyadékból. Ugyanez az SGLT1 transzporter szerepel a vékonybél glukózfelszívásában. (Genetikai eredetű hibája súlyos intestinalis glukózfelszívódási zavart okoz, de a genetikai defektusnak nincs renalis következménye.)

Ozmotikus diuresis

A proximalis tubulusok nagy vízpermeabilitása következtében a víz passzívan követi az oldott anyagok reabszorpcióját, egészen addig, amíg a proximalis tubulusfolyadék izozmotikus nem lesz (kváziizozmotikus reabszorpció). Bármely, a tubulusban nem felszívott ozmotikusan aktív anyag jelenléte csökkenti a proximalis vízreabszorpciót. Ebben a helyzetben a következő tubulusszakaszba érkező folyadék mennyisége („tubularis terhelés”) megnő. A distalisabb szakaszok nem képesek a megnövekedett térfogatú tubulusfolyadékot felszívni: a végső vizelet mennyisége megnövekszik. Minthogy a megnövekedett diuresis ezen típusát az ozmotikusan aktív anyagok jelenléte okozza, az állapotot ozmotikus diuresisnek nevezzük. Ozmotikus diuresist lehet kiváltani nem felszívódó (de filtrálódó) cukorszármazékok, pl. mannit (egy hexóz-alkohol) intravénás adásával.

Emberben az ozmotikus diuresis gyakori oka a diabeteses hyperglykaemia, ha a filtrált glukóz mennyisége meghaladja a proximalis tubulusok glukózreabszorbeáló kapacitását. A polyuria lehet a diabeteses beteg számára a betegség első figyelmeztető jele.

Ozmotikus diuresisben az elektrolitok reabszorpciója is csökken. Minthogy ebben az állapotban a Na+-reabszorpciót nem követi a víz visszaszívódása, a proximalis tubulusban a Na+ koncentrációja csökken, és a Na+/H+ kicserélő karrier nem képes ebből a hígabb oldatból a Na+-okat visszaszívni. Súlyos diabetes mellitusban ezért a vízveszteséget elektrolitveszteség is kíséri.

Proximalis ureareabszorpció

A fehérjeanyagcsere egyik végterméke a májban képződő urea, kis molekulatömegű, diffuzíbilis anyag, amely a glomerulusokban szabadon filtrálódik. A proximalis tubulusok részlegesen átjárhatók urea számára, ezért az urea egy része diffúzióval elhagyja a tubuluslument. Minthogy az ureapermeabilitás sokkal kisebb, mint a vízpermeabilitás, kevesebb urea hagyja el a proximalis tubulus lumenét, mint víz; ezért a proximalis tubulusszakasz végére az ureakoncentráció (6 mmol/l) magasabb, mint a filtrátumban volt (4 mmol/l). (Az urea további sorsát a distalis kanyarulatos csatornákban és gyűjtőcsatornákban később ismertetjük.)

A filtrált albumin endocytosisa

Bár az „ultrafiltráció” kifejezés tartalmazza, hogy a keletkezett szűrlet fehérjementes, a veséhez naponta érkező (mintegy 20 kg-nyi) albuminból egy nagyon kis hányad, naponta 8 g mégis bekerül a Bowman-tok üregébe. Ezzel szemben az ürített vizelet megközelítően albuminmentes: naponta mindössze 30 mg albumin ürül. A filtrált albumin endocytosissal kerül a proximalis tubulusok sejtjeibe, ahol a lysosomákban aminosavakra bomlik, amelyek azután a véráram felé elhagyják a sejteket.

A kapilláris endothelium kóros elváltozásainál a filtrált albumin mennyisége meghaladja a tubulusok reabszorbeáló képességét, albumin jelenik meg a vizeletben (mikro- és makroalbuminuria, egyes betegségek progressziójának figyelmeztető jele).

Szerves anionok és kationok szekréciója

A proximalis tubulus sejtjei nemcsak a filtrátum alkotórészeinek reabszorpciójára képesek, hanem szekrécióra is, különböző szerves molekulákat juttatnak az interstitiumból a tubuluslumenbe. A szecernált anyagok között vannak a szervezet egyes anyagcsere-végtermékei (így pl. a húgysav), testidegen anyagok [gyógyszerek, festékek és a vesekeringés vizsgálatára alkalmazott para-amino-hippursav (PAH)]. A tubularis szekréció következtében ezen anyagok kiküszöbölése hatékony és gyors. A szekréció hajtóerejét minden esetben a Na+–K+-pumpa által felépített Na+-gradiens biztosítja.

Némely gyógyszer esetében a gyors eltávolítás előnytelen, így pl. a penicillin gyorsan eltűnik az érpályából, és ez rontja a készítmény hatásosságát. A tubularis szekrécióban szereplő transzporterek specificitása alacsony. A hasonló szerkezetű vegyületek vetélkedését felhasználhatjuk egyes gyógyszerek kiürülésének lassítására.

Kationszekréció. A szekrécióra kerülő szerves kationok a sejt basolateralis membránjának egy nem specifikus transzporterén keresztül lépnek a sejt belsejébe. A belépés hajtóereje a koncentráció és az elektromos gradiens (14-10. ábra). A luminalis membránon keresztül folyó szekrécióhoz a luminalis membrán két kicserélő karrierjének (antiporter) funkcionális kapcsolódása szükséges: a szerves kation/H+ antiporter a sejten belüli szerves kationt luminalis H+-okra cseréli, és a Na+/H+ antiporter biztosítja az ehhez szükséges luminalis H+-koncentrációt. A luminalis membránban több szerves kation/H+ antiporter található.

14-10. ábra . A szerves kationok és anionok szekréciójának modellje a proximalis tubulusban . A) A szerves kationok szekréciójának modellje. B) A szerves anionok szekréciójának modellje

Anionszekréció. A szerves anionok szekréciójának első lépése a basolateralis membránon keresztüli Na+-kotranszporttal valamely endogén szerves anion (valószínűleg citrátköri intermedier, di- vagy trikarboxilát) felvétele a sejtbe. Egy második lépésben az első lépésben felvett anion a basolateralis membránon keresztül kicserélődik a szekrécióra kerülő anionnal (húgysav, penicillin, PAH), ami a harmadik lépésben – még ismeretlen mechanizmussal – a luminalis membránon keresztül jut a tubuluslumenbe.

Reabszorpció a Henle-kacs, a distalis és az összekötő tubulusok szakaszán

A Henle-kacs vékony leszálló szegmentumát (továbbá a juxtamedullaris nephronokban a felszálló szegmentum kezdeti szakaszát) lapos, permeábilis sejtek bélelik. Ezen sejteknek aktív transzportáló képességük jóformán nincs. A vékony szegmentum a felszálló vastag szegmentumban (TAL) folytatódik. A TAL aktív transzportsajátosságai mind a corticalis, mind a juxtamedullaris nephronok esetében hasonlóak; a két nephrontípus közötti funkcionális különbség arra vezethető vissza, hogy a corticalis nephronokban a TAL a kéregben vagy a külső velőben húzódik, míg a juxtamedullaris nephronok esetében a TAL – legalábbis részben – mélyen a belső velőben helyezkedik el.

NaCl-reabszorpció a Henle-kacs vastag felszálló szárában

A TAL-ban lezajló fő folyamat a vízreabszorpcióval nem kísért Na+- és Cl-reabszorpció. Ennek oka a szegmentum nagyfokú vízimpermeabilitása: a luminalis plazmamembránban ugyanis hiányoznak a vízcsatorna-fehérjék, és az egyes hámsejtek közötti szoros kapcsolatok vízpermeabilitása nagyon alacsony. Ennek következtében a szakaszban áramló tubularis folyadék ozmotikus koncentrációja folyamatosan csökken, a folyadék hipozmotikussá válik: ezért kapta a TAL a „hígító szegmentum” elnevezést.

A TAL jellemző reabszorpciós folyamata a másodlagosan aktív Cl-transzport (14-11. ábra). A TAL-ra jellemző specifikus transzporter a luminalis membrán elektroneutrális Na+–K+–2 Cl kotranszportere. A kotranszporter specifikusan gátolható az ún. „kacsdiuretikumokkal” (pl. furosemid, bumetamid). A kotranszport hajtóereje ebben az esetben is a Na+–K+-pumpa által generált Na+-gradiens; a lumenből elektroneutrális folyamatban Na+-, K+- és Cl-ok jutnak a sejtbe. A Na+-okat a basolateralis Na+–K+-pumpa továbbítja az interstitiumba. A K+-ok a luminalis konduktív K+-csatornán, az ún. ROMK-csatornán keresztül hagyják el a sejtet (az elnevezés eredete a „renal outer medullary K-channel”); a K+-ok luminalis körforgása állandó szinten tartja a tubularis folyadék K+-koncentrációját (különben a kotranszporter nem működhetne). Ezen kívül a K+-ok még a basolateralis K+-csatornán keresztül is elhagyhatják a sejtet (erre a pumpaműködés miatt van szükség). Végül is csak a Cl-ok érnek el magas sejten belüli koncentrációt; a sejtet a basolateralis konduktív Cl-csatornákon keresztül hagyják el. A TAL-ban folyó NaCl-reabszorpció alapvető a vesén belüli ozmotikus gradiens kialakulásában (az ellenáramú sokszorozást l. alább).

14-11. ábra . Na+- és Cl-reabszorpció a Henle-kacs felszálló vastag szegmentumában

Na+- és a Ca2+-ok visszaszívása a distalis kanyarulatos és összekötő csatornákban

A distalis kanyarulatos csatornákban az összes filtrált Na+-nak kevesebb mint 5%-a szívódik vissza. A Na+- és a Cl-ok felvételét a tubulussejtekbe a luminalis membrán elektroneutrális Na+–Cl kotranszportere katalizálja (14-12. ábra). Ez a kotranszporter a tiazid diuretikumok iránt érzékeny (de nem gátolható az említett kacsdiuretikumokkal). A basolateralis membránon keresztül a Na+-ok a Na+–K+-pumpa, a Cl-ok egy elektroneutrális K+–Cl-kotranszporter közreműködésével távoznak az interstitiumba. A basolateralis membrán K+-csatornákat is tartalmaz. Ezen a csatornán keresztül hagyja el a Na+–K+-pumpával felvett K+-többlet a sejtet.

Az aktív Ca2+-reabszorpció a distalis kanyarulatos csatornákban kezdődik, és az összekötő szegmentumban is folyik. A Ca2+-ok a luminalis membrán konduktív Ca2+-csatornáin keresztül lépnek a sejtbe: a felvétel hajtóereje a sejten belüli negativitás és a kémiai Ca2+-gradiens. A transzcelluláris transzportot segíti a kalcitriolérzékeny kalciumkötő fehérje (calbindin-D28K). A kalcium két különböző aktív transzportfolyamattal hagyja el a basolateralis membránon keresztül a sejtet (14-13 ábra). Az egyikben a 3 Na+/Ca2+ kicserélő karrier szerepel (másodlagos aktív transzport), a másikban a membrán Ca2+-pumpája. A Ca2+-reabszorpció hormonális szabályozását a 16. fejezetben írjuk le.

14-12. ábra . Na+- és Cl-reabszorpció a distalis kanyarulatos csatornákban

14-13. ábra . Ca2+-reabszorpció a distalis és összekötő tubulusban

A gyűjtőcsatornák funkciói

A distalis kanyarulatos csatornák az összekötő tubulusbanfolytatódnak; az összekötő tubulusok egyesüléséből alakulnak ki a gyűjtőcsatornák.A gyűjtőcsatornák legfontosabb funkciói a Na+- és a K+-ok kiválasztásának végső szabályozása, a vizelet végső ozmotikus koncentrációjának és térfogatának beállítása és a sav-bázis egyensúly renalis kialakítása.

A gyűjtőcsatornák további szubszegmentumokra különülnek el. A szubszegmentumok nevei ugyan az anatómiai elhelyezkedést tükrözik: corticalis, külső medullaris és belső medullaris gyűjtőcsatorna-szakaszokat különböztetünk meg, de az elkülönítés valódi alapja ezen szubszegmentumok működése és membrántranszportereik jelenléte/hiánya. A hormonális szabályozás jelentős része a gyűjtőcsatornákra esik.

A gyűjtőcsatornák bélésében két epithelsejttípust találunk: az ún. gyűjtőcsatornasejteket (angol eredetű elnevezéssel principiális sejtek, principal cells) és a közöttük elhelyezkedő köztessejteket (intercalated cells), amelyek eltérő arányban fordulnak elő az egyes szubszegmentumokban (ill. azokon belül is).

A gyűjtőcsatornasejtek víz-, továbbá ureapermeabilitását a fejezet további részében, az AVP hatásával összefüggésben írjuk le, az ammóniumionok szekréciójára a 17. fejezetben térünk vissza.

A gyűjtőcsatornasejtek Na+-reabszorpciója és K+-szekréciója

Bár a gyűjtőcsatornákba a filtrált nátriumnak már csak kevesebb mint 5%-a jut el, a nátriumkiválasztás végső szabályozása erre a szakaszra esik. A reabszorpció szoros – és életbevágóan fontos – hormonális szabályozás alatt áll: a hormonális szabályozást a 15. fejezetben ismertetjük. A corticalis gyűjtőcsatornákban a nátrium reabszorpciója a hormonálisan szabályozott káliumszekrécióhoz kapcsolódik.

A corticalis és a belső velő gyűjtőcsatornasejtek luminalis membránjában Na+-csatornák vannak (14-14. ábra). A csatornák az amilorid nevű diureticus hatású gyógyszerrel szemben érzékenyek. A nátriumreabszorpció hajtóereje a luminalis folyadék és a sejtek belseje között fennálló elektromos gradiens.

A corticalis gyűjtőcsatornasejtek K+-okat szecernálnak. A luminalis membrán a Na+-csatornákon kívül K+-csatornákat (ún. ROMK-csatornákat) is tartalmaz. (Ez a csatornatípus, amelynek számos izoformája van, fontos szerepet játszik a TAL működésében is, l. előbb.) A corticalis gyűjtőcsatorna az a szakasz, ahol a K+-szekréció Na+-reabszorpcióhoz kapcsolódik: a Na+-ok luminalis belépése a sejt belsejét pozitívabbá teszi, és a pozitivitás következtében a K+-ok a nyitott ROMK-csatornákon keresztül a lumenbe távoznak.

A belső velő nátriumot reabszorbeáló gyűjtőcsatornasejtjeiben nincsenek luminalis K+-csatornák, ezért a belső velőben K+-szekréció sem lehetséges. Figyeljük meg, hogy a gyűjtőcsatornák szubszegmentumainak Na+- és K+-transzportja különbözik.

A K+-reabszorpcióra a külső velőben külön sejttípus és transzportmechanizmus áll rendelkezésre (l. alább).

14-14. ábra . Na + -reabszorpció és K + -szekréció a corticalis gyűjtőcsatornasejtekben . (Az ábrán nem tüntettük fel sem a paracelluláris Cl-, sem a transzcelluláris AVP-érzékeny víztranszportot)

A Na+-transzportban szereplő fehérjék hibái

A Na+-csatorna három alegységből áll (α, β és γ), a kódoló gének mutációinak eltérő következményei vannak.

A β-alegység génjének egyik mutációja, amely a Liddle-szindrómát okozza, csonkított alegységgel jár: az összeálló Na+-csatorna „túlaktivált” („funkciónyerő mutáció”, angolul gain-of-function mutation), és minthogy ezen a csatornán nem érvényesül szabályozás, túlzott mértékben reabszorbeál Na+-okat. Mind a β-, mind a γ-alegység génjének különböző mutációi ismertek, amelyek azonos következménnyel járnak. Az excesszív Na+-reabszorpció folyománya a súlyos hypertensio, hypokalaemia és nem respirációs alkalózis. (A káliumhiányt a gyűjtőcsatornasejtek részleges depolarizációja és a K+-ok tubulusfolyadékba áramlása okozza.)

Az α-alegység ismert mutációja funkcióvesztéses mutáció (angolul loss-of-function mutation). A beteg nátriumot veszít a vizeletben, az aldoszteronhiányhoz hasonló állapot fejlődik ki, bár mind az aldoszteronszekréció, mind az aldoszteronreceptor-funkció sértetlen. A hasonlóság miatt az állapot elnevezése pseudohypoaldosteronismus.

Emberben a TAL-ban folyó NaCl-reabszorpció mindhárom eleme, a kotranszporter, a luminalis ROMK-csatorna és a basolateralis Cl-csatorna külön külön lehet genetikailag hibás: valamennyi mutáció Bartter-szindróma kialakulásához vezet, az állapotot sóvesztés és annak másodlagos kövekezményei jellemzik. Ebben a szindrómában a csökkent nátriumreabszorpció mérsékli a lumenben kialakuló pozitív potenciált, és ezzel megakadályozza a kalciumreabszorpciót, hypercalcuria alakul ki.

A distalis kanyarulatos csatorna tiazidérzékeny NaCl-kotranszporterének genetikai hibája a Gitelman-szindróma, ami kevés kivétellel hasonló tüneteket okoz, mint a Bartter-szindróma.

Néhány genetikai eredetű transzportdefektust foglalunk össze a 14-4. táblázatban.

6.8. táblázat - 14-4. táblázat. A vese néhány veleszületett transzportdefektusa

Hibás transzportrendszer

Tünetek

Az állapot elnevezése

Az SGLT2 Na+–glukóz-kotranszporter mutációja

(proximalis kanyarulatos csatorna)

Normális vércukorszint mellett glycosuria

Familiáris renalis glycosuria

A Na+–K+–Cl-kotranszporter vagy a ROMK-csatorna (mindkettő apicaális)

vagy a basolateralis Cl-csatorna funkcióvesztő mutációja (TAL)

Sóvesztés, hypercalcuria

Bartter-szindróma

A tiazidérzékeny Na+–Cl-kotranszporter funkcióvesztő mutációja (distalis kanyarulatos csatorna)

Sóvesztés

Gitelman-szindróma

Az ENaC epithelialis nátriumcsatorna (β- vagy γ-alegység) funkciónyerő” mutációja

Sóretentio, hypertensio, hypokalaemia

Liddle-szindróma

Az ENaC epithelialis nátriumcsatorna (γ-alegység) funkcióvesztő mutációja

Sóvesztés, hyperkalaemia

Pseudohypoaldosteronismus

a) Hibás aquaporin-2 csatorna

b) az aquaporin-2 endosoma és luminalis membrán közötti áthelyeződés hibája

Jelentős mennyiségű híg vizelet, AVP-vel nem korrigálható

Renalis diabetes insipidus


A táblázat nem tartalmazza azokat a humán rendellenességeket, amelyekben nem maga a transzportrendszer, hanem a hormonreceptor, a jelközvetítési mechanizmus vagy a transzport valamely intracelluláris komponense (pl. szénsavanhidráz) hibás.

Valószínűleg néhány aminoaciduria hátterében a hámsejt aminosav-transzporterének rendellenessége áll. A hibás fehérjéket eddig nem azonosították

A gyűjtőcsatornák köztes (intercalaris) sejtjei

A gyűjtőcsatornák köztes sejtjei alapvetően különböznek a gyűjtőcsatornasejtektől. Morfológiai és funkcionális tulajdonságaik alapján két típusukat, az α- és a β-típusú köztes sejtet különböztethetjük meg. Az α-sejtek szerepe a lumen felé irányuló H+-szekréció; a β-sejtek alkalózisban az interstitalis folyadék felé szecernálnak H+-okat és a tubulusfolyadék felé bikarbonátionokat (bikarbonátszekréció, 14-15. ábra).

Az α-típusú köztes sejtek luminalis membránjában elektrogén H+-pumpa (protonpumpa, H+-ATP-áz) található. (A pumpa a protonpumpák vacuolaris típusához tartozik, l. a 2. fejezetet.) A protonpumpa igen nagy H+-gradienst képes kialakítani a sejt belseje és a lumen között.

A H+-ok forrása a víz disszociációja. A sejtplazmában maradó OH-okat CO2 köti meg, és ezzel HCO3-ok keletkeznek. A rendszer működésének feltétele a sejtplazmában működő szénsavanhidráz. A sejten belül keletkezett HCO3-okat a basolateralis membránban működő Cl/HCO3 kicserélő karrier szállítja az interstitiumba. A sejtet elhagyó HCO3-ok nem a filtrátumból származnak, hanem a köztes sejten belül képződnek.

A kicserélő karrier az interstitiumból Cl-okat vesz fel a sejtbe. Ezek a Cl-ok a basolateralis membrán konduktív Cl-csatornáján keresztül lépnek ki (Cl-körforgás). Krónikus acidózisban a H+-pumpa aktivitása, a H+-szekréció és a HCO3-képződés fokozódik (l. a 17. fejezetet).

A β-típusú köztes sejtben a H+-pumpa a basolateralis membránban lokalizált. A pumpa az interstitialis folyadékba szecernál H+-okat. Az OH-ok ugyanúgy keletkeznek, mint az α-típusú köztes sejtben: a HCO3-ok a luminalis membránban elhelyezkedő HCO3/Cl kicserélő karrier segítségével hagyják el a sejtet. A nettó effektus HCO3-ok szekréciója a lumenbe. A HCO3-szekréció egészen 8,2-ig emelheti a vizelet pH-értékét (l. a 17. fejezetet).

A köztes sejtekben a H+–K+-pumpa (H+–K+-ATP-áz) is megtalálható. A gyűjtőcsatornák köztes sejtjei a szervezet káliumhiányos állapotában az aktív K+-reabszorpcióban játszanak szerepet: a luminalis H+–K+-pumpa H+-okat szecernál a tubuluslumenbe, a szekréció K+-ok reabszorpciójához kapcsolódik. Káliumhiányban a kapcsolódó H+-szekréció nem respirációs („metabolikus”) alkalózishoz vezet.

14-15. ábra . H + - és HCO 3 -szekréció a gyűjtőcsatornák köztes sejtjeiben . A) Luminalis irányú H+-szekréció az α-típusú köztes sejtekben. B) Luminalis irányú HCO3-szekréció a β-típusú köztes sejtben. CA: szénsavanhidráz

Túl a transzport mikroanatómiáján: hogyan alakítja a nátrium és a víz mozgását a szerkezeti elrendezés

A vese kiválasztó funkciója úgyszólván tökéletesen illeszkedik a szükséglethez. A működés alapja a tubulussejtek reabszorbeáló és szecernáló működése mellett azok elhelyezkedése egy rendezett struktúrában. A struktúrát az egymás mellett futó, le- és felszálló csatornák (Henle-kacs le- és felszálló szára, gyűjtőcsatorna), az ezekkel párhuzamos le- és felszálló vasa recta erek, végül az interstitialis állomány képezik. Röviden összefoglalva,a működés során a sejtek a tubulusokban és a gyűjtőcsatornákban axiális irányú gradienseket alakítanak ki, a párhuzamosan futó „csövek” között pedig horizontális irányban mozognak anyagok. A Henle-kacs, a distalis kanyarulatos csatorna és a gyűjtőcsatorna aktív transzportfolyamatát és passzív permeabilitási sajátosságait a 14-5. táblázatban hasonlítjuk össze. Az említett folyamatok képezik a víz- és a nátriumkiválasztás változásainak alapját.

6.9. táblázat - 14-5. Táblázat . A Henle-kacs, a distalis kanyarulatos csatorna és a gyűjtőcsatorna transzport- és passzív permeabilitási tulajdonságai

Szegmentum

Aktív transzport

Passzív permeabilitás

NaCl

Urea

H2O

Henle-kacs vékony leszálló szegmentum

0

+

+

+++

Henle-kacs vékony felszálló szegmentum (hosszú kacsú nephronok)

0

+++

+

0

Henle-kacs vastag felszálló szegmentum (TAL)

+++

+

0

0

Distalis kanyarulatos csatorna

+

+

0

±

Corticalis gyűjtőcsatorna

+

+

0

0 (AVP nélkül)

+ – +++ (AVP jelenlétében)

Medullaris gyűjtőcsatorna*

+

+

0 (AVP nélkül)

+ – ++ (AVP jelenlétében)

+ (AVP nélkül)

++ – +++ (AVP jelenlétében)


* itt nem különböztetjük meg a külső és a belső velőt

A 0, +, ++, +++ jelzés a folyamat intenzitását jelzi

A vízreabszorpció változásainak intrarenalis háttere

A víz kizárólag valamely meglévő ozmotikus gradiens mentén, a hígabb közegből a koncentráltabb közeg felé mozoghat. A vesén belül ozmotikus gradiens alakul ki, ami a koncentráltabb (magasabb ozmolalitású) oldat irányába „vonzza” a vizet.

Az ozmotikus gradiens kialakulása és szerepe

A veseszövet különböző zónáinak eltérő ozmolalitását kísérletesen több mint fél évszázada szövetmetszetek fagyáspontmérése (krioszkópia) alapján ismerték fel. A veseszövetben kialakult ozmotikus rétegződést a 14-16. ábra tünteti fel. A kéregállomány izozmotikus a vérplazmával. A velőállományon belül az ozmolalitás folyamatosan növekszik, a maximális ozmotikus koncentráció a papillákban mérhető. A magas ozmolalitás egyaránt kiterjed az interstitialis és az intravascularis (vasa recta) kompartmentekre. A NaCl és az urea nagyjából egyenlő mértékben felelősek az ozmolalitásért (14-6. táblázat).

Az ozmotikus gradiens kialakulásában elsődleges szerepet játszik a Henle-kacs vastag felszálló szegmentumában folyó NaCl-reabszorpció, amelyet nem kísér vízreabszorpció (ennek alapján nevezzük a Henle-kacs ezen részét „hígító szegmentum”-nak). Ennek következtében az interstitialis folyadék NaCl-koncentrációja meghaladja a TAL-ban áramló tubularis folyadékét. A koncentrációkülönbség kiépülésének azonban határt szab az a tény, hogy a TAL-hámsejtek legfeljebb kétszeres gradiens kialakítására képesek. Az interstitalis folyadék NaCl-koncentrációjának további növelésére a le- és felszálló „csövek” közötti horizontális vízmozgás, az ennek következtében létrejövő „ellenáramú sokszorozás” ad lehetőséget. Ennek lényege, hogy a vízre permeábilis falú leszálló tubulusokból víz áramlik a hipertóniássá váló interstitiumba (a leszálló szegmentum hámja a jelentős konstitutív aquaporin-1-tartalom következtében vízre permeábilis), a tubularis folyadék NaCl-koncentrációja, mire a TAL kezdetéhez kerül emelkedik, és a TAL-sejt most ebből a magasabb NaCl-koncentrációjú folyadékból juttatja ki a NaCl-ot az interstiumba (14-17. ábra). Így az interstitialis állomány NaCl-koncentrációja folyamatosan emelkedik. Antidiuretikus állapotban a vese velőállományának hipertóniás interstitialis folyadéka képezi a víz ozmotikus áramlásának hajtóerejét a gyűjtőcsatornákból az interstitium felé.

6.10. táblázat - 14-6. táblázat. Az interstitialis folyadék és a gyűjtőcsatorna ozmotikus koncentrációi a belső velőben antidiuretikus állapotban. Vander, A. J. (1998): Some difficult topics to teach (and not to teach) in renal physiology. Am. J. Physiol. 275 (Adv. Physiol. Educ.), S1148-S1156 adatai alapján

Interstitialis folyadék

Gyűjtőcsatorna folyadéka („vizelet”)

Összozmolalitás = 1400 mosm/kg víz

Urea = 650 mosm/kg víz

NaCl = 750 mosm/kg víz (375 mmol/kg víz)

Összozmolalitás = 1400 mosm/kg víz

Urea = 700 mosm/kg víz

Nem urea ozmolalitás = 700 mosm/kg víz (NaCl, KCl, szerves molekulák)


14-16. ábra . Ozmotikus gradiens a vesében . A szomjaztatott állatból származó vese frontalis metszetén a kéreg, a külső és a belső velő ozmolalitása látható

14-17. ábra . A Henle-kacs ellenáramlásos sokszorozásának elve

Ellenáramú kicserélés a le- és a felszálló vasa recta erek között

Az ellenáramú sokszorozást kiegészíti a vasa recta rendszer ellenáramú kicserélése, ami megakadályozza, hogy az interstitiumban kialakult ozmotikus egyenértékeket a vérkeringés eltávolítsa („kimossa”). A le- és a felszálló vasa recták fala permeábilis, a bennük áramló vér összetétele gyorsan kiegyenlítődik a környezetével. (A permeabilitást a konstitutívan jelen lévő aquaporin-1 vízcsatornák, valamint különböző ureatranszporterek biztosítják, l. alább.) A vasa recta rendszer intravascularis tere és a velőállomány interstitialis tere ozmotikusan egységes kompartmentet alkotnak. A leszálló vasa rectákban áramló vér a hiperozmotikus interstitiummal érintkezve egyre hiperozmotikusabbá válik, az ozmotikus koncentráció a papillák csúcsa felé növekszik (axiális ozmotikus gradiens, 14-18. ábra). A párhuzamosan felszálló vasa rectákban a vér ellenkező irányban áramlik, és horizontális irányban „átveszi” a leszálló erekből kiáramló víz egy részét: ez az ellenáramú kicserélés teljesen passzív folyamat. Az ellenáramú kicserélés következtében a velőállományból nagyon kevés ozmotikus egyenérték, ill. NaCl vész el, az ozmotikus rétegződés megmarad.

Az ellenáramú kicserélés hatásfoka az áramlás lassúságától függ. Ha – bármely oknál fogva – az áramlás fokozódik, a medulla hiperozmolalitása csökken („kimosódik”), és a koncentráló mechanizmus kevésbé működik. A vasa recta rendszer ellenáramú kicserélése mind a nátrium- mind a vízkiválasztásra hasonlóan hat, a gyorsult áramlás fokozott nátriumkiválasztást és hígabb vizelet képződését eredményezi (azaz gyorsult velőkeringés esetén nem képződhet maximálisan koncentrált vizelet).

14-18. ábra . Ellenáramlásos kicserélődés a le- és felszálló vasa recták között

Az urea viselkedése és szerepe az ozmotikus rétegződésben

Az urea eltávolítása a vese esszenciális működései közé tartozik. Az urea részesedése a vizelet teljes ozmolaritásában mintegy 50%. Maximálisan koncentrált vizelet csak egy bizonyos mennyiségű ureának a tubulusrendszerben való jelenléte esetén képződhet. Alacsony fehérjetartalmú diétán, amikor az ureaképzés alacsony szinten van, a maximális koncentálóképesség csökken.

Az urea szabadon filtrálódik a glomerulusokban; részlegesen visszaszívódik a proximalis tubulus pars convoluta és pars recta szakaszán (lumen → interstitium irányú mozgás), és a proximalis tubulusszakasz végére az urea mintegy 50%-a passzívan elhagyta a proximalis tubulus lumenét. A hosszú kacsú nephronok Henle-kacsának vékony szegmentuma permeábilis ureára, így az urea a papillaris interstitiumból visszadiffundál a Henle-kacsba (14-19. ábra, interstitium → lumen irányú mozgás). Az ezt követő szakaszok, kezdve a TAL-tól a distalis kanyarulatos csatornán, az összekötő tubuluson keresztül a corticalis és a belső velő gyűjtőcsatornáig impermeábilisak ureára: az urea ezért nem hagyja el ezeket a szakaszokat, és koncentrációja – a víz reabszorpciójával arányosan – növekszik. A belső velő gyűjtőcsatornáiban viszont jelen van egy ureatranszporter, amely AVP jelenlétében beépül a gyűjtőcsatornasejtek membránjába (AVP-vel indukált ureapermeabilitás). A gyűjtőcsatornának ebben a terminális szakaszában a nagy koncentrációjú urea antidiuretikus állapotban a külső velő interstitiumába (lumen → interstitium irányú mozgás), és onnan a Henle-kacs vékony szegmentumába (interstitium → lumen irányú mozgás) diffundálhat. Mindez a belső velő gyűjtőcsatorna és a Henle-kacs között ureakörforgást (urea recycling) hoz létre. Minthogy a terminális (belső velő) gyűjtőcsatorna ureára permeábilis, az urea ezen a szakaszon ozmotikusan inaktív, nem gátolja a víz reabszorpcióját, így antidiuresisben több víz szívódhat vissza.

14-19. ábra . Ureakörforgás . Az urea axiális és horizontális mozgásait a színes nyilak jelzik. A betűk nagysága jelzi a gyűjtőcsatornákban az ureakoncentrációt

Jelenleg három facilitatív ureatranszporter ismert (UT1, UT2 és UT3). Ezek intrarenalis lokalizációja és fiziológiás szerepe eltérő. Az UT1 a belső velő gyűjtőcsatornák apicalis membránjában található, ez felelős annak ureapermeabilitásáért, és AVP-szabályozás alatt áll. (A basolateralis transzporter nem ismert.) Az UT2 lokalizációja a Henle-kacs vékony szegmentuma; az UT2 felelős az ureakörforgás során az urea belépéséért a kacs lumenébe; ez a transzporter AVP-inszenzitív. Az UT3 a leszálló vasa recták ureatranszportere, ez teszi lehetővé, hogy a leszálló és a felszálló vasa recták között gyorsan kiegyenlítődjék az ureakoncentráció (ellenáramú kicserélés), és ezáltal az urea a velőállományban maradjon.

A vizelet ozmotikus koncentrációjának változtatása: diuresis és antidiuresis

Említettük, hogy normális körülmények között a végső vizelet a filtrátum kb. 1%-a: az átlagos vizeletmennyiség ≈ 1,5–2 liter/nap. Vízhiányban a napi vizeletürítés 0,5 l-ig csökkenhet (antidiuresis), nagy folyadékbevitelt követően (víz vagy egyéb italok) meghaladhatja a 10 litert (vízdiuresis). Ezen szélsőségek között a vizelet ozmolalitása reciprok módon változik a mennyiségével: vízhiányban emberben az ozmolalitás elérheti az 1300 mosm/l-t, és vízdiuresisben akár 30 mosm/l-re is csökkenhet.

Egészséges emberben a Henle-kacs végére a glomerulusfiltrátumnak kb. 85%-a minden körülmények között (azaz akár vízhiányban, akár vízbőségben) felszívódott. (Figyelem: ez nem érvényes az ozmotikus diuresis állapotában, amikor a lumenben visszamaradó térfogat jelentősen meghaladhatja a 15%-ot.) A végső vizelettérfogat a gyűjtőcsatornák változtatható vízpermeabilitásától függ (ez nem érvényes diuretikumokkal való kezelés esetén). A szabályozó hormon a hypothalamus/hypophysis hátsó lebeny (neurohypophysis) vazopresszinje (emberben arginin-vazopresszin, AVP, ennek szinonimája antidiuretikus hormon, ADH). Az AVP szekrécióját és a szekréció szabályozását a 28. és 39. fejezetekben ismertetjük.

Koncentrált vizelet képződése (antidiuresis)

Az AVP a gyűjtőcsatornasejtek basolateralis membránján lévő 2. típusú vazopresszinreceptorokhoz (V2-receptor) kötődve hat. A receptor hormonkötésére aktiválódik az adenilát-cikláz, és emelkedik az intracelluláris cAMP-szint. A hatás intracelluláris fehérjék foszforilációján keresztül jön létre. (A V1-receptor az ereken jelenik meg, és Ca2+-szignálon keresztül hoz létre érsimaizom-kontrakciót; innen származik a vazopresszin elnevezés.)

Az AVP a rövid távú hatás során az aquaporin-2 vízcsatorna körforgását indítja meg az endosomák és a sejt luminalis membránja között. Az aquaporin-2 különlegessége, hogy a hormonális jelzésnek megfelelően változik az elhelyezkedése. Amikor nincs, vagy kevés AVP van jelen a vérplazmában (diuretikus állapot), az aquaporin-2 endosomákba elzártan, azok membránjában helyezkedik el, az endosomák az apicalis membrán közvetlen közelében sorakoznak. Az apicalis membrán ezért vízre nem permeábilis. Ha részleges vagy maximális antidiuretikus állapotban AVP kötődik a V2-receptorhoz, megindul az endosomák beépülése az apicalis membránba, és ez utóbbi vízpermeabilitása – az AVP-szintnek megfelelően – fokozódik. Az AVP-hatás alatt az aquaporin-2 folyamatosan recirkulál az apicalis membrán és az endosomák között (membránkörforgás, l. a 2. fejezetet).

AVP jelenlétében az ozmotikus gradiens mentén a luminalis folyadékból víz lép a sejtekbe, majd a basolateralis membrán aquaporin-3 és -4 vízcsatornáin keresztül az interstitialis folyadékba. Ez a két utóbbi aquaporin konstitutív alkotórésze a membránnak, és nem áll AVP-szabályozás alatt. Az AVP-szint csökkenésére az aquaporintartalmú membránok tartósan visszakerülnek az endosomákba, és az apicalis membrán vízpermeabilitása visszatér a kiindulási alacsony szintre. A vízreabszorpció mértéke arányos a keringésbe került AVP mennyiségével; nagyobb vízreabszorpció esetén a vizelet ozmotikus koncentrációja emelkedik.

Krónikus vízhiányban az AVP a transzkripció szintjén is hat az aquaporin-2 kifejeződésére (hosszú távú hatás).

Az AVP a belső velő gyűjtőcsatornaszakaszán az ureapermeabilitást is fokozza, ezáltal ezen a szakaszon a bekoncentrálódott folyadékból az urea az interstitiumba jut, és csak kevés ürül ki.

Hig vizelet képződése (vízdiuresis)

Vízfeleslegben az AVP szekréciója részben vagy teljesen visszaszorul (l. a 39. fejezetet). AVP hiányában a gyűjtőcsatornasejtek apicalis membránja vízre nézve impermeábilis. Minthogy a distalis kanyarulatos csatornákban, összekötő tubulusokban és a gyűjtőcsatornákban a maradék oldott anyagok folyamatosan reabszorbeálódnak, a folyadék (ill. vizelet) hipozmotikus lesz: nagy mennyiségű ozmotikusan híg vizelet ürül (vízdiuresis).

Az AVP-szekréció gátlásakor (excesszív folyadékfelvétel) a gyűjtőcsatornákba jutó vízmennyiség nagy része kiürül. Maximális vízdiuresis esetén a vizeletmennyiség 18 ml/min értéket is elérhet. Közbülső AVP-szintek mellett a vízürítés fordítottan arányos az AVP-szinttel. A folyamatos sóreabszorpció miatt a papilla felé áramló folyadék folyamatosan egyre hígul, az ürített (azaz végső) vizelet ozmolalitása akár 30 mosm/l értékig csökkenhet. AVP hiányában a belső velő gyűjtőcsatornája ureára nézve impermeábilis, így a nagy térfogatú híg vizelettel – az alacsonyabb koncentráció ellenére – nagy mennyiségű urea ürül.

A keringésben jelen lévő AVP kb. 30 perc alatt tűnik el a keringésből. Ebből következik, hogy az antidiuretikus állapotban történő vízfelvétel csak ennyi idő elteltével okoz vízdiuresist.

Renalis (nephrogen) diabetes insipidus

A gyűjtőcsatornák vízreabszorpciójának kóros defektusa a diabetes insipidus néven ismert kórkép. Ennek centrális formáját, az AVP-szekréció defektusát a 39. fejezetben ismertetjük. Előfordul azonban, hogy normális AVP-szekréció mellett a gyűjtőcsatornasejtek nem reagálnak AVP-re. Ennek okai között szerepel a V2-receptort kódoló gén vagy a receptorhoz kapcsolt Gs-fehérje hibája, más esetekben pedig az aquaporin-2-t kódoló gén kóros, és a keletkező fehérje nem működik vízcsatornaként. Bármelyik esetben a gyűjtőcsatornasejtek impermeábilisak vízre, és a gyűjtőcsatornákba áramló víz nagy része kiürül, a napi vizeletmennyiség elérheti a 15 litert.

A nátriumkiválasztás intrarenalis tényezői

A vesében naponta filtrált nátrium mennyisége kb. 25 000 mmol. A nátriumkiválasztást elsősorban a tubulusokban folyó reabszorpció változása szabályozza, és csak kisebb mértékben a glomerulusokban filtrált nátrium mennyisége: ez utóbbit a „tubulusokba jutó terhelés”-ként (angolul sodium load) említik. A filtrált nátriummennyiség változása önmagában automatikusan befolyásolja a tubularis reabszorpciót (glomerulotubularis egyensúly). Ha a filtrált terhelés nagy, a tubularis reabszorpció nem képes teljes egészében megbírkózni vele, és a nátriumürítés megnő, míg a tubulusrendszer a kisebb terhelésből viszonylag több nátriumot szív vissza.

A 14-7. táblázatban foglaljuk össze az egyes tubulusszakaszok nátriumreabszorpciójának mennyiségi adatait (az alábbi számadatokat nem szabad túl mereven értelmezni). Összesítve, a tubularis nátriumreabszorpció normálisan a filtrált terhelés kb. 99%-a; átlagos sóbevitel mellett a terhelés mindössze egy százaléka ürül ki a vizelettel.

6.11. táblázat - 14-7. táblázat . A filtrált nátrium visszaszívódása az egyes csatornaszakaszokon

Csatornaszakasz

Reabszorpció (a filtrátum %-ában)

Proximalis tubulus

≈ 70

Henle-kacs vastag felszálló szegmentum

≈ 20

Distalis kanyarulatos csatorna és összekötő szegmentum

≥ 5

Corticalis és belső velő gyűjtőcsatorna

≥ 4


Hemodinamikai tényezők szerepe a nátriumreabszorpcióban

A nátriumhomeosztázis hormonális szabályozását a következő, 15. fejezetben ismertetjük. A visszaszívási folyamatokban azonban jelentős szerepe van a passzív intrarenalis fizikai tényezőknek, a renalis hemodinamika változásainak, az intravascularis és interstitialis kompartment hidrosztatikai és kolloidozmotikus nyomásának is. Az alább ismertetett intrarenalis mechanizmusok önmagukban is elősegítik a többlet nátrium és folyadék kiürítését, anélkül hogy valamelyik szabályozó hormon közbeavatkozna.

A velőkeringés változásainak szerepe

A velőállomány véráramlása („velőkeringés”) a nátriumreabszorpció meghatározó tényezője. A velőkeringés változásai, amelyeket főként intrarenalis parakrin mediátorok váltanak ki, megváltoztatják a TAL-ban folyó nátriumreabszorpció feltételeit, amelyeket az előzőekben ismertettünk. Ha a vasa recta rendszerben az áramlás – mint normálisan – lassú, van idő a felszálló és a leszálló erek közötti kicserélődésre, a véráramlás nem „mossa ki” az interstitiumból a Na+-okat, ezért a TAL-sejtek több Na+-t reabszorbeálhatnak (l. az előzőeket). Ha viszont a velő véráramlása gyorsul, a leszálló és a felszálló vasa recták között nem jöhet létre normális mértékű ellenáramú kicserélődés. Ennek következtében a keringés „kimossa” a magas interstitialis nátriumkoncentrációt; a vékony leszálló szegmentumból nem vonódik el megfelelő mértékben víz, megnövekedett térfogatú és híg tubularis folyadék éri el a Henle-kacs felszálló szegmentumát. A TAL-ban áramló folyadék alacsonyabb nátriumkoncentrációja következtében kevesebb nátrium szívódik vissza és több ürül ki.

„Nyomás natriuresis”

A vese perfúziós nyomásának emelkedése fokozott nátriumkiválasztással jár: ezt a tényt általában „nyomás natriuresis”-ként említik (angolul pressure natriuresis, régebben pressure diuresis néven említették). A nyomás natriuresis nem filtrációnövekedés, hanem a tubularis nátriumvisszaszívás csökkenésének következménye. Az emelkedett perfúziós nyomás fokozza a vasa recta erekben a nyomást, ezzel csökkenti a folyadék visszavételét az erekbe. A nyomás natriuresis jelentős szerepet játszik az extracelluláris folyadék térfogatának homeosztázisában.

A cortex interstitialis nyomásának szerepe

Ha bármely oknál fogva a corticalis peritubularis kapillárisokban növekszik a hidrosztatikai nyomás, az intravascularis nyomásfokozódást az interstitialis hidrosztatikai nyomás emelkedése követi. Ez utóbbi hatására csökken a proximalis tubulusokban a nátrium- és vízreabszorpció. Ez fordul elő a szervezetben bekövetkező folyadéktérfogat-növekedéseknél.

A káliumkiválasztás intrarenalis tényezői

A felnőtt emberi szervezetben kb. 3500 mmol/70 kg testtömeg kálium van (≈ 130 g). Ezen mennyiség túlnyomó része intracellulárisan helyezkedik el, és csak mintegy 2%-a található az extracelluláris térben. Normálisan a káliumbevitel kb. 100 mmol/nap (≈ 4 g), és ezt ellensúlyozza a napi káliumürítés. Az ürítésben kb. 90% a vese és kb. 10% a gyomor-bél rendszer részesedése.

Az egészséges vese nagyon hatékony a hyperkalaemia megelőzésében. Jól működő mellékvesekéreg jelenlétében még a szélsőségesen magas káliumbevitelt is kiegyenlíti. (Krónikus vesebetegségben vagy mineralokortikoidhiányban viszont a hyperkalaemia állandó tünet.). Ezzel szemben még az ép, megfelelően szabályozott vese is kevéssé hatékony a káliumhiány leküzdésében: hypokalaemia gyakran jelentkezik csökkent káliumbevitel és káliumvesztés esetén (így bizonyos diuretikumok alkalmazásának mellékhatásaként). Kóros vastagbélműködés, hasmenés is súlyos káliumhiányt hozhat létre.

Az extracelluláris folyadék K+-koncentrációja 3,6–5,1 mmol/liter között van. A megadott szűk koncentrációtartomány fenntartása életbevágóan fontos: mind a koncentráció csökkenése, a hypokalaemia, mind emelkedése, a hyperkalaemia súlyos szívműködési zavart okoz. (Mind a hypokalaemia, mind a hyperkalaemia tünetei megjelennek az elektrokardiogramon, az EKG-változások diagnosztikus értékűek.)

Rövid távon a plazma K+-szintjének állandóságához az extracelluláris folyadék és a szöveti sejtek közötti K+-eltolódás is hozzájárul. Étrendi káliumterhelés esetén (amely minden egyes étkezés során előfordul) a kálium a szövetekbe (vázizomzat, belső szervek) kerül, és ez az eltolódás megelőzi a plazma K+-szintjének nagyobb ingadozásait. Ez az időleges eltolódás részben hormonális szabályozás alatt áll, inzulin elősegíti a szövetek K+-felvételét (l. a 23. fejezetet); a táplálékfelvételt követő magasabb inzulinszint a plazma K+-szintjének stabilizáló tényezője. A felszívódási fázis befejeztével a szövetek leadják a felvett K+-okat.

A káliumkiválasztás intrarenalis mechanizmusa (reabszorpció és szekréció)

A glomerulusfiltrációt követően a káliumkiválasztásban több térben és időben elkülönülő folyamat játszik szerepet: a filtrált kálium legnagyobb része visszaszívódik, ezután pedig distalis szekréció – és esetenként további reabszorpció – a szükségletnek megfelelően állítja be a kálium kiválasztását (szemben a nátriumkiválasztással, amelyben csak filtráció és reabszorpció szerepel). A káliumhomeosztázisnak a renalis káliumszekréció állandó összetevője.

A filtrált kálium mennyisége kb. 720 mmol/nap. A proximalis tubulusokban (kanyarulatos és egyenes) ennek mintegy 80%-a szívódik vissza; a Henle-kacsban további 10% a visszaszívás, így a filtrált káliumnak csak mintegy 10%-a éri el a distalis kanyarulatos csatornát.

A kálium szekréciója

A káliumszekréció helye a distalis kanyarulatos csatorna, az összekötő tubulus és a corticalis gyűjtőcsatorna. A szekrécióhoz a K+-okat a sejtek az interstitiumból veszik fel (basolateralis Na+–K+-pumpa). A sejtbe került K+-oknak csak igen kis hányada cirkulál a basolateralis K+-csatornákon keresztül (K+-körforgás), míg a K+-ok zöme az elektrokémiai gradiens mentén a luminalis membrán K+-csatornáin (a már említett ROMK-csatornák) lép a tubulus/gyűjtőcsatorna lumenébe. A basolateralis körforgás és a luminalis szekréció közötti egyenleg a két különböző K+-csatorna relatív K+-permeabilitásától, és a luminalis, celluláris és interstitialis kompartmentek közötti elektrokémiai gradiensektől függ. Normálisan a luminalis membrán K+-permeabilitása jelentősen meghaladja a basolateralis membránét. A luminalis és a celluláris kompartmentek közötti elektromos gradiens a Na+-reabszorpció változásaitól függ: a Na+-ok belépése a lumenből (a gyűjtőcsatornasejtekben ez Na+-csatornákon keresztül zajlik) pozitívabbá teszi a sejtet, ezzel elősegíti a K+-szekréciót: a Na+-reabszorpció és a K+-szekréció kapcsolt folyamatok. (A belső velőben a gyűjtőcsatornasejtek reabszorbeálnak ugyan Na+-okat, de nem szecernálnak K+-okat.)

A káliumszekréció a distalis tubulusok és a corticalis gyűjtőcsatornák áramlásának sebességétől függ. Ha az áramlás intenzitása bármely okból nagy, a tubularis folyadék gyors áramlása nagy gradienst tart fent az intracelluláris és a tubularis K+-koncentrációk között; áramlásfüggő K+-szekréció alakul ki. Az áramlásfüggő K+-szekréciónak a diuretikumokkal krónikusan kezelt betegek esetében van klinikai jelentősége. Minden olyan diuretikum, amely a gyűjtőcsatornák előtti tubulusszakaszokban hat (szénsavanhidráz-gátlók, kacsdiuretikumok, tiazidszármazékok, valamint az ozmotikus diuresist okozók) növelik a K+-szekréciót, és káliumvesztést/hiányt okoznak. Azok a diuretikumok viszont, amelyek a corticalis gyűjtőcsatornaszakaszon hatnak (pl. a Na+-csatornát blokkoló amilorid) ún. K+-megtakarító diuretikumok (azaz nem vezetnek K+-vesztéshez).

Káliumreabszorpció K+-hiányos állapotban

A külső velőben húzódó gyűjtőcsatornák köztes sejtjei közül egyesek luminalis membránjukban K+–H+-pumpát tartalmaznak, és H+-szekrécióhoz kapcsolt K+-felszívást is végeznek (l. előbb): ezen sejtek közreműködésével káliumhiányos állapotban a vizelet csaknem teljesen káliummentessé válik, ugyanakkor a kapcsolt H+-szekréció miatt nem respirációs (metabolikus) alkalózis lép fel.

A veseműködés követése clearance-módszerekkel

A vesén átáramló vér, ill. plazmamennyiség mérése

Az anyagmegmaradás elve alapján az artériás vérrel a vesébe belépő bármely anyag mennyiségének egyenlőnek kell lennie azzal az anyagmennyiséggel, ami a vesevénán keresztül, valamint a vizelettel elhagyja a vesét (feltéve, hogy az anyag nem keletkezik, és nem bomlik el a vesében). Ugyanezt egy képletben felírva: (véráramlás × az anyag artériás koncentrációja) = (véráramlás × az anyag vénás koncentrációja) + a vizelettel kiválasztott anyagmennyiség.

Az egyenlet a 10. fejezetben leírt Fick-féle elv alkalmazása.

A vesére vonatkozó számításokban célszerűbb a vérkoncentrációk helyett a plazmakoncentrációkat alkalmazni. A számításokban általánosan használt szimbólumok: Q? az áramlás (ml/min), Pa az artériás, Pv a vénás plazmakoncentráció.

A percenként kiválasztott anyagmennyiséget tényezőire, a vizeletkoncentrációra (U) és a percenkénti vizeletmennyiségre (V, az ún. percdiuresis) bontjuk, és szorzatként fejezzük ki: a kiválasztott anyagmennyiség = (U × V); nem használjuk a pontosabb V? jelölést, a V definíciószerűen ml/min dimenziót jelent. Az egyenletet ezért az alábbi formában használjuk:

Q × P a = Q × P v + U × V

Átrendezés után:

Q = U × V P a P v

A kifejezés a vesén egy perc alatt átáramló plazma térfogata, a renalis plazmaáramlás (RPF, angolul renal plasma flow), és az ennek meghatározására általánosan használt egyenlet:

RPF = U × V P a P v

A meghatározáshoz a vesevénából katéterezés útján kell vért venni. Ez elkerülhető: ismeretesek egyes nem toxikus idegen anyagok, amelyeket a vese olyan nagy hatásfokkal választ ki a peritubularis kapillárisok véréből, hogy a vesevénában mérhető koncentrációjuk közel zérus (Pv ≈ 0). Egy ilyen anyag a para-amino-hippursav (PAH). Ha a Pv PAH = 0, a renalis plazmaáramlást az alábbi egyenlettel lehet megközelíteni:

RPF = U PAH × V P a   PAH

Ez a mérés csak akkor adja meg a renalis plazmaáramlást, ha a PAH artériás koncentrációja megfelelően alacsony ahhoz, hogy a tubulussejtek teljesen „megtisztítsák” a PAH-tól a vért (azaz a PAH nem telíti a szekréciós kapacitást). (A valóságban a vénás PAH-koncentráció nem teljesen zérus, ettől azonban a továbbiakban eltekintünk.

A vesén átáramló vérmennyiséget (RBF) úgy kapjuk meg a vesén átáramló plazmamennyiségből, hogy az RPF értékét osztjuk az (1 – hematokrit) értékkel:

RPF = RPF 1 Ht

A clearance fogalma

Az egyenlet jobb oldalán szereplő (UPAH × V)/Pa PAH kifejezést a p-aminohippursav clearance-ének (CPAH) nevezzük:

C PAH = U PAH × V P a   PAH

A clearance − meghatározás szerint − az a virtuális plazmatérfogat, amely az egy perc alatt kiürített anyagmennyiséget tartalmazza; a clearance dimenziója ml/min. (A clearance angol kifejezés egyik jelentése „tisztulás”.) A clearance számértékét bármely kiválasztott anyagra (x anyag) vonatkozóan az (Ux × V)/Px képlet adja meg, az Ux az illető anyag koncentrációja a vizeletben, a V a percenként elválasztott vizeletmennyiség és a Px az illető anyag koncentrációja a plazmában. A clearance fogalma igen hasznosnak bizonyult a vesefunkciók kvantifikálásában.

A glomerulusfiltráció mérése

A veseműködés egyik legfontosabb klinikai mérőszáma (paramétere) a glomerulusfiltrációs ráta (GFR). A GFR meghatározása egyszerű meggondolásokon alapul. A vizelettel kiválasztott egyes anyagok – ha eltekintünk attól az esettől, amikor az anyag a vesében szintetizálódik – az alábbi mechanizmusokkal ürülhetnek:

  • az anyag a glomerulusokban szabadon filtrálódik, a tubulussejtek „nem érintik”, azaz az anyag nem reabszorbeálódik és nem szecernálódik (a vizeletben a teljes filtrált mennyiség megjelenik);

  • az anyag a glomerulusokban szabadon filtrálódik, de a tubulusokban részben vagy egészében reabszorbeálódik (a vizeletben kevesebb anyag jelenik meg, mint amennyi filtrálódott);

  • az anyag a glomerulusokban szabadon filtrálódik, de a tubulusok még szecernálják is (a vizeletben több anyag jelenik meg, mint amennyi filtrálódott);

  • az anyag a glomerulusokban szabadon filtrálódik, de a tubulusokban reabszorpciója és szekréciója is folyik.

Ezek alapján bármely, a vizeletben kiválasztódó anyag mennyisége a következő tényezőkből adódik össze: kiválasztás = filtrált mennyiség – reabszorbeált mennyiség + szecernált mennyiség. A felsorolt tényezők közül bármelyik (az illető anyagra jellemzően) zérus is lehet.

Ha egy anyag szabadon filtrálódik (azaz nem kötődik plazmafehérjékhez), akkor a szokásos szimbólumokat használva:

U × V = GFR × P a reabszorbe�lt   mennyis�g + szecern�lt   mennyis�g

Olyan anyag esetében, amely kizárólag filtráció útján ürül (azaz nem reabszorbeálódik, nem szecernálódik, nem szintetizálódik) a két utolsó tag zérus lesz; ilyen anyag esetén az egyenlet redukálódik:

GFR ml min / × P a mg ml / = U mg ml / × V ml min /

Ez az egyenlet rendezve:

GFR ml min / = U × V P a

ami a clearance már ismertetett képlete. A megadott feltételeknek eleget tevő anyag esetében a clearance értéke megegyezik a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) értékével.

A GFR meghatározására alkalmas anyag követelményeinek maradék nélkül az inulin nevű növényi eredetű fruktózpolimer (poliszacharid) tesz eleget. Ennek molekulatömege 5000–5500 dalton között van, a glomerularis ultrafilter teljes egészében átengedi. Az inulin clearance-e a glomerulusfiltrációval egyenlő, a számítására szolgáló képlet voltaképpen azt adja meg, hogy hány ml plazma tartalmazza az 1 perc alatt kiürülő inulinmennyiséget.

Az egyenletet az inulin clearance-ére (Cinulin) alkalmazva:

C inulin = GFR = U inulin × V P a   inulin

Az inulinclearance átlagos értéke felnőtt emberben 120 ml/min. (A paraméter a testfelülettel arányos, a fenti érték fiatal, „ideális” méretű férfira vonatkozik, akinek testfelülete 1,73 m2.) Egészséges felnőttekben az értéknek nagyobb statisztikák alapján ±7,5%-os szórása van. Az érték 20%-ot meghaladó csökkenését kórosnak tekintjük.

Már említettük, hogy az effektív renalis plazmaáramlás mintegy 20%-a filtrálódik a glomerulusokban. A filtrációs frakció (FF):

FF = GFR RPF

és minthogy a GFR mértéke a Cinulin, az RPF mértéke a CPAH,

FF = C inulin C PAH

Az inulinclearance mindmáig a GFR meghatározásának standard referenciamódszere. Mérése azonban körülményes, konstans inulininfúziót igényel. Ezért a klinikai gyakorlatban a GFR meghatározására más, egyszerűbben alkalmazható anyagok használata terjedt el. Ezek közül jelenleg a 99Tc-dietilén-triamin-pentaacetátot (99Tc-DTPA-ot), vagy a 99Tc-merkapto-acetil-triglicint (99Tc-MAG3-t) alkalmazzák (mindkét vegyület radioaktív technéciumkomplex).

A kreatininclearance

A kreatinin a vázizom (és néhány más szövet) foszfokreatin-anyagcseréjének végterméke. A kreatinint a vese választja ki; ez volt az első anyag, amellyel megkísérelték a GFR meghatározását. A későbbi vizsgálatokban derült ki, hogy emberben a kreatinin nemcsak filtráció útján kerül a vizeletbe, hanem (a plazmakoncentrációtól függő mértékben) szekrécióval is. A Ckreatinin/Cinulin hányados még fiziológiás plazmakreatinin-koncentráció mellett is nagyobb, mint 1 (egy nagyobb összehasonlító vizsgálatban 1,17 volt). Ennek ellenére az „endogén” kreatininclearance-t széleskörűen használják a glomerulusfiltráció közelítő meghatározására, minthogy nem kell idegen anyagot a szervezetbe juttatni, és értéke megközelíti a GFR valódi értékét.

Mérföldkövek

A szerkezet megismerése

1666: Marcello Malpighi leírja a vesében a később róla elnevezett testecskéket.

1842: William Bowman leírja a glomerulusok mikroszkópos szerkezetét, az oda- és az elvezető arteriolákat, az ereket borító és a kapszulát bélelő hámot (Bowman-tok).

1844: Carl Ludwig Bowmantól függetlenül leírja a glomerulus szerkezetét, és a szerkezetből következtet a működésre. Feltételezése szerint a glomerulusokban fehérjementes szűrlet képződik (ultrafiltráció), és a szűrlet egy része visszaszívódik a peritubularis kapillárisokba. (Ludwignak a vesére vonatkozó filtrációs-reabszorpciós hipotézise több mint 40 évvel (!) előzi meg a szisztémás kapillárisok Starling-féle filtrációs-reabszorpciós hipotézisét.)

1945: N. Goormaghtigh különleges sejteket ír le a glomerulusok afferens arteriolájában, és azok szerkezete alapján előre jelzi, hogy a sejteknek endokrin szekréciós funkciója van.

A mai szemlélet megalapozása

1917: A. R. Cushny monográfiájában (The Secretion of Urine) ismerteti az általa „modern szemlélet”-nek (the modern view), nevezett elképzelést: ebben feltételezi, hogy a glomerulusban filtráció, a tubulusokban pedig szelektív reabszorpció folyik. H. W. Smith, a 20. századi vesefiziológia nagy alakja (l. alább) szerint Cushny modern szemlélete „vezérfonalul szolgált a kutatóknak, amelynek alapján a vesére vonatkozó értelmes kérdéseket tehettek fel, és értelmes válaszokat várhattak”. (Cushny monográfiájának 2. kiadása 1926-ban jelent meg, és még nagyobb hatása volt a kutatásra.)

A vizsgálati módszerek kialakulása

1921: D. D. Van Slyke és munkatársai a vese ureaürítési funkcióját, mint a percenként ürített urea és a vér ureakoncentrációjának hányadosát határozzák meg. Később, 1929-ben Van Slyke és mtsai a vesefunkció kvantitatív jellemzésére bevezetik a „clearance” („tisztulás”) fogalmát, ez az a virtuális plazmatérfogat, amelyet a vese egy adott anyagtól (adott eseben az ureától) egy perc alatt megtisztít (ureaclearance).

1924-től kezdve: Alfred N. Richards és munkatársa, A. M. Walker finom üvegkapillárisokkal folyadékot vesznek kétéltűek (Rana pipiens és Necturus maculosus) nephronjainak különböző szakaszaiból (mikropunkció). Kidolgozzák a nyert, néhány μl-nyi folyadék elemzésének mikroanalitikai módszereit. Igazolják, hogy a glomerulusokban valóban ultrafiltrátum képződik, és ez a filtrátum a tubulusrendszerben módosul.

1926: P. B. Rehberg feltételezi, hogy a kreatinin csak filtráció útján kerül a vizeletbe, és emberben meghatározza a kreatininclearance-t, mint a glomerulusfiltráció értékét. (Valójában a kreatininmeghatározás és a kreatininszekréció elllentétes előjelű szisztemás hibái kiegyenlítették egymást, és a Rehberg által meghatározott érték eléggé pontos.)

1931-től: Homer W. Smith és munkatársai hosszadalmas munkával igazolják, hogy az inulin szabadon filtrálódik, de nem reabszorbeálódik, és nem szecernálódik. Ettől kezdve az „inulinclearance” a glomerulusfiltráció meghatározásának referenciamódszere (etalon). Smith és mtsai a későbbiekben kidolgozzák a vesén átáramló plazmamennyiség (RPF) meghatározásának módját előbb a diodrast nevű röntgenkontrasztanyag, majd a para-amino-hippursav clearance-e alapján.

1941: A. M. Walker és J. Oliver sikerrel végeznek emlősök veséjében glomerulus- és tubuluspunkciót, amellyel onnan folyadékot nyernek. Csak az 1950-es évek végétől kezdve vált a tubuluspunkció elfogadott kutatási eljárássá, azonban ekkortól forradalmasította az elképzeléseket.

Egy nehezen elfogadott, de érvényesnek bizonyult modell

1942: Werner Kuhn, bázeli fiziokémikus javasolja, hogy az általa szerkesztett matematikai modell alapján membránon keresztüli diffúzióval magyarázzák a vese koncentráló működését. 1951-ben Hargitay B. és W. Kuhn bevezetik a „ellenáramú sokszorozó elv”-et (Multiplikationsprinzip), mint a koncentrált vizelet képződésének alapját. Ugyanebben az évben H. Wirz, Hargitay B. és W. Kuhn – az ozmolalitások mérése alapján – a koncentrációs folyamat helyéül a velőállományt jelölik meg.

Genetika és molekuláris biológia

1963: G. W. Liddle és mtsai leírnak egy familiáris veseműködési rendelenességet, amelyet nátriumretenció, káliumveszteség és elhanyagolható aldoszteronszekréció jellemez (Liddle-szindróma). 1994-ben B. C. Rossier laboratóriumában Canessa és mtsai klónozzák az epithelialis nátriumtranszporter génjét, és a Liddle-szindrómát mint a gén funkciónyerő mutációját (gain of function mutation) ismerik fel.