Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

15. fejezet - A nátrium- és káliumkiválasztás hormonális szabályozása

15. fejezet - A nátrium- és káliumkiválasztás hormonális szabályozása

A normális cardiovascularis működés egyik fő feltétele az extracelluláris folyadéktérfogat megfelelő szinten tartása. Az extracelluláris folyadék térfogatát elsősorban a szervezet nátriumkészlete szabja meg: a nátriumkészlet változását az extracelluláris térfogat változása követi. A nátrium- és a káliumkiválasztást együtt tárgyaljuk, mert mind intrarenalis mechanizmusukban, mind szabályozásukban összefüggenek.

A szervezet nátriumforgalma

A felnőtt emberi szervezet nátriumtartalma mintegy 4100 mmol/70 kg tömeg (ez valamivel több, mint 90 g). A teljes nátriumkészletből mintegy 2900 mmol a kicserélhető nátriumkészlet, ez az a mennyiség, amely valamely bevitt radioaktív Na-izotóppal néhány óra alatt izotópegyensúlyba kerül. Az extracelluláris folyadékban mintegy 2000 mmol Na+ található, míg az intracelluláris Na+-ok mennyisége megközelíti a 600 mmol-t. A csontokban található nátriumsók számlájára kb. 300 mmol Na írható. A nem kicserélhető nátriumfrakcióhoz kb. 1200 mmol nátrium tartozik.

Az étrendtől függően a napi nátriumbevitel egyrészt az egyes népcsoportok/kultúrák, másrészt az egyes egyének között rendkívüli mértékben különbözik (százszoros különbség is van). A nyugati féltekén az átlagos NaCl-bevitel 140 mmol/nap (kb. 8 g). Ez a kicserélhető nátriumkészlet csaknem 5%-a. A bevitel eltéréseit az ürítés megfelelő eltérései kompenzálják, a bevitel és az ürítés pontosan kiegyensúlyozott. Az ember nagyon kicsiny nátriumbevitel mellett is élhet – alacsony sótartalmú étrenden a bevitel kevesebb, mint egytizede lehet az átlagos értéknek –, de hosszú távon a nátriumhiány perturbációkkal szemben (pl. vérvesztés, gyomor-bél rendszeren keresztüli folyadékvesztés) sérülékenyebbé teszi a keringési rendszert. Sokkal kevésbé egyértelmű a magas nátriumbevitel hatásainak megítélése: bizonytalan, hogy mekkora lehet az a konyhasóbevitel, amelyet hosszú távon a szervezet ártalom nélkül képes elviselni.

A nátriumürítés alkalmazkodása a megnövekedett nátriumbevitelhez hosszabb időt igényel, és a natriumbeviteli többlet rövid időre extracelluláris hiperozmózishoz vezet. Ameddig a nátriumürítés nem követi a megnövekedett nátriumbevitelt, két időleges korrekciós mechanizmus működik: az első a sejtekből a hiperozmotikus extracelluláris térbe irányuló vízvándorlás (ozmotikus kiegyenlítődés), a második, ennél fontosabb mechanizmus a vízfelvétel fokozódása, amelyet a fellépő szomjúságérzet közvetít (l. a 39. fejezetet). Mindezek következtében, egészen addig, amíg a vese ki nem üríti a többlet nátriumot, az extracelluláris folyadék térfogata magasabb szinten van. A vízforgalom jól működő szabályozása mellett sem pozitív, sem negatív nátriumegyenleg nem változtatja meg tartósan sem az extracelluláris ozmolalitást, sem a Na+-koncentrációt, és csak az extracelluláris folyadék térfogata követi a szervezet nátriumtartalmában bekövetkezett változást. A nátriumszabályozás rendellenességei során a plazma Na+-koncentrációja akkor tér el a normálistól, ha vagy a vízfelvétel, vagy a vízürítés szabályozása hibás. (Ez fordulhat elő mellékvesekéreg-elégtelenségben, amikor is a jelentős Na+-veszteség együtt jár a vízürítési képesség csökkenésével, és enyhe hyponatraemia jelentkezhet).

A teljes napi nátriumveszteségből a vesén keresztül ≈ 95%, a széklettel ≈ 4% és a verejtékkel (nem hőterhelés alatt) ≈ 1% távozik. Meleg klimatikus viszonyok mellett, vagy fizikai munka során a verejték útján a Na+-veszteség megnövekszik, és igen jelentős is lehet. Kóros körülmények között, gyomor-bél rendszeri fertőzés esetén vagy a tápcsatorna egyéb megbetegedéseiben a széklettel való nátriumvesztés lehet jelentős.

A nátriumürítés változtatásának intrarenalis tényezőit, az intrarenalis hemodinamikai tényezők szerepét a 14. fejezetben ismertettük. Ebben a fejezetben a nátriumürítés hormonális szabályozást írjuk le.

A nátriumkonzerválás/térfogatmegőrzés irányában ható hormonok a renin és a hatására képződő angiotenzin II, továbbá az aldoszteron; a nátriumterhelés/térfogattöbblet ellen a pitvari natriureticus peptid (ANP) védi a szervezetet. A szabályozó tényezők egymást erősítve hatnak. Néhány példát említve, a renin-angiotenzin rendszer szabályozza a nátriumot visszatartó hormon, az aldoszteron elválasztását. Volumentöbblet esetén az ANP nemcsak közvetlenül szabályozza a veseműködést (fokozva a víz és a Na+ kiválasztását), hanem csökkenti az aldoszteronszekréciót is.

A szárazföldi állatok evolúciója során sokkal fontosabb volt a víz és a NaCl megőrzése, mint ezen anyagok eliminációja: a szabályozó mechanizmusok többsége (az ANG II, az aldoszteron és az AVP, továbbá a szimpatikus idegrendszer) a Na+- (és a víz) megőrzésre irányul, míg hormonként egyedül az ANP véd a volumentöbblettel szemben.

A sómegőrző mechanizusok túlsúlya a magas napi NaCl-bevitellel együttesen hatva az ember egészségét veszélyeztetheti. A magas vérnyomás (artériás hypertensio vagy hypertonia) az ipari társadalmakban endémiás, és jelenleg nem zárhatjuk ki a Na+-megőrző mechanizmusok túlműködésének, továbbá a túlzott nátriumbevitelnek a szerepét a magas vérnyomás kifejlődésében.

A renalis renin-angiotenzin rendszer

A renin-angiotenzin rendszer az extracelluláris folyadéktérfogat és a cardiovascularis rendszer egyik legfontosabb szabályozója: fiziológiás funkciói közé tartozik a nátrium és a víz renalis konzerválása, továbbá a vízfelvétel szabályozása. [A címben azért említünk renalis renin-angiotenzin rendszert, mivel a rendszer elemei több szövetben (pl. az agyban) jelen vannak, és valószínűleg helyi hatásokat váltanak ki.]

A renalis renin-angiotenzin rendszer kulcsfontosságú tagját, a juxtaglomerularis apparátust a 14. fejezetben írtuk le. Az apparátus endokrin funkciójú granularis sejtjeiben szintetizálódik a prorenin (prohormon), amiből proteolizissel alakul ki a renin (hormon), és a később ismertetett szekréciós ingereknek megfelelően jut a vérkeringésbe.

Az angiotenzinek képződése

A renin specifikus fehérjebontó enzim, amely szubsztrátjából, az angiotenzinogénből (amely a májban termelődő plazmafehérje) egy dekapeptidet, angiotenzin I-et hasít le (l. a 12-3. ábrát). Az inaktív angiotenzin I az angiotenzinkonvertáló enzim (angol eredetű rövidítése ACE) hatására aktív oktapeptid hormonná, angiotenzin II-vé (ANG II) bomlik. Az ACE a renalis és extrarenalis endothelium luminalis felszínén van jelen (különösen sok található a tüdőerek endothelsejtjein), de megtalálható a renalis interstitiumban is. Az ANG I → ANG II átalakulásban szerepet játszó angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) feleslegben van az endothelsejtek felszínén. Az ANG II keletkezésének limitáló tényezője tehát a renin, az ANG II plazmaszintjét a reninszekréció intenzitása és az enzimes elbomlás sebessége határozza meg. Az ACE normálisan nem limitálja az átalakulás sebességét, csak akkor válik sebességkorlátozó tényezővé, ha aktivitását gyógyszeresen, ACE-gátlók alkalmazásával gátoljuk. A klinikai gyakorlatban a reninkoncentráció vagy a reninaktivitás meghatározása tájékoztat a rendszer működési állapotáról.

Az angiotenzin II hatásai

A renin-angiotenzin rendszerben a szabályozó funkciójú molekula az angiotenzin II. Az ANG II hatásai legnagyobb részét az 1-es típusú angiotenzinreceptorokon keresztül (rövidítése AT1) fejti ki. Az ANG II fiziológiás hatásáról csak akkor beszélhetünk, ha egy adott ingerre a szervezet válaszát ACE-gátlók vagy receptorantagonisták [specifikus, szájon keresztül adható ANG II-receptor-antagonisták (AT1-antagonisták)] csökkentik. Mind az ACE-gátlókat, mind az AT1-antagonistákat (pl. losartan vagy valsartan) gyógyszerként alkalmazzák az artériás hypertensio és a volumenszabályozás egyes rendellenességeinek kezelésére.

Az ANG II központi szerepet játszik az extracelluláris folyadék homeosztázisában: ebben renalis és extrarenalis hatások egyaránt vannak (15-1. táblázat). Az angiotenzin II ellensúlyozza mindazokat a változásokat, amelyek a reninszekréciót kiváltották.

Az ANG II csökkenti a vesében a Na+-filtrációt (glomerularis hatás, a vas afferens szűkítése révén), ezen kívül azonban közvetlenül is fokozza a Na+-reabszorpciót. Az ANG II közvetlen tubularis hatásának helye a proximalis tubulus. Fiziológiás koncentrációban az ANG II a Na+/H+ cserét (ezáltal a Na+- és a HCO3-reabszorpciót) fokozza, ezáltal csökken a distalis tubulusba érkező Na+-terhelés. Csökkent NaCl-bevitel esetén az ANG II Na+- és Cl-„takarékosságra” állítja át a szabályozást.

Az ANG II közvetíti a Na+-hiányos állapot tényét a mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtjeihez. A jelzés következménye a fokozott aldoszteronszintézis és -szekréció (l. alább).

Az ANG II-nek közvetlen érhatása is van: másodperceken belül vasoconstrictiót hoz létre az arteriolákban, növeli a perifériás ellenállást, és ezzel fokozza az artériás vérnyomást. Valamivel több időbe telik, amíg az angiotenzin II többi hatása létrejön. A keringésben lévő ANG II a központi idegrendszerben közvetlenül szerepel a szomjúságérzet kiváltásában (dipsogen hatás) és a vazopresszinszekrécióban (l. a 39. fejezetet).

6.12. táblázat - 15-1. táblázat . A. Az angiotenzin II akut és krónikus hatásai. Akut hatások

A hatás helye

Válaszreakció

Vese

Na+-filtráció csökkenése

Na+-reabszorpció fokozódása

Mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtjei

Aldoszteronszekréció (a vesében a Na+-reabszorpció és a K+-szekréció fokozódik)

Prekapilláris rezisztenciaerek

Vasoconstrictio, fokozott perifériás ellenállás

Diencephalon

Szomjúságérzés (ivás)

Fokozott AVP-szekréció


6.13. táblázat - 15-1. táblázat . B. Az angiotenzin II akut és krónikus hatásai. Krónikus hatás

A hatás helye

Válaszreakció

Erek

Angioproliferáció

Szívizom

Szívhipertrófia


A reninszekréció szabályozása

Amint említettük, a renalis renin-angiotenzin rendszerben a szabályozott lépés a juxtaglomerularis apparátus reninszekréciója, a reninszekréció fokozódása automatikusan az angiotenzin I (ANG I) keletkezésének fokozódásával jár. A reninszekréció szabályozásában szereplő ingereket három főbb csoportba sorolhatjuk (15-1. ábra):

  • a veseperfúzió csökkenése, nyomásesés a vas afferens területén,

  • a nátrium-klorid-koncentráció csökkenése a tubulusban és

  • az aktivitás fokozódása a juxtaglomerularis apparátushoz futó szimpatikus idegekben.

Az első kettő a volumenhiányt közvetlenül indikáló jelzés, a harmadik pedig a volumenhiány reflexes következménye.

15-1. ábra . A reninszekréció szabályozása . A római számok a megfelelő agyidegekre (IX. és X.) vonatkoznak; β1-R: adrenerg β1-receptor

A juxtaglomerularis sejteken érvényesülő (közvetlen) mechanikai hatások

A reninszekréció fordítottan arányos a vese véráramlásával. Az átáramlás változását a juxtaglomerularis sejtekhez közvetítő jel az arteriola afferensek transmuralis nyomása: ennek csökkenése fokozza a reninelválasztást („renalis baroreceptor mechanizmus”). 80 Hgmm perfúziós nyomás felett a reninelválasztás alacsony, ha azonban a nyomás ez alá az érték alá csökken, a reninelválasztás fokozódik. A vese izolált ischaemiája, akár emberben spontán jelentkezik, akár kísérleti állatban a veseartéria szűkítésével jön létre, reninelválasztáshoz vezet. Reninszekréciót vált ki kóros körülmények között az intrarenalis nyomás fokozódása (ami szintén a transmuralis nyomást csökkenti).

A macula densa jelzéseinek aktiváló hatása

A reninszekréciót a szervezet krónikus nátrium-klorid hiánya is kiváltja. Ebben a szenzor szerepét a distalis kanyarulatos csatorna kezdeti szakaszán elhelyezkedő macula densa sejtek töltik be, amelyek a distalis kanyarulatos csatorna kezdetén áramló folyadék NaCl-koncentrációját érzékelik (a macula densa sejtek valószínűleg a kloridkoncentrációra érzékenyek), és a változást a juxtaglomerularis sejtekhez továbbítják. Ez a szabályozás lassú, elhúzódó. A leírt mechanizmust támasztja alá, hogy amikor sómegvonásos állapotban a macula densához eljutó NaCl mennyisége tartósan csökken, a juxtaglomerularis apparátus granularis sejtjei renint választanak el. A tartós sóhiányt a reninkoncentráció emelkedése a plazmában, továbbá a prorenin gén fokozott átírása kíséri, mindkettő része a hosszú távú hatásnak. Tartós diuretikumkezelés a fellépő NaCl-depléció miatt vezet reninszekrécióhoz.

A juxtaglomerularis sejtek szimpatikus idegi aktiválása

A juxtaglomerularis sejteknek szimpatikus beidegzése van. Az idegvégződésekből felszabaduló noradrenalin (vagy a vérkeringéssel érkező adrenalin) a sejteken lévő β1-receptorokat ingerelve fokozza a renin szekrécióját (l. a 14-5. ábrát). A szimpatikus idegrendszer reflexes aktiválását ugyanazok a cardiovascularis változások indítják meg, amelyek közvetlenül is reninszekréciót váltanak ki, így az artériás vérnyomás vagy az extracelluláris folyadék térfogatának csökkenése. A reflexogén areák valójában a cardiovascularis rendszer különböző pontjain elhelyezett nyújtási receptorok, amelyek a disztenzió okozta feszülést érzékelik (térfogatszenzorok, „alacsony nyomású receptorok” a tüdőerek és a pitvarok falában, l. a 12. fejezetet). Passzívan ferde testhelyzetbe hozott, majd így megtámasztott egyénekben a vér az alsó testfélben gyűlik össze, és ez reflexesen reninszekréciót vált ki. Az aortaív és a carotis sinus falában elhelyezkedő „magas nyomású receptorok” felől szintén aktiválódhat a rendszer.

A renin-angiotenzin rendszer szerepe az emberi magas vérnyomás keletkezésében

Krónikus vesebetegségekben az artériás vérnyomás emelkedett. Állatkísérletekben a veseartéria szűkítése volt a veseeredetű magas vérnyomás első modellje. A beszűkítéstől distalisan az arteria renalisban a nyomás, és ezzel együtt a vese perfúziója csökken. A szűkítés után azonnal emelkedik a kísérleti állatok artériás vérnyomása (Goldblatt-hypertonia), és emelkedik a vérben a reninaktivitás. Ez csak néhány napig tart, majd mérséklődik. Azokban a betegekben azonban, akikben a veseartériát valamely kóros folyamat szűkíti be, a hypertonia tartós, addig áll fenn, amíg a szűkületet sebészileg meg nem oldják.

A renalis hypertoniának sok módosított kísérleti modellje is született. A vizsgálók az emberi hypertonia betegség kísérleti modelljét kívánták kialakítani, azonban az emberi megbetegedés az esetek többségében nem renalis eredetű. Ennek ellenére azok a gyógyszerek, amelyek a reninszekréciót csökkentik (idetartoznak a szimpatikus β-receptor-blokkolók), a reninhatás gátlószerei, az ACE-gátlók, továbbá az említett AT1-gátlók eredményesen alkalmazhatók a hypertonia kezelésében és az artériás vérnyomás normalizálásában.

Mineralokortikoid hormonok

A mineralokortikoid hormonok részlegesen felelősek a szervezet Na+-homeosztázisáért, kizárólagos szabályozói a K+-homeosztázisnak, és befolyásolják a vese H+-szekrécióját. A mellékvesekéreg három rétegének (a felületi zona glomerulosa, és a „mély” zona fasciculata és reticularis, l. a 30. fejezetet) sejtjei közül egyedül a zona glomerulosa sejtjeiben fejeződik ki az aldoszteronszintáz (az új nómenklatúra szerint CYP11B2), és így csak ott képződhet a fő mineralokortikoid hormon, az aldoszteron.

Még a hormonok felfedezése előtt, a 19. század közepén vált ismertté, hogy a mellékvese életfontosságú szerv, a mirigy pusztulása emberben halálhoz vezet. Csak a 20. század első felében fedezték fel, hogy az életet fenyegető tüneteket a mellékvesekéreg-hormonok hiánya okozza, és ezeknek a hormonoknak egyik csoportját a glukokortikoidok, másik csoportját a mineralokortikoidok képezik. (Érdekesség, hogy a mineralokortikoidok közül elsőként a dezoxikortikoszteront (DOC) ismerték meg, ami fiziológiásan a glukokortikoidok bioszintézisében intermedier, és csak kóros körülmények között van hatása, a valódi mineralokortikoid, az aldoszteron felfedezése 1953-ig váratott magára.)

A mineralokortikoid hormonok hatásai

A mineralokortikoid hormonok egyes Na+-okat abszorbeáló és/vagy K+-, ill. H+-okat szecernáló hámsejteken fejtik ki hatásukat (mineralokortikoid célsejtek). Emberben ilyen sejtek vannak a vese gyűjtőcsatornáiban, a vastagbélben, a nyálmirigyek és a verejtékmirigyek kivezetőcsöveiben. Ezeken a sejteken a mineralokortikoidok hatásának élettani jelentősége nem azonos: a vesére kifejtett hatás életfontosságú, a vastagbélre és a verejtékmirigyekre kifejtett hatás egyes különleges körülmények között fontos lehet, míg a nyálmirigyeken érvényesülő hatás következmény nélküli.

A mellékvesekéreg-hormonok receptorai: a „prereceptor specificitás”

A mellékvesekéreg szeroidhormonjai – mint a többi szteroidhormon – hatásukat intracelluláris receptorokhoz kötődve fejtik ki. A glukokortikoidok és a mineralokortikoidok hatásait két receptor, a mineralokortikoidreceptor – amelyet I. típusú glukokortikoidreceptornak is említenek –, továbbá a II. típusú glukokortikoidreceptor közvetíti. A mineralokortikoidreceptor nagyjából azonos affinitással köti a mineralo- és a sokkal nagyobb koncentrációban jelen lévő glukokortikoidokat. Az előbb felsorolt mineralokortikoid célsejtekben – fiziológiás körülmények között – azonban mégis csak a mineralokortikoid hatás érvényesül. Ennek oka egy egyedi mechanizmus, az ún. prereceptorspecificitás. Ezekben a sejtekben ugyanis egy enzim, a 2. típusú 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz rövid időn belül hatástalanítja a glukokortikoidokat (a kortizolt kortizonná, a kortikoszteront 11-dehidrokortikoszteronná alakítja). A glukokortikoidoknak ezért fiziológiás koncentrációban nincs mineralokortikoid hatásuk. A mineralokortikoidok viszont, amelyek nem szubsztrátjai az enzimnek, nem szenvednek bomlást, így kifejtik hatásaikat. Kóros körülmények között, excessziv nagy koncentrációban azok a glukokortikoid molekulák, amelyeknek még nem volt idejük inaktiválódni, aktiválják a receptort, tehát mineralokortikoid hatást fejthetnek ki. (Azokban a sejtekben, amelyekben van mineralokortikoidreceptor, de nincs jelen az említett dehidrogenáz – pl. a központi idegrendszerben – a glukokortikoidok is hatnak a mineralokortikoid-receptorokra.)

A mineralokortikoidreceptor farmakológiai antagonistája a spironolakton, amely megakadályozza a mineralokortikoidok hatását.

A Na+-reabszorpcióra kifejtett hatás

A mineralokortikoidok a gyűjtőcsatornák szakaszán fokozzák a Na+ visszaszívását: alapszintű mineralokortikoid hormon elválasztás nélkülözhetetlen a gyűjtőcsatornák nátrium-visszaszívásához. A glomerulusokban filtrált mintegy 25 000 mmol nátriumból a mineralokortikoidok mindössze 500 mmol (!) reabszorpcióját szabályozzák. Ennek ellenére mineralokortikoidhiányban (Addison-kór) – hacsak az állapotot nem kezelik – végzetes nátriumelszegényedés következik be. Ennek tükörképeként megnövekedett mineralokortikoid hatás alkalmával fokozott nátriumreabszorpció és nátriumretenció jelentkezik. A mineralokortikoid hormon többlete csaknem zérusra csökkentheti a nátriumkiválasztást.

Celluláris hatásmechanizmus. A mineralokortikoidok hatásában – némileg önkényesen – két fázist különböztünk meg. A korai hatás 20–60 min lappangási idő (latenciaperiódus) után kezdődik. Valószínű, hogy ezen idő alatt mineralokortikoidokkal indukált géntermékek jelennek meg, amelyek aktiválják az addig is jelen lévő epithelialis nátriumcsatornákat (ENaC), továbbá a Na+–K+-pumpát. A mineralokortikoidok egyik korai hatását az apicalis membrán Na+-permeabilitására fejti ki: a Na+-konduktancia néhány órán belül fokozódik. A késői hatás több óra után jelentkezik. Ennek során epithelialis nátriumcsatornák és Na+–K+-pumpamolekulák szintetizálódnak (a transzportfehérjék hosszú távú szabályozása). Ehhez járul hozzá néhány mitokondriumenzim szintézisének felgyorsulása (a fokozott Na+-reabszorpcióhoz több energiára van szükség, amit a mitochondriumok szolgáltatnak).

A mineralokortikoid hormonok szerepe a kálium- és H+-kiválasztás szabályozásában

A mineralokortikoidok fokozzák a K+-szekréciót: a Na+–K+-pumpa fokozott működése és a luminalis Na+-csatornákon keresztüli megnövekedett Na+-beáramlás egyaránt kedveznek a K+-szekréciónak. Mineralokortikoidhiányban káliumretenció lép fel. Ha a mineralokortikoidszint alacsony, az intracelluláris K+ a luminalis ROMK-csatornák helyett a basolateralis membrán K+-csatornáin keresztül hagyja el a sejtet (azaz a szekréciós út helyett K+-körforgás indul meg).

A mineralokortikoidok az ember és néhány emlős faj gyűjtőcsatornáinak köztes sejtjein növelik a luminalis H+-pumpa aktivitását, ezzel a H+-szekréciót. (A mineralokortikoidoknak a vastagbél H+-szekréciójára kifejtett hatása eltér ettől a modelltől. A stimulált H+-szekréció a colonban a Na+/H+ kicserélő karrier fokozott működésével függ össze, a hormonok ezért a vastagbélből való Na+-felszívást is elősegítik.)

A mineralokortikoidok hiánya

A mellékvesekéreg teljes pusztulását követő állapot tüneteit emberben Thomas ADDISON írta le (Addison-kór). A tünetek mai szemmel részben a glukokortikoid hormonok hiányának tudhatók be (l. a 30. fejezetet), de jelenlegi tudásunk alapján visszatekintve a betegek halálát részben a mineralokortikoidhiány okozhatta. A vesén keresztüli Na+-vesztés az extracelluláris folyadék térfogatának csökkenését, exsiccosist („kiszáradás”), a vér besűrűsödését (haemoconcentratio), az artériás vérnyomás csökkenését, a vérkeringés teljes összeomlását, az ún. „addisonos krízis” kialakulását vonta maga után. A K+-retenció miatt hyperkalaemia lépett fel. Sok évtizeddel később fedezték csak fel, hogy a betegek állapotát egy ideig javítani lehet, ha ivóvizük helyett nátrium-klorid- oldatot itattak velük, és a K+-ban gazdag növényi táplálékokat kerülték.

Ritkán fordul elő az I. típusú glukokortikoidreceptor hiánya, a pseudohypoaldosteronismus. A következmény nátriumvesztés és káliumretenció, amely azonban viszonylag könnyen korrigálható magas nátrium- és alacsony káliumtartalmú étrend segítségével.

Mineralokortikoidtöbblet

Röviddel az aldoszteron felfedezése (1953) után már leírták, hogy a mellékvesekéreg zona glomerulosájának autonóm túlműködése aldoszteron-túltermelést eredményez (primer hyperaldosteronismus, leírója után Conn-szindróma). Az állapot valamennyi jellemzőjét ki lehet következtetni az előzőekben leírtak alapján: Na+-retenció, következményes artériás hypertonia, valamint K+-depléció, hypokalaemia és az inadekvát H+-szekréció következtében metabolikus alkalosis. A primer hyperaldosteronismus állapotában a plazma reninaktivitása – a negatív visszacsatolás következtében – alacsony; az állapot tehát nem a szabályozó renin-angiotenzin rendszer túlműködésének következménye.

A szekunder hyperaldosteronismus oka, hogy a renin-angiotenzin rendszer aktiválódik (pl. olyan mértékű oedema következtében, amely csökkenti a keringő vértérfogatot), és az ANG II fokozza az aldoszteronszekréciót. A szekunder hyperaldosteronismus következményei hasonlóak, mint a primer hyperaldosteronismuséi.

A ritka, potenciálisan végzetes kimenetelű látszólagos mineralokortikoidtöbblet egészen más mechanizmussal keletkezik. Az állapot oka a 2. típusú 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11ßHSD2) hiánya (genetikai rendellenesség): ezért a glukokortikoidok a vesében nem inaktíválódnak, és az ún. mineralokortikoidreceptorhoz kötődnek. Ebben a ritka kórképben nem történik más, mint hogy a „prereceptor specificitás” nem érvényesül, és a glukokortikoidok – kivételesen – mineralokortikoid hatásokat váltanak ki. A vérplazma aldoszteronkoncentrációja a működö negatív szabályozások következtében egyébként alacsony. Az enzimdefektus születéstől fogva jelen van, az érintett gyermekekben súlyos Na+-retenció és artériás hypertonia alakul ki; a gyermekek többnyire nem érik meg a felnőttkort.

A mineralokortikoidszekréció szabályozása

A zona glomerulosa sejtek hormonszekrécióját a szervezet Na+- és K+-ellátottsága negatív visszacsatolással szabályozza. A szekréciót befolyásoló tényezőket a 15-2. ábra foglalja össze.

A glomerulosasejtek – hasonlóan a többi szteroidhormont elválasztó sejthez – nem tárolják a szintetizált mineralokortikoidokat; minden szekréciós inger a szintézis gyorsulását jelenti.

A Na+-bevitel csökkenése, a szervezet Na+-hiányos állapota a napi aldoszteronszekréció fokozódásával jár; alacsony nátriumtartalmú diéta mellett a plazma aldoszteronszintje magas. A Na+-hiány közvetve, a renin-angiotenzin rendszeren keresztül indukál aldoszteronszekréciót, a nátriumhiány tényét az ANG II közvetíti a glomerulosa sejtekhez, amelyek az ANG II-re az aldoszteronszekréció fokozásával reagálnak. Hosszan tartó nátriumhiányban a zona glomerulosa hipertrofizál, aldoszteronszekréciós kapacitása megnő.

A Na+-hiány tükörképeként magas nátriumbevitel esetén az aldoszteronszekréció a bazális szint alá csökken, és nagyon magas nátriumbevitel mellett a plazmából eltűnhet az aldoszteron. A nátriumtöbblet, ami az extracelluláris folyadék térfogatának növekedésével jár (hypervolaemia), az atrialis natriuretikus peptid (ANP)szekrécióján keresztül csökkenti az aldoszteronelválasztást (l. alább).

A káliumegyensúly szabályozója a mellékvesekéreg zona glomerulosa mineralokortikoid hormon elválasztása, ezért a hyperkalaemia elleni egyetlen védekező mechanizmus a hyperkalaemiával indukált mineralokortikoid-szekréció. A hyperkalaemia közvetlenül hat a zona glomerulosa sejtjeire.

A mellékvesekéreg zona fasciculatájában és reticularisában a glukokortikoid hormonok szintézisének fő szabályozója az adenohypophysis adrenokortikotrop hormonja (ACTH). ACTH hiányában a két említett zóna sorvad, hormonszekréciójuk elégtelenné válik (l. a 28. és 30. fejezetet). Az ACTH szerepe a zona glomerulosa szekréciójában is kimutatható. ACTH-receptorok a glomerulosasejteken is vannak, és egyszeri adagban adott ACTH rendkívül hatásos ingere a mineralokortikoidszekréciónak.(ACTH adása után az aldoszteronszekréciós válasz nagyobb, mint bármely más ingert követően.) Tartós ACTH-emelkedés esetén viszont az aldoszteronszekréció elveszti ACTH-érzékenységét, és a plazma aldoszteronszintje helyreáll. Az adenohypophysis jelenléte szükséges a fiziológiás ingerekre létrejövő maximális aldoszteronszekréciós válaszhoz. A zona glomerulosa azonban az adenohypophysis hiányában nem atrofizál, és a bazális aldoszteronszekréció sem változik, továbbá mineralokortikoidhiány tünetei sem lépnek fel.

15-2. ábra . A mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtek aldoszteronszekréciójának szabályozása

Pitvari natriuretikus hormon/peptid (ANP)

A pitvari (atrialis) natriuretikus hormon/peptid [ANP, további szinonimák pitvari (atrialis) natriuretikus faktor, ANF, atriopeptin] a nátrium-klorid és a térfogattöbblet, az ezzel járó vérkeringési túlterhelés elleni szabályozó mechanizmus része. Az ANP-t a szív termeli, és juttatja a keringésbe.

Az ANP 28 aminosavból álló peptid, amely egy nagyobb prekurzormolekula hasításából keletkezik. Az ANP-hez hasonló peptidek több helyen is szintetizálódnak a szervezetben, és ezeket az ABC szerint BNP-nek és CNP-nek nevezték el: ezek három típust képviselnek, mindegyiknek több szerkezeti variánsa is van.

Az ANP két, különböző típusú sejtmembrán-receptorhoz kötődhet. Az egyik a jelátvitelhez kapcsolt receptor, amely az ANP biológiai hatását közvetíti. Az ANP-jel a guanilát-cikláz aktiválásán keresztül emeli a célsejt cGMP-szintjét (l. az 5. fejezetet). A másik receptortípus az eliminációs („clearance”) receptor, amely biológiai hatást nem közvetít, és amelynek szerepe a peptid kivonása a keringésből.

Az ANP közvetlen és közvetett natriuretikus hatásai

Az ANP a térfogatszabályozásban és natriuresisben betöltött szerepét támasztja alá, hogy az ANP plazmakoncentrációja és a nátriumkiválasztás a napi (cirkadián) ritmus során párhuzamosan változik. Az ANP-szekréció fiziológiás határok közötti fokozódása, kis mennyiségű ANP befecskendezése, valamint az atriopeptidáz farmakológiai gátlása növeli a nátrium- és a vízkiválasztást. A hatásban több egyidejű, egymástól független mechanizmus szerepel.

A vesében az ANP megváltoztatja az intrarenalis hemodinamikát: tágítja az afferens arteriolát, a GFR ezért mérsékelten növekszik, így fokozódik a filtrált nátrium mennyisége.A proximalis tubulusokba jutó Na+-terhelés növekedésével a Na+-kiválasztás fokozódik. (A proximalis tubulussejteken nincs ANP-receptor, a proximalis tubulusokban jelentkező natriuretikus hatás a nagyobb filtráció következménye.) Az ANP viszont ANP-receptorokon keresztül közvetlenül csökkenti a belső velő gyűjtőcsatornáiban a Na+-reabszorpciót.

Az ANP további natriuretikus hatásai közé tartozik a nátriumot konzerváló hormonok elválasztásának mérséklése. Az ANP csökkenti a juxtaglomerularis sejtek reninszekrécióját és a mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtjeiben közvetlenül is csökkenti az aldoszteronszekréciót (ami a csökkent reninelválasztás miatt már amúgy is alacsonyabb).

Az ANP felszabadulása a pitvarokból

Elektronmikroszkópos vizsgálattal a pitvarizomzatban szekréciós granulumokra emlékeztető testek láthatók: ezek a granulumok az ANP prekurzorát tartalmazzák. A prepro-ANP (151 aminosav) pro-ANP-vé hasad, ebből alakul ki emberben a 28 aminosavból álló, biológiailag hatásos αANP. (A γANP a pro-ANP-nek az αANP lehasítása után megmaradt része.) Az emberi vérplazmában lévő immunreaktív ANP nagy része a pitvarokból származik.

Az ANP-szekréció aktiválásának ingere a pitvarok disztenziója. Emberben kimutatható az összefüggés a jobb pitvari nyomás növekedése és az ANP-szekréció között. A pitvardisztenzión alapuló közvetlen szekréció teljesen független mindazoktól a reflexes szabályozási mechanizmusoktól, amelyek a cardiopulmonalis receptorokból indulnak ki, és más hormonok (AVP, renin-angiotenzin rendszer) szekréciójára hatnak.

Az extracelluláris folyadék expanziója, a helyzetváltoztatás (álló helyzetből hanyatt fekvő helyzetbe való átmenet), továbbá a nátrium-klorid bevitelének fokozása a pitvardisztenzión keresztül növeli az ANP szekrécióját. A nátriummegvonásos diéta, továbbá egyes diuretikumok alkalmazása viszont csökkenti az ANP-szekréciót.

Az ANP plazmaszintjét a szekréciós ráta és az ANP elbomlása közti egyensúly határozza meg. Az ANP fiziológiás fél élettartama kb. négy perc. Az ANP lebontásában specifikus endopeptidázok („atriopeptidázok”) játszanak szerepet. Egyes szintetikus vegyületek szelektíven gátolják ezeket az endopeptidázokat, és így meghosszabbítják az ANP fél élettartamát, az ANP plazmaszintje megnő.

Az ANP-nek a vérkeringésből való eltüntetésében a már említett „eliminációs receptorok” is jelentős szerepet játszanak: az ANP ezekhez a receptorokhoz is kötődik, velük együtt internalizálódik, majd a sejt lysosomáiban bomlik le. Minthogy az ANP viszonylag kis peptid, egy része a vizelettel is ürül.

Mérföldkövek

A mellékvese szerepének felismerése és a mineralokortikoid hormon

1855: Thomas Addison leírja a mellékvesék elpusztulása után bekövetkező halálos kimenetelű betegséget, az Addison-kórt.

1856: C. E. Brown-Sequard megállapítja, hogy a mellékvesék eltávolítása a kísérleti állatok elpusztulásával jár.

1927: E. J. Baumann a mellékvesék eltávolítása után konyhasóoldatot infundál az operált állatoknak, és ezzel képes meghosszabbítani a kísérleti állatok életét.

1928-1931: E. J. Baumann és mtsai, W. W. Swingle és Pfiffner, továbbá Hartman és Brownell lipidoldószerekkel készítenek mellékvese-kivonatokat („cortin”), amivel meghosszabbítják a mellékvesekéregtől megfosztott kísérleti állatok életét.

1953: S. Simpson és J. F. Tait felfedezik, hogy a mellékvesekéregből előállított egyik szteroid különösen jelentős Na+-ot visszatartó hatással rendelkezik. Az „electrocortin”-nak nevezett anyag szerkezetét a következő évben állapítják meg, és ma aldoszteron néven ismerjük.

1961: J. Crabbe kimutatja, hogy az aldoszteron-előkezelés elősegíti a varangy bőrében a transepithelialis Na+-transzportot

A renin-angiotenzin történet és a hipertónia

1898: R. Tigerstedt és P. G. Bergman kísérleti állatoknak veseszövet-kivonatot fecskendeznek be, és megállapítják a kivonat vérnyomást emelő hatását. Az egyenlőre csak hipotetikus vérnyomásemelő anyagot „renin”-nek nevezik el.

1934: H. Goldblatt és mtsai a veseartéria részleges leszorításával a kísérleti állatok vérnyomásának emelkedését hozzák létre („Goldblatt-hypertonia”). Feltételezik, hogy hasonló mechanizmus játszhat szerepet a vesebetegek magas vérnyomásának kialakulásában. 1938-ban G. M. Pickering és M. Prinzmetal igazolják, hogy a Goldblatt-hypertoniát az ischaemiás veséből felszabadult renin okozza.

1940: E. Braun-Menendez és mtsai, továbbá I. H. Page és mtsai egyidőben kimutatják, hogy a renin hatására keletkezett anyag, amelyet az egyik munkacsoprt „angiotonin”-nak, a másik „hypertensin”-nek nevezett (a mai angiotenzin II) felelős a renin akkor ismert hatásaiért.

A natriuretikus hormon

1961: H. E. De Wardener és munkatársai feltételezik egy natriuretikus hormon létezését.

1981: A. J. De Bold és munkatársai leírják, hogy a pitvarizomzatból készült kivonat patkánynak intravénásan beadva natriuresist hoz létre.