Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

16. fejezet - A kalcium- és a foszfátforgalom hormonális szabályozása; a csontszövet élettana

16. fejezet - A kalcium- és a foszfátforgalom hormonális szabályozása; a csontszövet élettana

Az emberi szervezetben mintegy 1 kg kalcium van. Ennek kb. 99%-a hidroxiapatit kristályok formájában a csontok szervetlen állományának részét képezi, és a csontok mechanikai szilárdságáért felelős. Az extra- és az intracelluláris folyadékokban lévő kalciumionok csaknem valamennyi sejtfunkcióban alapvető jelentőségűek. Ezért életfontosságú, hogy az extracelluláris ionizált kalcium koncentrációja csak nagyon szűk határok között (1,16–1,18 mmol/l) változzék.

Az extracelluláris Ca2+-ok szerepe

Az extracelluláris Ca2+-koncentráció határozza meg az axonok normális ingerlékenységét, azaz a feszültségfüggő Na+-csatornák nyitási küszöbét: alacsonyabb extracelluláris [Ca2+] (hypocalcaemia) esetén már kisebb depolarizációnál nyílnak a csatornák, az ingerlékenység fokozódik. Ebben az állapotban a motoros idegek már kis mechanikai ingerlésre (az idegekre gyakorolt nyomás, kisebb ütés) is ingerületbe jönnek, és az általuk beidegzett izmok összehúzódnak. Alacsony Ca2+-koncentráció mellett (hypocalcaemia) izomgörcsök lépnek fel (tetánia), a gége és a légzőizmok görcse fulladásos halált okozhat. Magasabb Ca2+–szint mellett (hypercalcaemia) a Na+-csatornák csak nagyobb depolarizációra nyitnak, az ingerlékenység csökken. Megfelelő extracelluláris Ca2+-koncentráció szükséges a synapticus ingerületátvitelhez, a mirigysejtekben lezajló exocytosishoz, a szív, továbbá a simaizmok nagy részének ingerképzéséhez és kontrakciójához is.

A véralvadás folyamatában nagyon sok lépés Ca2+-függő (l. a 27. fejezetet). A Ca2+-szint in vivo csökkenése azonban soha nem okoz véralvadási zavart, mert a hypocalcaemia egyéb következményei már az előtt letálisak, mielőtt az alvadási zavar létrejöhetne.

A vérplazma kalciumfrakciói

A legtöbb anorganikus alkotórész (nátrium, kálium, klorid, hidrokarbonát) tekintetében a vérplazma ionizált koncentrációi azonosak az anorganikus anyag teljes koncentrációjával. A kalcium vonatkozásában más a helyzet. A vérben a teljes kalciumtartalomnak (2,5 mmol/l) közel fele negatív töltésű fehérjemolekulákhoz kötött, tehát nem ionizált állapotú, és nem is diffuzíbilis (16-1. táblázat). A diffuzíbilis kalcium nagy része (~ 1,2 mmol/l) ionizált, de kisebb része diffuzíbilis anionokhoz (citrát, foszfát, hidrokarbonát, egyes szerves anionok) kötött. Valamennyi szabályozási folyamat a vérplazma ionizált kalcium koncentrációjának fenntartására irányul.

A vérben a kalcium megoszlása a fehérjéhez kötött és az ionizált forma között a pH-értéktől függ: pH 7,4 fölött a fehérjék nagyobb mértékben ionizáltak, több kalciumot kötnek, és ezért a szabad Ca2+-ok koncentrációja csökken. Alkalózis a vérplazma Ca2+-koncentrációjának csökkenésével jár, és ez hypocalcaemiás tünetekhez, tetaniás görcsökhöz vezethet.

Az interstitialis folyadék fehérjekoncentrációja csak tört része a vérplazmáénak, és ezért az interstitiumban az összes és az ionizált kalcium koncentráció közelebb van egymáshoz. A sejtek közvetlen környezetének Ca2+-koncentrációja 1,2 mmol/l körüli érték: ez a koncentráció biztosítja a sejtek fiziológiás működését.

6.14. táblázat - 16-1. táblázat . A vérplazma kalciumfrakciói

Frakció

Koncentráció (mmol/l)

Nem diffúzíbilis, fehérjéhez kötött

1,15

Diffúzíbilis, komplexben kötött

0,15

Diffúzíbilis, ionizált („szabad” Ca2+)

1,2

Összes

2,5


Kalciumhomeosztázis: külső és belső kalciumforgalom

A szervezet kalciummérlegét a kalciumbevitel és a kalciumürítés határozza meg (16-1. ábra): kalciumegyensúly esetén a bevitel megegyezik az ürítéssel („külső kalciumegyensúly”). Az extracelluláris [Ca2+] stabilitásához „belső kalciumegyensúly”-ra is szükség van: ez az extracellulárisan oldott kalcium és a csontban lévő oldatlan kalcium közötti egyensúly, amely a két kompartment közötti folyamatos kicserélődés mellett csak minimális nettó eltolódást engedélyez. A kalcium homeosztázisát elsősorban a három kalciotrop hormon − parathormon (PTH), 1,25-(OH)2-D-vitamin (1,25-dihidroxi-D-vitamin, más nevén kalcitriol) és kalcitonin − irányítja.

16-1. ábra . A külső és a belső kalciumforgalom vázlata

Kalciummérleg: kalciumbevitel és kalciumürítés

A szegénység szintje fölött élő társadalmakban, főként amelyekben a tej- és a tejtermékfogyasztás jelentős, a táplálék naponta kb. 1 g (kb. 25 mmol) kalciumot tartalmaz. A bevitt mennyiség azonban csak részben szívódik fel, másik része a széklettel kiürül. (A széklettel még a bélbe kiválasztott kalcium is távozik) A bélből naponta nettó kb. 0,2 g (5 mmol) kerül a szervezetbe. A kalcium felszívását a bélből az 1,25-(OH)2-D-vitamin nevű hormon szabályozza (l. alább).

A kalciummérleg másik tényezője a vesén keresztüli ürítés. A glomerulusokban naponta mintegy 9 g (225 mmol) kalcium filtrálódik, és ennek legnagyobb része egyrészt passzívan a proximalis, másrészt aktívan a distalis kanyarulatos csatornákban reabszorbeálódik. Az utóbbi folyamatot a parathormon szabályozza. A vizelettel naponta kb. 0,2 g (5 mmol) kalcium (azaz a filtrált mennyiségnek mintegy 2%-a) ürül. A felszívás és az ürítés együttesen jelenti a szervezet külső kalciumforgalmát.

Növekedésben lévő szervezetben a kalciumbevitel nagyobb, mint a kalciumürítés (pozitív kalciummérleg). Szoptatás alatt a női szervezet a tejjel kalciumot veszít, ezért a kalciumbevitelnek és -felszívásnak fokozódnia kell. Ellenkező esetben a kalciummérleg negatív, az anyai szervezet a csontállományából veszít kalciumot (és foszfátot).

Belső kalciumforgalom

A vérplazma ionizált kalcium tartalma folyamatos kicserélődési egyensúlyban van a csontszövet interstitialis terében oldott kalciummal. A kicserélődés mellett a csont oldatlan állományából folyamatosan kalcium (és foszfát) megy oldatba, továbbá nagyjából ugyanannyi kalcium és foszfát épül be a csontállományba (l. a 16-1. ábrát). A csontból való kalciumkioldódás és visszaépülés igen jelentős mértékű (napi 500 mg), és ez a belső kalciumforgalom nélkülözhetetlen tényező a vérplazma Ca2+-koncentrációjának stabilitásában. A belső kalciumforgalom mind hormonális, mind parakrin szabályozás alatt áll.

A csontszövet élettana: a csontsejtek differenciálódása és működése

A gerinces fajokban a csontszövet biztosítja a mechanikai stabilitást, tartó vázát adja a szervezetnek, lehetővé teszi a helyváltoztatást, védelmet szolgáltat a központi idegrendszernek és a mellkasi szerveknek. A csontszövet tömegének nagy része a gyermek- és serdülőkorban fejlődik ki, de a folyamat folytatódik a fiatal felnőttkorban is, és a csontszövet tömege a 30-35. életévben éri el maximumát. A 40. életévet követően a csontszövet reszorpciója mindkét nemben meghaladja a csontszintézist, ezért a csontszövet tömege fiziológiásan is folyamatosan csökken.

Fiatal korban a csontállomány nagy része a porcsejtek átalakulásával, mineralizálódásával alakul ki (endochondralis csontosodás). Felnőtt korban – az endochondralis csontosodás kis mértékének megtartása mellett – az újonnan képződő csont kialakulása nem a porcsejtekből történik, hanem a felszíni csontsejtek alább leírt működésének eredménye (desmalis csontosodás). (A csontok kialakulására még a 28. fejezetben vissza térünk.)

A csontszövet az egész élet során folyamatosan átépül, lebomlik és újraszintetizálódik: ezt jelzi az angol nyelvből átvett remodeling kifejezés. Az állandó átépülés nélkülözhetetlen a csont épségének és tömegének megtartásához. Az átépülés hátterét a csontszövetet felépítő és lebontó sejtek összehangolt működése adja. A szabályozás hibáinak következménye a csontképződést meghaladó csontleépülés (osteoporosis) vagy hiányos csontlebontás (osteopetrosis).

A csontszerkezet kialakulása és a csont átépülése

A csontok felépítő és lebontó sejtes elemekből, továbbá a felépítő elemek által kiválasztott, majd mineralizálódott sejtközti mátrixból állnak. Általában a kialakult csontot két különböző szerkezetű állomány építi fel. A csont külső felszínén – és ha van velőüreg, akkor a belső felszínen – található a lamellákból álló kompakt csontállomány, ezen belül a szivacsos szerkezetű trabecularis csontállomány (angolul: cancellous bone). A mechanikailag ellenálló, nagyon szilárd kompakt csont építi fel a hosszú csöves csontok diaphysisét; az epiphysist kívül kompakt, belül trabecularis csont alkotja. A kompakt állomány koncentrikus lamellákból épül fel, amelyek közepén van a Havers-csatorna (innen angol neve: Haversian bone); a csatornában ér fut. A trabecularis csont hálózatot alkotó gerendái között sejtes állomány van; a csontvelő felépítésére és szerepére a 25. fejezetben térünk vissza.

A csontállomány kialakulása

A csontképzésben szereplő egyik sejtfejlődési vonal a mesenchymalis eredetű osteoprogenitor sejtekből (praeosteoblastokból) kiindulva osteoblastok kialakulásához vezet. (A mesenchymalis sejtekből még praechondrocyták/porcsejtek (chondrocyták), adipocyták, stromasejtek és myoblastok keletkezhetnek).

Az osteoprogenitor sejtek a csontok külső vagy belső felszínén foglalnak helyet, és belőlük – valószínűleg lokális humorális faktorok hatására – alakulnak ki a differenciált osteoblastok: ezek szintetizálják és szecernálják a csontszövet mátrixállományának makromolekuláit. Az extracelluláris mátrix az osteoblastokkal együtt képezi az osteoid szövetet, amely egy későbbi folyamatban kalcifikálódik (l. alább), és a különböző sejtes elemekkel együtt alkotja előbb a korai, majd az érett csontszövetet.

A mátrix makromolekulái közé tartoznak az I. típusú kollagén és a nem kollagén fehérjék (trombospondin, oszteonektin, oszteokalcin, különböző proteoglikánok és mások). Az I. típusú kollagénmolekulák rostokba szerveződnek, és intermolekuláris kötésekkel stabilizálódnak; ez adja a csont mechanikai szilárdságát, és felületet biztosít a hidroxiapatit kristályok megkötéséhez. A nem kollagén fehérjék elősegítik a Ca2+-ok és a hidroxiapatit kristályok megkötését.

A mátrix szintézise során az osteoblastok több növekedési faktort is elválasztanak, amelyek lerakódnak a mátrixban, majd az átépülés során bekövetkező osteolysis alatt felszabadulnak, és az átépülés szabályozásában szerepelnek.

Fejlődésük végső szakaszában az osteoblastok „körülépítik” magukat a szecernált fehérjékkel, osteocytákká differenciálódnak: ez a folyamat irreverzíbilis. Az egyes osteocyták mind egymással, mind pedig a felszíni osteoblastokkal hosszú nyúlványaikon keresztül érintkeznek (ezek a csontgerendák közötti szűk járatokban hálózatot alkotnak, a járatokon keresztül biztosított az osteocyták vérellátása is); a nyúlványokat réskapcsolatok kötik össze. A csont sejtes állományának nagy része osteocytákból áll: szerepükre a csontátépülésben alább térünk ki. Más osteoblastok lapos burkolósejtekké alakulhatnak: ez a folyamat reverzíbilis, a burkolósejtekből ismét osteoblastok képződhetnek.

A csontképzésben játszott szerepük mellett az osteoblastok alapvetőek az osteolysist végző osteoclastok kialakulásának és működésének irányításában; ebben sejt-sejt kapcsolatok, továbbá szecernált humorális szabályozó faktorok szerepelnek.

Mineralizálódás

A mátrix fehérjéinek szekréciója után, több napos időszak elteltével kezdődik a mineralizálódás, amelynek során a rostokká rendeződött kollagénmolekulák felszínén hidroxiapatit kristályok válnak ki. A csont interstitialis terében a kalcium- és az ortofoszfátionok (HPO42–) a helyi pH-értéken túltelített oldatot képeznek. Az oldatban tartást pirofoszfátanionok segítik elő. Amennyiben akár a kalcium-, akár az ortofoszfátionok koncentrációja helyileg emelkedik, vagy a pirofoszfátionok koncentrációja csökken, a túltelített oldatból apró hidroxiapatit kristályok válnak ki. Az osteoblastok alkalikus foszfatázának pirofoszfatáz aktivitása is van. Az enzim nemcsak a szerves foszfátésztereket bontja, hanem a jelen lévő pirofoszfátot is, ezzel fokozódik a kalcium-foszfát kicsapódása, létrejöhet a mineralizálódás.

Amennyiben a kalciumfelszívás vagy a kalciumbevitel elégtelen, és a vérplazma Ca2+-koncentrációja alacsony, a mátrix nem kalcifikálódik, az újonnan képződött csontszövet tartósan nem mineralizált osteoid szövetből áll. Leggyakrabban a D-vitamin hiánya felelős ezért az állapotért (l. a továbbiakban a rachitist és az osteomalaciát).

Az osteoclastok kialakulása

Az osteoclastok a csontok fiziológiás átépülésében vesznek részt, de jelentős szerepük van a csontok kóros elváltozásaiban is; ez utóbbiak az osteoclast fejlődési vonal hibás szabályozására, egyes hormonok rendellenes elválasztására vagy akut, ill. krónikus gyulladásos folyamatokra vezethetők vissza.

A csontban lévő érett osteoclastok a granulocyta/monocyta-macrophag irányban elkötelezett (CD14 markert viselő granulocyta-macrophag prekurzor, GMP) progenitor sejtekből alakulnak ki (l. a 25. fejezetet). A korai praeosteoclastok mononukleáris prefúziós osteoclastokká differenciálódnak, amelyek később többmagvú (multinukleáris) osteoclastokká fuzionálnak. A differenciálódáshoz egyrészt szolúbilis citokinek (M-CSF és IL-1, a citokinekre a 25. fejezetben térünk vissza), másrészt az osteoblastokkal kialakított sejt-sejt kontaktus szükséges (16-2. ábra). Az osteoblast a jelzést a RANK-ligand (RANKL) kifejezésével szolgáltatja: ez a fehérje részben az osteoblast integráns membránfehérjéje, azonban szolúbilis formában kiválasztásra is kerül. A RANKL az osteoclast vonal fejlődésben lévő sejtjein elhelyezkedő membránfehérjével reagál, ez a RANK (a betűszó az angol receptor activator of nuclear factor κB rövidítése). A RANKL-RANK kapcsolat az osteoclastdifferenciálódás legfontosabb tényezője; e mellett az M-CSF és IL-1 jelközvetítési utak nélkülözhetetlenek az osteoclast vonal végső differenciálódásához, és ezzel a sejtek aktiválásához (az M-CSF gén kiiktatását követően nem fejlődnek ki osteoclastok).

Az osteoclastdifferenciálódás/-aktiválódás különleges negatív szabályozója az osteoblastokból (és valószínűleg még egyéb sejtekből) származó szolúbilis faktor („csapda receptor”, decoy receptor), az oszteoprotegerin. Az oszteoprotegerin a RANKL-hoz kötődik, ezzel gátolja annak az osteoclaston lévő RANK-hoz kötődését, ezzel a többmagvú, funkcióképes osteoclastok kialakulását: az oszteoprotegerin fiziológiás gátlója a csontszövet felszívódásának. Oszteoprotegerinhiányos egerekben osteoporosis fejlődik ki. Az osteolyticus aktivátorok és a gátló oszteoprotegerin egyensúlya játszik szerepet a csont túlzott lysise, az osteoporosis, továbbá az elégtelen csontleépülés, az osteopetrosis elleni védelemben.

Az osteoclastok működésére több hormonnak van lényeges hatása, de ezek – egyetlen kivétellel – közvetve, az osteoblastokon keresztül hatnak (nincs is receptoruk az osteoclaston/osteoclastban).

A RANKL expresszióját az osteoblastokban két hormon, a PTH és az 1,25-(OH)2-D-vitamin, továbbá számos parakrin regulátormolekula (közöttük a PGE2 és több interleukin és kemokin) „felfelé szabályozza”. A T-sejtek különösen aktívak az osteoblastok által közvetített osteoclastdifferenciálódásban: ennek patológiai megnyilvánulása, hogy a csontszövetben előforduló gyulladás osteoclastaktiválással és osteolysissel jár. Az osteoclastogenesis megismerésével vált érthetővé, hogy egyes kóros folyamatok, idegen testek (pl. fog vagy ízületi protézisek) jelenléte, egyes rosszindulatú daganatok (pl. csontvelődaganat, myeloma) miért váltanak ki lokális osteolysist, csontritkulást. Az idegen testek vagy a daganatok körül kialakuló gyulladás során citokinek jelennek meg, ezek helyileg aktiválják az osteoclastogenesist, és megindul az osteolysis.

A citokinekkel aktivált osteoclastogenesist az ösztrogén hormonok tartják korlátok között. Az ösztrogének elnyomják az osteoblast/stromasejt rendszerből a jelzőmolekulák felszabadulását; ösztrogénmegvonás elősegíti az osteoclastképződést. A menopausa utáni ösztrogénhiányos állapotban az osteoclastok folyamatosan „túlaktiváltak”, és a remodeling során a csontreszorpció meghaladja a csontszintézist (postmenopausás osteoporosis, l. a 32. fejezetet).

Emberben a glukokortikoid hormonok többlete osteoporosissal jár. A glukokortikoidok gátolják az oszteoprotegerin produkcióját, ugyanakkor elősegítik a RANKL gén átírását. Ezek együttesen magyarázhatják a gyorsan progrediáló súlyos csontszövetveszteséget azokban az állapotokban, amelyekben a glukokortikoidok mennyisége jelentősen meghaladja a fiziológiás szintet. Osteoporosist válthat ki a krónikus gyulladásos folyamatokban terápiásan alkalmazott glukokortikoidok adagolása is (gyakori gyógykezelési ártalom).

16-2. ábra. Az osteoclastok fejlődése (A) és az osteoclastaktiválás szabályozása (B)

A csontállomány reszorpciója

A lokálisan aktivált osteoclastok egy integrinen keresztül „kihorgonyozódnak” a csont felszínén lévő fehérjékhez, ezzel szorosan zárt mikroüreget alakítanak ki. Ebbe az üregbe ürítik csontot bontó és oldó termékeiket. Az osteoclastok membránjában lévő V típusú H+-ATP-áz H+-okat szecernál az üregbe (16-3. ábra). A kalcium-foszfát oldékonysága a pH-tól függ. Az alacsony pH-jú közeg oldja a mátrix hidroxiapatit kristályait, a kalcium és a foszfát oldott állapotba kerül. Az osteoclast különböző hidrolitikus enzimeket is kiválaszt a környezetébe, ezek lebontják a mátrixfehérjéket és a proteoglikánokat. Ezáltal a mátrix mikroszkopikus fragmentumokra töredezik. Az aktivált osteoclast – minthogy macrophag – bekebelezi, és lysosomáiban tovább bontja a fragmentumokat (fagocitózis). Következményképpen reszorpciós üregek (lacunák) keletkeznek.

Az osteoclast nemcsak a csont felnőttkori átépülésében, hanem fiatalkorban a csontok morfogenezisében, pl. a velőüreg képzésében és a trabecularis csontszerkezet kialakításában is részt vesz. Ha az osteoclastogenesis hibás vagy az érett osteoclastok nem működnek megfelelően, a trabecularis csontot kompakt csontállomány helyettesíti, osteopetrosis jön létre. Az osteopetrosis ritkán előforduló genetikai eredetű emberi megbetegedés. Állatkísérletekben az osztoprotegerin gén „túlexpressziója” (transzgén egerekben) vagy a RANKL génjének deléciója (génkiiktatásos kísérletek) osteopetrosist hoz létre.

16-3. ábra. Az érett osteoclast működése

A csontátépülés (remodeling)

A remodeling azaz a csontátépülés folyamatát szemléletesen írja le a „téglafalmodell”. Ebben a csontot olyan egységekből kialakult szerkezetként írjuk le, amelyben az egyes egységeket egymástól függetlenül ki lehet cserélni, miközben a többi egység megmarad. A csontszövet egy-egy egysége adott időben az osteoclastok működése folytán lebomlik, majd a keletkezett csontszövethiányt az osteoblastok szintetikus működése pótolja (16-4. ábra). A kiváltásban szereplő, egymás után aktiválódó sejteket „csont-újraképződési egység”-nek (bone-remodeling-unit-nak) nevezzük.

Az átépülést megindító tényező még ismeretlen. Bizonyosnak látszik, hogy a folyamat megindulásának helyi oka is lehet. (Egy elmélet szerint a csontot érő mikrotraumák indítják meg a csontfelszívódást.) Az osteoclastokat aktiváló citokineken kívül prosztaglandinok, különösen a PGE2 szerepelhetnek az osteoclastok aktiválásában. A parakrin mediátorok meggyorsítják az osteoclastprekurzorok érését, felsorakoztatják és aktiválják az érett osteoclastokat.

A csontátépülés folyamán először egy adott helyen osteoclastok sorakoznak fel, majd alagutat vájnak a csontba, mikroszkopikus méretű üregek képződnek. Ez a szakasz 7–10 napig tart, majd az osteoclastok inaktiválódnak, később pedig apoptosisnak esnek áldozatul. Ezzel egyidőben a csontot burkoló sejtekből osteoblastok alakulnak ki, a lysis helyén felsorakoznak, majd megindul az új csont képzése. Ez a második szakasz hónapokat vehet igénybe. Az osteoblastok először nem mineralizált mátrixot (osteoid szövet) választanak el, amely a későbbiekben mineralizálódik. Az osteoblastok a csont képződésekor egy sor – már előbb említett – növekedési faktort is elválasztottak, amelyek a mátrixfehérjékkel együttesen rakódtak le. A reverziós fázis megindításában most ezeknek a lokális citokineknek és növekedési faktoroknak lesz szerepük. A csontállomány lysisével az addig immobilizált citokinek/növekedési faktorok felszabadulnak, és egyrészt gátolják az osteoclastok aktivitását, másrészt szabályozzák a helyreállítási fázist. Ha egyszer az átépülési folyamat megindult, akkor már saját maga által szabályozott ciklust képez.

A csontátépülésnek van egy adaptív funkciója is: tartós mechanikai terhelés hatására a csont alakja megváltozik. Ebben az osteocyták különleges működése szerepel: ezek a sejtek érzékelik az őket érő mechanikai terhelés aszimmetriáját (a csontot érő deformáló erőket), és a bennük keletkező mediátormolekulákon keresztül „átadják az információt” a környezetükben lévő osteoblastoknak és osteoclastonak. A csontra nehezedő tartós hajlítás hatására a konvexitáson csontreszorpció, a konkavitáson csontappozíció jön létre, a csont ellenálló képessége ezzel növekszik.

Átlagosan 50 éves korig a csontfelszívódás és csont-újraképződés egyensúlyban vannak, az átépülés hatásfoka teljes vagy közel teljes. E kor felett – amely a hormonális állapottól, nemtől és más tényezőktől függhet – kevesebb új csont képződik, mint amennyi azon a helyen lebomlott. Ez az oka a közép- és időskorúakban a csontállomány csökkenésének, az osteoporosisnak, amely a csontokat törékenyebbé, mechanikus hatásoknak kevésbé ellenállóvá teszi. Az átépülést jelentősen befolyásolja a hormonális háttér. A nemi hormonok hiánya a helyreállítási fázis csökkenéséhez vezet. Helyreállítási deficithez vezet a szervezetben keletkezett glukokortikoidtöbblet és a terápiás céllal adagolt glukokortikoid is.

16-4. ábra. A csontátépülés (remodeling) vázlatos szemléltetése

Akár az osteoblastok, akár az osteoclastok aktivitásfokozódásának – azaz a csontfelépítés és -lebontás közötti egyensúly megbomlásának – laboratóriumi módszerekkel mérhető következményei vannak. Így fokozott ostoblasztműködés esetén a szérumban kimutatható az alkalikus foszfatáz aktivitásának emelkedése. Fokozott csontlebontáskor a szérumban megjelennek a csontot felépítő fehérjék – pl az 1. típusú kollagén – jellemző lebontási termékei, a poszttranszlációs módosítással kialakult keresztkötött peptidek, továbbá az oszteokalcin és más csontfehérjék.

Kalciotrop hormonok

A mellékpajzsmirigy parathormonját (PTH), a D-vitaminból a szervezetben kialakuló 1,25-(OH)2-D-vitamint, valamint a pajzsmirigy C-sejtjeinek kalcitoninját kalciotrop hormonokként említjük, bár hatásaik szélesebb körűek, mint a kalcium-anyagcsere szabályozása. (Mint a következőkben kiderül, ebben az együttesben a kalcitonin – legalábbis emberben – nem egyenrangú partner.) A PTH és az 1,25-(OH)2-D-vitamin szintézisének szabályozása összefügg, egyes hatásaik hasonlóak, vagy egy irányba mutatnak. A három említett hormonon kívül azonban a kalciumforgalmat más hormonok is befolyásolják.

Parathormon (PTH)

Az emberi szervezetben normálisan négy, egyenként 40 mg-nyi mellékpajzsmirigy (glandula parathyreoidea) ágyazódik be a pajzsmirigy állományába. Ezeknek teljes műtéti eltávolítása után a vérplazma Ca2+-koncentrációja csökken, és az állapot kezelés nélkül halálhoz vezet. Parathyreoidectomiát követően az egész élet folyamán szubsztitúciós terápia szükséges a plazma ionizált kalcium koncentrációjának normális szinten tartásához.

A PTH filogenetikailag viszonylag új hormon, a szárazföldi életmódra való áttéréssel párhuzamosan fejlődött ki. A fejlődés során az eredeti gén megkettőződött, és kisebb módosulásokon ment keresztül. A PTH gén kódolja a PTH-t, amely a kalcium-anyagcsere fő szabályozója. A másik gén termékének, a PTH-rokon peptidnek (PTHrP) megmaradtak ugyan a kalciotrop hatásai is, de a PTH-tól eltérő, fiziológiásan főként parakrin funkciói vannak (l. alább).

A szekrécióra kerülő parathormon 84 aminosavból álló peptidlánc. A primer transzlációs termék a 115 aminosavból álló pre-pro-PTH, de az N-terminálisan elhelyezkedő szignálszekvencia a szintézist követően csaknem azonnal lehasad, és a mirigysejten belül már a 90 aminosavból álló, de biológiailag még inaktív pro-PTH van jelen. A pro-PTH-ban az N-terminálisan elhelyezkedő 6 aminosav megakadályozza a biológiai hatást. A szekréciót megelőzően hasad le a hat N-terminális aminosav, és a biológiailag már aktív peptid kerül szekrécióra.

A PTH-szekréció szabályozása

A mellékpajzsmirigy PTH-szekréciójának szabályozása negatív visszacsatolásokon alapul. A visszacsatolások egyike a vérplazma ionizált kalcium koncentrációjának közvetlen hatása a mellékpajzsmirigysejtre: a Ca2+-koncentráció csökkenése fokozza a PTH-szekréciót. A PTH különböző célsejtekre hatva emeli a vérplazma Ca2+-szintjét, majd az emelkedett Ca2+-szint hatásra csökken a mellékpajzsmirigyben a PTH-szekréció: így a szabályozási kör bezárul. Ez a szabályozás az 1,2 mmol/l körüli Ca2+-koncentráció-tartományban működik (16-5. ábra). A szabályozás kulcstényezője az extracelluláris Ca2+-koncentrációra érzékeny Ca2+-receptor, ami a G-fehérjéhez kapcsolt 7-TM proteinek közé tartozik. Ha a receptor Ca2+-okat kötött, a G-fehérje közvetíti a szekréciót csökkentő információt. Ha a Ca2+-receptor felől nem érkezik jelzés, akkor a mellékpajzsmirigysejt maximális intenzitással szintetizál és szecernál PTH-t.

16- 5 . ábra. Az extracelluláris Ca2+-koncentráció és a PTH-szekréció összefüggése. Brown, E. M. (1991): Extracellular Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell function and role of Ca2+ and other ions as extracellular (first) messengers. Physiol. Rev. 71. 371-411. alapján

A leírt szabályozási modellt egy ritka genetikai rendellenesség is alátámasztja. Az emberi Ca2+-receptor génje mutáció következtében hibás lehet, és a mutáns receptor nem érzékeny az extracelluláris Ca2+-okra. Ennek következtében a mellékpajzsmirigysejt nem érzékeli az extracelluláris Ca2+-ok jelenlétét, és szabályozás nélkül, nagy intenzitással szecernál PTH-t. A következmény a vérben tartósan magas PTH-koncentráció, ennek kóros következményeivel (l. a továbbiakat).

A tartós, több héten keresztül tartó hypocalcaemia nemcsak a meglevő mellékpajzsmirigysejtek PTH-szekrécióját fokozza, hanem a mirigysejtek oszlását, a mirigy hyperplasiáját is létrehozza. Minthogy ebben az állapotban a mellékpajzsmirigy-állomány növekedése (és a fokozott PTH-szekréció) a hypocalcaemia másodlagos következménye, az állapot neve pseudohyperparathyreosis (szekunder hyperparathyreosis). Ilyen állapot jön létre D-vitamin-hiányban, amikor a kalcium felszívása a bélből zavart, továbbá veseelégtelenségben. Az ilyenkor kórosan fokozott PTH-szekréció – és ennek következményei – csökkenthetők a Ca2+-receptorra ható agonistákkal.

A visszacsatolásos szabályozásban egy további tényező az 1,25-(OH)2-D-vitamin. PTH hatására fokozódik az 1,25-(OH)2-D-vitamin-szintézis (l. alább), ami viszont gátolja a mellékpajzsmirigysejtek PTH-szekrécióját. A két leírt szabályozásban az a különbség, hogy a Ca2+-szint-változás rövid időn belül szabályozza a PTH-szekréciót (ún. „percről percre” szabályozás), míg az 1,25-(OH)2-D-vitamin-szint emelkedése csak 12-24 óra alatt csökkenti a PTH szekrécióját (ún. „napról napra” szabályozás).

A PTH hatásai

A PTH – direkt és indirekt hatásain keresztül – az extracelluláris folyadék kalciumkoncentrációjának nélkülözhetetlen szabályozója; ezt a funkcióját még a csontszövet épségének kockáztatása árán is fenntartja, hypocalcaemia esetén a csontból mobilizál kalciumot (azaz az akut veszedelem elhárításnak van prioritása). A PTH közvetlen hatásai egyrészt a vesében, másrészt pedig a csontsejteken érvényesülnek, az indirekt hatást az 1,25-(OH)2-D-vitamin közvetíti a bélhez.

A PTH-receptor

A PTH hatását a plazmamembrán Gs-fehérjéhez kapcsolt PTH-receptoraiközvetítik. A PTH megkötésére a sejtek adenilát-cikláz-aktivitása fokozódik, a sejtek cAMP-tartalma nő. A PTH-molekulában egy adott szekvenciarészlet felelős areceptorhoz kötődésért, egy másik, ettől különböző szekvenciarészlet pedig a jelátvitel megindításáért, ezzel a biológiai hatásért. A PTH különböző helyeken történő hasításával és a molekula kémiai módosításával olyan PTH-analógokat lehet előállítani, amelyek ugyan megkötődnek a PTH-receptorokon, de biológiai hatást maguk nem váltanak ki, viszont kötődésükkel megakadályozzák a természetes PTH kötődését, valamint biológiai hatását. Ezek a vegyületek így PTH-antagonisták. Ezeknek a PTH-analógoknak a kórosan fokozott PTH (vagy a továbbiakban ismertetett PTHrP) hatásának mérséklésében van farmakológiai szerepe.

PTH-hatások a vesében

A PTH a vesében 3 különböző támadásponttal rendelkezik: a proximalis tubulusokban csökkenti a foszfát reabszorpcióját, a distalis tubulusokban fokozza a Ca2+ visszaszívását, végül fokozza az 1,25-(OH)2-D-vitamin szintézisét (l. alább). Végeredményben tehát PTH hatására nő a vizeletben az ürített foszfát (phosphaturia) és csökken a kalcium mennyisége, a vérplazmában viszont ellentétesen, növekedni fog a Ca2+- (hypercalcaemia) és csökken a foszfátkoncentráció (hypophosphataemia).

A glomerulusokban naponta kb. 180 mmol foszfát filtrálódik. A filtrált foszfát mintegy 85%-a a distalis tubulusszakasz előtt felszívódik (≈ 70% a proximalis kanyarulatos csatornában és 15% a proximalis egyenes szakaszban). A maradék ≈ 15% kiürül (ez a frakció jelentős szerepet játszik a vizelet aciditásának beállításában, l. a 17. fejezetet). A proximalis tubulusban a foszfátreabszorpció egy része transzcellulárisan, az apicalis oldalon elhelyezkedő Na-foszfát kotranszporterek segítségével történik. PTH hatására az egyik típusú Na-foszfát kotranszporter internalizálódik, és a sejten belüli lebomlik. A transzporter molekulák számának csökkenése az apicalis membránban csökkenti a foszfátreabszorpciót, és így fokozott foszfátürítést eredményez (phosphaturia). A foszfátveszteség miatt a vérplazma foszfátkoncentrációja csökken.

A glomerulusokban naponta kb. 200–220 mmol kalcium filtrálódik. A reabszorpcióban több egymást követő nephronszakasz vesz részt. A proximalis tubulusban a filtrált kalcium mintegy 60–65%-a szívódik vissza. A reabszorpció hajtóereje a tubulus lumene és az interstitium közötti kalciumkoncentráció különbsége. A kalciumreabszorpció párhuzamos a nátrium reabszorpciójával: a nátrium és a víz felszívódását követően ugyanis a lumenben megnövekszik a kalciumkoncentráció, és ez maga után vonja a kalcium passzív, paracelluláris reabszorpcióját. Ennek következtében a proximalis nátriumreabszorpció bármely változása a kalciumreabszorpciót ugyanabban az irányban változtatja meg: mindazok a diuretikumok, amelyek gátolják a proximalis Na+-reabszorpciót, megakadályozzák a kalcium passzív felszívódását is.

A Henle-kacs vékony szegmentuma csaknem teljesen átjárhatatlan kalcium számára. A Henle-kacs vastag felszálló szegmentumában a filtrált kalciumnak mintegy 20%-a reabszorbeálódik: itt a kalciumfelszívás hajtóereje a lumen pozitívitása. A kacsdiuretikumok, amelyek csökkentik a lumen pozitivitásának kialakulását, gátolják a kalcium reabszorpcióját.

A Henle-kacstól distalis szakaszokban a reabszorpció transzcellulárisan megy végbe, és hormonális szabályozás alatt áll. A distalis kanyarulatos csatornákban, a csatlakozó összekötő szegmentumban és a corticalis gyűjtőcsatorna kezdeti szakaszán a filtrált kalciumból kb. 10% szívódik vissza (egyes könyvek a felsorolt szakaszokat distalis nephron néven említik). Itt a felszívás független a nátriumreabszorpciótól: aktív transzcelluláris folyamat. Itt hat a PTH a Ca2+-reabszorpcióra. Az azonnali PTH-hatás az apicalis Ca2+-beáramlás fokozása (ebben a hatásban valószínűleg a Ca2+-csatornák foszforilációjának van szerepe). A második, késői hatás a transzportban szereplő fehérjék kifejeződésére irányul (transzkripcionális hatás).

Ezen hatások mellett a PTH a vese proximalis kanyarulatos csatornáiban fokozza az 1,25-(OH)2-D-vitamin kialakulásában kulcsszerepet betöltő 1α-hidroxiláz működését (l. alább). Ezzel lehetővé teszi a D-vitamin aktív metabolitjának, az 1,25-(OH)2-D-vitaminnak a képződését. Minthogy az 1,25-(OH)2-D-vitamin egyik funkciója a bélből való kalciumfelszívás elősegítése, a PTH ezzel a mechanizmussal is hypercalcaemizáló hatású.

PTH hatások a csontban

A PTH mind rövid, mind pedig hosszú távon fokozza a kalcium kilépését a csontokból, osteolyticus hatású.

A PTH rövid távú hatása 2–3 órán belül jelentkezik. Az osteocyták Ca2+-permeabilitása fokozódik, ezzel a kalcium a csont interstitialis teréből beléphet az osteocytákba, majd onnan átjut a kapillárisokba.

A PTH másik, lassabban kifejlődő és fontosabb hatása az osteoblastok közvetítésével von ki kalciumot a csontokból. Az osteoblastokon PTH-receptorok találhatók, a PTH egyike azoknak a tényezőknek, amelyek az osteoblastokon keresztül szabályozzák az osteoclastok működését. (Az osteoclastok membránjában nincs PTH-receptor.) A PTH hatására az osteoblastok membránjában megjelenik a már említett RANKL, ami stimulálja az osteoclastogenesist, és valószínűleg az érett osteoclastokat is aktiválja. A PTH ezen közvetett hatása kb. 12 óra elteltével fejlődik ki. A lebomlott csontszövetből származó kalcium a vérbe jut, hypercalcaemiát okoz.

A krónikusan emelkedett PTH-szint következményeként a csontok dekalcifikálódnak, csontcysták alakulnak ki (l. alább). Annál meglepőbb, hogy intermittálva, néhány naponként adagolt PTH csontfelépítő hatású, amit terápiásan, de megelőzésképpen is felhasználnak.

Összefoglalva,a PTH a külső és a belső kalciumforgalom legfontosabb szabályozója: PTH hatására a vérplazma ionizált kalcium koncentrációja fokozódik, a foszfátkoncentráció a vérben csökken; a PTH ezeket a hatásokat a kalciumürítés csökkentésével, a csontszövet anyagcseréjének lysis irányú változtatásával, a foszfátürítés fokozásával, továbbá – közvetett módon – a bélből való kalciumfelszívás fokozásával hozza létre. A vérplazma PTH- és Ca2+-koncentrációjának kóros változásait a 16-2. táblázatbanfoglaltuk össze.

6.15. táblázat - 16-2. táblázat. A plazma PTH- és Ca2+-koncentrációjának kóros változásai

Betegség

Elsődleges változás

Következményes (másodlagos) változás

Primer hyperparathyreosis

PTH-túlprodukció,

Magas plazma-PTH-szint

Hypercalcaemia

Szekunder hyperparathyreosis,

ill. pseudohyperparathyreosis;

D-vitamin- (1,25-(OH)2-D-vitamin-) hiány

Hypocalcaemia

PTH túlprodukció,

magas plazma-PTH-szint

Hypoparathyreosis, parathyreoidectomia

Kevés PTH vagy nincs PTH

Hypocalcaemia

D-vitamin-intoxikáció,

daganat (PTHrP-túlprodukció)

Hypercalcaemia

Alacsony PTH-szint


A parathormonrokon peptid

Egyes rosszindulatú daganatokat hypercalcaemia kísér. Ennek oka a parathormonrokon peptid (PTHrP, PTH-related peptide) szekréciója a daganatsejtekből és megjelenése a vérben. A peptid szerkezetileg rokona a PTH-nak, kötődik a PTH-receptorhoz, és ugyanazokat a hatásokat váltja ki, mint a PTH. A PTHrP felszaporodása a PTH-túlprodukció valamennyi tünetét létrehozza.

A PTHrP-et sok ép (azaz nem daganatos) szövetben fiziológiásan is ki lehet mutatni. A fiziológiás funkcióik közé tartozik az embryogenesis irányítása, egyes szövetekben a sejtnövekedés és -differenciálódás szabályozása. A PTHrP megjelenik a laktáló tejmirigyben, és minthogy ekkor a vérben is kimutatható, lehetséges, hogy a szoptatás alatti nagyobb kalciumszükséglet biztosításában is szerepel. Ezekben a szövetekben elsősorban parakrin és autokrin hatásuk van, és csak egyes daganatos sejtekből kerülnek a vérkeringésbe.

Kóros PTH-többlet

A mellékpajzsmirigysejtek kóros burjánzása (parathyreoideaadenoma) esetén a daganat szabályozás nékül szecernál PTH-t. Az állapot neve primer hyperparathyreosis. A tartósan magas PTH-szint tartós hypercalcaemiát okoz; a csontokban az osteoclastaktivitás fokozódik. A csontszövet lysise foltokban jelentkezik, a csontreszorpció következtében csontcysták alakulnak ki, és az ilyen módon meggyengült csontok kis mechanikai behatásra is törnek (patológiás törések). Ugyanakkor a tartós hypercalcaemia kalciumlerakódást, így vesekövet okozhat. A PTH csontszövetre kifejtett hatásai és csontelváltozások a már említett szekuder hyperparathyreosisban is megjelennek.

PTH-hiány

A mellékpajzsmirigyek a pajzsmirigy állományába ágyazva foglalnak helyet, és a pajzsmirigyen végzett műtéti beavatkozások során véletlenül eltávolításra kerülhetnek. A fellépő PTH-hiány következtében a vérplazma ionizált kalcium szintje csökken. A Ca2+-szint csökkenése miatt az idegek ingerlékenysége fokozódik, vázizomgörcsök jönnek létre (tetania parathyreopriva). Ha az általánosuló görcsrohamok ráterjednek a mellkasi légzőizmokra vagy a glottis izmaira, akkor a beteg megfullad.

Normális PTH-szekréció esetén is hiányozhat a PTH hatása. A ritkán előforduló állapotban, többnyire a közvetítő G-fehérje funkcionális hibája miatt, nem működik a PTH-receptorhoz kapcsolódó jelközvetítés. A pseudohypoparathyreosisnak nevezett állapotban a beadott PTH hatástalan (PTH-rezisztencia), és a betegekben hypocalcaemia, tetania fejlődik ki.

1,25-(OH)2-D3-vitamin (kalcitriol)

A „vitamin” fogalom eredetileg azokat a táplálékokban kis mennyiségben jelen lévő szerves anyagokat jelölte, amelyek a szervezet számára nékülözhetetlenek, de nem szolgálnak energiaforrásul. Ez a definició a legtöbb vitamin esetében még ma is helytálló, de éppen a D-vitamin(ok) esetében korrekcióra szorul.

A ma ismert két D-vitamin közül az ergokalciferol (D2-vitamin) valóban a táplálékkal jut az emberi szervezetbe. A másik D-vitamin, a kolekalciferol (D3-vitamin) forrása lehet a táplálék is (vagy esetenként valamely gyógytápszer, pl. a tőkehal májából készült „csukamájolaj”), de a kolekalciferol nagyobb része a szervezet felszínén, a bőrben keletkezik. A bőr koleszterin-anyagcseréje során 7-dehidrokoleszterin keletkezik, és ez a bőrt érő ultraibolya sugarak hatására fotokémiai bomlást szenved. A szteránváz B-gyűrűje felhasad, és több közti lépés után átalakul kolekalciferollá, más néven D3-vitaminná. A 7-dehidrokoleszterin nagy része a bőrben marad, ezzel szemben a kolekalciferolt a vérkeringés elszállítja.

A D2- és a D3-vitamin a továbbiakban azonos átalakulásokon megy át, és a keletkezett termékek biológiai hatásai azonosak. A következőkben mind a D2-, mind a D3-vitaminra a D-vitamin (kalciferol) nevet használjuk.

D-vitamin-hiány akkor léphet fel, ha a táplálék nem tartalmaz elég D-vitamint, és ezzel együtt a szervezet – klimatikus vagy szociális okok miatt – ultraibolya sugárzásban szegény környezetben él. A D-vitamin tehát nem tekinthető az eredeti meghatározás szerinti vitaminnak (minthogy a prekurzor nagy része a bőrben keletkezik), de elnevezése továbbra is megmaradt. (A napsugárzás ultraibolya összetevői ugyan ártalmasak lehetnek, de a napsugárzás teljes elkerülése vagy a nagy elnyelőképességű fényvédő krémek állandó használata és D-vitamin-mentes diéta kombinációja D-vitamin hiányt okoz.)

Az 1,25-(OH)2-D-vitamin kialakulása

A D-vitamin, az eredetileg egyetlen OH-csoportot tartalmazó szteroidszármazék, további hidroxilációs lépéseken megy keresztül. Az első hidroxilációs lépés helye a máj (16-6. ábra). A kalciferol a 25-ös szénatomon hidroxilálódik, és átalakul 25-OH-kalciferollá. Ez a lépés nem áll szigorú szabályozás alatt, a keletkező 25-OH-kalciferol mennyiségét a szervezetbe jutó D-vitamin mennyisége szabja meg. Ez a D-vitamin-származék van ugyan a legnagyobb mennyiségben a szervezetben, de csak csekély biológiai hatása van. Ha a bevitt D-vitamin-mennyiség nagyon magas, a fiziológiás szükségletnek több ezerszerese, akkor a szabályozás nélkül keletkező 25-OH-kalciferol mennyisége már olyan jelentős, hogy biológiai hatást is kivált, ezáltal kóros állapot, D-hypervitaminosis keletkezik. Ez – honi körülmények között – akkor következik be, ha a D-vitamint gyógyszerként vagy gyógytápszerként túladagolják.

A második hidroxilációs lépés helye a vese; ez szabályozott folyamat. A hidroxilációért a proximalis kanyarulatos csatornák sejtjeiben lévő 1α-hidroxiláz enzim a felelős. Az enzim a 25-OH-kalciferolból 1,25-(OH)2-kalciferolt (más néven kalcitriolt) képez; ez a biológiailag hatásos hormon, amit helyenként mint D-vitamin hormont említenek.

Az 1α-hidroxiláz szabályozásában lényeges szerepet játszik a kalcium. A hypocalcaemia a létrejövő PTH-szekréción keresztül aktiválja az enzimet:

hypocalcaemia → PTH-szekréció↑ → 1α-hidroxiláz-aktiválás↑ → a 25-OH-kalciferol átalakítása 1,25-(OH)2-kalciferollá.

Az 1,25-(OH)2-kalciferol szintézisének utolsó lépése sokszoros negatív visszacsatolással szabályozódik:

  • 1,25-(OH)2-D-vitamin hatására növekszik a vérplazma kalciumszintje, és ez a PTH-szekréció csökkentésén keresztül visszaszorítja az 1α-hidroxiláz szintézisét,

  • az 1,25-(OH)2-D-vitamin maga is csökkenti a PTH szintézisét, ezen keresztül a hidroxilálást,

  • az 1,25-(OH)2-D-vitamin visszahat az 1α-hidroxiláz génjének átírására is („önkorlátozó szabályozás”).

Egy további szabályozó tényező a vérplazma foszfátkoncentrációjának csökkenése, a hypophosphataemia. Ez közvetlenül hat az 1α-hidroxilázt tartalmazó sejtekre és növeli bennük az 1α-hidroxiláz szintézisét.

16-6 . ábra. Az 1,25-(OH)2-D-vitamin (1,25-[OH]2-D-vitamin) képződése

Az 1,25-(OH)2-D-vitamin hatásai

Az 1,25-(OH)2-D-vitamin a nukleáris receptor szupercsaládba tartozó receptorán (D-vitamin-receptor) a génátírás szabályozásán keresztül hat. Egyes gének esetében a transzkripciót aktiválja, más gének esetében repressziót okoz. A receptor mintegy ezerszer nagyobb affinitással köti az 1,25-(OH)2-D-vitamint, mint az egyéb D-vitamin-származékokat (beleértve a 25-OH-D-vitamint); ez magyarázza ez utóbbi viszonylagos, de nem abszolút hatástalanságát, amire példa a D-vitamin-intoxikáció (l. a továbbiakat).

Az 1,25-(OH)2-D-vitamin eddig megismert hatásai három nagyobb csoportot képeznek: az első a kalciumfelszívás szabályozása, a második az ettől független, csontra és más szövetekre kifejtett hatások, a harmadikba pedig a PTH- és az 1,25-(OH)2-D-vitamin képződését szabályozó, már említett negatív visszacsatolások tartoznak. (Az 1,25-(OH)2-D-vitaminnak a felsoroltakon túl is vannak hatásai.)

Az 1,25-(OH)2-D-vitamin a kalciumszintet elsősorban a kalcium bélből való felszívásán keresztül szabályozza. A táplálékkal felvett kalcium egy kisebb része a vékonybélből paracelluláris passzív diffúzióval szívódik fel. A bélből felszívott kalciumnak azonban lényegesen nagyobb hányada aktív transzcelluláris transzportfolyamattal kerül át a bélfalon, és ez a folyamat áll 1,25-(OH)2-D-vitamin szabályozás alatt. Az 1,25-(OH)2-D-vitamin a bélhámsejtekben elősegíti az aktív kalciumfelszíváshoz szükséges transzporterek és kötőfehérjék szintézisét. 1,25-(OH)2-D-vitamin hiányában a bélből való kalciumfelszívás hiányos, nem fedezi a szükségletet, és ennek következtében mérsékelt hypocalcaemia lép fel. A hiányos kalciumfelszívást a kalciumkínálat növelésével sem lehet pótolni. (Hasonló, de kevésbé jelentős hatást fejt ki a vesében a distalis nephronban a Ca2+-reszorpcióra.) A bélből való kalciumfelszívás szabályozása a D-vitamin fiziológiailag legfontosabb hatása.

A csontra kifejtett hatás nehezebben áttekinthető, sok – időnként ellentmondásosnak látszó – résztényezőből tevődik össze. Az osteoblastokban kifejtett hatás egyik következménye a csontokból való kalciummobilizálás, a csontállomány lysise. Ennek oka, hogy az 1,25-(OH)2-D-vitamin – a PTH-val együttműködve – stimulálja a RANKL kifejeződését az osteoblastokon, így az osteoclastok aktivitása fokozódik. Ezáltal az 1,25-(OH)2-D-vitamin is része a hypocalcaemia elleni védekezésnek. Az osteoblastokban azonban másik hatás is érvényesül: a sejtekben magukban fokozódik egyes kalciumot kötő mátrixfehérjék szintézise (ugyanakkor a legfontosabb mátrixfehérje, az I. típusú kollagén szintézise gátlódik). Valószínű, hogy ez a bonyolult összjáték az osteoid szövet szintézis és a mineralizációs folyamat sebességét hangolja össze.

A mellékpajzsmirigyben a D-vitamin-receptor gátolja a parathormon gén expresszióját és a mellékpajzsmirigysejtek proliferációját (ez lehetőséget nyújt a mellékpajzsmirigyhyperplasia kezelésére).

Az 1,25-(OH)2-D-vitamin hiánya

A rachitis (a magyar nyelvben angolkór) a fiatal gyermekkorban megnyilvánuló betegség. Okai között szerepel a D-vitamin hiánya a táplálékban és/vagy a napfényszegény környezet, az UV-sugarak hatásának hiánya, vagy – ritkábban – az 1α-hidroxilálás defektusa. (Ez utóbbi esetben D-vitamin bevitele hatástalan, ún. D-vitamin-rezisztens rachitis alakul ki.) A betegség a korai gyermekkorban alakul ki, de a felnőttkorig terjedő hosszú távú következményei vannak. A betegség gyermekkori szakában a plazma kalciumszintje alacsony, ezért a csontok mineralizációja elégtelen. Az osteoblastok nagy mennyiségű osteoid szövetet szintetizálnak, ez a többlet elsősorban az endochondralis csontosodás helyein jelenik meg. Az osteoid szövet csak kevéssé mineralizálódik, amiben mind az alacsony kalciumszint, mind az 1,25-(OH)2-D-vitamin mineralizációt direkt serkentő hatásának hiánya szerepet játszik. A „puha” csontok nem képesek a mechanikai terheléseknek ellenállni, elgörbülnek, és a csontvázban maradandó deformitások keletkeznek. Általában a hypocalcaemia nem éri el a tetania kiváltásához szükséges szintet, de ritkán előfordulhat. A hypocalcaemia következtében a PTH-szekréció magas. Felnőttekben a D-vitamin hiánya oszteomalaciához vezet, a csontok demineralizálódnak.

A krónikus vesebetegeket művesekezeléssel hosszú időn keresztül életben lehet tartani, de ily módon a veseszövet szintetikus funkcióit, így az 1α-hidroxiláz működését nem lehet pótolni. A kezelés alatt – a hidroxilálási folyamat hiányában – a betegeken D-vitamin-hiány tünetei lépnek fel, a csontok kalciumban szegényebbek lesznek.

Idős korban mind a hiányos D-vitamin-ellátottság, mind a kalciumszegény étrend a csontok mineralizációjának csökkenéséhez vezet, és ennek különböző törések a következményei. Statisztikai adatok valószínűsítik, hogy D-vitamin + kalciumbevitellel a csípő- és combcsonttörések gyakorisága csökkenthető.

D-vitamin-intoxikáció

Túlzott D-vitamin-bevitel D-vitamin-mérgezéshez vezethet; ez elsősorban egészen fiatal korban fordulhat elő. Ebben az esetben a D-vitamin szabályozás nélküli hidroxilációja nagyon magas 25-OH-D-vitamin-koncentrációhoz vezet a vérplazmában, és ez okozza a bekövetkező tüneteket, a hypercalcaemiát és súlyosabb esetekben a fokozott csontreszorpciót. (A hypercalcaemia irreverzíbilis következménye ektópiás kalciumlerakódás lehet különböző szervekben.)

Normálisan a 25-OH-D-vitamin koncentrációja a vérplazmában körülbelül ezerszerese az 1,25-(OH)2-D-vitamin koncentrációjának. Bár a 25-OH-D-vitamin biológiailag maga is aktív, fiziológiás körülmények között a dihidroxiszármazék fejti ki a biológiai hatásokat; ennek oka egyrészt az intracelluláris receptor affinitásában mutatkozó, már említett különbség, másrészt a két anyag eltérő affinitása a plazma D-vitamint kötő fehérjéjéhez. A kötőfehérje affinitása a 25-OH-D-vitamin iránt ugyanis kb. 200-szorosa a dihidroxiszármazék iránti affinitásának: ez annyit jelent, hogy a szabad 25-OH-D-vitamin koncentrációja (csak) 10-szer magasabb, mint a szabad 1,25-(OH)2-D-vitamin-koncentráció. Normálisan a 25-OH-D-vitaminnak ezért csak elhanyagolható hatása van.

Túlzott D-vitamin-bevitel nagyon magas 25-OH-D-vitamin-koncentrációhoz vezet a vérplazmában; a vérplazma kötőfehérjéje telítődik, és az alacsonyabb affinitású dihidroxiszármazék megkötésére már nem marad kapacitása, ez utóbbi szabad koncentrációja magas. Mindezeknek kettős következménye van: a normálisnál jelentősen magasabb szabad 1,25-(OH)2-D-vitamin-koncentráció és az intracelluláris receptort is aktiválni képes magas 25-OH-D-vitamin-koncentráció.

Kalcitonin

A kalcitonin a pajzsmirigy diffúzan elhelyezkedő parafollicularis sejtjeiben képződik. Ezek a sejtek fénymikroszkópos képük alapján a „C-sejt” (clear, azaz világos sejt) nevet kapták. A kalcitonin peptidhormon, 32 aminosavból álló molekula.

A filogenezis során a kalcitonint termelő sejtek eredetileg külön szervben tömörültek (a halak ultimobranchialis szerve). Ennek a ténynek az ad jelentőséget, hogy a gyógyszeres terápiában a lazacból származó kalcitonint alkalmazzák. Ez emberben lényegesen hatásosabb, mint az emlőskalcitonin. Az emlősökben a sejtek a pajzsmirigy állományának részeivé váltak.

A kalcitoninszekréció szabályozása

Szemben a PTH-szekréció inverz szabályozásával ([Ca2+] ↓ → PTH ↑), a plazma Ca2+-koncentrációjának emelkedését a kalcitoninszekréció fokozódása követi ([Ca2+] ↑ → kalcitonin ↑). A C-sejt membránjában ugyanolyan extracelluláris Ca2+-receptorok vannak, mint a mellékpajzsmirigysejten. A Ca2+-receptorhoz kapcsolt jelközvetítés szekréciós ingert jelent, és a fiziológiás Ca2+-tartományban a Ca2+-koncentráció emelkedésével a kalcitoninszekréció növekszik.

A kalcitonin hatásai

A kalcitonin az egyetlen kalciotrop hormon, amely közvetlenül hat az osteoclastokra. A kalcitoninreceptor (7-TM fehérje) több G-fehérjével áll kapcsolatban. Ennek megfelelően a sejten belül többszörös jelközvetítés indul meg. Ezek között van az adenilát-cikláz és a protein-kináz C aktiválódása.

Kalcitonin hatására a csontban az érett aktivált osteoclastok inaktiválódnak. A kalcitonin rövid időn belül morfológiailag is megváltoztatja az aktivált osteoclastokat, a H+- és az enzimszekréció, valamint a phagocytosis megszűnik. Ennek következtében változatlan csontfelépítés mellett csökken a csont lebontása, a mérleg a kalcium beépülése felé tolódik el, és a vérplazma Ca2+-koncentrációja csökken.

A kalcitonin élettani szerepe és farmakológiai hatásai

Az ismeretett tények fényében különös, hogy emberben sem a pajzsmirigy teljes eltávolítását követő kalcitoninhiánynak, sem a pajzsmirigy egyik rosszindulatú daganatában bekövetkező kalcitonin-túlprodukciónak nincs semmilyen következménye. (A pajzsmirigy medullaris carcinomája C-sejtekből áll, és a vér kalcitoninszintje igen magas. Ennek ellenére a vérplazma kalciumszinje a normális tartományban van, és sem a kalcium-anyagcserében, sem pedig a csontokban nem mutatható ki változás.) Óhatatlanul felmerül, hogy a C-sejt−kalcitonin−kalcitoninreceptor rendszer csupán „filogenetikai emlék”, de lehetséges, hogy valódi élettani jelentőségét még nem ismertük fel.

Két kalcitonin gént ismerünk: közülük a jelen tárgyalásban csak az α-gén produktumai érdekesek. A génből két mRNS íródhat át: az egyik transzlációs produktuma maga a kalcitonin, a másik a kalcitonin gén relációs peptid (calcitonin gene-related peptide, CGRP). A CGRP-vel a vérkeringést szabályozó mediátorok között már a 12. fejezetben találkoztunk. CGRP-receptorok a központi idegrendszeren belül a köztiagy neuronjaiban is vannak: ezek a receptorok a rokon szerkezetű kalcitoninnal is reagálnak, és ez lehet az oka annak, hogy nagy, farmakológiás adagokban adott kalcitoninnak klinikailag alkalmazható fájdalomcsillapító hatása van.

A lazackalcitonin előállítását követően derült fény a kalcitonin egyéb biológiai hatásaira. Így – az osteoclastok gátlásával – hatásos gyógyszere az osteoporosisnak és – hypocalcaemizáló hatásával – a PTH/PTHrP túlprodukcióját kísérő hypercalcaemiának.

Mérföldkövek

Mellékpajzsmirigy

1880: I. Sandström leírja a mellékpajzsmirigyeket.

1897: E. Gley megfigyeli, hogy a pajzsmirigy eltávolítását követő görcsrohamok („tetania”) valójában a mellékpajzsmirigyek véletlen eltávolításának következményei.

1909: W. G. MacCallum és J. J. Voegtlin felfedezi, hogy a mellékpajzsmirigy eltávolítását követő tetania egybeesik a vér kalciumtartalmának csökkenésével.

1925: J. B. Collip a mellékpajzsmirigyből előállítja a parathormont, azt az anyagot, amely a vér kalciumkoncentrációját emelni képes. (Collip megelőzően jelentős szerepet játszott az inzulin előállításában, l. a 23. fejezetet.)

1941: Albright felhívja a figyelmet a hyperparathyreosis és a rosszindulatú daganatok hypercalcaemiája közti hasonlóságra; ebből kiindulva fedezték fel később PTHrP-t.

A D-vitamin és a rachitis

1919: E. Mellanby szerint a rachitis („angolkór”) egy addig ismeretlen, zsírban oldódó anyag hiányának következménye. A betegség a tőkehal májából készített olajjal („csukamájolaj”) kezelhető. (Mellanby a gyógyító tényezőnek eredetileg az akkor már ismert A-vitamint vélte, amelyről tudott volt, hogy jelen van a csukamájolajban.)

1919: K. Huldshinsky felfedezi, hogy rachitises gyerekek ultraibolya fénnyel történő besugárzással gyógyíthatók.

1922: E. V. McCollum és munkatársai felismerik, hogy a rachitist gyógyító tényező egy új táplálkozási faktor, amelyet D-vitaminnak neveznek el.

1924: H. Steeenbock és A. Black megállapítják, hogy az ultraibolya besugárzás egy inaktív anyagot aktív antirachitickus anyaggá alakít át.

1931-32: F. A. Askew és munkatársai, valamint A. Windaus és munkatársai izolálják a D2 vitamint. 1936: A. Windaus és munkatársai megállapítják a D-vitamin szerkezetét.

1968: H. F. DeLuca és munkatársai felfedezik, hogy a D-vitamin aktív formája az 1,25-(OH)2-D-vitamin.

Kalcitonin

1972: D. H. Copp leírja a kalciumforgalmat szabályozó hormont, a kalcitonint.

Az osteoclastműködés

1972: D.G. Walker megállapítja, hogy osteopetroticus egér állapotát jelentősen javítja a keresztezett keringés kialakítása normál egérrel

1980: Az első osteopetroticus gyermek gyógyítása csontvelő-transzplantációval.

1997-98: W. S. Simonet és mtsai, E. Tsuda, H. Yasuda és mtsai és K. B. Tan és mtsai egyidejűleg fedezik fel az osztoprotegerint, más néven osteoclastogenesist gátló faktort, továbbá annak ligandját, azokat a molekulákat, amelyeknek kulcsszerepük van az osteoclastogeneszis szabályozásában és a csontreszorpcióban.