Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

7. fejezet - IV. rész - Tápanyag- és energiaforgalom

7. fejezet - IV. rész - Tápanyag- és energiaforgalom

Tartalom

19. fejezet - A tápcsatorna szabályozásának alapelvei
Az enteralis idegrendszer
A gyomor-bél rendszeri jelzőmolekulák: hormonok és parakrin szekrétumok
Központi idegrendszeri szabályozás
20. fejezet - A tápcsatorna motoros működése
A tápcsatorna izomzata
A nyelés
A hányás folyamata
A gyomor motoros működése
A vékonybél motoros működése
A gyomor és a vékonybél interdigestiv motoros aktivitása
A vastagbél motoros működése
A miogén ritmusgenerátor(ok) mellett a továbbító funkcióhoz elengedhetetlenek az enteralis idegrendszer gátló elemei
Az epehólyag és az epeutak motilitása
21. fejezet - A tápcsatorna szekréciós funkciói
A nyál szekréciója
A hasnyálmirigy külső szekréciós működése
A máj szekréciós és exkréciós működése: hepatobiliaris transzport
Szekréció a vastagbélben
22. fejezet - Lebontás és felszívás a tápcsatornában
A vékonybél lebontó-felszívó működésének szerkezeti alapjai
A felszívási folyamatok transzporterei
A szénhidrátok lebontása és felszívása
A fehérjék lebontása és felszívása
B12-vitamin (kobalamin)
A lipidek lebontása és felszívása
Koleszterintranszport és a plazma lipoproteinjei
Vasszükséglet, -bevitel és -felszívás
23. fejezet - A belső tápanyagforgalom és hormonális szabályozása
Transzporttápanyagok, raktárak és a belső tápanyagforgalom
Az inzulin
Az inzulin hatásai
Inzulinszerű növekedési faktorok (IGF-ek)
Az α-sejtek hormonja, a glukagon
A szomatosztatin
A tápanyagraktározás és -mobilizálás szabályozása
Diabetes mellitus
24. fejezet - Az energiaforgalom
Tápanyagok és hasznosulásuk: a tápanyagok energiaértéke
Az energiaforgalom mérése (kalorimetria)
Energiaráfordítás, energiamérleg, energiaegyenleg
Az energiamérleg és az energiaraktárak kapcsolata

19. fejezet - A tápcsatorna szabályozásának alapelvei

Minden állati sejtnek szüksége van olyan szerves molekulákra, tápanyagokra, amelyekből felépítheti saját testét (építőkövek), ill. amelyek lebontásával energiaszükségletét fedezi (energiaforrások). Az egysejtű élőlények ezeket az anyagokat a környezetüket képező folyadékból diffúzió, aktív transzport vagy endocytosis révén veszik fel. A soksejtű élőlények evolúciója során a tápanyag- és folyadékfelvételre külön szervrendszer, a tápcsatorna fejlődött ki. Az emlősökben a tápcsatorna (általánosan használt szinonimák: gyomor-bél rendszer, gastrointestinalis vagy gastroenteralis rendszer) a szájnyílással kezdődik, és a végbélnyílással végződik; a rendszerhez tartoznak a nyálmirigyek, a hasnyálmirigy és a máj is. Születés után a szervezet a tápcsatorna útján jut tápanyagokhoz, vitaminokhoz, szervetlen anyagokhoz és vízhez.

A tápcsatornának mechanikai (felaprító, keverő, tároló és továbbító), szekréciós, felszívó, exkréciós (kiürítő) és immunfunkciója van. A felsorolt működéseket simaizomsejtek, szekréciót vagy felszívást végző hámsejtek és immunsejtek végzik; ezekhez csatlakoznak a szabályozás elemeiként az idegi struktúrák és az endokrin/parakrin sejtek, a vér- és nyirokerek, továbbá a szerkezetet biztosító kötőszövet.

Az optimális működéshez a mechanikai, szekréciós és felszívó folyamatokat, továbbá az érintett szakasz vérellátását össze kell hangolni. Az elfogyasztott táplálék mennyisége és összetétele széles határok között változik, ezért a felsorolt funkciókat a változó táplálékbevitelhez kell igazítani. Az összehangolást két helyi rendszer, az enteralis idegrendszer és a helyi endokrin/parakrin rendszer, továbbá a központi idegrendszer irányítja.A felsorolt rendszerek reciprok kapcsolatban állnak: az enteralis idegrendszer kétirányú kapcsolatban áll a központi idegrendszerrel, mind a központi, mind az enteralis idegrendszer befolyásolja a jelző- (szignál-) molekulák elválasztását, a jelzőmolekulák pedig nemcsak a végrehajtó sejtekre hathatnak, hanem afferens végződéseket is ingerelhetnek, és ezzel központi idegrendszeri reflexeket is kiválthatnak.

A tápcsatorna egyes szakaszaiban eltérnek a szabályozó mechanizmusok. A tápcsatorna kezdeti szakaszának működése (rágás, nyelés) kizárólagosan központi idegrendszeri irányítás alatt áll; a további szakaszokban a helyi szabályozás önmagában is képes a koordinált működést biztosítani, de a központi idegrendszeri és a helyi szabályozás együttműködik. A tápcsatorna terminális szakaszának irányításában (székletürítés) ismét a központi idegrendszeré a főszerep.

Az enteralis idegrendszer

Az enteralis idegrendszer – a szimpatikus és a paraszimpatikus rendszer mellett – az autonóm (más néven vegetatív) idegrendszer harmadik tagozata. Az enteralis idegrendszerben mintegy 108 neuron van, ez nagyjából megfelel a gerincvelői szürkeállományt alkotó neuronok számának. Az enteralis idegrendszer az oesophagus alsó harmadától egészen a rectum végéig, a belső anussphincterig húzódik, és magában foglalja az epeutak és a pancreas idegelemeit is. A neuronok sejttestjei részben a külső hosszanti és a körkörös simaizomrétegek között (plexus myentericus, Auerbach-féle plexus),részben a submucosában (plexus submucosus, Meissner-féle plexus) helyezkednek el (19-1. ábra). A két plexus között számos axon biztosítja az összeköttetést; bár a plexusok effektorneuronjainak beidegzési területe elkülönül, a két plexus egységes enteralis idegrendszerként működik.

Az enteralis idegrendszer minden külső idegi kapcsolattól függetlenül is képes működni. A szervezés reflexekre épül: a szenzoros neuronok aktiválódása határozza meg a beidegzett simaizmok, hámsejtek (közöttük endokrin és parakrin sejtek) működését. A helyi mechanikai és kémiai változások helyi motoros, szekréciós, véráramlási és immunreakciókat indítanak meg. A neuronalis kapcsolatokban preformált reflexmintázatok, neuralis programok rögzültek: adott afferens ingerekre meghatározott motoros, szekréciós és vazomotor válasz jön létre. Az önálló működés nem zárja ki a központi irányítást: a központi idegrendszerből – a szimpatikus és a paraszimpatikus idegeken keresztül – érkező utasításokat az enteralis idegrendszer közvetíti a végrehajtó sejtekhez.

19-1.á bra. A plexus myentericus és plexus submucosus elhelyezkedése a bélfalban . Furness, J. B. és Costa, M. (1980): Neuroscience 5. 1. Nyomán. Az ábra szétválasztva mutatja be a vékonybél rétegeit (hosszanti és körkörös izomréteg, nyálkahártya).

Az enteralis idegrendszert felépítő neuronok

Az enteralis idegrendszert felépítő neuronok – hasonlóan a központi idegrendszer neuronjaihoz – reflexíveket alakítanak ki, amelyek szenzoros (primer afferens) neuronokból, interneuronláncokból és végrehajtó (effektor-) neuronokból épülnek fel (19-2. ábra).

19-2. ábra. Reflexívek az enteralis idegrendszerben. A vázlaton egyszerűsített idegi kapcsolatok szerepelnek.

Saját primer afferens neuronok

A saját (intrinsic) primer afferens neuronok (primer szenzoros neuronok) axonjai mindvégig az enteralis idegrendszeren belül maradnak (azaz a neuronok az enteralis idegrendszeren belül csatolódnak át). A szenzoros végződések egy része a simaizomrétegben, az izomsejtek között helyezkedik el, és a tápcsatorna falának feszülési állapotát jelzi. Más szenzoros végződések a nyálkahártyában találhatók, a nyálkahártya deformálódására érzékenyek (pl. a nyálkahártya felszínének érintésére reagálnak). Valószínűnek látszik, hogy az ingerfelvételben a nyálkahártya enterochromaffin sejtjei, ill. a belőlük felszabaduló 5-hidroxi-triptamin (5-HT) játszanak szerepet: az 5-HT következő lépésként a környező primer afferens végződéseket izgatja. Ismét más idegvégződések a tápcsatorna tartalmának összetételét, ill. annak változását jelző kemo-,ill.ozmoreceptorok. A saját primer afferens neuronok végső soron a táplálék megjelenését jelzik a gyomor-bél rendszer adott szakaszán: ingerületük váltja ki az adott tápcsatornaszakasz motoros, szekréciós és vazomotor reakcióit.

Az egyes saját primer afferens neuronok egymással is synapticus kapcsolatban vannak, és lassú ingerlő átvitellel (= lassú EPSP) önmagukat erősítő köröket hoznak létre. Az ilyen kapcsolódások következménye, hogy a tápcsatornában zajló történések hatására nagyszámú saját primer afferens neuron együttesen kerül ingerületbe, és felerősített reflexválaszokat hoz létre.

A primer afferens neuronok transzmittere valószínűleg a tachikininek csoportjába tartozó peptid, ezek közül a P-anyag (substance P, SP) szerepelhet. Az enteralis idegrendszer első synapsisa ingerlő (más néven serkentő, excitáló) áttevődés, ingerülete a második neuronon – ha egyébként az áttevődés feltételei adottak – akciós potenciált vált ki. A primer afferens neuronok felszálló (oralis irányú) és leszálló (aboralis, más néven analis irányú) interneuronokkal kapcsolódnak, de közvetlenül is átcsatolódhatnak effektorneuronokra (monosynapticus kapcsolat).

A központi idegrendszer visceralis afferensei

A gyomor-bél rendszerben találhatók olyan szenzoros neuronok is, amelyek nem az enteralis idegrendszer afferensei, hanem axonjuk elhagyja a gyomor-bél rendszert, és vagy a központi idegrendszerben, vagy valamelyik perifériás ganglionban csatolódik át (visceralis afferensek). Azok az afferensek, amelyek sejtteste az intervertebralis ganglionban van, spinalis afferens neuronok, és a központi idegrendszer viscerosensoros afferenseit képezik. Ezek az afferensek hosszú pályás viscerosomaticus vagy viscerovisceralis reflexeket közvetítenek. Néhány ilyen visceralis afferens axon elágazik, és visszakanyarodó kollaterálisokat küld az enteralis idegrendszerhez: így ezek az ingerületek részesei lehetnek az enteralis idegrendszer saját reflexeinek.

Interneuronok

Az enteralis idegrendszer neuronjainak nagy részét a szenzoros és az effektorneuronok közötti kapcsolatot biztosító interneuronok teszik ki. Az interneuronok axonjai gyakran ágaznak el, ingerületelosztó szerepük van. Az interneuronok közötti synapsisok – hasonlóan a központi idegrendszer synapsisaihoz – ingerlőek (excitálóak) vagy gátlóak. A synapticus áttevődésben szereplő transzmittereket a 19-1. táblázat tünteti fel.

Az ingerlő interneuronok egy része kolinerg, és az átcsatolásban idegi típusú nikotinos ACh-receptor (n-ACh-R) szerepel. A leszálló irányú ingerlő interneuronokban a kolinerg áttevődés mellett ATP és glutamát szerepelhet transzmitterként.

A gátló interneuronokban gyakran valamelyik peptiderg mechanizmus működik. Kiemelkedő szerepet játszanak a gátló áttevődésben az enkefalinok (opioid peptidek),amelyek a postsynapticus neuron membránjának opiátreceptoraihoz kötődve hiperpolarizálják a postsynapticus sejtet, gátolják annak transzmitterleadását. A gátló interneuronok más részében szomatosztatin a neurotranszmitter, ami szintén hiperpolarizája a postsynapticus sejtet.

7.1. táblázat - 19-1. táblázat . Az enteralis idegrendszer neurotranszmitterei

Kémiai szerkezet

Neurotranszmitter

Nem peptidek

Acetil-kolin (ACh)

5-hidroxi-triptamin (5-HT, szerotonin)

ATP

NO

Glutamát

Peptidek

Tachikininek

P-anyag (SP)

Neurokinin A

Neuropeptid γ

Neuropeptid K

Opioid peptidek:

Metionin-enkefalin

Leucin-enkefalin

Met-enk-arg-gli-leu

Dinorfin-17

Neurotenzin

Neuropeptid Y (NPY)

GRP (emlős bombezin)

Szomatosztatin

Vazoaktív intestinalis peptid (VIP)

Kolecisztokinin (CCK)

Galanin

PACAP


Effektorneuronok és transzmittereik

Az autonóm idegrendszer neurotranszmitterei közül elsőként az acetil-kolint, majd a noradrenalint azonosították. A további vizsgálatok derítettek fényt azokra a neurotranszmitter-mechanizmusokra, amelyekben sem ACh, sem noradrenalin nem játszott szerepet: ezeket nem adrenerg, nem kolinerg ingerületátvitelnek nevezték, rövidítésük NANC-átvitel. Az elnevezés helyenként még ma is megtalálható, bár nagyon sok esetben már azonosították az NANC-transzmittert.

A primer afferens vagy az interneuron/interneuronlánc végül effektorneuronokon végződik.

A simaizmok aktiválásában (kontrakciós válasz) mind ACh, mind pedig különböző tachikininek (P-anyag és mások) szerepet játszanak. A két transzmitter ugyanabból az idegvégződésből szabadul fel, kotranszmitterek. Ennek következménye, hogy az enteralis idegrendszer ingerlésével kiváltott simaizom-összehúzódást az önmagában adott atropin vagy a tachikininantagonisták csak részlegesen gátolják meg.

A gyomor-bél rendszer körkörös simaizomrétegéhez menő effektorneuronok egy része gátló, elernyedést előidéző. A gátló transzmitterek a vazoaktív intestinalis peptid (VIP), a nitrogén-monoxid, egyes receptorokon az ATP, továbbá egy PACAP néven rövidített peptid.

Úgy tűnik, hogy az enteralis idegrendszer effektorneuronjainak mind az aktiváló, mind pedig gátló hatását – legalábbis részben – a Cajal-féle interstitialis sejtek közvetítik (l. a 7. fejezetet). Az interstitialis sejtek elektromosan kapcsolódnak a bélcsatorna simaizomsejtjeihez: a bélmozgások ritmusgenerátorai (pacemaker sejtjei) az interstitialis sejtek. Állatkísérletek szerint az interstitialis sejtek a célsejtjei mind az ingerlő hatású tachikinin, mind pedig a gátló hatású NO transzmitternek.

A vékonybél epithelsejtjeit az effektorneuronok aktiválják, szekréciójukat serkentik (szekretomotoros aktiválás). Az ingerületátvitel egyes esetekben kolinerg, míg más neuronok esetén a transzmitter a VIP. Enteralis idegrendszeri szabályozása az endokrin és a parakrin szekréciójú sejteknek is van.

Az enteralis idegrendszer effektorneuronjai a bélnyálkahártya vérellátását is szabályozzák. A működő szakaszban fokozódik a véráramlás, a funkcionális hyperaemiát a helyi idegrendszer közvetíti. Az értágító mechanizmusok egyike közvetett: az enteralis idegrendszer kolinerg effektorneuronjai az erek endotheliumát idegzik be, és az endotheliumból felszabaduló nitrogén-monoxid (NO) hozza létre az értágulatot. A kolinerg értágító reflexek mellett nem kolinerg értágító neuronok is vannak, amelyeknek transzmittere a VIP. Úgy tűnik, hogy az effektorneuronok elágazó axonjai látják el mind a szecernáló epitheliumot, mind az arteriolákat: ezek a neuronok egyaránt közvetítenek szekretomotoros és értágító reflexeket.

[Az előzőekkel szemben az érszűkítő mechanizmusban az enteralis idegrendszer nem szerepel. Az általános keringési alkalmazkodást szolgáló gyomor-bél rendszeri érszűkítő reakciókat (pl. fizikai munka során) szimpatikus postganglionaris rostok közvetítik.]

Az enteralis idegrendszer és a központi idegrendszer összeköttetései

Az enteralis idegrendszer és a központi idegrendszer közötti kapcsolat nagy részét a paraszimpatikus idegek közvetítik. Az emberi nervus vagus az oesophagus alsó harmadától a colon transversum első szakaszáig idegzi be a tápcsatornát, a sacralis paraszimpatikus idegek pedig az ettől distalisan elhelyezkedő szakaszt innerválják. A paraszimpatikus praeganglionaris axonok egy része az enteralis idegrendszer neuronjain végződik. A tápcsatorna legtöbb szabályozási folyamatában a paraszimpatikus praeganglionaris axonok nem közvetítenek meghatározott (diszkrét, körülírt) reflexeket, hanem az enteralis idegrendszer saját reflexmintázatait modulálják. A gyomor-bél rendszeri motorika és szekréció autonóm módon, a központi idegrendszerrel való összeköttetés nélkül is működik.

Az enteralis idegrendszer neuronjain postganglionaris szimpatikus rostok is végződnek, és részt vesznek a gyomor-bél rendszer szabályozásában. A gyomor-bél rendszeri szabályozásban részt vevő szimpatikus axonok túlnyomó részének motorikát gátló, vagy azt késleltető hatása van. Ezzel a mechanizmussal a szimpatikus idegrendszer a szervezetet érő nagyobb megterheléskor ideiglenesen felfüggeszti a gyomor-bél rendszer működését. A noradrenerg gátlás egyik típusában a noradrenalin a csatlakozó enteralis neuronokat azok α2-receptorain keresztül hiperpolarizálja; másik lehetőség, hogy a noradrenalin β2-receptorokon keresztül közvetlenül gátolja a simaizmokat.

A gyomor-bél rendszerhez futó szimpatikus axonok másik része kikerüli az enteralis idegrendszert. Ezek a rostok közvetlenül a sphincterek simaizomzatán végződnek, és α1-receptorokon keresztül összehúzódást váltanak ki. A sphincterizomzat összehúzódása része a gyomor-bél csatorna motilitás általános szimpatikus idegrendszeri gátlásának.

A gyomor-bél rendszeri jelzőmolekulák: hormonok és parakrin szekrétumok

A gyomor-bél rendszeri működések összehangolásának további lehetősége kémiai hírvivők (ún. „első messengerek”) megjelenése, amelyek közeli vagy távoli sejtekre hatva szabályozzák azokat: az első esetben endokrin elválasztásról, gyomor-bél rendszeri hormonokról, a másodikban parakrin szekrécióról beszélünk. (A gyomor-bél rendszeri szabályozó molekulákra alkalmazták először a 20. század elején a „hormon” elnevezést, l. a 28. fejezetet.)

A gyomor-bél rendszeri hormonokról kialakult eredeti koncepció szerint ezek a hírvivők specifikus ingerekre szabadulnak fel a tápcsatorna specifikus sejtjeiből, és a vérkeringés útján kerülnek el a tápcsatorna más szakaszához (beleértve a pancreast is), ahol specifikus hatásukat kifejtik. Az eredeti koncepció egyik lényeges módosulása az, hogy ezek a hormonok a tápcsatornán kívül is hatnak; a másik lényeges módosulás pedig, hogy a hormonokat kódoló gének nemcsak a tápcsatorna sejtjeiben fejeződnek ki, hanem más szervekben, így a központi idegrendszerben is, a génterméknek pedig nagyon sok változata lehet.

A gyomor-bél rendszeri hormonok és az azokat termelő sejtek

A gyomor-bél rendszeri hormonok peptidek, amelyek különböző peptidvariánsok formájában fordulnak elő. A gyomor-bél rendszeri endokrin sejtek egy preprohormon kódoló génjét fejezik ki; ennek átírása és transzlációja eredményezi a prohormonmolekula (hormonprekurzor) megjelenését, amelyből poszttranszlációs módosításokkal alakul ki az elválasztásra kerülő hormon.

A gyomor-bél rendszer endokrin sejtjei

A gyomor-bél rendszer nyálkahártyájában, elszórva a hámsejtek között, jellegzetes morfológiájú sejtek találhatók (19-3. ábra). Legtöbbjük apicalis (luminalis) pólusán mikrobolyhok (microvillusok) nyúlnak mélyen a lumenbe. Ez a pólus érzékeli a gyomor-bél tartalom kémiai összetételét (kemoszenzitív funkció). A sejtek bazális pólusa szekréciós granulumokat tartalmaz. A bazális membránon keresztül a sejt exocytosissal adja le a jelzőmolekulát.

Az elválasztott molekulákkal vagy azok prekurzoraival szemben termelt specifikus antitestek tették lehetővé az endokrin/parakrin sejtek immunhisztokémiai azonosítását. A tápcsatorna endokrin és parakrin sejtjeit és az általuk elválasztott jelzőmolekulákat a 19-2. táblázatban foglaljuk össze.

19-3. ábra . A gyomor-bél rendszer nyálkahártyájának endokrin sejtei

7.2. táblázat - 19-2. táblázat . A gyomor-bél rendszer endokrin sejtjei és az elválasztott peptidhormonok

Sejt

Termék

G-sejt

Gasztrinok

I-sejt

(régebbi neve CCK-sejt)

Kolecisztokininek (CCK)

L-sejt (régebben azonosnak tartották a pancreas α- (A-) sejtjével)

Proglukagon gén produktumok, GLP-1, GLP-2

S-sejt

Szekretin

M-sejt

Motilin

GIP-sejt

GIP (= glukózdependens inzulinotrop peptid)

P/D1 (ember)

Ghrelin


GLP: glukagonszerű peptid (glucagon-like peptide)

A peptidhormonok bioszintézise

A peptid (pre)prohormonok/neurotranszmitterek keletkezésében jelenleg két paradigmát ismerünk. Az egyik – ritkábban előforduló – paradigma szerint a (pre)prohormon génből átírt RNS alternatív felszabdaláson megy át, és a végtermék két különböző peptid (hormon vagy neurotranszmitter). A másik, gyakrabban előforduló bioszintetikus mechanizmusban a gén átírása során egységes (pre)prohormon-m-RNS keletkezik, de a transzlációt a fehérje poszttranszlációs módosítása követi [peptidkötés(ek) hasítása, C-terminális amidálás, szulfátcsoport bevitele]; ezekkel vagy egy hormon különböző variánsai (pl. gasztrinok, 19-4. ábra), vagy egészen különböző peptidhormonok (pl. glukagon és glukagonszerű peptidek, GLP-k, 19-5. ábra) keletkezhetnek. A gasztrinok esetében a terminális glicin lehasadása alapvetően megváltoztatja a hatás helyét és irányát. A proglukagon eltérő hasítása viszont különböző sejtekben valósul meg.

19-4. ábr a. A progasztrin módosítása a G-sejtben. Az ábra alján a molekulák hatásai szerepelnek

19-5. ábra . A humán glukagon és a glukagonszerű peptidek (GLP) kialakulása a pancreas α - (A-) és a bélnyálkahártya L-sejteiben . Holst, J. J. (1997): Annu. Rev Physiol. 59. 257. Nyomán. Színnel a biológiailag hatásos peptideket emeltük ki. GLP: glucagon-like peptide

A hormonok szerkezet szerinti csoportosítása

A gyomor-bél rendszeri hormonok szerkezetük alapján csoportosíthatók („hormoncsaládok”). A gasztrin(ok) és a kolecisztokinin(ek) homológ szerkezetűek: a gasztrin és a kolecisztokinin (CCK) C-terminális végén 5 aminosav azonos, és ezen kívül a szerkezetben további homológiák is vannak. Ennek alapján beszélünk a hormonok gasztrin-CCK családjáról. Eltérő családba tartozik viszont a szekretin, amely a pancreas α-sejtjeiben keletkező hormonnal, a glukagonnal, a gyomor-bél hormonok közül a glukagonszerű peptidekkel (GLP-1 és GLP-2) és a glukózdependens inzulinotrop peptiddel (GIP) mutat homológiát. [A szekretincsaládba a hormonális hatású peptidek mellett neurotranszmitter peptidek (vazoaktív intestinalis peptid, hisztidin-izoleucin peptid, továbbá a hypothalamusra és az adenohypophysisre hormonként ható ghrelin) is tartoznak.] A pancreas fejlődéstanilag a gyomor-bél rendszerhez tartozik: a gyomor-bél rendszeri hormonpeptideket és a pancreas hormonpeptidjeit összefoglalóan gastro-entero-pancreaticus peptidek néven is említik. Az egy családba tartozó hormonokra jellemző még, hogy receptoraik is rokonságot mutatnak.

A gyomor-bél rendszeri hormonokat kódoló gének a tápcsatornán kívül más sejtekben is kifejeződnek, így a központi idegrendszer egyes területein, továbbá egyes daganatsejtekben. A daganatsejtekben keletkező hormonhatású peptidek szabályozás nélkül keletkeznek, és nagy mennyiségben kerülhetnek a vérkeringésbe, kóros tüneteket okozva (paraneoplasztikus szindrómák).

A hormonszekréció szabályozása

A legtöbb gyomor-bél rendszeri hormon vérkoncentrációja a táplálkozás valamely „eseményével” szinkrón emelkedik (19-6. ábra). A hormonelválasztás megindulásában közvetlen helyi kémiai, enteralis idegrendszeri és központi idegrendszeri tényezők szerepelhetnek: ezek egymással kombinálódva is képezhetnek szekréciós ingert. Mai tudásunk szerint a szekretin és a CCK szekrécióját a béltartalom összetételében bekövetkezett változás indítja meg: a szekretin esetében a kiváltó inger a duodenum tartalmának savanyodása. A CCK szekrécióját lipidek és fehérjék/fehérje-bomlástermékek váltják ki (l. a 21. fejezetet). Ezzel szemben a gasztrin szekrécióját egyaránt befolyásolják a béltartalom, az enteralis, a paraszimpatikus és a szimpatikus idegek, továbbá parakrin hatások. (Egy, a gyomorban termelődő hormon, a táplálékfelvételt szabályozó ghrelin szekrécióját viszont az éhgyomri állapot indítja meg, l. a 39. fejezetet.)

19-6. ábra . A CCK plazmakoncentrációjának változása étkezés után . Lewis, L. D., Williams, J. A (1990): News Physiol. Sci. 5. 163. nyomán. A nyíl az étkezés időpontját, a pontozott függőleges vonalak az értékek standard deviációját jelzik

Hormonhatások

Az egyes gyomor-bél rendszeri hormonok neve (pl. szekretin, kolecisztokinin) az elsőként felismert hatást tükrözi. A további vizsgálatok során kitűnt, hogy a hormonoknak az eredetileg felismerten kívül még más hatásaik is vannak. Ezek egy része koordináltan segíti elő a táplálékfeldolgozási folyamatot (akut hatások), más része azonban a gyomor-bél rendszer sejtproliferációs folyamataira hat (trofikus vagy krónikus hatások, a hormon által aktivált jelközvetítési kaszkád transzkripciós faktorokon végződik). Néhány, a gyomor-bél rendszerben termelődő hormon [pl. kolecisztokinin (CCK), ghrelin] a központi idegrendszerben (is) fejt ki hatást (l. a 39. fejezetet).

Az egyes hormonok hatásai három eltérő paradigma szerint valósulnak meg. Az első, legegyszerűbb paradigma szerint a hormonreceptor magán a végrehajtó sejten van, és abban indít meg változást; egy második hatásmechanizmusban a hormonreceptor egy közbeiktatott sejten (pl. az alább ismertetésre kerülő ECL-sejten) van, és ez a közvetítő sejt indítja meg a végrehajtó sejt (pl. gyomor fedősejt) válaszát. Egy harmadik paradigma szerint a hormonmolekula receptora a n. vagus afferens végződésén helyezkedik el, és az afferens ingerület a nyúltvelői központban átcsatolódva a n. vagus efferens rostjain keresztül váltja ki a végrehajtó sejt motoros vagy szekréciós válaszát (vago-vagalis reflex, l. alább). Ezek a paradigmák egyes esetekben (pl. a gasztrin vagy a kolecisztokinin esetében) egyidejűleg, párhuzamosan is működhetnek, pl. a gasztrin gyomorszekréciót fokozó hatását mind az ECL-sejtre, mind a fedősejtre kifejti, a kolecisztokinin pedig mind közvetlenül, mind vago-vagalis reflexet kiváltva hat a pancreas szekréciójára.

Valamennyi gyomor-bél rendszeri hormon plazmamembrán receptorhoz kötődve fejti ki hatását (G-fehérjéhez kapcsolt receptorok). Emlékeztetünk azonban arra, hogy a G-fehérjékhez kapcsolt jelátvitel több esetben elágazó, és különböző jelátviteli kaszkádokon keresztül részben akut (szekréciós és/vagy motoros), részben pedig krónikus (sejtproliferációt, differenciálódást szabályozó) hatásokat vált ki.

Az egyes gyomor-bél rendszeri hormonok hatásait a további fejezetekben ismertetjük.

CCK-receptorok

A gasztrin/kolecisztokinin peptidek hatásait két rokon szerkezetű receptor, a CCK1- és a CCK2-receptor (CCK1R és CCK2R) közvetíti. [A néhány évvel ezelőtti szakirodalomban CCKA- (alimentary) és CCKB- (brain) megjelölés szerepel.] Mindkét receptortípus a Gq-fehérjékhez kapcsolt 7-TM receptorok közé tartozik. A receptorok közül a CCK1-receptor affinitása a CCK iránt sokkal nagyobb, mint a gasztrin iránti; a CCK2-receptoron a gasztrin valamivel hatásosabb, mint a CCK. Régebben feltételezték, hogy a gasztrinnak külön receptora van („gasztrinreceptor”); később derült ki, hogy a „gasztrinreceptor” a CCK2-receptorral azonos. Az egyes receptorok fiziológiás szerepét nagy specificitású receptorantagonistákkal lehet elkülöníteni. CCK1- és CCK2-receptorok – specifikus elhelyezkedésben – a központi idegrendszeren belül is találhatók.

A gyomor-bél rendszer parakrin sejtjei és a parakrin szabályozó molekulák

A véráramba kerülő hormonok mellett a gyomor-bél rendszer nyálkahártyájában helyi hatású jelzőmolekulák, parakrin szekrétumok is felszabadulnak. A parakrin szekrétumok között a szomatosztatin peptidszerkezetű, két fontos parakrin jelzőmolekula [hisztamin és 5-hidroxi-triptamin (szerotonin)] azonban nem peptid.

A parakrin szabályozó molekulák közül kiemelkedik a negatív szabályozásokban általánosan szereplő szomatosztatin. Szemben a gyomor-bél rendszeri hormonokkal, a szomatosztatin koncentrációja a vérben a táplálékfelvételt követően nem emelkedik. A szomatosztatint szecernáló D-sejtek elhelyezkedésére jellemző, hogy azon sejtek közvetlen közelében találhatók, amelyek működését gátolják. A gyomorban a D-sejtek részben az antrum területén a G-sejtek közelében, részben a corpusban a fedősejtek és az enterochromaffin típusú (ECL-) sejtek közelében helyezkednek el: a sejtek nyúlványai megközelítik ezeket a sejteket, és az elválasztott szomatosztatin közvetlenül, parakrin módon gátolja azokat. (A D-sejtek hasonló szabályozó szerepet játszanak a pancreas Langerhans-szigeteiben, ott δ-sejtekként említjük őket, l. a 23. fejezetet.)

A parakrin funkciójú enterochromaffin típusú sejtek (ECL-sejtek, enterochromaffine-like cells) a gyomor fedősejtjei közelében helyezkednek el. Az ECL-sejtek közvetítik a gasztrin hatását a fedősejtekhez. Gasztrin hatására az ECL-sejtekből hisztamin szabadul fel, és ez az egyik ingere a szomszédos fedősejtek szekréciójának.

Hisztamint nemcsak az ECL-sejtek szabadítanak fel, hanem a gyomor-bél rendszer nyálkahártyájában jelen lévő hízósejtek is. A hízósejtek azonban nem a gyomorszekréció szabályozásában vesznek részt, hanem a gyomor-bél rendszeri védekező mechanizmusokban.

A gyomor-bél rendszer nyálkahártyájában enterochromaffin sejtek (amelyek nem azonosak az ECL-sejtekkel)is találhatók. Ezekből a sejtekből 5-hidroxi-triptamin (5-HT, szerotonin) szabadul fel. A szerotonin az enteralis idegrendszer saját primer afferens neuronjainak végződéseit ingerli, és valószínűleg a nyálkahártyából kiinduló reflexekben van szerepe (l. előbb).

A parakrin szabályozó molekulák közé tartoznak a különböző eikozanoidok (prosztaglandinok). Az ezeket szintetizáló sejteket még nem azonosították. Az eikozanoidok fiziológiás szerepére utal, hogy a szintézisgátló gyógyszerek hatására egyes gyomor-bél rendszeri működések kórosakká válnak (pl. túlzott sósavtermelés a gyomorban).

Központi idegrendszeri szabályozás

A központi idegrendszer szerepe a tápcsatorna működésének szabályozásában kettős: egyrészt a szomatomotoros beidegzésen keresztül közvetlenül irányítja a tápcsatorna legcranialisabb és legcaudalisabb részeinek mozgásait (szájbavétel, rágás, nyelés, székletürítés), másrészt az autonóm idegeken keresztül szabályozza az effektorműködéseket. Az autonóm idegek közvetlenül is hathatnak egyes szekréciós és motoros működésekre (nyálelválasztás, nyelőcsőmozgás, gyomormotilitás), a szabályozó funkció nagyobb része azonban az enteralis idegrendszeren és az endokrin/parakrin sejteken keresztül zajlik. A magasabb agyi központok felől érkező hatásokat a nucleus tractus solitarii és a dorsalis vagusmag közvetítik: a felső szintek ezen az úton az egész emésztőrendszer működését mélyrehatóan befolyásolhatják.

A nyúltvelői magokban lévő egyes neuronok – minthogy kívül vannak a vér-agy gáton – közvetlenül érzékenyek kémiai anyagokra. A szervezetben képződött jelzőmolekulák, továbbá idegen toxikus anyagok így az agytörzs közbeiktatásával képesek a tápcsatorna motoros és szekréciós működéseit befolyásolni.

Vagovagalis reflexek

A tápcsatorna működését szabályozó afferens neuronok nagy része az agyidegeken keresztül éri el a nyúltvelőt. Különösen jelentős a nervus vagusban futó afferensek szerepe: ezek szállítják a nyelőcsőből, a gyomorból és a vékonybélből származó információkat. A szenzoros receptorok részben mechano-, részben pedig ozmo- és kemoreceptorok; az afferensek a gyomor-bél rendszerben aktuálisan zajló folyamatokat jelzik a központoknak. A nervus vagus afferensei a nucleus tractus solitariit elérve csatolódnak át: innen az ingerület interneuronok közbeiktatásával tevődik át a vagusmagokból kiinduló efferens neuronokra. Az így kapcsolódó reflexeket nevezzükvagovagalis reflexeknek. A praeganglionaris vagusrostok a periférián csatolódnak át postganglionaris neuronokra. A postganglionaris neuronok egyik része ingerlő, másik része gátló hatású (erre a 20. fejezetben látunk példákat). Vagovagalis reflexek irányítják az oesophagus továbbító működését és a gyomor mozgásait, szabályozzák a gyomor és a pancreas szekrécióját.

A nervus vagus egyes afferens végződései a gyomor-bél rendszerben elválasztott hormonra, a kolecisztokininre (CCK) érzékenyek (CCK1 típusú receptorok), és a CCK perifériás megjelenését közvetítik a központi idegrendszerhez. A kolecisztokininre érzékeny afferensek egy része vagovagalis reflexeket közvetít. A CCK-ra érzékeny afferensek többszörös átcsatolódás után egy komplex magatartási reakcióban, a táplálékfelvétel szabályozásában is szerepet játszanak.

Mérföldkövek

Az idegi szabályozás

1857: G. Meissner leírja a bél submucosa rétegében elhelyezkedő idegplexust.

1862: L. Auerbach leírja a bélben a tunica muscularis két rétege között elhelyezkedő idegplexust.

1880-as évektől kezdődően: I. P. Pavlov kidolgozza azokat a módszereket, amelyek segítségével nem altatott, a kísérleti körülményekhez szoktatott kutyákon vizsgálja az emésztőmirigyek működését, a nyál-, gyomor- és pancreasnedv-szekréció központi idegrendszeri szabályozását.

1921: J. N. Langley az enteralis idegrendszert mint a vegetatív (autonóm) idegrendszer harmadik részét különbözteti meg.

1970: S. I. Said és V. Mutt felfedezi a vazoaktív intestinalis peptid neurotranszmitter funkcióját.

1975: J. Hughes és mtsai felfedezik az enkefalinok (opioid peptidek) funkcióit.

Gyomor-bél rendszeri hormonok

1902: W. M. Bayliss és E. H. Starling felismerik az első humorális szabályozási mechanizmust. Korszakos jelentőségű kísérletükben egy altatott kutya denervált duodenumába híg sósavoldatot juttatnak: ennek hatására a pancreas jelentős mennyiségű alkalikus vegyhatású nedvet választ el. Azonnal tudatára ébrednek, hogy a nedvelválasztást kiváltó tényező csak valamely anyag lehet, amely a sav hatására a duodenumból szabadul fel, és amelyet a vérkeringés juttat el a pancreashoz. A duodenum nyálkahártyájából savval nyert kivonat intravénásan beadva ugyancsak megindítja a szekréciót. Az anyagot “szekretin”-nek nevezik el: a szekretin az első anyag, amelyre a “hormon” elnevezést alkalmazzák. A görög nyelvből képzett hormon szó (jelentése “serkentő”) egy hírvivő, amely a vérkeringésbe kerül, és távoli szervekhez eljutva fokozza azok működését.

1905: J. S. Edkins három évvel a szekretin felfedezése után feltételezi, hogy a gyomor sósavszekrécióját egy kémiai anyag, a gasztrin („gastric secretin”) szabályozza. 1964: R. A. Gregory és munkatársai előállítják a gasztrint, meghatározzák szerkezetét, és megvalósítják kémiai szintézisét. 1970: Rosalin S. Yalow és S. A. Berson kidolgozza és a vérplazma gasztrinkoncentrációjának mérésére alkalmazza a radioimmuno-assay módszert.

1914: P. Mossan beszámol a tápcsatorna argentaffin sejtjeiről, amelyeknek endokrin funkciót tulajdonít.

1928: A. C. Ivy és E. Oldberg felfedezi a kolecisztokinint, az epehólyag összehúzódásáért felelős hormont. 1943: A. A. Harper és H. S. Raper beszámolnak egy hormonról, amely megindítja a pancreasból az enzimek szekrécióját; a hormont pankreoziminnek nevezik el. 1966-68: J. Jorpes és V. Mutt aminosavszekvencia-analízissel kideríti, hogy az Ivy és Oldberg által felfedezett kolecisztokinin azonos a Harper és Raper által felfedezett pankreoziminnel.