Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

21. fejezet - A tápcsatorna szekréciós funkciói

21. fejezet - A tápcsatorna szekréciós funkciói

Az emésztőnedveket (nyál, gyomornedv, pancreasnedv, epe) részben a tápcsatorna nagy mirigyei [nagy nyálmirigyek, hasnyálmirigy (pancreas), máj], részben a nyálkahártyában helyet foglaló kisebb mirigyek (kis nyálmirigyek, gyomormirigyek), továbbá elszórt hámsejtek választják el.

Az egyes nagy és kis emésztőmirigyeket eltérő szerkezetű és funkciójú hámsejtek építik fel. Ezek egy része kis térfogatban oldott enzimeket/proenzimeket és egyéb fehérjéket választ el. Más hámsejtek elektrolitoldat elválasztására specializálódtak, ismét mások az elsődleges (primer) szekrétum összetételét visszaszívással (reabszorpcióval) módosítják. Az összetett mirigyekben a specializált hámsejtek meghatározott elrendezésben helyezkednek el, és ennek megfelelően a szekréciós mechanizmusok is különböznek.

A szekréciós mechanizmusok egyik típusa a nyálmirigyekben jelenik meg. Ezekben az acinusok sejtjei választják el az elektrolitoldatot és a fehérjék nagy részét; a kivezetőcsövek visszaszívják, továbbá kicserélik az elektroliteket (szekréciós-visszaszívásos mechanizmus). Ettől eltérő szekréciós típus jellemző a pancreasra: az acinussejtek a fehérjéket koncentráltan, kevés folyadékban választják el, és ezt a kis térfogatú primer szekrétumot hígítják fel nagy térfogatú, fehérjeszegény szekrétumukkal a mirigy kivezetőcsöveinek hámsejtjei (szekvenciális szekréciós mechanizmus). Hasonló szekvenciális szekréciós mechanizmussal választja el a máj az epét: a hepatocyták szekrétumához az epeutak cholangiocytái további elektrolitoldatot adnak hozzá. A szekréció harmadik típusa a gyomorban figyelhető meg. A gyomor nyálkahártyájában helyezkednek el az enzimfehérjéket elválasztó fősejtek, a sósavat elválasztó fedősejtek, valamint a mucint és bikarbonátot elválasztó hámsejtek (párhuzamos szekréciós mechanizmus). Mindezen sejtek szekrétuma a gyomor lumenében keveredik (gyomornedv).

Az elválasztott emésztőnedvek napi összmennyisége 6-8 liter között van. A szervezet folyadékegyensúlyának egyik feltétele, hogy az elválasztott folyadék legnagyobb része a bélcsatornában felszívódjék.

A nyál szekréciója

Emberben a nyálat 3 pár nagy nyálmirigy (glandula parotis, gl. submandibularis és gl. sublingualis), valamint a szájüreg nyálkahártyájában található számos kis nyálmirigy termeli.

A nyál hipozmotikus folyadék; egyik funkciója a szájüreg nedvesen tartása. A szájnyálkahártya nedvessége az egyik jelzője a szervezet hidráltsági állapotának. Dehidrációban a nyálszekréció csökken; a szájnyálkahártya szárazsága szomjúságérzetet kelt, és vízivásra késztet. (Időlegesen a száj vízzel való kiöblítése is megszünteti a szomjúságérzetet.) A napközbeni nyálszekréció folyamatosan öblíti a szájüreget, felhígítja, illetve kimossa annak baktériumflóráját. A nyálban lévő lizozimnek és az IgA- -antitesteknek antibakteriális hatásuk van. Tartós nyálelválasztási zavar esetén a szájüreg fertőződik, a fogakon caries lép fel. A nyálban lévő kalciumot kötő fehérjékvédő bevonatot képeznek a fogakon.

A nyál egy nagy molekulájú, erősen glikozilált proteint,mucint tartalmaz, amely “csúszóssá” teszi a falatot, ezzel megkönnyíti a nyelést. Emberben a nyálképződés szükséges az artikulált beszédhez is.

Egyes fajokban, így az emberben is, a nyál α-amilázt tartalmaz: az enzim bontja a táplálékban lévő keményítőt. A nyelv kis nyálmirigyei kevés lipázt is elválasztanak.

A nyálmirigyek acinusaiban két, morfológiailag és funkciójában különböző sejttípus van. A serosus sejtek nagy mennyiségű izozmotikus elektrolitoldatot választanak el, és szekrétumuk különböző fehérjéket tartalmaz. A mucinosus sejtek kisebb térfogatú folyadékban választanak ki mucint. A serosus és a mucinosus sejtek aránya a 3 pár nagy nyálmirigyben eltér. A gl. parotis főleg serosus sejtekből épül fel, a másik két pár nyálmirigy jelentős számban tartalmaz mucinosus sejteket.

A nyálszekréció mechanizmusa

Az acinusokban keletkező primer szekrétum izozmotikus, Na+- és Cl-koncentrációja közel áll a vérplazmáéhoz. Keletkezésében a Na+–K+-pumpa működéséhez kapcsolt másodlagosan aktív transzcelluláris Cl–-szekréció, paracelluláris Na+-, továbbá paracelluláris és – aquaporin csatornákon keresztüli – transzcelluláris víztranszport szerepel. A kloridionok gradiensük irányában a luminalis membrán CFTR-csatornáin keresztül jutnak a lumenbe.

A serosus sejtekből a granulumokban raktározott α-amiláz és a kalciumot kötő, prolinban gazdag glikoprotein, a mucinosus sejtekből pedig a mucinok exocytosissal kerülnek a lumenbe.

A kivezetőcsövecskék sejtjeinek luminalis membránjában amiloridérzékeny Na+-csatornák vannak. A Na+-ok gradiensük irányában ezeken keresztül áramlanak a lumenből a sejtbe. A basolateralis membrán Na+–K+-pumpája a Na+-okat az interstitium felé továbbítja, és ezzel fenntartja a Na+-gradienst. A Na+-transzportot a luminalis és a basolateralis membrán Cl-csatornáin keresztüli, transzcelluláris Cl-transzport kíséri. Az eredmény Na+- és Cl–-reabszorpció.

A szájüregbe kerülő nyál azáltal válik hipozmotikussá, hogy a kivezetőcsövecskék hámsejtjei között lévő intercelluláris junkciók csak korlátozottan engednek át vízet, és ezért a lumenből az interstitiumba visszaszívott Na+- és Cl-okat nem kíséri víz (21-1. ábra). A kivezetőcsövecskék hámsejtjeinek Na+-okat visszaszívó kapacitása korlátozott, ezért nagyobb mennyiségű primer szekrétumból a Na+-oknak csak kisebb hányadát képesek visszaszívni. Így növekvő szekréciós intenzitás mellett a kivezetőcsövek sejtjei egyre kevésbé képesek módosítani a nyál végső ozmotikus koncentrációját: intenzív nyálelválasztás mellett a nyál ozmotikus koncentrációja egyre inkább megközelíti a plazma ozmotikus koncentrációját.

A kivezetőcsövecskék sejtjei káliumionokat is kiválasztanak, ennek következtében a nyál K+-koncentrációja magasabb, mint a primer szekrétumé (és a vérplazmáé).

21-1. ábra . A hipozmotikus nyál kialakulása . Az ábra az áttekinthetőség kedvéért a leírt két folyamatot két kivezetőcsősejtben ábrázolja; a valóságban a Na+-visszaszívás és a K+-szekréció ugyanabban a hámsejtben folyik

CFTR-defektusok: cystás fibrosis

A 4. fejezetben említettük, hogy a különböző hámsejtek apicalis membránjában lévő Cl-csatornákat (CFTR-fehérje) kódoló gén mutációi esetén a luminalis kloridszekréció sérül, ennek következtében a folyadékszekréció is elégtelen. A génhibák rendkívül gyakoriak, jelenleg mintegy 1300 különböző hiba ismert, következményük lehet, hogy a CFTR-csatorna nem jut el a membránba vagy a csatorna funkcióképtelen. A keletkező defektus a cystás fibrosis (mucoviscidosis) nevű megbetegedés, amely az emésztőrendszerben a nyálmirigyekben és a pancreasban, a vékony- és vastagbélben, valamint a légutakban nyilvánul meg. A nyálmirigyek és a pancreas acinusaiban a magas fehérjekoncentrációjú szekrétum besűrűsödik, és eltömeszeli az acinusokat; a mirigyszövet már a méhen belül irreverzíbilisen tönkremehet. A kloridszekréció zavara a vékonybélben – a hígító funkció hiányában – malabszorpcióhoz és bélelzáródáshoz vezethet, a colon szekréciós elégtelensége pedig krónikus obstipatióhoz.

A nyálszekréció szabályozása

A kivezetőcsövecskék hámsejtjei csak csökkenthetik a primer szekrétum térfogatát, ezért a nyálelválasztás intenzitását az acinussejtek szekréciója szabja meg. A szekréció idegi szabályozás alatt áll. Emberben a napi nyálelválasztás 1 liter körül van, ennek legnagyobb része (közel 90%) az étkezések időszakára esik, étkezési szünetekben a szekréció kevesebb, alvás alatt pedig alig van nyálelválasztás.

Az acinussejteket paraszimpatikus és szimpatikus postganglionaris rostok idegzik be: ezek közül fontosabb szerepe van a paraszimpatikus kolinerg idegrostoknak. A kolinerg szekréciót M3 típusú receptorok közvetítik, a jelközvetítés során a főszerepet az intracelluláris Ca2+-koncentráció emelkedése játssza: ez a mechanizmus nagy mennyiségű folyadék elválasztásával jár. A muszkarinos ACh-receptorokat bénító atropin csökkenti, ill. megszünteti a paraszimpatikus idegek ingerlésével kiváltott nyálszekréciót (a gyógyszerként adott atropin szájszárazságot okoz). A nyálmirigyeket beidegző paraszimpatikus postganglionaris rostok végződéseiben peptid kotranszmitterek is találhatók. A paraszimpatikus idegek ingerlése a nyálmirigy vérellátását is jelentősen növeli. A vasodilatatio atropinra nem érzékeny, létrejöttét valamelyik kotranszmitter váltja ki.

Szimpatikus ingerlés (ß2-receptor) hatására kis térfogatú, magas fehérjetartalmú nyál választódik el. A fehérjeszekréciót csak kismértékű folyadékszekréció kíséri. Az általánosult szimpatikus izgalom hatására elválasztott nyál sűrű és viszkózus: ez tapasztalható pszichés izgalmak esetében is.

Nyálelválasztási reflexek

A nyálelválasztás megindulása elsősorban a táplálékfelvétel valamelyik mozzanatával függ össze: a nyálelválasztás reflexfolyamat eredménye. A feltétlen (veleszületett) nyálelválasztási reflexek a szájüreg ízérző- és mechanoreceptorainak, továbbá az orrüreg nyálkahártyájában elhelyezkedő szagérző receptoroknak az ingerlésével váltódik ki. Nyálelválasztási ingert jelent maga a rágás is. A nyálelválasztás feltétlen reflexe a nyúltagyban csatolódik át az efferens pályákra (VII. és IX. agyidegek magvai).

A nyálelválasztás feltételes reflex eredménye is lehet (a nyálelválasztás vizsgálata vezette Pavlovot a feltételes reflexek felfedezésére, l. a 42. fejezetet: ez volt az első lépés a tanulási folyamatok, a memória kialakulásának megismerésében). A feltételes nyálelválasztási reflex bárhonnan kiváltódhat: ízletes ételre vonatkozó gondolat is nyálelválasztáshoz vezethet. A feltétlen és a feltételes reflex efferens pályája közös.

A reflexes nyálelválasztást mind idegen tárgy (pl. fogorvosi műszer) jelenléte a szájüregben, mind pedig a nyelv mozgásával kapcsolatos mechanoreceptor ingerlés (pl. beszéd) aktiválhatja. Nyálszekréciót vált ki a hányásközpont ingerülete is.

A gyomor szekréciós működése

A gyomor nyálkahártyájában előforduló sejtek két fő csoportra oszthatók (21-1. táblázat). Az első csoportot a gyomornedvet elválasztó exokrin sejtek képezik; a második csoportot pedig az exokrin sejtek között elhelyezkedő endokrin és parakrin sejtek, amelyek részben a gyomor szekréciós és motoros működését, részben a gyomortól távoli funkciókat szabályozzák. Az egyes sejtek a gyomornyálkahártya meghatározott régióiban lokalizáltak.

7.3. táblázat - 21-1. táblázat . A gyomor nyálkahártyájában található endokrin/parakrin sejttípusok

Sejt

Lokalizáció

Szekréciós termék

(hormon vagy parakrin szekrétum)

Szabályozás

Szerep

G-sejt

Antrum

Gasztrin

a) Idegi, GRP-neuronok

b) Közvetlen kémiai

Fedősejt-szekréció aktiválása

D-sejt

Antrum

Szomatosztatin

H+-koncentráció

Gasztrinszekréció gátlása

D-sejt

Corpus

Szomatosztatin

?

a) Fedősejt-szekréció gátlása

b) ECL-sejt gátlása

ECL-sejt

Corpus

Hisztamin

a) Gasztrin

b) Idegi, PACAP

Fedősejt-szekréció aktiválása

P/D1

Corpus M antrum

Ghrelin*

?

Táplálkozás megindítása (hypothalamus)


*: a ghrelint l. még a 19., 28. és 39. fejezetben

A gyomor szekréciós régiói

A gyomor a nyálkahártya szerkezete és működése szempontjából két nagyobb részre, corpusra és antrumra osztható (21-2. ábra). (A nyálkahártya-szerkezetre és a szekréciós működésre alapozott felosztás nem felel meg a 20. fejezetben a motorika alapján elkülönített proximalis és distalis gyomornak.) A gyomornedv szekréciójában a főszerep a corpusé; itt képződik a sósav és az intrinsic faktor, a pepszinogén(ek), a mucin kisebb hányada, továbbá a bikarbonát egy része. A pylorus előtti szakasz, az antrum a szekréció szabályozó régiója. A nyálkahártya felszínét itt mucinosus sejtek bélelik, amelyek bikarbonátot is elválasztanak.

A gyomormirigyek a corpus nyálkahártyájának mélyre terjedő jellegzetes elemei (21-3. ábra). A gyomornyálkahártya felszínén lévő felületi, mucint és bikarbonátot szecernáló sejtek beterjednek a mirigyek ún. nyaki régiójába. A felületi sejtek alatt helyezkedik el a nyálkahártya regenerálódását biztosító proliferáló sejtállomány, ezen sejtek között differenciálódásra képes őssejteket is fel kell tételeznünk; a proliferáló sejtek felfelé terjeszkedve újraképzik a mucinosus sejteket, lefelé terjeszkedve viszont belőlük képződnek a fősejtek, a fedősejtek és a parakrin funkciójú, hisztamint elválasztó enterochromaffin típusú (ECL-) sejtek (az angol eredetű rövidítés az enterochromaffine-like cell-ből származik). A proliferációt és a differenciálódás irányát a gasztrin szabályozza: kóros túlprodukciója a gyomornyálkahártya hypertrophiáját okozza. A fedősejtek és az ECL-sejtek közelében parakrin D-sejtek helyezkednek el, amelyek szomatosztatintermelése gátolja a két említett sejttípus funkcióját, ezzel mérsékli a sósavelválasztást (l. alább).

21-2. ábra . Az emberi gyomornyálkahártya szekréciós zónái

21-3. ábra . A gyomormirigy szerkezete. Dockray, G. J. (1999): J. Physiol. 518. 111R nyomán

A gyomornedv összetétele

A gyomornyálkahártya szekrétuma, a különböző sejtek által elválasztott “gyomornedv” savanyú vegyhatású folyadék, amely az ionok mellett proteolitikus enzimek keverékét (pepszinek), kis mennyiségű lipázt (“gyomorlipáz”), továbbá glikoproteineket (mucinokat és “intrinsic faktor”-t) tartalmaz; az intrinsic faktor funkcióját a 22. fejezetben írjuk le. A savi vegyhatásnak több szerepe is van. Az egyik a pepszinogének átalakítása aktív enzimekké és az enzimhatáshoz optimális pH-érték biztosítása. A másik a gyomorba jutott táplálék kémiai “megtámadása”: az elfogyasztott fehérjék az erősen savi környezetben denaturálódnak, és ez elősegíti a gyomor őrlő funkcióját. A harmadik funkció a mikroorganizmusokkal szembeni védelem. A magas H+-koncentráció baktericid hatású, és ennek következtében a táplálékkal bejutott baktériumok jelentős részét elpusztítja. (Kivételt képez a Helicobacter pylori mikroorganizmus, ami erősen savanyú közegben életképes, és szerepet játszik a fekélybetegség keletkezésében, l. az alábbiakat.)

A gyomornedv izozmotikus szekrétum, a corpus és az antrum nyálkahártyájában lévő különböző sejtek szekrétumainak változó arányú keveréke. A fedősejtek szekrétuma – amely 150 mmol/l koncentrációban tartalmaz H+- és Cl–-okat –, keveredik a nyaki és a felületi hámsejtek 150 mmol/l Na+-, 105 mmol/l Cl és 45 mmol/l HCO3–-koncentrációjú szekrétumával. Az elválasztott HCO3–-ok mennyisége többnyire kevesebb mint a H+-oké, így a HCO3–-ok csak részlegesen közömbösítik a H+-okat. A gyomornedv H+-koncentrációja, ill. H+- és Na+-koncentrációjának aránya ezért a fedősejtek és a felületi epithelsejtek szekréciójának arányát tükrözi. A különböző fiziológiás ingerek hatására elválasztott kevert gyomornedv H+-koncentrációja maximálisan 70–80 mmol/l. Ez lényegesen alatta marad a fedősejtek által elválasztott “tiszta”, azaz nem felhígult és nem közömbösített primer szekrétum 150 mmol/l H+-koncentrációjának. A H+-koncentrációt az elválasztott HCO3–-okon kívül még tovább csökkentik a gyomornedvben lévő pufferanionok, így a felületi sejtekben elválasztott mucin és a táplálékkal bevitt fehérjék is. A táplálékfelvétel – különböző mértékben – valamennyi sejt szekrécióját aktiválja.

A gyomorban a táplálékfelvételi szünetekben is van egy kevés szekrétum. Az elválasztásért a felületi epithelsejtek felelősek; a szekrétum Na+-okat, HCO3–-okat és Cl–-okat, valamint mucint tartalmaz.

A fedősejtek autoimmun megbetegedés következtében elpusztulhatnak: ilyenkor a savszekréció teljesen megszűnik (achlorhydria; ezzel együtt jár az intrinsic faktor hiánya, amit a 22. fejezetben ismertetünk).

A gyomorsósav-elválasztás celluláris fiziológiája

A fedősejtek luminalis membránja a sejtplazmába mélyen beágazó canalicularis rendszert képez, amely a lumen felé nyitott. A luminalis membránt ezért canalicularis membránnak is nevezzük. A sósav (azaz a H+ és a Cl) a canalicularis membránon keresztül jut a canaliculusok, majd a mirigyek lumenébe.

A stimulált fedősejtek canaliculusainak lumenében a H+-koncentráció 150 mmol/l (kb. pH 0,8). A sejtplazma H+-koncentrációja mintegy 100 nmol/l (kb. pH 7,1). Így a canalicularis membrán transzportrendszere kb. milliószoros H+-koncentráció-gradiens létrehozására képes. Ez a legnagyobb ismert ionkoncentráció-gradiens, amelyet valamely sejt a környezetével szemben egyáltalán képes létrehozni.

A koncentrációgradienst a primer H+–K+-pumpa, más néven H+–K+-ATP-áz (P típusú ATP-áz, l. a 2. fejezetet) alakítja ki. A pumpa működése elektroneutrális: H+-okat pumpál a canaliculus lumenébe és K+-okat szállít vissza a sejtbe (21-4. ábra). Az aktív transzport energiáját az ATP hidrolízise szolgáltatja. Az enzim az aktivált sejtekben a canalicularis membránban helyezkedik el (l. azonban alább). A H+–K+-ATP-áz működéséhez szabad SH-csoportok szükségesek: az enzimet SH-reagensek gátolják. Egyes potenciális SH-reagensek csak erősen savi környezetben válnak reakcióképessé. Ez az alapja a H+–K+-ATP-áz (és így a savszekréció) szelektív farmakológiai gátlásának: egyes benzimidazolszármazékok, pl. az omeprazol a fedősejtek erősen savi vegyhatású canalicularis lumenében (de csak ott) aktív SH-reagenssé alakulnak át, és irreverzíbilisen gátolják a pumpát. Az omeprazol és a hasonló vegyületek a fokozott savszekréció hatékony gyógyszerei.

A H+–K+-pumpa a fedősejtek HCl-szekréciójának csak az egyik eleme; a HCl-szekrécióhoz még további membrán- és sejtplazma-összetevők szükségesek. A kloridionok a sejtplazmából a luminalis membrán Cl-csatornáján keresztül jutnak a canaliculusba. A K+-ok, amelyeket a pumpa vesz fel a sejtbe, a canalicularis membrán K+-csatornáját igénybe véve jutnak vissza a lumenbe. Ezáltal a luminalis folyadék a szekréció során nem szegényedik el K+-okban, és a H+–K+-pumpa folyamatosan működhet.

Az elválasztott H+-ok forrása a H+–K+-ATP-áz sejten belüli felületén disszociáló vízmolekula. Ebből a H+-ok szekrécióját követően a sejtben szabad OH–-ok maradnak vissza, amelyek a sejten belüli pH-t alkalikus irányba vinnék. A folyamatos H+-szekréció feltétele a keletkezett OH–-ok folyamatos közömbösítése. A OH-ok a sejtplazmában lévő szénsavanhidráz hatására CO2-dal reagálnak és bikarbonátionokat képeznek. Ennek következtében a sejtplazma pH-ja még a legaktívabb savszekréció alatt sem emelkedik lényegesen a szekréciós szünetekben mérhető 7,1-es érték fölé. A szénsavanhidráz acetazolamiddal való gátlásakor az intracelluláris pH emelkedik, a H+-szekréció pedig megszűnik.

Az elválasztott kloridionok utánpótlása a HCO3-ok eltávolításához kapcsolódik. A basolateralis membrán Cl/HCO3 kicserélő karrierje segítségével az interstitiumból Cl-ok lépnek a sejtbe, és az intracelluláris HCO3-ok az interstitium, ill. a vér felé távoznak. A magasabb HCO3-koncentráció következtében a gyomorból elfolyó vénás vérben a pH-érték a savszekréció alatt emelkedik.

21-4. ábra . A fedősejt HCl-szekréciójának vázlata

Intracelluláris átrendeződés a savszekréció során

A “nyugvó” fedősejtekben a H+–K+-pumpa nem a canalicularis membránban, hanem a sejteken belüli endosomák membránjában helyezkedik el, és inaktív. A fedősejtek aktiválása során az endosomák membránja exocytosissal áthelyeződik a canalicularis membránba, ezáltal a pumpa funkcióképessé válik. Az aktivált sejtek teljes felszíne a nyugvó sejthez viszonyítva sokszorosára növekszik, az intracelluláris tubulovesicularis struktúrák száma lényegesen csökken. A membránnak ez az átépülése reverzíbilis; az aktiválás megszűnése után megindul a canalicularis membrán endocytosisa, és a H+–K+-ATP-áz visszakerül a sejt belsejében lévő endosomákba (membrán-körforgás). A canalicularis membrán visszanyeri az aktiválás előtti méretét.

A fedősejteken lévő receptorok

A fedősejtek szekrécióját három különböző – nem egyforma jelentőséggel bíró – receptor felől lehet aktiválni: ezek az M3 típusú ACh-receptorok, H2 típusú hisztaminreceptorok, végül a CCK2- (gasztrin-) receptorok (21-5. ábra). (Az ACh a postganglionaris vagusvégződésekből, a hisztamin a környező ECL-sejtekből, a gasztrin a véráramból származik.) A jelközvetítési út az M3- és a Gq-fehérjékhez kapcsolt CCK2-receptorok esetén Ca2+-okon, a H2-receptorok esetén cAMP-n keresztül aktiválódik. (A CCK2-receptorokhoz csatlakozó jelátvitel elágazó, foszforilációs kaszkádokon keresztül a sejtproliferációt és -differenciálódást is befolyásolja, l. alább.)

A savszekréció a fedősejteken lévő szomatosztatinreceptorok felől gátlódik. (A szomatosztatin a gyomormirigyekben lévő D-sejtekből diffúzióval éri el a környező fedősejteket.) Szomatosztatinhiányos kísérleti állatokban a savelválasztás fokozott, mutatva, hogy a szomatosztatin fiziológiás negatív szabályozója a szekréciónak.

21-5. ábra . A fedősejt aktiválása fiziológiás agonistákkal . Samuelson, l. C, Hinkle, K.L. (2003): Ann. Rev. Physiol. 65. 384. ábrája alapján módosítva

A hisztamin domináló szerepe a savszekréció szabályozásában: az ECL-sejtek

Mai felfogásunk szerint a savelválasztás szabályozásának leglényegesebb tényezője a hisztamin, ami a corpus mirigyeiben található ECL-sejtekből felszabaduló parakrin szekrétum. A H2-receptorok specifikus antagonistái a cimetidin és a ranitidin, a gyomor sósavelválasztását gátló gyógyszerek. Az ECL-sejtek hisztaminszekrécióját főként a vérárammal hozzájuk kerülő gasztrin, kisebb mértékben az idegek végződéseiből felszabaduló PACAP elnevezésű peptid váltja ki (a gasztrinnak tehát kettős, direkt és indirekt hatása van a szekrécióra, ezek közül a közvetett hatást tartjuk lényegesebbnek).

Prosztaglandinok szerepe

A gyomor nyálkahártyájában intenzív prosztanoidvegyület-szintézis folyik. A prosztaglandinok közül a PGE1 és PGE2 jelentősen csökkentik az összes felsorolt mediátorral kiváltható HCl-szekréciót: lehetséges, hogy hatásuk az ECL-sejtek gátlásán alapul. A prosztaglandinszintézis megakadályozása a gyulladásellenes hatású ciklooxigenázgátlókkal fokozza a gyomorban a sósavszekréciót; a gyógyszerek széles körben elterjedt, ellenőrzés nélküli használata gyakran okoz fokozott H+-szekréciót és fekélybetegséget.

A savelválasztás összefüggése a táplálékfelvétellel

A szekréciót kiváltó ingerlés helye alapján, hagyományosan a gyomorszekréció cephalicus,gastricus és intestinalis szakaszát különböztetjük meg: az egyes szakaszokban a már ismertetett szekréciós ingereknek eltérő jelentősége van. A szakaszok időben jelentősen átfedik egymást, így pl. a cephalicus szakasz még tart, amikor a gastricus szakasz már megindult. Az étkezés során kiváltódó sósavszekréció lefolyását a 21-6. ábrán mutatjuk be.

Az éhgyomri periódusokban az MMC-aktivitás során a gyomor motorikáját a sósavszekréció aktiválódása kíséri.

21-6. ábra. A sósavszekréció időbeli lefolyása . Malagelada, J. R. (1980): Gastroenterology 78. kötet 826. old. Alapján. A függőleges vonalak a standard deviáció értékei

A gyomorszekréció klinikai mérőszámai

A fedősejtek működését az időegység alatt elválasztott H+-ok mennyisége (mmol H+/óra vagy mmol H+/15 perc) jellemzi. A klinikai orvostudományban a H+-szekréció mértékét két adattal jellemzik: az egyik az átlagos H+-szekréció (mean acid output,MAO), az ingerlést követő periódusokban mért H+-szekréció átlagértéke, a másik a maximális szekréció (peak acid output, PAO) a maximális szekréciót mutató időszakban mért intenzitás. A maximális szekréciós intenzitás a különböző vizsgálatsorozatokban férfiakban átlagosan kb. 25, nőkben kb. 16 mmol/óra között volt. A nemi különbség oka egyszerűen az, hogy a férfiaknak több fedősejtjük van, mint a nőknek.

A gyomornedv-elválasztás cephalicus szakasza

Emberben az étkezést kísérő teljes savszekréciónak mintegy harmada-negyede esik a cephalicus szakaszra. A cephalicus szakasz – nevének megfelelően – a fej receptorzónáiból (ízérző- és szaglóreceptorokból) kiinduló szekretomotoros reflex; a szekréciót pszichés tényezők (ízletes ételek képzete vagy róluk való beszéd) is kiválthatják. A cephalicus szakasz praeganglionaris efferensei a n. vagusban futnak, a postganglionaris axonok három lehetséges célsejten végződnek. Egy részük kolinerg, és közvetlenül a fedősejteken végződik: ebben a szakaszban ezen rostok szerepe tűnik a leglényegesebbnek. Más axonok a peptid GRP-transzmittert (l. alább) felszabadítva a G-sejteket idegzik be, gasztrinszekréciót okoznak. Az axonok harmadik csoportjából a PACAP nevű neuropeptid szabadul fel, és az ECL-sejteken keresztül okoz savszekréciót.

Inzulin adásával kiváltott hypoglykaemia a cephalicus szakaszra emlékeztető savszekréciót hoz létre. A szekréciós választ valószínűleg a hypothalamus idegsejtjeinek akut tápanyaghiánya indítja meg. Az efferens pályák részben azonosak a cephalicus szakasz pályáival. A hypoglykaemiára adott válasznak azonban van egy másik, adrenerg összetevője is: a hypoglykaemia aktiválja a szimpatikus idegrendszert és a mellékvesékbőladrenalinszekréciót vált ki. Az adrenalin a β2-receptorok ingerlésével fokozza a savszekréciót, amit β-receptor-blokkolók jelentősen csökkentenek.

A gyomornedv-elválasztás gastricus szakasza

A gastricus szakasz alatt elválasztott sósav teszi ki az étkezést követő teljes savszekréció több mint felét. A gastricus szakasz savszekréciójának maximális intenzitása (H+-szekréció/15 perc) nagyjából megegyezik a legerősebb savszekréciós inger, a hisztamin hatására létrejövő intenzitással. A gyomorszekréció gastricus szakaszában az ingert a gyomorba jutott táplálék képezi, ami a G-sejtek gasztrinelválasztásának fokozásán keresztül hat.

A gastricus szakaszban a gyomorba jutott táplálék mechanikusan tágítja a gyomrot, és a corpus és az antrum mechanoreceptorainak ingerlésével reflexes gasztrinelválasztást hoz létre. A reflexív vagy a gyomorban, az enteralis idegrendszeren belül záródik (ebben az esetben a saját afferens neuronok képezik az afferens szárat), vagy a visceralis afferensek felszállnak az agytörzsbe, és ott csatolódnak át a szekretomotoros vagus efferensekre. A G-sejteket az autonóm idegrendszer bombezinerg neuronjai idegzik be, a transzmitter a gasztrint felszabadító peptid (angol neve gastrin-releasing peptide, szokásos rövidítése GRP). A gasztrinelválasztás azonban részben a G-sejtek közvetlen kémiai ingerlésének következménye. A G-sejtek luminalis membránjuk mikrovillusain keresztül folyamatosan érzékelik az antralis gyomortartalom kémiai összetételét. Az aminosavak és még inkább azok dekarboxilált termékei, az aminok, egyes peptidek és nukleotidok gasztrinfelszabadulást váltanak ki. Emberben gasztrinszekréciót okoznak a különböző alkoholos és nem alkoholos italok (bor, sör, kóla, kávé és tea). A gasztrint szecernáló G-sejt a hozzá érkező valamennyi pozitív és negatív jelzést összegezi, és ennek megfelelően fokozódik vagy éppen csökken a gasztrinszekréció (21-2. táblázat).

A G-sejteknek gátló szabályozása is van. A negatív szabályozásban az antrum nyálkahártyájában a G-sejtek közelében elhelyezkedő parakrin D-sejtek szerepelnek, ezek nyúlványai elérik a G-sejteket, az elválasztott szomatosztatin pedig gátolja a gasztrin elválasztását. A szomatosztatinszekréció része a gyomor lumene felől kiinduló negatív visszacsatolásnak: a gasztrin hatására elválasztott sósav a lumenbe kerülve fokozza a szomatosztatinszekréciót, és ez gátolja a G-sejtet. A luminalis pH 3,0 alá csökkenése már hatásosan gátolja a gasztrinszekréciót. Azokban a klinikai esetekben, amelyekben a sósavszekréció csökkent (fedősejt-atrophia, savelválasztást gátló gyógyszerek rendszeres szedése), emelkedett a vér gasztrinszintje, ami a gyomornyálkahártya egyes sejtjeinek proliferációjával járhat. A gasztrin ugyanis nemcsak az ECL-sejtek hisztaminelválasztására, hanem az ECL-sejtek proliferációjára is hat, túlprodukciója az ECL-sejtek hyperplasiájához vezet (microcarcinoid burjánzás, l. alább).

7.4. táblázat - 21-2. táblázat . A G-sejtek gasztrinszekréciójának aktiváló és gátló szabályozása

Szabályozó tényező

Hatás

GRP neuronok

Aktiválás

Aminosavak a gyomor lumenében

Aktiválás

Szimpatikus postganglionaris neuron (β2- receptor)

Aktiválás

Szomatosztatinsejt a G-sejt közelében

Gátlás (közvetlen)

H+-ok a gyomor (antrum) lumenében

Gátlás (szomatosztatin-felszabadítással, közvetett)


GRP: gasztrint felszabadító peptid

A gyomornedv-elválasztás intestinalis szakasza

Állatkísérletekben figyelték meg, hogy akkor is van savszekréció, ha fehérje-bomlástermékeket (polipeptideket) a száj és a gyomor megkerülésével (azaz a szekréció cephalicus és gastricus szakaszának kiiktatásával) közvetlenül a duodenumba vagy a jejunumba juttattak (intestinalis fázis). Az intestinalis szakasz kiváltási mechanizmusa nagyrészt ismeretlen.

A sósavszekréció gastricus és intestinalis fázisa időben átfedik egymást. Az intestinalis hatások következtében akkor is folyik sósavszekréció, amikor a gastricus szakaszt fenntartó ingerek már jelentősen csökkentek; ez meghosszabbítja a szekréció időtartamát.

A szekréció szabályozásában a bél felől ható, szekréciót csökkentő negatív ingerek is részt vesznek. Ezek közül legjelentősebb a zsírfogyasztás. A savszekréció intenzitása és a gyomor ürülési sebessége egyaránt csökken, ha 10 C-atomnál hosszabb szénláncú zsírsavak vagy az ezeket tartalmazó monogliceridek jelennek meg a vékonybél felső szakaszán. Zsírfogyasztást követően nő egyes gyomor-bél rendszeri peptidek szintje a vérben, ezek közül a CCK, GIP, neurotenzin és YY peptid [PYY, amely névben az N- és C-terminális tirozin egybetűs kódja (Y) jelenik meg] egyidejű megjelenését teszik felelőssé a szekréció és a gyomormotilitás gátlásáért (a klinikai irodalomban még helyenként említett “enterogasztron hatás”). Míg a gasztrin által aktivált CCK2-receptorok felől a szekréció fokozódik, a CCK által aktivált CCK1-receptorok gátolják a szekréciót (és a motilitást): CCK hatására fokozódik a D-sejtek szomatosztatinelválasztása.

Az éhgyomri (interdigestiv) sósavszekréció

Az éjszaka folyamán keletkezett, ún. éhgyomri szekrétum (éhgyomri gyomornedv) térfogata 20-30 ml, pH-értéke 1-2 között van: ez éjjeli savszekrécióra utal, ami feltehetően a gyomorban fellépő MMC-aktivitást kíséri.

Szekréciós ingerek nélkül tovább vizsgálva a savelválasztást, ez férfiakban középértékben 2,4 mmol/óra, nőkben 1,3 mmol/óra értéket mutat. Ennek oka, hogy a vizsgálatok során a vizsgálati technika okozta kellemetlenségek miatt a vizsgált személyek nagy része pszichés izgalomban van, a szimpatikus idegrendszer aktiválódik, a mellékvesevelőből katecholaminok szabadulnak fel, és ingerlik a G-sejteken lévő β2-receptorokat, a gasztrinelválasztás fokozott. Azokban az önkéntesekben azonban, akiket hetekig szoktattak a vizsgálathoz, a sósavszekréció fokozatosan néhány tized mmol/óra értékre csökkent. Teljes nyugalomban a sósavszekréció intenzitása feltehetően minimális.

Fekélybetegség

A G-sejtek a gyomorban elszaporodó mikroorganizmus, a Helicobacter pylori okozta gyulladás hatására is aktiválódnak: a termelődő citokinek gasztrinszekréciót okoznak, és ez szerepet játszik a fokozott sósavszekréció következtében kialakuló gyomor- vagy duodenalis fekélyben. Fekélybetegségben a gastricus szakasz alatt jelentősen fokozódik a savszekréció: mind az összmennyiség (HCl/étkezés), mind a szekréció intenzitása (HCl/idő) több mint egészségesekben. A tartósan megnövekedett savelválasztást fekélyképződés követi: a savelválasztás valószínűleg oka a fekélyképződésnek. A régebben főként sebészi módszerekkel gyógyítható, súlyos veszélyekkel fenyegető fekélybetegség a protonpumpagátlók és a H2-receptor-bénító gyógyszerek bevezetésével, valamint a Helicobacter pylori-fertőzés antibiotikus kezelésével jól befolyásolható betegséggé vált.

Zollinger−Ellison-szindróma. Gasztrin-túlprodukcióval jár a G-sejtek daganatos burjánzása [G-sejt-adenoma, gastrinoma; a daganat gyakran a gyomron kívül (ectopiásan), esetleg a pancreasban foglal helyet]. Az állapotot sósav-túlprodukció, következményes fekély és gyomornyálkahártya-hypertrophia jellemzi.

Savszekréció-hiányos gasztrin-túlprodukció

Emberben gasztrin-túlprodukció jön létre mindazokban az állapotokban, amelyekben nincs savszekréció, és ezért hiányzik a G-sejteket érő negatív visszacsatolás: ez fordul elő a fedősejtek autoimmun eredetű atrophiájában (anaemia perniciosa, l. a 22. fejezetet), továbbá a savszekréció gyógyszeresen létrehozott krónikus gátlásában (H2-antagonista gyógyszerek és protonpumpagátlók). Ilyenkor érvényesülnek – a Gq-fehérjéhez csatlakozó elágazó jelátvitel következtében – a gasztrinnak a 19. fejezetben említett krónikus, sejtproliferációt és differenciálódást kiváltó hatásai, a gyomornyálkahártya egyes sejtjei proliferálnak; kísérleti állatokban rosszindulatú sejtburjánzás is előfordul.

A fősejtek szekréciós működése

A fősejtek a gyomornyálkahártya mirigyeinek mélyén, a fedősejtek szomszédságában helyezkednek el; fő funkciójukproteolitikus proenzimek keverékének, a pepszinogéneknek szintézise és szekréciója, e mellett azonban lipázt is termelnek. Szekréciójuk a táplálékfelvétellel szinkronizált.

A fősejtek többféle pepszinogén gént tartalmaznak, és ennek megfelelően többféle, eltérő primer szerkezetű pepszinogént szintetizálnak. A pepszinogének granulumokban raktározódnak. Szekréciós inger hatására a granulumok először egymással, majd a sejtmembránnal fuzionálnak, és exocytosissal kerülnek ki a sejtből. A lumenbe került pepszinogének aktiválódását az ott lévő H+-ok indítják meg, majd az aktiválódás autokatalitikus, a már aktivált pepszinmolekulák végzik. Az aktiválódás pH 5 felett lassú, de pH 2-n gyorssá válik. A pepszinogének pH 7-en stabilak, de a már aktivált pepszinek a bélben ezen a pH-értéken gyorsan inaktiválódnak.

A fősejtek szekrécióját elsősorban idegingerületek aktiválják. A sejtek kolinerg beidegzést kapnak; membránjukban muszkarinos ACh-receptorok találhatók. A gyomor lumenében lévő HCl tovább fokozza a pepszinogének elválasztását. A hormonális szabályozás közvetett: a gasztrin valószínűleg nem hat közvetlenül a fősejtekre, de a sósavszekréció fokozásán keresztül közvetett hatása van a pepszinogének elválasztására.

A hasnyálmirigy külső szekréciós működése

A hasnyálmirigy (pancreas) összetett szerv, amelynek mind exokrin, mind endokrin funkciója van: a mirigy állományának mintegy 90%-a áll az exokrin szekréció szolgálatában (exokrin pancreas). Az exokrin szekrétum (pancreasnedv) alapvetően szükséges az elfogyasztott táplálék lebontásához. Hasnyálmirigy-szekréció hiányában súlyos emésztési zavar (maldigestio) jön létre. A mirigynek nagy tartalékkapacitása van: emésztési zavar csak akkor nyilvánul meg, ha a szövet 90%-a tönkrement.

Az exokrin pancreas szekréciós működése a már említett szekvenciális szekréciós modell szerint folyik: két eltérő szerkezetű sejttípus egymást követően választja el a pancreasnedvet. Az acinusokból összeszedődő intercalaris vezetékek előbb intralobularis, majd extralobularis vezetékeket képeznek, és ezek végül egy vagy két fő kivezetőcsőben (ductus pancreaticus) egyesülnek. Az emberek felében a pancreasvezeték(ek) a közös epevezetékkel (ductus choledochus) közösen, a másik felében egymagukban nyílnak a duodenumba.

Az acinussejtek szekrétuma aktív enzimek (α-amiláz, trigliceridlipáz, egyéb észterázok, ribonukleáz és dezoxiribonukleáz), inaktív proenzimek (tripszinogén, kimotripszinogén, proelasztáz, prokarboxipeptidázok és profoszfolipáz), valamint nem enzimtermészetű szabályozó fehérjék (kolipáz, tripszininhibitor, CCK-szekréciót szabályozó peptid) keveréke (21-3. táblázat).

A pancreas proenzimei aktiválásuk után igen aktív, agresszív peptidázok, ill. foszfolipázok: idő előtti aktiválódásuk a pancreas kivezetőcsöveiben súlyosan károsítaná ezt a különlegesen érzékeny szövetet. Fiziológiás körülmények között azonban a proenzimek aktiválása csak a duodenum lumenében következik be. Az aktiválás első lépése a nyálkahártyasejtek kefeszegélyében lokalizált specifikus enteropeptidáz (hibás régebbi nevén enterokináz) hatására következik be. Ez az enzim a tripszinogénmolekula belsejében lévő egyik peptidkötést hasítja: a keletkezetttripszin már aktív proteáz (endopeptidáz). A tripszin a többi, még inaktív tripszinogénmolekulában ugyanazt a peptidkötést hasítja, mint az enteropeptidáz, így a kezdeti lépés után a tripszinogén → tripszin átalakulás autokatalitikusan, nagy sebességgel megy végbe. Az aktív tripszin a többi proenzim (kimotripszinogén, proelasztáz, prokarboxipeptidázok és profoszfolipáz) molekulákban bontja azokat a peptidkötéseket, amelyek a proenzimeket inaktív alakban tartják. Így az aktív tripszin megjelenését követően valamennyi proenzim aktiválódik. Az esetleges idő előtti enzimaktiválás szövetkárosító hatásainak megelőzését szolgálja a pancreasnedvben jelen lévő tripszininhibitor protein.

7.5. táblázat - 21-3. táblázat. A pancreasnedv fehérjéi: proenzimek, aktív enzimek és szabályozó molekulák

Proenzimek

Aktív enzimek

Szabályozó molekulák

Tripszinogén

Kimotripszinogén

Proelasztáz

Prokarboxipeptidáz

Profoszfolipáz

α-amiláz

Ribonukleáz

Dezoxiribonukleáz

Lipáz

Egyéb észterázok

Kolipáz

Tripszininhibitor

CCK-elválasztást szabályozó peptid


CCK: kolecisztokinin

Minden említett biztosító és megelőző mechanizmus ellenére előfordul, hogy kóros körülmények között (mechanikus trauma után vagy gyulladás esetén) a proenzimek aktiválódása még a duodenumba ürülésük előtt, már a kivezetőcsövekben bekövetkezik. A következmény a pancreasszövet önemésztődése (pancreasnecrosis), igen súlyos prognózisú állapot.

A kivezetőcsövecskék hámsejtjei izozmotikus, a savanyú duodenumtartalmat közömbösítő, magas bikarbonátkoncentrációjú elektrolitoldatot választanak el. Emberben a naponta elválasztott pancreasnedv térfogata 200–700 ml között van, aminek nagy része a kivezetőcsövecskék sejtjeinek szekrétuma. A pancreasnedv végső térfogatát ezen sejtek szekréciójának intenzitása szabja meg.

A pancreasnedv-szekréció

A hasnyálmirigy piramis alakú acinussejtjei mirigyvégkamrákat(acinusokat)alkotnak. Az acinussejtek a proenzimek, enzimek és más fehérjék koncentrált oldatát nagyon kis térfogatban választják el. Minden egyes acinussejt valamennyi enzim és proenzim szintézisére és szekréciójára képes. A fehérjék exocytosissal kerülnek a lumenbe. A primer szekrétum elektrolit-összetétele közel áll a plazma elektrolit-összetételéhez. A folyadékszekréció mechanizmusa hasonló a nyálmirigyek acinusaiban megismerthez: másodlagosan aktív kloridszekréció folyik, a kloridionok Cl-csatornákon (CFTR-fehérje) keresztül jutnak a lumenbe.

Az acinussejtek szekrécióját a nervus vagus, továbbá hormonok aktiválhatják. Az idegi szabályozás fő transzmittere az ACh (M3-ACh-receptor). A szabályozás hormonális tényezője a kolecisztokinin (CCK), ami közvetlenül is stimulálhatja az acinussejtek CCK1 típusú receptorait, azonban közvetett úton, a n. vagus szenzoros (afferens) végződéseit ingerelve is hathat, vagovagalis reflexet vált ki (l. a 19. fejezetet). A szekretin – bár receptora van az acinussejteken is – önmagában nem hat a szekrécióra, de fokozza a CCK hatásosságát (potenciáló hatás). A szekrécióval kapcsolatos vasodilatatiót valószínűleg a paraszimpatikus idegvégződésekből felszabadult kotranszmitter, a VIP váltja ki.

A pancreasnedv térfogatának nagy részét az intercalaris kivezetőcsövecskék sejtjei választják el. Ez a szekrétum izozmotikus a vérplazmával, Na+- és K+-koncentrációja megegyezik a plazmáéval. A sejtek bikarbonátionokat választanak ki a lumenbe (l. a 4. fejezetet): a szekrétum HCO3–-koncentrációja emberben eléri a 140 mmol/litert.

Lassú áramlás esetén a kivezetőcsövek distalis szakaszán a luminalis bikarbonátionok kloridionokra cserélődnek. Minél intenzívebb a szekréció (gyorsabb az áramlás a kivezetőcsőben), annál kevesebb bikarbonátion cserélődhet ki kloridionokkal. A cseretranszport jellege következtében a két anion koncentrációjának összege állandó.

A bikarbonát elválasztását a szekretin szabályozza. A kivezetőcsövecskék sejtjein a szekretinreceptorok mellett CCK1- és ACh-receptorok is vannak. A bikarbonátszekrécióra kifejtett stimulálásban egyrészt a szekretin és a CCK, másrészt a szekretin és az ACh potenciálják egymás hatását.

A pancreasnedv elválasztásának összefüggése a táplálékfelvétellel

Emberben a pancreasnedv elválasztását a táplálékfelvétel indítja meg, és tartja fent. Az étkezéseket kísérő enzim-, bikarbonát- és folyadékszekréció intenzitása mindig kisebb, mint amekkora intenzitást CCK-val vagy szekretinnel maximálisan ki lehet váltani. A pancreasnak tehát jelentős szekréciós tartalékkapacitása van. A táplálékfelvételt követő szekréció intenzitása arányos a felvett táplálék fehérjetartalmával.

A szekréciós választ, a kiváltó ingerek alapján – hasonlóan a gyomor szekréciós válaszához – cephalicus, gastricus és intestinalis szakaszokra osztjuk. Ezek a szakaszok időben átfedik egymást.

A cephalicus szakasz kiváltásában látási, szaglási, ízlelési és a szájüregből kiinduló mechanikai ingerek, valamint maga a táplálékfelvétel aktusa egyaránt szerepelhet. Az enzimszekréció reflexes, kolinerg ingerületek indítják meg. Antikolinerg hatóanyagok megszüntetik a cephalicus szakasz enzimszekrécióját. A bikarbonátszekréció megindítása már összetettebb: a cephalicus szakasz során elválasztott sósav a duodenumba jut, és szekretinelválasztást okoz; a szekretin indítja meg a bikarbonátszekréciót. Ezt igazolja, hogy ha a gyomor savszekrécióját cimetidinnel (H2-receptor-antagonista) gátoljuk, a cephalicus szakasz alatt csökken a bikarbonátszekréció.

A pancreas gastricus fázis alatti működéséről emberben – elsősorban metodikai nehézségek miatt – csak nagyon kevés adatunk van. A gyomor tágítására fokozódik a pancreas enzimszekréciója és a pancreasnedv térfogata; az emelkedés atropinra érzékeny, azaz reflexfolyamat.

Az intestinalis szakaszban a pancreasnedv szekrécióját főként a vékonybélből kiinduló kémiai ingerek tartják fent, amelyek vagovagalis reflexeket és CCK-felszabadulást váltanak ki: a legfontosabb szerepet a CCK játssza. A CCK1-receptorok antagonistái gátolják az étkezést követő enzimszekréciót.

A CCK-t elválasztó I- (CCK-) sejtek a duodenumban és a vékonybél felső szakaszán helyezkednek el. A vér CCK-szintje a táplálékfelvételt követően – amennyiben a táplálék fehérjét és/vagy zsírt tartalmaz – az éhgyomri érték 5–10-szeresére emelkedik (l. a 19-6. ábrát). A CCK-elválasztás legfontosabb szabályozója a béltartalom összetétele. A CCK-szekréció fokozódik, ha egyes aminosavak (a legfontosabb közülük a fenil-alanin), továbbá hosszú láncú zsírsavak (>C10) jelennek meg a bél lumenében. Emberben fehérje- vagy zsírtartalmú étkezés után a CCK koncentrációja a vérben minden esetben emelkedik; ez a szint megindítja és fenntartja a pancreas enzimszekrécióját.

A bikarbonátelválasztás fő szabályozója a szekretin. A duodenum kezdeti szakaszán, az S-sejtek közelében a pH epizódszerűen 3,5 alá csökken, ez meghaladja a szekretinelválasztás küszöbét, és a plazma szekretinkoncentrációja megemelkedik.

Éhgyomri (koplaló) állapotban a pancreasszekrétum mennyisége csekély. A szekréció epizodikus, időben a duodenumba érő MMC-vel esik egybe. A szekréciós hullámok így táplálékfelvételi szünetekben 60–120 percenként jelentkeznek. Az MMC epizódok közötti minimális állandó szekrécióért valószínűleg mind a tónusos kolinerg beidegzés, mind a két gyomor-bél rendszeri hormon, a CCK és a szekretin nyugalmi szintű szekréciója felelős.

A máj szekréciós és exkréciós működése: hepatobiliaris transzport

Az emésztőcsatornához csatlakozó mirigyek közé tartozik az átlagosan 1500 g tömegű máj (hepar). A májnak sokféle működése van: ezek közül itt csak az epeelválasztásban játszott szerepével foglalkozunk. A napi epeszekréció átlagosan 600 ml (az értékek 200 és 1200 ml között változnak).

A máj epeelválasztásának kettős funkciója van: ezek közül az egyik a lipidek lebontásában és felszívásában szereplő epesavas sók és foszfolipidek szintézise és kiválasztása (digestiv, szekréciós funkció). Az epeelválasztás másik funkciója egyes anyagcsere vég- és közti termékek, valamint testidegen anyagok eltávolítása (nem digestiv, exkréciós funkció): a bilirubin (epefesték), a koleszterin, egyes hormonátalakulási termékek, átalakított mérgező anyagok és gyógyszerek, nehézfémek, mint pl. a réz kiválasztása.

Az epe szekréciójában két sejttípus vesz részt. A hepatocyták (a máj parenchymasejtjei) az epesavas sókat, a koleszterint, a foszfolipideket, a bilirubint és az idegen anyagokat választják ki a canaliculusokba. A cholangiocyták – a canaliculusokat követő epecsatornákat bélelő hámsejtek – bikarbonátionokat szecernálnak, az epe bikarbonátkoncentrációja magasabb, mint a vérplazmáé; a cholangiocyták szekrétuma hozzáadódik a hepatocyták által elválasztott primer szekrétumhoz. A cholangiocyták szekrécióját szekretin és VIP szabályozzák. Emberben a napi epeszekrécióból a hepatocyták részesedésevkb. 60%, a cholangiocytáké 40%.

Az elégtelen epeszekréció állapota a cholestasis: ennek okai között szerepel a kiválasztásban szereplő transzporterek genetikai vagy szerzett hibája, de egyes mérgek (pl. a falloidin néven ismert gombaméreg) is cholestasist okoznak.

Az epe fizikai kémiája

Ellentétben a legtöbb szekrétummal, az epe fizikai-kémiai értelemben nem valódi oldat. Az epe egyes alkotórészei micellákká asszociálódtak. (A micellák amfipatikus molekulák aggregátumai, amelyekben a molekulák hidrofób pólusai egy belső magot képezve tömörülnek, míg a hidrofil pólusok kifelé orientálódnak, és a vizes fázissal érintkeznek.) Micellák akkor képződhetnek, ha az amfipatikus anyag koncentrációja meghaladja az ún. kritikus micelláris koncentrációt. Az epesavas sók koncentrációja az epében meghaladja ezt az értéket. Az epében a koleszterin, a foszfolipidek és az epesavas sók, valamennyien amfipatikus anyagok, együttesen vegyes micellákat képeznek. Ha ezeknek a (moláris) koncentrációit összeadnánk, az epe hiperozmotikus folyadéknak tűnne. A micellaképződés csökkenti az ozmotikus aktivitást: az epe valójában izozmotikus szekrétum.

A micellákat alkotó molekulák arányának megváltozása a koleszterin kiválását, epekő képződését vonja maga után (cholelithiasis). Az epének más alkotórészeiből, így pl. a bilirubin kalciumsójából is képződhet epekő.

A hepatocyták szerkezete és funkciói

A hepatocyták módosult hámsejtek. A sejtek az arteria hepatica és a vena portae ágainak összefolyásából kialakult sinusoidok között helyezkednek el (21-7. ábra). Minden májsejtsor (a szövettani metszeten sornak látszik, a valóságban azonban lemez) a sinusoidok vérével érintkezik. A sinusoid és a májsejt membránja közötti endothelium diszkontinuus, ezen keresztül a makromolekulák bejutnak a hepatocytákkal közvetlenül érintkező Disse-térbe (pericelluláris tér); a hepatocyták így közvetlenül érintkeznek a vérplazma fehérjéivel (ill. a fehérjéhez kötött molekulákkal, pl. epesavas sók, epefestékek stb).

A hepatocyták basolateralis membránja részben a szomszédos hepatocytákkal, részben a sinusoidokkal érintkezik. A membránnak azt a microvillusokkal borított szakaszát, amely a sinusoidokkal érintkezik, sinusoidalis membránnak nevezzük. Az egymás melletti hepatocyták egy-egy epecanaliculust fognak közre. A hepatocytának a canaliculust közrefogó specializált membránszakasza megfelel a hámsejtek apicalis (luminalis) membránjának: neve a hepatocytában canalicularis membrán. A canalicularis membránhoz nagyszámú, aktinból álló mikrofilamentum csatlakozik, és ezek a filamentumok szabályozzák a canaliculus tágasságát.

A hepatocyták legtöbb szekréciós-exkréciós folyamatában a transzport transzcelluláris. A vérből szekrécióra/exkrécióra kerülő molekulák a sinusoidalis membrán transzporterein keresztül jutnak a sejtbe, a sejtben átalakulhatnak, majd a canalicularis membrán transzporterein keresztül választódnak ki a canaliculusok lumenébe (21-8. ábra). A sinusoidokból a felvétel vagy Na+-kotranszporterek vagy Na+-tól független transzporterek közreműködésével folyik. A canalicularis transzporterek többsége az ABC transzportercsaládba, a multidrog transzporterek közé tartozik (l. a 2. fejezetet; szerkezetük alapján ezek közül egyeseket MDR, másokat MRP, ismét másokat SPGP rövidítésekkel jelölnek). A canalicularis membrán ABC transzporterei ATP-függő folyamatban szállítják az epecanaliculusokba az organikus kationokat, a foszfatidil-kolint, a glutationt, a bilirubin-diglukuronidot és az epesavas só anionokat. Az ABC transzporterek családjába tartozó transzporter végzi a réz kiválasztását; e transzporter genetikai hibája súlyos kombinált máj- és idegrendszeri ártalomhoz, Wilson-kórhoz vezet.

A szomszédos májsejtek közötti mechanikai kapcsolatot a canaliculusok mellett elhelyezkedő intercelluláris junkciók biztosítják (l. a 21-7. ábrát). Az intercelluláris junkció része a szoros kapcsolat; ez a szelektív barrier választja el a sinusoidokban lévő vért az epecanaliculusok tartalmától. A szoros kapcsolat hatékony permeabilitási barriert képez a canaliculusokba kiválasztott molekulák (pl. az epesavas sók vagy a bilirubin) visszadiffúziójával szemben. Ha azonban ez a szoros kapcsolat áteresztővé válik, az epe összes alkotórésze, köztük az epesavas sók, a bilirubin, visszadiffundál a vérbe. Ez fordul elő az epeutak elzáródása, epeelvezetési zavar esetén, amikor az epeutakban megnövekedett nyomás fellazítja az elzáródás feletti intercelluláris junkciókat.

21-7. ábra . A hepatocyták elhelyezkedésének és szerkezetének vázlata: sinusoidok, epecanaliculusok, sinusoidalis és canalicularis membrán

21-8. ábra . Az epeszekrécióban szereplő transzporterek . Az áttekinthetőség kedvéért az ábrán elhagytuk a perisinusoidalis tér és a sinusoidok között lévő endothelsejteket; a canaliculus átmérője az ábrán jóval nagyobb, mint a valóságos méret.A canalicularis membránban jelzett transzporterek ABC transzporterek (multidrog transzporterek)

Az epesavas sók keletkezése és kiválasztása

Az emberi máj naponta átlagosan 0,6 g ún. primer epesavat (kólsav és kenodezoxikólsav) képez. Ez a de novo szintetizált mennyiség elégséges a széklettel eltávozott epesavak pótlására. Az epesavak szerepét a zsírlebontásban és lipidfelszívásban a 22. fejezetben ismertetjük.

Az epesavakat, ill. a belőlük képződő epesavas sókat a hepatocyták koleszterinből szintetizálják. Az epesavak szintézise a hepatocytákban a szervezet koleszterinlebontásának mennyiségileg legjelentősebb útja. A szintézis során a koleszterin szteránvázának oldallánca megrövidül, és a 24-es pozícióban karboxilcsoport alakul ki. A szteroid intermedier (3-OH-származék) két további pozícióban, a 7. és/vagy a 12. szénatomokon hidroxilálódhat (21-9. ábra). Ezek a reakciók két primer epesav, a 3., 7. és 12. pozícióban hidroxiláltkólsav és a 3. és 7. pozícióban hidroxilált kenodezoxikólsav keletkezéséhez vezetnek. A hidroxilcsoportok számának növekedése következtében az epesavak hidrofil jellege (bár a molekula amfipatikus marad) az eredetileg hidrofób koleszterinmolekulához képest növekszik.

Fiziológiás pH-értékeken a két primer epesav karboxilcsoportja nem disszociál, és az epesavak az epében és a duodenumban csak kismértékben oldódnak. Az epesavak azonban a hepatocytákban vagy glicinnel, vagy taurinnal konjugálódnak: így alakul ki a gliko-, ill. a taurokólsav (valamint -kenodezoxikólsav). Mindkét konjugált epesav a fizológiás pH-tartományban disszociál, mint epesavas só anion jól oldódik, és kiválasztódik az epébe. Az epesavas sók képezik az epe szárazanyag-tartalmának nagy részét.

Az epesavas sók 20-25%-a az ileumban lévő baktériumok hatására bomlik (dekonjugálódik), leválik róluk a glicin és a taurin. Egy további bakteriális enzim hatására a primer epesavas sók, ill. epesavak 30%-a átalakul, ún. szekunder epesavak, a kólsavból dezoxikólsav, a kenodezoxikólsavból litokólsav keletkezik (l. a 21-9. ábrát). A dezoxikólsav az ileumban visszaszívódik, és a portalis keringésen keresztül visszakerül a májba (l. alább). A litokólsav rosszul oldódik, és legnagyobb része kiürül a széklettel. A litokólsav toxikus; az a kis mennyiség, amely felszívódott, a hepatocytákban szulfátcsoporttal konjugálódik, és a szulfolitokólsav az epével kiválasztva a széklettel távozik.

21-9. ábra . Az epesavak szerkezete, kialakulása és átalakulásaik

Az epesavas sók enterohepaticus keringése

A máj naponta 20-30 g epesavas sót választ ki az epével. Ezzel szemben a szervezetben összesen csak 2–5 g epesavas só található. Az ellentmondás magyarázatát az epesavas sók enterohepaticus keringése(más néven enterohepaticus körforgás) adja meg. A bélbe kerülő epesavas sóknak és a bakteriális hatásra dekonjugálódott epesavaknak ugyanis mintegy 95-98%-a a vékonybélből visszaszívódik (l. még a 22. fejezetet), a vena portae rendszerével eljut a májba, majd ismét kiválasztódik. Az enterohepaticus keringés következtében egy-egy epesavmolekula naponta átlagosan 6-10-szer – egy-egy étkezés során 3–4-szer – vesz részt a körforgásban.

Az epesavak/epesavas sók kiválasztásának három fő lépése van: az epesavak/epesavas sók felvétele a vérből a hepatocytákba, a hepatocytán belüli átalakulás és transzport, végül az epesavas sók kiválasztása a canaliculus lumenébe.

Az epesavas sók és az epesavak a sinusoidok vérében albuminhoz vannak kötve: a sinusoid endotheliumának hézagai lehetővé teszik, hogy a komplex közvetlenül érintkezzék a sinusoidalis membránnal. A membránnal érintkezve a komplex disszociál, és a szabaddá vált epesavas sók/epesavak vagy a Na+-hoz kapcsolt kotranszporter, vagy a Na+-tól független organikus aniontranszporter igénybevételével jutnak be a hepatocytába (l. a 21-8. ábrát; a konjugált epesavas sók felvétele elsősorban a kotranszporteren keresztül, a dekonjugált epesavaké pedig Na+-tól független transzporteren keresztül folyik). Az epesavak/epesavas sók felvétele jó hatásfokú: egyetlen keringési ciklus alatt a hepatocyták több mint 98%-ukat kivonják a sinusoidok véréből.

A hepatocytákon belül az epesavak visszaalakulnak konjugált származékokká, és különböző intracelluláris fehérjékhez, ill. organellumokhoz kötődve szállítódnak a canalicularis membrán ABC transzportereihez.

A de novo epesavszintézis szabályozása

A bélbe került epesavas sók mintegy 2-5%-a nem szívódik vissza a vékonybélből: így a széklettel naponta 0,6 g távozik. Ezt a veszteséget a hepatocyták de novo szintézise pótolja. A szintézis intenzitását a visszaszívott és a hepatocytákhoz visszakerülő epesavak és epesavas sók negatívan szabályozzák: nukleáris receptorokhoz kötődve gátolják a koleszterin → epesav átalakulásban szereplő 7α-hidroxiláz génjének átírását (negatív visszacsatolás). Ha a májsejtekhez kevesebb epesav/epesavas só kerül, akkor a rendszer felszabadul a gátlás alól, és a napi de novo szintézis fokozódik. A folyamatos epevesztés (pl. az epefelszívás nagy részéért felelős alsó ileum resectiója következtében) a napi szintézis mennyiségét maximálisan az eredeti tízszeresére, napi 6 g-ra is növelheti. A visszaszívás teljes hiányában azonban ez a mennyiség nem fedezi a 20–30 g-os napi szükségletet.

Az epesavas sók cholereticus hatása

A kiválasztott epesavas só anionok és a kísérő Na+-ok ozmotikusan aktívak, és vizet vonzanak a canaliculusok lumenébe (ozmotikus filtráció). A canalicularis epe térfogata arányos a kiválasztott epesavas só mennyiségével (epesavas sótól függő epeszekréció). Az epesavas sóknak ezért cholereticus hatásuk van, megnövelik a kiválasztott epe térfogatát. Az epekiválasztás intenzitása az enterohepaticus keringés, a visszaszívott és újból kiválasztott epesavak/epesavas sók mennyiségének függvénye.

Minthogy az epe a táplálékfelvételnek megfelelően szakaszosan ürül a duodenumba, az epesavas só/epesav felszívása az ileumból, a vena portaen keresztüli recirkuláció és a koleretikus hatás is szakaszos. Ezért az epeszekréció időben nem egyenletes. Az enterohepaticus keringés az epeszekréció pozitív visszacsatolású szabályozó tényezője.

A hepatocyták az epesavak és epesavas sók túlnyomó részét felveszik a portalis vérből, ezért azokból csak kevés kerül az általános keringésbe. Az epesav/epesavas só koncentráció a vérben fiziológiásan nagyon alacsony. Az epesavak/epesavas sók albuminhoz nem kötött része a vese glomerulusaiban filtrálódik, és a tubulusokban visszaszívódik; az epeutak elzáródása esetén megnövekszik a vérben az epesavak/epesavas sók koncentrációja, és ezek megjelennek a vizeletben.

A hepatocyták epeelválasztásának egyharmada független az epesavas sóktól (epesavas sótól független epeszekréció). Ezért a frakcióért organikus anionok (bilirubin- és más glukoronidok, szteroidkonjugátumok, glutationkonjugátumok és szabad glutation) kiválasztása és az ehhez kapcsolódó ozmotikus filtráció felelős.

A bilirubin keletkezése és kiválasztása

Az elöregedett vagy más okból tönkrement vörösvérsejtek töredékeit a szöveti macrophagok (más néven a reticuloendothelialis rendszer sejtjei, RES-sejtek) veszik fel. A sejtekben a hemoglobin lebomlik, a vasatom leválik, eközben a tetrapirol gyűrűrendszer (porfirin váz) szén-monoxid képződése mellett felhasad, és belőle a zöld színű biliverdin keletkezik. A biliverdin egy aránylag jól oldódó közti termék; a macrophagokban a hidrofób jellegű, sárga színű bilirubinná alakul át.

A szervezetben képződött bilirubin túlnyomó része (több mint 80%) hemoglobinból, kisebb része a szöveti hemoproteinekből (mioglobin, citokrómok, egyéb enzimek) származik. Valamennyi hemoprotein a biliverdin-bilirubin úton bomlik le. A bilirubin jelentős mértékben antioxidáns hatású, és az aszkorbinsav, a húgysav (urát) és az E-vitamin mellett az egyik legjelentősebb vegyület, amely a toxikus hatású szabad gyökök kiküszöbölésében részt vehet.

A macrophagokból kilépő bilirubin a vérplazmában adszorpciós kötéssel szorosan albuminhoz kötődik, és bilirubin-albumin komplexként kering (21-10. ábra): a komplex neve nem konjugált bilirubin (a kifejezést az alábbiakban magyarázzuk meg).

A hepatocyták sinusoidalis membránján lévő kötőfehérjék megkötik a bilirubin-albumin komplexet. A komplex a felszínen disszociál, és a sejt egy bilirubin−Na+-kotranszporter segítségével (másodlagosan aktív transzporttal) felveszi a bilirubinaniont. A hepatocyta belsejében a bilirubin specifikus bilirubinkötő fehérjéhez, a ligandinhoz kapcsolódik: a kötődés megakadályozza a bilirubin eltávozását a sejtből. Ezt követően a hidrofób vegyület két egymást követő lépésben hidrofil származékká alakul. A bilirubin két propionsav oldallánca glukuronsavval kapcsolódik, előbb bilirubin-monoglukuronid, majd bilirubin-diglukuronid keletkezik (konjugált bilirubin). A reakciókat glukuronil-transzferáz katalizálja, a glukuronsavdonor az uridin-difoszfoglukuronid (UDP-glukuronid).

A bilirubin-glukuronidokat a canalicularis membrán ABC transzporterei választják ki a canaliculusok lumenébe (l. a 21-8. ábrát); a transzporter csak a konjugált származékokkal működik. A transzferáz veleszületett hiányában a hepatocyták a nem konjugált bilirubinnak csak igen kis hányadát képesek kiválasztani. A frissen kiválasztott epe sárga színe a bilirubin-glukuronidtól származik.

A bilirubinglukuronid-kiválasztás intenzitása állandó (a kiválasztás intenzitása 5 nmol × kg-1 × min-1, azaz naponta kb. 500 mikromol).

A hepatocyták közötti intercelluláris junkciók impermeabilisak a konjugált bilirubin számára: fiziológiás körülmények között a sinusoidok vére felé nincs visszadiffuzió, a vérben ezért nincs konjugált bilirubin. Nem konjugált bilirubin viszont mindig kimutatható a perifériás vérben, mivel a hepatocyták nem vonják ki teljesen a sinusoidok véréből az albuminhoz kötött bilirubint. A nem konjugált bilirubin koncentrációja a vérplazmában 5–17 μmol/l között van.

21-10. ábra . A bilirubin útja keletkezésétől kiválasztásáig . MDR-2: bilirubint transzportáló ABC transzporter. OATP: organikus anionszállító fehérje (organic anion transporting protein)

A nem konjugált és konjugált bilirubin laboratóriumi elkülönítése. A bilirubin a van den Bergh-reagens segítségével diazoreakcióval mutatható ki: a reakció terméke szines vegyület. A bilirubin-albumin komplex az albuminkötés következtében nem reagál közvetlenül a diazoreagenssel, de alkohol jelenlétében reakcióképessé válik: “indirekt reakciót” ad. A bilirubin albuminhoz kötött, nem konjugált frakcióját a klinikai orvoslásban ezért “indirekt bilirubin” néven említik. A konjugáció a hidrofób bilirubint vízoldékonnyá teszi, és az azonnal (direkt módon) reagál a van den Bergh-reagenssel. A konjugált bilirubint ezért a klinikumban “direkt bilirubinnak” nevezik.

Az epefestékek átalakulásai a bélben: enterohepaticus körforgás

A konjugált bilirubin nem szívódik vissza a vékonybélből, így valódi exkréciós termék. A bélbaktériumok β-glukuronidázának hatására azonban a bélben nem konjugált bilirubin keletkezik. A baktériumok különböző oxidációs és redukciós lépésekkel további származékokat hoznak létre. A bélben így több, mint húszféle bilirubin-bomlástermék képződik, amelyek mind a bilirubin-anyagcsere termékei. (A bilirubint és származékait gyűjtőnéven epefestékeknek nevezzük, függetlenül attól, hogy megtalálhatók-e a szecernált epében.) A bilirubin-bomlástermékek között vannak a színtelen urobilinogének és szterkobilinogének. Az utóbbiak spontán szterkobilinné oxidálódnak. A barna színű szterkobilin adja a széklet barna színét.

Az urobilinogének egy része felszívódik és a májba kerül. A visszaszívott urobilinogének nagy részét a hepatocyták veszik fel, bennük a molekulák bilirubinná alakulnak vissza, majd ismét kiválasztódnak az epébe: ez az epefestékek enterohepaticus körforgása. A felszívódott urobilinogének kis hányada a szisztémás keringéssel elkerül a veséhez; ott a glomerulusokban filtrálódik, és a vizelettel ürül ki. A vizelettel kiürült mennyiség csak mintegy háromszázad része a széklettel eltávozó epefestékeknek; azonban a napi kiválasztás rendkívül állandó, 1–2 mg. Az urobilinogén jelenlétének vagy hiányának kimutatása a vizeletben a hyperbilirubinaemiák differenciáldiagnosztikájában fontos (l. alább).

Hyperbilirubinaemiák (icterus, sárgaság)

A vér bilirubinkoncentrációjának emelkedése, a hyperbilirubinaemia azt jelzi, hogy a bilirubin keletkezése és májbeli kiválasztása közötti egyensúly megbomlott. Ebben az állapotban a bilirubin a szövetekben is felhalmozódik, és a szem ínhártyáján (sclerán) és a bőrben látható sárga elszíneződést okoz (sárgaság, icterus). A sárgaság akkor látható szabad szemmel, ha a vérplazma bilirubinszintje meghaladja a 40 μmol/l értéket.

A különbözô sárgaságok során előforduló legfontosabb laboratóriumi elváltozásokat a 21-4. táblázat foglalja össze.

7.6. táblázat - 21-4. táblázat. A hyperbilirubinaemiákat jellemző laboratóriumi leletek

Ok

Bilirubin a vérplazmában

Bilirubin a vizeletben

Urobilinogén a vizeletben

Epefestékek a székletben

Túlprodukció

Csökkent hepatocytafelvétel

Csökkent konjugáció

Nem konjugált (indirekt)

Nincs

Többlet

Van

Epeút-elzáródás

Konjugált (direkt)

Van

Hiányzik

Nincs

Májsejtbetegség

Konjugált (direkt)

Van

Van, súlyos esetben nincs

Kevés, súlyos esetben nincs


A nem konjugált bilirubinszint emelkedése. A hepatocyták bilirubint felvevő és kiválasztó kapacitása véges, a keletkezés sebességének egy bizonyos határt meghaladó emelkedése a nem konjugált bilirubinszint emelkedését vonja maga után. Az albuminhoz kötött nem konjugált bilirubin a vese glomerulusaiban nem filtrálódik, a nem konjugált bilirubin a vizeletben nem jelenik meg. Nem konjugált hyperbilirubinaemia alakul ki fokozott vörösvérsejt-pusztulással vagy hemolízissel járó állapotokban, vagy nagyobb vérömlenyek felszívódásakor. A májsejteken belüli glukuronidképzés zavara (bilirubin-glukuronid transzferáz hiány) a nem konjugált bilirubin szintjének emelkedésével jár.

Újszülöttkori hyperbilirubinaemia. A születést követő 2–5 nap között csaknem valamennyi újszülöttben átmeneti nem konjugált hyperbilirubinaemia észlelhető. Ennek az újszülöttkori icterusnak okai között szerepel a hepatocyták alacsony bilirubinfelvevő képessége; ehhez járul a születést követő nagyobb vörösvérsejt-szétesés (élettani jelenség). Koraszülöttekben UDP-glukuronil-transzferáz- és ligandinhiány van, ezért a hyperbilirubinaemia is nagyobb fokú és elhúzódóbb, mint érett újszülöttekben. Ha a vérben a nem konjugált bilirubin koncentrációja meghalad egy kritikus szintet, és a vér-agy gát még nem alakult ki, a nem konjugált bilirubin diffúzióval bejut a központi idegrendszerbe, és lerakódik a bazális ganglionok idegsejtjeiben, encephalopathiát és irreverzíbilis központi idegrendszeri károsodást okoz (magicterus, a szakirodalomba ennek német elnevezése, Kernicterus ment át). A későbbi életkorban az agyi kapillárisendothelium (vér-agy gát) már nem engedi át a nem konjugált bilirubint.

A konjugált bilirubin szintjének emelkedése. A hyperbilirubinaemiák többi típusában mind a konjugált, mind a nem konjugált bilirubin szintje megnövekszik a vérben. A konjugált bilirubin vízoldékony, és csak kis része kötődik albuminhoz; a vese glomerulusaiban filtrálódik, és a bilirubin-mono- és diglukuronid megjelenik a vizeletben, azt sötétsárgára vagy barnára színezi (bilirubinuria). A bilirubin megjelenése a vizeletben egyértelműen konjugált hyperbilirubinaemiát jelent! Ilyen típusú hyperbilirubinaemia alakul ki a canalicularis epeszekréció zavarai, valamint a májsejtek betegsége esetén (hepatocellularis icterus). Ezekben az utóbbi esetekben a májsejtek közötti szoros kapcsolatok sérülnek, és lehetővé teszik az epe visszadiffúzióját a sinusoidok vérébe.

Az epeutak elzáródása is hyperbilirubinaemiát okoz (elzáródásos sárgaság). Az epefestékek az elzáródás miatt teljesen eltűnnek a székletből, az színtelen lesz (acholiás széklet). Mivel az urobilinogénképzés előfeltétele a bilirubin jelenléte a bélben, a vizeletből teljesen eltűnik az urobilinogén.

Szekréciós működés a bélcsatornában

A teljes bélrendszerben – a duodenumtól a rectumig – egymás mellett zajlanak szekréciós és (re)abszorpciós folyamatok. A tápcsatornába naponta kívülről 1-2 liter, a különböző szekrétumokkal pedig 6-8 liter folyadék kerül; a széklettel – egészséges körülmények között – naponta kb. 0,2 liter folyadék távozik. A szekréciós és a felszívási folyamatok mérlegének eltolódása kóros, betegségek tüneteivel jár; kóros szekréciós többlet folyadékvesztéshez (hasmenés), szekréciós hiány pedig lebontási, felszívási és továbbítási zavarokhoz vezethet.

A vékonybélhám szekréciós működése

A duodenum kezdetétől egészen az ileocaecalis billentyűig a vékonybél nyálkahártyáját kesztyűujjszerű kitüremkedések, a bélbolyhok (villi intestinales)borítják, amelyek a submucosa felé vak betüremkedésbe, a Lieberkühn-cryptákba folytatódnak (21-11. ábra). A bolyhok felső kétharmadát enterocyták, a celluláris lebontásra és felszívásra specializált hámsejtek borítják, ezek működését a 22. fejezetetben ismertetjük. A crypták mélyén foglalnak helyet a szekréciós működést végző cryptasejtek; az enterocyták és a szekréciós sejtek között helyezkednek el az őssejtek, amelyek folyamatosan oszlanak, és amelyekből a két előző populáció regenerálódik (proliferáló állomány; az őssejtek önreprodukcióra és differenciálódásra képes sejtek).

A bélhámsejtek rövid életűek. A bolyhok szélén és csúcsán elhelyezkedő enterocyták folyamatosan leválnak a bolyhokról (desquamatio), és helyüket az őssejtekből differenciálódó sejtek foglalják el. A megújulás 4-7 nap alatt teljes. A proliferáló sejtek többsége a villusok felé migrál, eközben egymás után differenciálódó sejtpopulációkat hoz létre: ezek felszívó enterocyták, nyákot elválasztó kehelysejtek (angolul goblet cell), végül a 19. fejezetben már megismert enteroendokrin/parakrin sejtek. Az abszorptív sejtekben megjelennek az abszorpciónak a 22. fejezetben részletesen ismertetésre kerülő elemei, a Na-glukóz kotranszporter, kefeszegély-hidrolázok stb.

Lefelé vándorolva az őssejtekből alakul ki a cryptákon belüli szekréciós sejtek állománya (l. a 21-11. ábrát). Egyes sejtek a crypták bázisa felé vándorolva Paneth-féle sejtekké alakulnak: ezek a bél immunvédelmében játszanak szerepet. A crypta szekréciót végező sejtjeiben megjelennek a kloridszekréció típusos elemei, a CFTR-fehérje és a Na+–K+–2 Cl-kotranszporter.

Minden olyan behatás, amely a sejtoszlással interferál (ionizáló sugárzás, citosztatikus gyógyszerek) megfosztja a vékonybelet hámsejtjeitől, és ezzel csökkenti felszívó és szekréciós működését.

21-11. ábra . Enterocyák keletkezése a cryptasejtekből

A cryptasejtek szekréciós működése

A táplálékfelvételt követően a vékonybélben is intenzív szekréció indul meg. A bélnedv nem tartalmaz szecernált emésztőenzimeket, lényegében izotóniás NaCl- és NaHCO3-oldatnak felel meg (a duodenumban a bikarbonátszekréció dominál, a pancreasnedvvel együtt semlegesíti a savanyú gyomornedvet). Mennyisége eléri a napi egy litert, ennek nagy része még a vékonybélben, kisebb hányada pedig a vastagbélben szívódik vissza. Az elválasztott folyadék szerepe a bélben lévő chymus hígítása. A cryptasejtekben a szekréció hasonló mechanizmussal folyik, mint a nyálmirigyek acinussejtjeiben: másodlagosan aktív Cl-transzport,amelynek hajtóereje a Na+ elektrokémiai gradiense (l. a 4. fejezetet). A duodenumban a mechanizmus egy lépéssel kiegészül: az apicalis membrán a Cl-csatorna mellett klorid/bikarbonát kicserélő transzportert is tartalmaz, a szecernált klorid helyébe bikarbonátionok lépnek ki a lumenbe.

A cryptasejtek kloridszekrécióját részben a mindennapi, táplálkozással összefüggő események irányítják (a béltartalom mechanikai és kémiai hatása), részben pedig kóros behatások, fertőzések; ez utóbbiakat alább ismertetjük. A fiziológiás szabályozás elemei az enterochromaffin sejtek és az enteralis idegrendszer szenzoros és effektorneuronjai. A béltartalom az enterochromaffin sejteket ingerelve (5-HT-felszabadulás, l. a 19. fejezetet) indítja meg a szekréciót fokozó reflexeket, amelyek során az idegvégződésekből ACh és VIP szabadulnak fel; az 5-HT ezen kívül közvetlenül is ingere a kloridszekréciónak. Az ACh M3-receptorokon keresztül Ca2+-felszabadulást indukál, a VIP pedig az adenilát-cikláz−cAMP utat aktiválja. Mindkét mechanizmus végül kloridszekrécióhoz vezet (a kóros adenilát–cikláz-aktiválódást l. alább). A szomatosztatin – mint parakrin mediátor – úgy tűnik, hogy fiziológiásan is gátolja a kloridszekréciót; ennek klinikai jelentősége abban áll, hogy egy szomatosztatinanalóg vegyület (oktreotid acetát) hatásos gyógyszere a szekréciós eredetű hasmenéseknek.

Szekréciós hasmenések

Helyi immunreakciók. A lumen felé irányuló anion- (továbbá a kísérő nátrium- és víz-) szekréció része a bél immunválaszának, a kórossá vált béltartalom (mikroorganizmus, toxin) gyors eltávolításának. A szekréciós válasz megindításában és fenntartásában a nyálkahártyában található sejtek interakciói és a felszabaduló mediátorok együttesen vesznek részt (21-12. ábra). Központi szerepet játszanak a hámsejtek alatt elhelyezkedő hízósejtek; a belőlük felszabaduló hisztamin, a subepithelialis myofibroblastokból felszabaduló prosztaglandinok, az enteralis idegrendszeri végződésekből felszabaduló neuropeptidek (tachikininek) az enterochromaffin sejtekből felszabaduló 5-hidroxi-triptamin, valamint még további mediátorok erőteljes motoros és szekréciós választ indítanak meg. (Itt nem említjük a lamina propriában elhelyezkedő immunsejtek és immunglobulinok specifikus reakcióit.) A megnövekedett szekréció felhígítja és kimossa a behatoló fertőző és/vagy toxikus ágenseket, a viharos motoros válasz pedig a végbél felé továbbítja a béltartalmat. Ezek az erőteljes reakciók általában fájdalmas simaizomgörccsel, szubjektív rosszullét tüneteivel járnak.

21-12. ábra. A bélszekréció aktiválása helyi immunreakció során. MC: hízósejt (mast cell); EC: enterochromaffin sejt; NP: neuropeptidek (tachikininek); 5-HT: 5-hidroxi-triptamin (szerotonin); H: hisztamin; NO: nitrogén-monoxid

Permanens adenilát-cikláz-aktiválás. Az előzőektől eltérő módon aktiválják a kloridszekréciót egyes enterobaktériumok toxinjai. A Vibrio cholerae toxinja specifikusan kötődik a szecernáló sejtek luminalis membránján (a kefeszegélyen) található gangliozidokhoz. Ott a toxin egyik fragmentuma leválik, belép a sejtbe, és – több közti lépést követően – tartósan aktiválja az adenilát-ciklázt. A folyamatosan magas cAMP-szint rendkívüli mértékű Cl–-szekréciót okoz, amelyet Na+-ok és víz követnek. A bekövetkező hasmenés nagyon rövid idő alatt halálos kimenetelű elektrolit- és folyadékvesztést okozhat. Hasonló, bár többnyire valamivel enyhébb szekrécióval jár más bélbaktériumok (egyes Escherichia coli törzsek) toxinja is (ami azonban csecsemőkben katasztrófát okozhat).

Szekréció a vastagbélben

Az ileocaecalis billentyűn keresztül naponta – normálisan – kb. 1,5 liter folyadék éri el a vastagbelet; ehhez a mennyiséghez járul hozzá a pontosan meg nem határozható mértékű szekréció. Kiürítésre azonban mindössze kb. 0,2 liter folyadék kerül. A különbözetet okozó abszorpciós folyamatokra a 22. fejezetben térünk vissza. A colon egymást követő szakaszain (proximalis és distalis colon) a felszívó és szekréciós folyamatok mennyiségileg eltérnek, erre azonban a továbbiakban nem leszünk tekintettel.

A vastagbél nyálkahártyájában nem találunk villusokat, a felületet bélelő hengerhámsejtek viszont mélybe terjedő cryptákat képeznek. A cryptákban találhatók a mucint elválasztó kehelysejtek. A nyálkahártyasejtek élettartama 4-8 nap, a regeneráció a differenciálatlan sejtekből folyik, amelyek – némileg hasonlóan a vékonybél sejtjeihez – proliferáción és ezzel párhuzamosan differenciálódáson mennek át. A differenciálódás jellege előrevetíti a sejtek funkcióját: a mélyen ülő sejtekben kifejezett az apicalis CFTR-csatornák és a basolateralis Na+–K+–2 Cl-kotranszporter jelenléte (kloridszekréció), a felszínhez közeledő sejtekben a CFTR-csatornák helyét epithelialis Na-csatornák (ENaC) veszik át (Na+-felszívás): a szekréciós sejtek átalakulnak abszorptív sejtekké. (Szekréciós ingerek hatására azonban a felszíni hámsejtekben is megindulhat a szekréció.) Orvosi szempontból lényeges, hogy a mucosasejtek malignus transzformációját követően a daganatsejtek a szekréciós fenotípust mutatják, ez okozza a colondaganatoknál gyakran jelentkező hasmenést.

Hasonlóan a vékonybél sejtjeiben végbemenő mechanizmushoz, a colon cryptasejtjeiben másodlagosan aktív kloridszekréció folyik (l. a 4. fejezetet), amelyhez két további transzport járul: az apicalis membrán K + -csatornáin keresztül K + -szekréció és – az apicalis membrán Cl /HCO 3 cserekarrierjén keresztül folyó – bikarbonátszekréció. Ez a két utóbbi folyamat alapszinten mindig jelen van, de jelentősen erősödik a fokozott szekrécióval járó hasmenéses állapotokban (ennek káliumvesztés és acidosis lehet a következménye).

A colon epithelsejtjeinek szekrécióját mindazok a mediátorok fokozzák, amelyeket a vékonybélcrypták szekréciójának ismertetésekor leírtunk: a neurotranszmitterek közül a VIP és az ACh, a helyileg felszabaduló mediátorok közül a hisztamin, szerotonin, leukotriének, PGE2, adenozin. Mindezek az aktiválások fertőzések vagy toxinok hatására következnek be. (A koleratoxin azonos mechanizmussal fokozza a colonban is a szekréciót, mint a vékonybélben.) A szekréciót gátolja a szomatosztatin (ennek farmakológiai jelentőségét a hasmenések kezelésében l. előbb).

Mérföldkövek

Az első megfigyelések

1777: Spallanzani megfigyeli, hogy a gyomorból kivett nedv elfolyósítja a hozzátett húsdarabokat.

1824: William Beaumont orvos kezelésbe veszi a kanadai Alexis StMartin lőtt sebét, és a sebzésből kialakult sipolyt felhasználva éveken keresztül vizsgálja a gyomor szekréciós működését. (A megfigyelései alapján megírt monográfia címe “Experiments and observations on the gastric juice and the physiology of digestion”, Platsburg, 1833.)

1834: Prout sósavat talál a gyomornedvben.

1835: Th. Schwann (a sejttan egyik megalkotója) specifikus fehérjebontó “fermentumot” talál a gyomorban, amelyet pepszinnek nevez el.

A kísérletezés kezdetei

1851: C. Ludwig felfedezi, hogy a gl. submaxillarishoz futó chorda tympani elektromos ingerlésére fokozódik a mirigy nyálszekréciója.

1880-1900 között: I. P. Pavlov kidolgozza azokat a műtéti eljárásokat, amelyek lehetővé teszik azemésztőnedvek elválasztásának vizsgálatát nem altatott kísérleti állatokban. Leírja a táplálékfelvételt követő szekréció idegi szabályozását.

1902: W. M. Bayliss és E. H. Starling felfedezi a szekretint (l. a 19. fejezetet).

1905: J. S. Edkins felfedezi a gasztrint, a gyomor szekréciójának kémiai közvetítőjét (l. a 19. fejezetet).

1922: F. C. Mann és T. B. Magath módszert dolgoz ki kutyák májának eltávolítására. 1924-ben leírják, hogy a máj kivétele után a vér bilirubinkoncentrációja folyamatosan, az állat haláláig emelkedik (ezzel bizonyítják az extrahepaticus bilirubinképzést).

A gyomorszekréció celluláris élettana

1971: R. Hakanson és mtsai leírják a gyomornyálkahártyában található, granulumaikban hisztamint tartalmazó és az enterochromaffin sejtekre emlékeztető morfológiájú ECL-sejteket.

1975: J. G. Forte és munkatársai felfedezik a gyomorban a H+-szekrécióban szereplő H+–K+-ATP-ázt.