Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

22. fejezet - Lebontás és felszívás a tápcsatornában

22. fejezet - Lebontás és felszívás a tápcsatornában

Az ipari országok felnőtt lakossága naponta kb. 300–500 g szénhidrátot, 40–100 g fehérjét és 50–100 g lipidet fogyaszt. A béltartalomhoz a táplálékkal bevitt fehérjék mellett még további fehérjék adódnak: a leváló bélhámsejtek naponta 30 g, az elválasztott enzimek kb. szintén 30 g fehérjét jelentenek. A tápanyagokat 1500–2000 ml víz, továbbá változó mennyiségű emészthetetlen (és egyben nélkülözhetetlen) növényi rost kíséretében fogyasztjuk. A bevitt folyadékon túl mindennap további 6-8 l folyadék (nyál, gyomornedv, pancreasnedv, epe és vékonybélszekrétum) választódik ki a tápcsatornába. Az ileocaecalis billentyűt naponta csaknem 2 l folyadék éri el. Ennek legnagyobb része a vastagbélben felszívódik: fiziológiás (azaz normális) körülmények között mindössze kb. 100–200 ml távozik a széklettel.

A lebontó folyamatok a szájüregben kezdődnek, a gyomorban folytatódnak, és a vékonybélben válnak teljessé. Minden tápanyag a vékonybélből szívódik fel (néhány gyógyszer a szájüregből és/vagy a gyomorból is felszívódik). Az egymást követő vékonybélszakaszok felszívó funkciójában bizonyos specializáció alakult ki. A vastagbélben elsősorban folyadékfelszívás van, ezen kívül a bélbaktériumok által képzett rövid szénláncú zsírsavak is felszívódnak.

A legtöbb tápanyag (összetett szénhidrátok, fehérjék és lipidek) esetében a felszívást meg kell előzze azok hidrolitikus bontása. A lebontás végeredményeként monoszacharidok, aminosavak, di- és tripeptidek, szabad zsírsavak és monogliceridek, lizofoszfatidok és szabad koleszterin keletkezik. Az evolúció folyamán a poliszacharidok és a fehérjék lebontása kétlépcsős folyamattá vált (22-1. táblázat). A bontást az emésztőcsatornába elválasztott enzimek indítják el (luminalis emésztés). A monomerekre való végső bontást a bélhámsejtek (enterocyták) felszínéhez kötött enzimek végzik (celluláris emésztés). A trigliceridek és egyéb lipidek (foszfolipidek, koleszterinészterek stb.) kizárólag luminalisan bomlanak.

7.7. táblázat - 22-1. táblázat . A tápanyagok luminalis és cellularis lebontása a tápcsatornában

Tápanyag

Luminalis bontás

Végtermék(ek)

Celluláris bontás

Végtermék(ek)

Poliszacharid

+

Dextrinek, tri- és diszacharidok

-

Oligo-, tri- és diszacharidok

-

+

Glukóz, galaktóz, fruktóz

Fehérjék

+

Peptidek, néhány aminosav

-

Oligo-, tri- és dipeptidek

-

+

Tri- és dipeptidek, aminosavak

Trigliceridek

+

Zsírsavak, 2-monogliceridek

-


A vékonybél lebontó-felszívó működésének szerkezeti alapjai

A bélbolyhok szerkezetét, a hámsejtek regenerációját a 21. fejezetben ismertettük. A cryptasejtek enterocytává differenciálódása során jelennek meg a kefeszegélyben az oligo- és diszacharidázok, a különböző exopeptidázok (azaz az oligopeptidek terminális aminosavait rendre lehasító enzimek), továbbá a különböző specificitású transzporterek. Az enzimek és a transzportfehérjék szintézise az érett enterocytákban a sejt egész élettartama alatt tovább folyik. Az ehhez szükséges aminosavakat az enterocyták a felszívási fázisban a bél lumenéből, felszívási szünetben pedig a basolateralis membránon keresztül a vérből veszik fel.

Az enterocyták, a celluláris lebontásra és felszívásra specializált hámsejtek luminalis membránján microvillusok növelik meg a felszínt (“kefeszegély”); a microvillusok váza aktin cytoskeletont tartalmaz. A különböző hidrolázok és luminalis passzív transzporterek a kefeszegélymembrán integráns glikoproteinjei. A basolateralis membránban helyezkednek el a Na+–K+-pumpa és azok a transzporterek, amelyeken keresztül a felszívott molekulák elhagyják az enterocytákat (22-2. táblázat).

A kefeszegélyt egy vékony nem keveredő vízréteg (angolul unstirred water layer) fedi: mint neve is mutatja, ez a vízréteg nehezen keveredik a luminalis béltartalommal, helyi mikrokörnyezetet képez. A felszívásra előkészített anyagok csak a nem keveredő vízrétegen átdiffundálva juthatnak el az enterocyták felszínéig.

A bolyhok alapállománya kötőszövet (22-1. ábra). A bolyhok hossztengelyével párhuzamosan kis centralis artéria húzódik a csúcsig: az artéria kapillárishálózatra oszlik. A kapillárisok endotheliuma alatt húzódó bazális membrán kis molekulák számára átjárható, nagyobb részecskéket, mint chylomicronokat (a legnagyobb méretű lipoproteinek) azonban már nem enged át. A kapillárisokból szedődik össze a bolyhok alapja felé tartó vénahálózat. A felül vakon kezdődő nyirokkapillárisok a bolyhok tengelyében lévő centrális nyirokérbe vezetnek. Azok az anyagok, amelyek nem jutnak be a vérérrendszer kapillárisaiba, a nyirokereken keresztül jutnak a vérkeringésbe.

A bolyhok hossztengelyével párhuzamosan simaizomsejtek futnak. A felszívás alatt a bolyhok simaizmai ritmikusan összehúzódnak, a bolyhok megrövidülnek, és az érhálózat (kapillárisok, venulák), valamint a nyirokerek tartalma kiürül a bolyhokból.

7.8. táblázat - 22-2. táblázat . Az enterocyták transzporterei

Luminalis membrán

Basolateralis membrán

Na+−glukóz/galaktóz-kotranszporter (SGLT-1)

Na+-epesavas só kotranszprter

Na+−aszkorbát-kotranszporter

Na+−foszfát-kotraszporter

Na+-−tiamin-kotranszporter

GLUT-5

Ca2+-csatorna

Cl/HCO3 kicserélő

Na+/H+ kicserélő

H+−di-/tripeptid-kotranszporter (?)

Na+−K+-pumpa

Ca2+-pumpa

GLUT-2

GLUT-5 (?)

Cl-csatorna

K+-csatorna

Na + -hoz kapcsolt aminosav-kotranszporterek *

– Neutrális aromás és alifás aminosavak

– Fenil-alanin, metionin

– Savanyú aminosavak (glutamát, aszparaginát)

– Iminosavak (prolin, hidroxiprolin)

– Neutrális és bázikus (cisztin)

Na + -hoz kapcsolt aminosav-kotranszporterek *

– Neutrális

– Hidrofób, neutrális

Facilitatív aminosav-transzporterek

– Bázikus

– Hidrofób, neutrális

Facilitatív aminosav-transzporterek

– Bázikus

– Hidrofób, neutrális


* Az egyes Na+-hoz kapcsolt és facilitatív aminosav-transzporterek az irodalomban különböző rövidítések (betűszavak) alatt jelenek meg; ezeket itt elhagytuk

22-1. ábra . A bélbolyhok szerkezete . A főbb szerkezeti elemeket elkülönített vázlatokon mutatjuk be.A: Simaizomsejtek. B: Az erek elrendezése. C: A központi (centrális) nyirokér

A felszívási folyamatok transzporterei

A szénhidrátok és fehérjék lebontásából származó monomerek többsége másodlagosan aktív transzporttal szívódik fel: a transzport hajtóereje a Na+-gradiens, amit az enterocyták basolateralis membránjában elhelyezkedő Na+–K+-pumpa alakít ki. A luminalis kotranszporterek és a basolateralis Na+–K+-pumpa sorba kapcsoltan működnek. A Na+-ok és a tápanyagok együttesen szívódnak fel (22-2. ábra). (A Na+-ok nagy része a luminalis membrán Na+-szubsztrát kotranszporterein keresztül szívódik fel, bár Na+-ok a luminalis Na+-t intracelluláris H+-ra cserélő Na+/H+ antiporterén keresztül is felszívódnak. A vékonybél Na+-felszívásában – szemben a vastagbéllel – a luminalis Na+-csatornák mennyiségileg alárendelt szerepet játszanak.)

A különböző luminalis kotranszporterek elhelyezkedési sűrűsége a vékonybél különböző szakaszain eltérő. A Na+−glukóz-kotranszporter lényegesen nagyobb sűrűségű a jejunumban, mint az ileumban, ezzel szemben a Na+−epesavas só kotranszporter egyedül az alsó ileumszakaszon jelentős mértékű. A Na+/H+ cseretranszporter az ileumban nagyobb sűrűségben fordul elő, mint a jejunumban.

A Na+-transzporthoz kapcsolódik a Cl-felszívás is. A jejunumban a transzcelluláris Na+-transzport transepithelialis elektromos gradienst hoz létre, az interstitialis oldal pozitív. A kialakuló néhány mV-nyi potenciálkülönbség is elég ahhoz, hogy a jejunumban a Cl– paracelluláris úton felszívódhasson.

Az ileumban a Cl–-felszívás döntően transzcelluláris. Ezen a szakaszon a luminalis membránban Na+/H+ és Cl/HCO3 kicserélő karrierek vannak. A két transzporter együttese luminalis Cl-ok felvételét eredményezi. A sejtbe felvett Cl–-ok a basolateralis membrán Cl–-csatornáján keresztül hagyják el az enterocytákat.

22-2. ábra . Az enterocyták membránjának transzportrendszerei

Congenitalis klorid diarrhoea

A bélben folyó transzcelluláris kloridfelszívás fiziológiai fontosságára egy genetikai eredetű betegség, a congenitalis klorid diarrhoea irányította a figyelmet. A Cl/HCO3 kicserélő karrier rendellenessége esetén az ileum és a vastagbél Cl-felszívása hibás, a széklettel nagy mennyiségű Cl ürül, és a betegben hypochloraemia fejlődik ki. A HCO3-szekréció hibája nem respiratorikus (metabolikus) alkalosishoz vezet. A betegséget folyadék- és elektrolitpótlással sikeresen lehet kezelni.

A szénhidrátok lebontása és felszívása

Az európai és az észak-amerikai lakosság napi szénhidrátbevitele 300–500 g között van: ez a napi energiaszükségletnek közel felét teszi ki. A felvett szénhidrát nagy része növényi poliszacharid (keményítő).

Néhány száz évvel ezelőtt a szénhidrátbevitelt a keményítő mellett csak a gyümölcsök és a méz monoszacharidjai, valamint a tejből származó laktóz jelentették. A nagyipari cukorgyártás (nádcukor, répacukor) elterjedésével vált jelentőssé a szacharóz részesedése. Az utóbbi évtizedekben az üdítőitalok fogyasztásával tovább fokozódott a szacharóz- és a fruktózfogyasztás, és ehhez hozzáadódtak az italokban jelen lévő “kukoricaszirup” alkotórészek, a maltóz és a glukóz oligomerek.

A szénhidrátok lebontása

A keményítőt luminalisan a nyál és a pancreas α-amiláza bontja. A hidrolízis a szájüregben kezdődik, és a gyomorban mindaddig folytatódik, amíg a helyi erősen savi pH az enzimet nem inaktiválja. Nagyobb szénhidrátfogyasztást követően a nyálamiláz viszonylag tartósan hathat, minthogy a proximalis gyomorban a gyomornedv csak hosszabb idő elteltével itatja át a táplálékot. A gyomrot elhagyó poliszacharidok a pancreasamiláz hatására a duodenumban és a felső jejunumban ugyancsak luminalisan bomlanak.

Az α-amiláz csak a keményítőmolekula belsejében lévő 1,4-glikozidkötéseket hasítja, a láncelágazások 1,6-kötését, valamint az ezekkel szomszédos 1,4-kötéseket érintetlenül hagyja. Ezenkívül az amiláz nem képes bontani a terminális α-1,4-kötéseket sem. Ezért az amiláz hatására nem keletkezik szabad glukóz. Az amilázhatás teljessé válása után, a jejunumban, a végtermékek maltóz, maltotrióz és az 1,6-kötéseket tartalmazó, 5–10 glukózegységből álló ún. α-határdextrinek.

Az amiláz hatására keletkezett, valamint a táplálékban (vagy italokban) lévő di- és oligoszacharidok bontása monoszacharidokká – azaz glukózzá, fruktózzá és galaktózzá – már az enterocyták kefeszegélyében rögzült integráns glikoprotein enzimek közreműködésével, celluláris hidrolízissel folyik (22-3. táblázat). Az enterocyták oligoszacharidázai a legnagyobb mennyiségben a proximalis vékonybélben vannak jelen. Analis irányban haladva az enzimek mennyisége folyamatosan csökken, de az alsó ileumban is megtalálhatók.

A tisztán glukózegységekből felépült di- és oligoszacharidokat több enzim is képes bontani. A glukoamiláz (maltáz), az izomaltáz (α-határdextrináz) és a szacharáz (invertáz) egyaránt bontja az α-1,4-glikozidkötéseket. Az izomaltáz ezen kívül képes a határdextrinekben lévő α-1,6-glikozidkötéseket is bontani. Valamennyi felsorolt enzim hatására szabad glukóz keletkezik. A felsorolt enzimek hatása átfedő. Ennek következtében valamelyikük hiánya esetén a glukózból felépült poliszacharidok teljes bontása nem szenved zavart. A szacharáz az egyetlen olyan enzim, amely képes a szacharózt glukózra és fruktózra bontani. Genetikai okból – bár ritkán – ez az enzim is hiányozhat, ennek szacharózintolerancia a következménye. A glukózból és galaktózból álló laktóz β-galaktozid kötését kizárólag a laktáz (β-galaktozidáz) képes hasítani.

A laktáz genetikai okból előforduló hiánya vagy felnőttkori eltűnése a tápcsatornából laktózintoleranciához vezet. A defektus világszerte széles körben elterjedt, bár a különböző etnikumok között nagy különbség lehet. A laktózintolerancia felnőttkorban mindaddig ártalmatlan, amíg az étrend nem tartalmaz a tejből vagy egyes tejtermékekből származó laktózt. Csecsemőkben azonban a laktázhiány súlyos hasmenéshez vezet, hacsak a tejet/tejcukrot nem vonják ki az étrendből.

A táplálék mindig tartalmaz emészthetetlen növényi rostokat. Ezek többségükben poliszacharidok, főként cellulóz: ez utóbbi glukózegységeit β-1,4-glikozidkötések kötik össze, amelyeket az α-amiláz nem képes bontani. Ezek a rostok, az ún. “ballasztanyagok” azonban nélkülözhetetlenek a normális bélmotilitás fenntartásában és a székletképzésben. Az emberi vastagbél baktériumflórája ezeknek a rostoknak egy részét lebontja: rövid láncú zsírsavak, valamint gázok képződnek belőlük. Ellentétben a növényevő fajokkal, emberben a cellulózból és hasonló poliszacharidokból képződő bomlástermékek nem hasznosulnak.

7.9. táblázat - 22-3. táblázat . A szénhidrátok lebontásának enzimei

Enzim

Szubsztrát

Termék(ek)

Nyál és pancreas α-amiláz

(luminalis hatás)

Keményítő (növényi)

(kizárólag belső α-1,4 kötések)

Glikogén (állati)

(kizárólag belső α-1,4 kötések)

Maltóz, maltotrióz,

α-határdextrinek

Glukoamiláz (maltáz)

(sejtfelszíni hatás)

α-határdextrinek,

Oligoszacharidok

(kizárólag belső α-1,4 kötések)

Maltotrióz, maltóz

Glukóz,

oligoszacharidok

Izomaltáz (α-határdextrináz)

(sejtfelszíni hatás)

Oligoszacharidok

(α-1,4 és α-1,6 kötések)

Maltotrióz, maltóz

Glukóz

Szacharáz (invertáz)

(sejtfelszíni hatás)

Szacharóz, oligoszacharidok

(kizárólag α-1,4 kötések)

Maltotrióz, maltóz

Glukóz, fruktóz

Laktáz (β-galaktozidáz)

(sejtfelszíni hatás)

Laktóz

Glukóz, galaktóz


A hidrolízis felszívható végtermékeit dőltbetűsszedéssel jelezzük

A monoszacharidok felszívása

A vékonybélből kizárólag monoszacharidok szívódnak fel. A glukóz és a galaktóz másodlagosan aktív transzporttal két lépésben szívódik fel: az első lépésben a luminalis membrán Na+−glukóz-kotranszportere (SGLT-1, sodium-glucose transporter 1) juttatja be a sejt belsejébe a monoszacharidot; második lépésben a monoszacharid a sejtből a basolateralis membrán GLUT-2 facilitatív glukóztranszporterén (l. a 2. fejezetet) keresztül távozik. (A kotranszporter egyaránt szállít glukózt és galaktózt, a galaktóztranszport sebessége még valamivel meg is haladja a glukózét.)

A fruktóz felszívásában nem szerepel másodlagosan aktív transzport. Az enterocyták luminalis membránjában GLUT-5 van jelen, amely fruktózra specifikus. A fruktózfelszívás facilitált diffúzióval megy végbe, jelentősen lassabb, mint a glukóz vagy galaktóz felszívása, és a szállítás kapacitása is kisebb.

Az évtizedekkel ezelőtti táplálkozási viszonyok mellett, amikor fruktózforrásként csak a gyümölcsök és a szacharóz szerepeltek, ez a lassabb mechanizmus is elégséges volt a fruktóz teljes eltávolítására a vékonybél lumenéből. A táplálkozási szokások azonban megváltoztak, és egyre gyakoribbá vált a fruktóz édesítőszerként való alkalmazása, a fruktóztúlkinálat. Minthogy a GLUT-5 mennyisége a bélben korlátozott, a felszívás sebessége is limitált; a fruktózeltávolítás a bélből elhúzódik, a bélben fruktóz marad vissza, és előáll a látszólagos fruktózintolerancia állapota (típusos civilizációs ártalom).

Az SGLT-1 genetikai okból nagyon ritkán ugyan, de hiányozhat: ennek következménye a glukóz-galaktóz malabszorpció. A rendellenesség újszülöttekben, amennyiben nem vonják meg az étrendből a glukózt és galaktózt szolgáltató laktózt, végzetes lehet.

Szájon keresztül végzett rehidrációs terápia

Ha kóros körülmények között nagy folyadék- és elektrolitveszteség jön létre – sporadikus vagy járványos enteralis fertőzéseknél, pl. kolerajárványok esetén –, ez súlyos keringési elégtelenséget okoz, és azonnali beavatkozást igényel. Civilizált körülmények között ennek szokásos módja a parenteralis folyadékpótlás (intravénás cseppinfúzió). Kedvezőtlen civilizációs körülmények között – és a járványoknál ezzel kell számolni – tömeges infúziós kezelésre nincs lehetőség. Kezelési lehetőséget jelent azonban a Na+−glukóz-kotranszporter igénybevétele: NaCl-glukóz oldat szájon keresztüli alkalmazásával több liter folyadék szívódhat fel a beteg szervezetben (per os rehidrációs terápia).

A fehérjék lebontása és felszívása

Az exogén (táplálékból származó) és az endogén (enzimekből és levált enterocytákból eredő), összesen napi kb. 100 g fehérje a lebontás és az ezt követő felszívás során közös készletet képez. Ebből több mint 95% lebomlik, és a vékonybélből felszívódik; a széklettel csak kevesebb mint 5% ürül ki.

Fehérjék és peptidek bontása

A fehérjék bontása a gyomor fősejtjei, valamint a pancreas által kiválasztott enzimekkel luminalisan kezdődik. A gyomorban ható pepszinek, a pancreasnedvből származó tripszin, kimotripszin és elasztáz endopeptidázok, csak a polipeptidlánc belsejében lévő meghatározott peptidkötéseket bontják. A pancreas két exopeptidázt választ el, a karboxipeptidáz A-tés B-t: ezek a fehérjemolekula C-terminális végéről hasítanak le aminosavakat. A luminalis bontás kisebb mértékben szabad aminosavakat, nagyobb részben rövid peptideket eredményez.

A keletkezett peptidek további bontása celluláris, az enterocyták kefeszegélyében helyet foglaló peptidázok közreműködésével folyik. Egy sor különböző specificitású membránpeptidázt ismerünk. Az aminopeptidázok és a dipeptidázok a peptidekből szabad aminosavakat hasítanak le, a dipeptidil-aminopeptidáz a peptidek aminoterminális végéről hasít le egy dipeptidet. A celluláris emésztés szabad aminosavakat (kb. 75%-ban), valamint (kb. 25%-ban) di- és tripeptideket eredményez. Az enterocyták luminalis membránján csak aminosavak, valamint di- és tripeptidek jutnak át. Ezen utóbbiak egy részét a sejten belüli peptidázok tovább bonthatják aminosavakra, de ez a végső hidrolízis nem obligát; a felszívott di- és tripeptidek egy része megtalálható a vena portae vérében.

Aminosavak és peptidek felszívása

Az aminosavak, valamint a di- és a tripeptidek nagy része másodlagosan aktív transzporttal jut át az enterocyták luminalis membránján. A kefeszegélyben öt különböző specificitású Na+−aminosav-kotranszportert írtak le (l. a 22-2. táblázatot). Az egyes kotranszporterek csoportspecifikusak, mindegyikük több aminosavat is szállít. Egy-egy aminosav viszont általában egynél több transzporter segítségével is bekerülhet a sejt belsejébe. Néhány aminosav koncentrációgradiense mentén, csoportspecifikus facilitatív transzporterek segítségével jut át a luminalis membránon. A di- és a tripeptideket az előzőektől eltérő kotranszporterek szállítják, amelyek nem Na+-nal, hanem H+-nal kapcsoltak. A di- és tripeptidek felszívása még gyorsabb is lehet, mint az aminosavak felszívása.

A felvett aminosavak nagy része a basolateralis membrán csoportspecifikus facilitatív aminosav-transzporterein keresztül hagyja el az enterocytákat (l. a 22-2. táblázatot). A hidrofób aminosavak szabad diffúzióval is elhagyhatják a sejteket. Látható a táblázat adataiból, hogy a basolateralis membrán nem tartalmaz transzportert az amino-dikarbonsavak (glutaminsav, aszparaginsav) részére: ezeket az aminosavakat az enterocyták használják fel. Úgy tűnik, hogy a di- és a tripeptidek saját transzportereiken keresztül hagyják el az enterocytákat.

A facilitatív aminosav-transzporterek mellett Na+-hoz kapcsolt kotranszpoterek is találhatók az enterocyták basolateralis membránjában. A felszívási szünetekben az enterocyták ezeknek a kotranszportereknek a közreműködésével veszik fel a saját, szintetikus funkcióikhoz szükséges aminosavakat a vérből.

B12-vitamin (kobalamin)

A B12-vitamin (kobalamin) egy bonyolult felépítésű, ún. korrinoid gyűrűrendszert tartalmazó vegyület: ezt a gyűrűrendszert csak egyes baktériumok és protozoonok képesek szintetizálni. A többsejtű állati szervezetek, így az ember is, a táplálékból fedezik B12-vitamin-szükségletüket. Az ember B12-vitamin-szükséglete napi 1–2 mikrogramm; ezt a mennyiséget a normális táplálkozás biztosítja. A felnőtt szervezetben a máj 3–6 éves szükségletet fedező mennyiségben raktároz B12-vitamint. A B12-vitamin hiánya a felszívás zavarára vezethető vissza. Ha felszívódási zavar következtében a szervezet B12-vitamin-ellátása megszűnik, a hiány első tünetei a raktározott készlet miatt csak 3–6 évvel később lépnek fel.

A B12-vitamin felszívódása; az “intrinsic faktor”

A táplálékban a B12-vitamin fehérjékhez van kötve. A fehérjék lebontásával a vitamin szabaddá válik, és azonnal kötődik a nyálból és a gyomorszekrétumból származó, “R-protein”-eknek nevezett glikoproteinekhez. Az R-proteineket a pancreasproteázok bontják, és a szabaddá váló B12-vitamint azonnal megköti egy másik glikoprotein, az intrinsic faktor (a név történelmi eredetű, felfedezőjétől, Castle-tól származik). Az intrinsic faktort a gyomor fedősejtjei választják el (l. a 21. fejezetet). Az B12-vitamin−intrinsic faktor komplex – szemben az R-protein−B12-vitamin komplexszel – ellenáll a fehérjebontó enzimek hatásának. A komplexet az ileum alsó szakaszának enterocytáin lévő specifikus receptorok kötik meg. A B12-vitamin kötődése az intrinsic faktorhoz a komplex dimerizálódását eredményezi: az enterocytákon lévő receptor csak a dimert ismeri fel. Az enterocyták a B12-vitamin−intrinsic faktor komplexet endocytosissal veszik fel (receptorközvetített endocytosis).

A B12-vitamin normálisan csak az alsó ileumszakaszból szívódik fel. A bél ezen szakaszának kiterjedt sebészi eltávolítása B12-vitamin-hiányhoz vezethet.

A felszívott B12-vitamin-molekulák a basolateralis membránon át hagyják el az enterocytákat, és a vérben egy másik kötőfehérjéhez, a transzkobalamin II-höz kapcsolódnak. (A transzkobalaminok szerkezetileg az említett R-proteinekkel mutatnak hasonlóságot.) A transzkobalamin II–B12-vitamin komplexet a májsejtek receptorközvetített endocytosissal veszik fel.

Vészes vérszegénység (anaemia perniciosa)

A B12-vitamin hiányának legjelentősebb oka az intrinsic faktor hiánya. Ez az állapot a gyomornyálkahártya atrófiájának, fedősejthiányának a következménye. Intrinsic faktor nélkül a B12-vitamin alig szívódik fel, a passzív diffuzióval felvehető B12-vitamin a normális felszívásnak mindössze egyezred része. Egy további, ritkábban előforduló ok lehet a pancreas fehérjebontó enzimeinek hiánya. Ha ilyenkor a B12-vitamin–R-protein komplex nem bomlik le, a viszonylag kisebb affinitású intrinsic faktor nem képes a nagyobb affinitású R-proteintől átvenni a B12-vitamint. Az intrinsic faktorhoz való kötődés nélkül a B12-vitamin nem képes az alsó ileumból felszívódni. A B12-vitamin hiányának legfeltűnőbb, de nem egyedüli tünete a vörösvérsejtképzés zavara, a vészes vérszegénység, az anaemia perniciosa, amit ma B12-vitamin egész életen át tartó parenteralis adagolásával gyógyítanak.

A lipidek lebontása és felszívása

A fejlett iparú európai és észak-amerikai országokban a felnőtt lakosság napi étrendje átlagosan 50–100 g lipidet tartalmaz: ennek nagyobb része triglicerid, kisebb része foszfolipid, szabad és észterifikált koleszterin. A lipidek a teljes energiabevitel kb. 40%-át teszik ki. A különböző civilizációk között ebből a szempontból rendkívül nagy a változatosság: az ázsiai közösségekben a zsírfogyasztás kevesebb mint 25 g, míg a Föld azon területein, ahol a húsfogyasztás magas, meghaladhatja a 150 g-ot. Az étrend lipidjeihez adódik hozzá a levált enterocytákból és a kiválasztott epéből származó kb. 10 g foszfolipid: mindezek a lebontás és felszívás tekintetében közös készletet alkotnak.

Emulzifikálódás és micellaképződés

A lipidek alig oldódnak vízben. Lebontásuk emulzifikálódásuktól függ, míg a felszívás a micellaképződéstől. Az emulzifikálódás azt jelenti, hogy a lipidek <1,0 μm átmérőjű cseppecskékre töredeznek: ezt egyrészt a bevitt táplálék fizikai széttöredezése (a gyomorban és a vékonybélben való őrlés), másrészt a szervezet emulzifikáló anyagai végzik. Emulzifikáló anyagként szerepelnek az epesavas sók (l. a 21. fejezetet), a foszfolipidek, továbbá maguk a lipidlebontási termékek, mint a lizolecitin és a monogliceridek. Az emulzifikáló anyagok beburkolják a lipidcseppecskéket, és stabilizálják azokat. Az emulzifikálódás teszi lehetővé, hogy a hidrolitikus enzimek megfelelő nagy felületen férjenek hozzá a lebontandó lipidcseppekhez. Az amfipatikus molekulák jelenlétében bekövetkező micellaképződés az asszociált lipidmolekulák teljes újrarendezését jelenti (vegyes micellák képződése). A micellák <10 nm átmérőjű korongok, belső magjukat hidrofób alkotórészek, lipidlebontási termékek képezik; a külső köpeny epesavas sókból és más amfipatikus anyagokból áll. A micellaképzés feltétele, hogy az epesavas sók koncentrációja elérje a kritikus micelláris koncentrációt (l. a 21. fejezetet).

A lipidek bontása

Az enzimek csak a lipidcseppecskék felületén (víz-lipid határfelület) férnek hozzá szubsztrátjukhoz. A trigliceridek enzimatikus bontását a lipázok végzik (22-4. táblázat). A triglicerideket elsőként a fősejtekből származó gyomorlipáz támadja meg, amely a zsírlebontás mintegy 10%-áért felelős (újszülöttkorban némiképpen más a helyzet, l. alább). Ez az enzim a trigliceridet 3 molekula szabad zsírsavra és szabad glicerinre bontja (szemben a pancreaslipáz alább leírt hatásával).

A zsírlebontásban szereplő legfontosabb enzimek a pancreasból származnak. A pancreaslipáz a trigliceridből az 1. és 3. pozícióban hasítja le a zsírsavakat. Hatására így 2-monoglicerid és két szabad zsírsavmolekula keletkezik. A pancreaslipáz az emulzifikált zsírcseppecskékre hat, amelyek felületén az epesavas sók képeznek köpenyt: ezen utóbbiak akadályozzák az enzim és szubsztrátja interakcióját. Egy kis tömegű fehérjemolekula, a pancreasból származó kolipáz 1:1 arányú komplexet képez a lipázzal, az enzimet az emulzifikált lipidcseppecske felszínéhez horgonyozza, így a trigliceridet hozzáférhetővé teszi az enzim számára. A kolipáz a pancreasban prokolipázként szintetizálódik és választódik ki, és a duodenumban a tripszin aktiválja. A pancreasból származó koleszterinészter-hidroláz (másik neve nem specifikus észteráz) a koleszterinésztereket szabad koleszterinné és szabad zsírsavvá bontja, de triglicerideket is bont, a hidrolízis terméke három szabad zsírsav- és egy szabad glicerinmolekula. A pancreas foszfolipáz A2 enzime a foszfolipidekből a 2-es pozíciójú zsírsavat hasítja le: a bontás másik terméke lizofoszfolipid (1-acil-glicerofoszfatid). Ez utóbbi a foszfolipidlebontás fő terméke, és ebben a formában szívódik fel.

Kisebb jelentőségű a lingualis kis nyálmirigyekben kiválasztott lipáz. Ez a gyomor űrterében fejti ki hatását, és – hasonlóan a gyomorlipázhoz – mindhárom zsírsavat lehasítja a trigliceridről. A nyál- és a gyomorlipáznak újszülöttkorban van jelentősége, amikor a hasnyálmirigy lipázelválasztása még nem fejlődött ki teljesen. Hasonló funkciót tulajdonítunk az anyatejben lévő lipáznak; ez az egyetlen olyan emésztőenzim, amely a táplálékkal kerül a tápcsatornába.

7.10. táblázat - 22-4. táblázat. A lipidlebontás enzimei

Enzim

Szubsztrát(ok)

Termék(ek)

Pancreaslipáz

(kolipázt igényel)

Trigliceridek

(foszfolipidek)

Zsírsavak,

2-monogliceridek

(2-acil-glicerofoszfatidok)

Nyállipáz

Trigliceridek

Zsírsavak, glicerin

Gyomorlipáz

Trigliceridek

Zsírsavak, glicerin

Pancreas-foszfolipáz A2

Foszfolipidek

Zsírsavak,

lizofoszfolipidek*

Pancreas-koleszterinészteráz

(nem specifikus észteráz)

Koleszterinészterek

Trigliceridek

Zsírsavak, koleszterin

Zsírsavak, glicerin


*1-acil-glicerofoszfatidok

A lipidlebontás termékeinek felszívódása

A lipidek felszívásának egyik előfeltétele, hogy a lumenben a lipidlebontás termékeiből, epesavas sókból és foszfolipidekből micellák képződjenek. A hosszú láncú zsírsavak, 2-monogliceridek, koleszterin és zsírban oldódó vitaminok alkotják a micella hidrofób magját, ezt a magot, poláris csoportjaikkal kifelé orientálódva, epesavas sók burkolják.

Az enterocyták luminalis felszínét a vizes fázis egy igen vékony rétege fedi: ezt “nem kevert réteg”-ként szokás említeni (l. a fejezet megelőző részeit). Ez a réteg nem, illetve csak nagyon lassan keveredik a béltartalommal, különleges felszíni mikrokörnyezetet, más néven felszíni mikroklímát képez a bolyhok felszínén. A réteg elkülönült voltát jelzi többek között, hogy pH-ja savanyúbb, mint a lumenben mért pH-érték. A micellák hidrofób alkotórészei a savi mikrokörnyezetbe diffundálnak, ahol a savi pH következtében a szabad zsírsavanionok protonálódnak, és a töltetlen (elektroneutrális) savak oldódhatnak a kefeszegélymembrán lipidkontinuumában. A zsírsavak ezt követően az enterocyták sejtplazmájába diffundálnak.

A zsírban oldódó vitaminok (A-, D-, E- és K-vitamin) szintén oldódnak a micellákban, és a többi lipidhez hasonlóan szívódnak fel.

Mire a chymus elérte a jejunum közepét, a lipidlebontási termékek felszívódása többnyire teljes: innentől a maradék micellák főként epesavas sókból állnak, amelyek csak az alsó ileumszakaszból szívódnak fel. Az epesavas sók felszívása Na+-hoz kapcsolt másodlagosan aktív transzport. Az alsó ileumszakasz sebészi resectiója epesavas só hiányhoz vezet.

A rövid és a közepes hosszúságú zsírsavak nem kerülnek a micellákba: ezeknek a zsírsavaknak a felszívásához nem szükségesek az epesavas sók.

Lipidmalabszorpció

Pancreaslipáz-hiány. A pancreaslipáz hiányának következménye a zsírmalabszorpció, amelynek tünete zsír megjelenése a székletben (steatorhoea). A pancreaslipáz normálisan nagy feleslegben termelődik: a zsírlebontás hiánya ezért csak a hasnyálmirigy szövetének nagyfokú pusztulása után válik nyilvánvalóvá.

Epehiány okozta lipidfelszívási zavar. Epesavas sók hiányában a bél lumenében nincs micellaképződés. A lipidek emésztése és felszívása súlyos mértékben károsodik, a lipidek nagy része elvész a széklettel. Az epesavas sók hiánya a zsírban oldódó vitaminok hiányos felszívódásához is vezet, közülük különösen jelentős a K-vitamin hiánya. Ennek tünetei viszonylag hamar jelentkeznek (a többi zsírban oldódó vitamin tárolódik a szervezetben, és hiánytünetek csak későn lépnek fel). A K-vitamin nélkülözhetetlen egyes véralvadási faktorok szintéziséhez, pontosabban a fehérjék poszttranszlációs módosításához (l. a 27. fejezetet). Epesavas sók hiányában (pl. epeút-elzáródás esetén) véralvadási zavar lép fel.

Koleszterinfelszívás és koleszterinszekréció az enterocytákban

A koleszterin minden sejt nélkülözhetetlen alkotórésze; bejutása a szervezetbe (koleszterinfelszívás), a máj koleszterinszintézise, átalakítása és a koleszterinkiválasztás egyenként szabályozott folyamatok.

A lipidek közül a koleszterin felszívása és további sorsa különleges: ez a lipid ugyanis egyrészt az enterocyták luminalis felszínének transzportfehérjéje [intestinalis szteroidtranszporter fehérje (NPC1L1)] segítségével lép be az enterocyták belsejébe, másrészt a luminalis membránban található két különálló (két különböző gén által kódolt) ABC transzporter(ABCG5/G8) eltávolítja az enterocyták belsejébe került szabad koleszterin egy részét (22-3. ábra). Igy a nettó koleszterinfelszívás a lumenből a nyirokba a felvétel és a kiválasztás mérlegétől függ, a nettó felszívás kevesebb, mint az enterocyták belsejébe kerülő koleszterin mennyisége. Az ABC transzporterek genetikai hibái csökkentik a koleszterineliminálást, a következmény fiatal életkorban jelentkező hypercholesterinaemia.

22-3. ábra. A koleszterin sorsa az enterocytákban. Wang, D. Q.-H. (2007): Regulation of intestinal Cholesterol Absorption. Ann. Rev. Physiol. 69. 223. oldal nyomán. ABCG5/G8: ABC transzporterek; CHY: chylomicron; NPC1L-1: Niemann–Pick C1-like protein (szterinfelvételi transzporter, a koleszterinretencióval járó Niemann–Pick-betegség egyik alakjára utal);

Hypercholesterinaemia. Az ipari társadalmak súlyos egészségügyi problémája a gyakori, olykor genetikai (l. előbb), olykor táplálkozási eredetű hypercholesterinaemia. A szervezet koleszterinkészlete egyrészt a tápcsatornából felszívott koleszterinmennyiségétől, másrészt a szervezet saját koleszterinszintézisének, kisebb mértékben pedig az eliminációs utak, az epesavak és a szteroidhormonok szintézisének intenzitásától függ (l. a 19. és 28. fejezetet). Az ipari társadalmak átlagos diétáján a napi koleszterinbevitel ≈0,4 g, a napi koleszterinszintézis pedig ≈1 g. A hypercholesterinaemia kezelésére alkalmazott, az NPC1L1 fehérjét gátló gyógyszer (ezetimib) hatásosan gátolja a koleszterin felvételét az enterocytákba, ezzel az étrendből és az epéből származó koleszterin felszívását. Ezt egészítik ki a koleszterinszintézist gátló gyógyszerekkel, a sztatinokkal, amelyek a szintézisben kulcsszerepet játszó 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A-reduktáz enzimre hatnak.

Lipidreszintézis az enterocytákban

A rövid és a közepes hosszúságú zsírsavak a basolateralis membránon keresztül szabad formában lépnek ki az enterocytákból, és bejutnak az érrendszer kapillárisaiba. Ezzel szemben a hosszú láncú (14, 16 és 18 szénatomos) zsírsavak és az ezeket tartalmazó 2-monogliceridek az enterocytákba való belépésüket követően specifikus zsírsavkötő fehérjékhez kötődnek. A komplexek a sima felszínű endoplasma-reticulumba lépnek be, ahol a trigliceridek és foszfolipidek reszintetizálódnak.

A szabad zsírsavak első lépésben aktiválódnak, belőlük acil-koenzim-A keletkezik. Az aktivált zsírsav két alternatív úton alakulhat trigliceriddé. Ezek közül a jelentősebb út az aktivált zsírsavból és 2-monogliceridből (kisebb mértékben 1-monogliceridből) di- és triglicerid keletkezése: jelentős zsírfelszívás során ez az út dominál. A kevésbé jelentős úton az aktivált zsírsav α-glicerofoszfáttal foszfatidsavvá alakul, amelyből trigliceridek vagy foszfolipidek képződhetnek. Az α-glicerofoszfát az enterocytákban glukózból képződik; a sejtbe jutó szabad glicerin ugyanis alig hasznosul.

A trigliceridek a sima felszínű endoplasma-reticulumból a Golgi-apparátusba kerülnek, ahol lipid-protein komplexekké, chylomicronokká alakulnak. [A chylomicron (CHY) név a bélrendszer chylusereiben (nyirokerekben) található mikroszkopikus méretű részecskékre utal. Lipidfelszívás alatt a chyluserek szabad szemmel is jól láthatók.] A chylomicronokat az enterocyták a bazális membránon keresztül exocytosissal választják ki a bolyhok stromájába. A chylomicronok mérete túl nagy ahhoz, hogy átjuthassanak a kapillárisok falán: az egyedüli lehetőség az interstitiumból való továbbjutásra a nyirokkapillárisok felé nyílik. Ilyen módon a hosszú szénláncú zsírsavakból képződött lipidek a nyirokérrendszeren keresztül szívódnak fel, és a ductus thoracicus útján kerülnek az általános keringésbe. Ezzel a chylomicronok első lépésben kikerülik a portalis keringést és a májat, ahová csak kerülővel, az arteria hepaticán keresztül jutnak. Nagy zsírtartalmú táplálék fogyasztása után a vérbe kerülő chylomicronok optikailag zavarossá teszik a vérplazmát (lipaemiás plazma).

A chylomicronok trigliceridek, foszfolipidek, szabad koleszterin és koleszterinészterek, továbbá különböző apoproteinek keverékei. A chylomicronok a lipoproteinek (lipid-fehérje komplexek) családjába tartoznak, annak legnagyobb méretű és legtöbb lipidet tartalmazó képviselői (l. alább). A chylomicronok apoproteinjei az enterocytákban szintetizálódnak.

Koleszterintranszport és a plazma lipoproteinjei

A koleszterin bejutása a szervezetbe, a szervezet saját koleszterinszintézise, átalakítása és kiküszöbölése sokoldalúan szabályozott folyamat, ami elválaszthatatlanul kapcsolódik a lipoproteinek anyagcseréjéhez és transzportjához.

A vízben rosszul oldódó lipidek (trigliceridek, szabad és észterifikált koleszterin, foszfolipidek) vérben transzportálható formáját a lipoproteinkomplexek képezik. A különböző lipoproteinek szerepe egyrészt a koleszterin és a trigliceridek transzportja a perifériás felhasználó sejtekhez (“forward” koleszterintranszport), másrészt a koleszterin elszállítása a perifériáról a májhoz (“reverz” koleszterintranszport), amely utóbbiban a koleszterin egy része lipoproteinekbe épül vissza, más része vagy közvetlenül, vagy epesavas sókká átalakítva kiválasztódik az epébe. A májnak saját koleszterinszintézise is van, aminek intenzitását negatívan szabályozza a visszaszállított koleszterin mennyisége. A hepatocytákba jutó koleszterin gátolja a koleszterinszintézis sebességmeghatározó lépését.

A lipoprotein alosztályok

A lipoproteinek hidrofób belső része (magja) trigliceridekből és koleszterinészterekből, a plazma vizes fázisa felé eső perifériája pedig foszfolipidekből, szabad koleszterinből és specifikus fehérjékből (apolipoproteinek, amelyeket betű- és számkombinációkkal jelzünk) áll. A lipoproteinek osztályozásásának alapja a részecskék ultracentrifugálással megállapított sűrűsége (g/ml): minél nagyobb a lipidek aránya a részecskékben, annál kisebb a részecske sűrűsége. Legnagyobb a lipidek aránya a chylomicronokban (CHY), ezt követik a nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (very low density lipoproteins, VLDL), majd az intermedier sűrűségű (IDL), a kis sűrűségű (low density lipoprotens, LDL), végül a nagy sűrűségű (high density lipoproteins, HDL) lipoproteinek (22-5. táblázat). Az egyes lipoproteinfrakciók azonban nemcsak lipid- és fehérje-összetevőik aránya, hanem a bennük jellemzően előforduló apoproteinek alapján is különböznek. Maguk az apoproteinek részben a bélhámsejtekben, részben a hepatocytákban keletkeznek.

Minthogy az egyes alkotórészeket nem kovalens kötések tartják össze, ennek következménye egyrészt fehérjék kicserélése az egyes lipoproteinek között, másrészt lipidek kicserélése, leadása vagy felvétele. A vérben keringő lipoproteinek állandó változásban lévő, egymásba átalakuló dinamikus struktúrák. Új apoproteinek felvétele teszi lehetővé, hogy a sejtek felszínén jelen lévő lipoproteinreceptorok felismerjék az egyes részecskéket. A részecskék trigliceridtartalmának egy része a különböző lipázok (az ektoenzim lipoproteinlipáz, a májban lévő hepaticus trigliceridlipáz) hatására lebomlik, a részecskék kisebbek lesznek, sűrűségük megnő; ezzel maradvány- (“remnant-”) részecskék alakulnak ki. A koleszterinészter-transzfer protein más részecskékbe helyezi át a koleszterinésztereket. A részecskék lipidjei kémiailag is átalakulhatnak: a foszfolipid-koleszterin aciltranszferáz hatására a lipoproteinben lévő szabad koleszterin koleszterinészterré alakul át.

22-5. táblázat. Az egyes lipoprotein osztályok összetétele

7.11. táblázat -

Lipoprotein osztály

Összes fehérje

Összes lipid

Legjellemzőbb apoprotein

Chylomicron

1,5-2,5

97-99

Apo B48

(enterocytákból)

VLDL

5-10

90-95

Apo B100

(hepatocytákból)

IDL

15-20

80-85

LDL

20-25

75-80*

HDL**

40-55

45-60


HDL: nagy sűrűségű lipoprotein (high density lipoprotein); IDL: közepes sűrűségű lipoprotein (intermediate density lipoprotein); LDL: kissűrűségű lipoprotein (low density lipoprotein); VLDL: nagyon kis sűrűségű lipoprotein (very high density lipoprotein)

* Ebből észterifikált koleszterin 35-40%

* * Több alosztály átlagos értékei

Lipoproteintranszport

Exogén lipidek transzportja (“forward” koleszterintranszport)

A vérkeringésbe jutott chylomicronok trigliceridjeinek egy része a kapilárisokban lebomlik, a keletkező zsírsavak a szövetekben felhasználódnak vagy raktározódnak. A bomlással párhuzamosan a chylomicronokban folyamatosan növekszik az apoproteinek aránya, ezért a lipoproteinek sűrűsége nő, a részecskék mérete pedig csökken. Az így átalakult chylomicronok a HDL-ből koleszterint vesznek át, és belőlük chylomicronmaradványok (remnant részecskék) keletkeznek, amelyekhez a HDL-ek apoproteinjei csatlakoznak. A hepatocyták remnantreceptorai ezen utóbbiak segítségével ismerik fel a chylomicronmaradványokat, amelyeket endocytosissal vesznek fel. A táplálékkal felvett koleszterin ezen az úton jut el a májba.

A hepatocytákban a felvett chylomicronmaradványokból, továbbá foszfolipidekből, koleszterinből és a hepatocytákban szintetizált apoproteinekből VLDL-részecskék keletkeznek, amelyek a vérkeringésbe kerülnek. A VLDL ott hasonló folyamatokon megy keresztül, mint a chylomicronok (22-4. ábra A): a trigliceridek hidrolízisével IDL-, majd LDL-részecskék keletkeznek, közben más lipoproteinekből származó apoproteinek “jelölik meg” a részecskéket. A körforgás állandó: a hepatocyták LDL-receptoraik segítségével folyamatosan visszaveszik a keringő lipoproteineket, amelyeket lebontva és reszintetizálva ismét a keringésbe juttatnak. A koleszterin ezen soklépcsős eljutását a bélből és a májból a szöveti sejtekhez “forward” koleszterintranszport néven említjük.

22-4. ábra . A. Lipoproteinek átalakulások . CHY és VLDL átalakulások; “forward” koleszterintranszport. ABCA1: foszfolipid/koleszterin ABC transzporter; CHY: chylomicron; CETP: koleszterinészter-transzfer protein; HDL: nagy sűrűségű lipoprotein (high density lipoprotein); LCAT: lecitin-koleszterin aciltranszferáz; VLDL: nagyon kis sűrűségű lipoprotein (very low density lipoprotein)

22-4. ábra. B. Lipoproteinek átalakulások . HDL átalakulások; reverz koleszterintranszport. ABCA1: foszfolipid/koleszterin ABC transzporter; CHY: chylomicron; CETP: koleszterinészter-transzfer protein; HDL: nagy sűrűségű lipoprotein (high density lipoprotein); LCAT: lecitin-koleszterin aciltranszferáz; VLDL: nagyon kis sűrűségű lipoprotein (very low density lipoprotein)

Lipoproteinreceptorok

A sejtekbe történő lipoprotein-, ill. koleszterinfelvételben jelentős szerepe van egyes plazmamembrán-receptoroknak, amelyek a lipoproteinek meghatározott apoproteinjeit ismerik fel. Az LDL-receptor főként a májsejteken és a szteroidhormonokat szintetizáló sejteken fordul elő. A receptoron megkötött LDL receptorközvetített endocytosissal egészében kerül be a sejtbe; ott a szabad koleszterin és a koleszterinészterek felszabadulnak, az apoproteinek pedig a lysosomákban bomlanak le. Az “LP-maradvány”-receptorok az említett, lipidtartalmuk egy részétől megszabadult részecskéket kötik meg, amelyek ugyancsak egészükben endocytosissal kerülnek a májsejtekbe.

Egészen más természetűek a multifunkcionális scavenger” receptorok családjába tartozó fehérjék (SR-A és -B). Ascavenger receptoron való kötődést követően nem a teljes részecske endocytosisa következik be, hanem csak a lipidek, közöttük a koleszterin/koleszterinészter kerülnek a sejtbe, ezt követően a részecske maradványa leválik a sejt felszínéről. Az SR-B típusú receptorok fiziológiás szerepet játszanak a “fordított” koleszterintranszportban (l. alább), továbbá a szteroidhormonokat szintetizáló sejtek SR-B1 közreműködésével veszik fel a hormonszintézis kiinduló anyagának, a koleszterinnek egy részét (l. a 19. fejezetet).

A “fordított” (reverz) koleszterintranszport

A koleszterin állandó körforgásban van a szöveti sejtek és a többletkoleszterin eltávolítását végző máj között, ennek a körforgásnak egyik főszereplője a HDL (22-4. ábra B).

A máj lipidmentes Apo A-1-fehérjéket (α-HDL), vagy lipidben szegény HDL-szubfrakciót (pre-β-HDL) juttat a vérkeringésbe. Ezek a részecskék foszfolipid- és koleszterinkiáramlást indukálnak a perifériás sejtek membránjából. A HDL részecskék így mintegy “kivonják” a sejtekből a koleszterint. A “kivonás”-hoz egy ABC transzporter (ABCA1) juttatja át a koleszterint a membránon. (Az ABCA1 örökletes hiánya súlyos dyslipidaemiával jár.)

A májhoz szállított HDL részecskék koleszterinészter-tartalma két különböző receptor révén kerül a hepatocytákba. Az egyik felvételi folyamatban a mind kisebb méretűvé váló HDL-remnant részecskék a hepatocyták SR-BI-receptoraihoz kötődnek, majd belőlük – a már ismertetett módon – a sejtbe kerül a koleszterin, és a receptorról leválik a HDL. A másik folyamatban a lipoproteinmaradványokat a hepatocyták remnantreceptoraik közvetítésével veszik fel. A májba jutott koleszterin részben visszaépül a lipoproteinekbe, részben azonban – vagy szabad koleszterin vagy epesavas só formájában – kiválasztásra kerül. A HDL-szint csökkenése a koleszterin reverz transzportját, ezzel eltávolítását nehezíti meg, és koleszterinretencióhoz vezet.

Dyslipidaemiák és atherosclerosis

A lipoprotein-agyagcsere hibáinak meghatározó jelentősége van az atherosclerosis kialakulásában: bizonyos genetikai rendellenességeket – pl. az említett ABC transzporter hibát – törvényszerűen követik az atherosclerosis kialakulása és ennek következményei (coronariabetegség stb.). Hibás táplálkozási szokások (extrém zsírdús, ún. “gyorséttermi diéta”) esetén, amelyek atherosclerosis kialakulásával járnak, kimutatható a lipoproteinekben beálló változás (dyslipidaemia) és a hypercholesterinaemia. A koleszterinszintézis gyógyszeres redukciója sztatin gyógyszerekkel, valamint a koleszterinfelszívódást gátló gyógyszerek csökkentik az atherosclerosis kockázatát. A ma uralkodó felfogás szerint az LDL magas, valamint a HDL alacsony szintje növeli az atherosclerosis kockázatát, míg a magas HDL-szint rizikót csökkentő tényező.

Az SR-A és SR-B típusú receptorok kémiailag módosult lipoproteinekkel is reagálnak. Ezzel a mechanizmussal kerülnek felvételre a macrophagokba és simaizomsejtekbe azok a lipidek, amelyeket gyulladásos folyamatok során keletkező oxidatív szabad gyökök módosítottak. A felvétel nem szabályozott, nem korlátozza a sejteken belül már jelen lévő koleszterin mennyisége. A sejtbe felvett koleszterin jelentős szerepet játszik a scleroticus “plakk” kialakulásában [fénymikroszkópos vizsgálatnál ez a lipidben gazdag, ún. “habos sejtek” (angolul foamy cells) megjelenésében nyilvánul meg]. Az LDL-receptorok genetikai hiánya esetén a scavenger receptorokon keresztüli (oxidált) LDL-felvétel kerül előtérbe, és ez magyarázza, hogy ebben az állapotban LDL-akkumulációval, súlyos atherosclerosissal és coronariabetegséggel járó familiáris hypercholesterinaemia alakul ki. A HDL antiatherogen hatásában valószínűleg az játszik szerepet, hogy a májsejtek felszinén az SR-BI fehérje megköti a HDL részecskéket, ezáltal a hepatocyták felveszik a HDL koleszterinjét (“fordított” koleszterintranszport, l. alább).

Kalciumfelszívás

Az európai lakosság napi kalciumbevitele kb. 1000 mg; ennek fő forrása a tej és a különböző tejtermékek, valamint egyes növényi táplálékok. A bevitt 1000 mg-ból a vékonybélben <400 mg szívódik fel, de a különböző szekrétumokkal a bélbe kb. 200 mg kalcium is ürül. Így a nettó felszívott mennyiség csak 200 mg körül van. (A kalciumanyagcserét részletesen a 16. fejezetben ismertettük.)

A kalcium egy kis hányada a vékonybél teljes hosszúságában paracellulárisdiffuzióval kerül a szervezetbe. Ez a felszívási folyamat semmilyen szabályozás alatt nem áll, és mértéke – bizonyos határok között – a bevitt kalciummennyiség jelentős fokozásával növelhető. A kalcium nagyobb része a duodenumban és a proximalis jejunumban transzcellulárisan, aktív transzportfolyamattal szívódik fel. Ez a felszívási folyamat nem fokozható a kalciumbevitel (azaz a kínálat) növelésével, hanem egy hormon, az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin (D-vitamin hormon, kalcitriol) szabályozza (l. a 16. fejezetet). A hormon hiányában a felszívás csökken, és kalciumhiány jön létre.

A hormon a kalciumfelszívás legalább három lépését szabályozza. A kalcium első lépésben az enterocyták kefeszegélymembránján hatol át. A hormon az enterocytába való belépést kb. 25%-kal képes növelni, a folyamatban luminalis Ca2+-csatornáknak lehet szerepe. A belépést követően a Ca2+ a sejtplazmában specifikus kalciumkötő fehérjéhez kapcsolódik. A fehérjéhez való kötődés elengedhetetlen a további sejten belüli transzportban. A kalciumkötő fehérje képződését a hormon a hormonhiányos állapothoz képest több mint százszorosára növeli. Végül az intracelluláris kalciumnak a gradienssel szemben ki kell jutnia az interstitiumba: a transzportot a basolateralis membrán Ca2+-pumpája működteti. A hormon 2-3-szorosára növeli a pumpa működését. A három lépés közül a sejtplazma kalciumkötő fehérjéjének szintézise tűnik a legfontosabb szabályozott folyamatnak. Az elégtelen kalciumfelszívás következményeit a 16. fejezetben foglaltuk össze.

Vasszükséglet, -bevitel és -felszívás

Összehasonlítva a vékonybél ismertetett felszívó folyamataival, a vas felszívása egy egyedülálló jellegzetességet mutat: a felszívás nemcsak növekedhet, ha a vasszükséglet megnövekedett, hanem egy “nyálkahártyablokk” (felszívási stop) korlátozhatja a potenciálisan veszélyes vastöbblet felszívását.

A felnőtt szervezetben összesen kb. 4000 mg vas van. Ennek nagyobb része “működő vas” (más kifejezéssel “funkcionális vas”): az oxigéntranszportban (a hemoglobinban, kisebb részben a mioglobinban) és különböző oxidatív és nem oxidatív enzimekben szerepel. A maradék, kb. 1000 mg vas a vasraktárakban, főként a májban ferritin formájában található.

A szervezet, főként a gyomor-bél rendszeren keresztül, renszeresen veszít vasat, és a veszteséget pótolni kell. A felnőtt férfiak és a menopauza után a nők napi 1 mg vasat veszítenek. A vasveszteség a reproduktív korban lévő női szervezetben a havivérzés miatt nagyobb, napi átlagra átszámítva 2-3 mg-ra tehető. Ahhoz, hogy a vörösvérsejtképzés és a vastartalmú enzimek szintézise zavartalan legyen, és a vasraktárak is fel legyenek töltve, a napi vasbevitel ennél 10-szer több, férfiban és a menopauza után nőben napi 10 mg, fogamzóképes korban lévő nem terhes nőben napi 20 mg kell legyen.

A táplálék vastartalma és a vasfelszívás közötti különbözetet részben az okozza, hogy a vas a táplálék egyes összetevőivel oldhatatlan vegyületeket képez. A vassal képzett komplexek savi pH-n jobban oldódnak, a gyomorsósav javítja a felszívás esélyeit. Ennek tükörképeként gyomorsavhiányban a vasfelszívás romlik.

Megnövekedett vasfelszívási igény jelentkezik fokozott szükséglet esetén, mint pl. terhességben, magaslati alkalmazkodáskor vagy vérvesztést követően. A vashiány, amelyet az elégtelen vasellátás okoz, világszerte jelentkező probléma: ez az anaemiák (“vérszegénység”) leggyakoribb oka.

A vas a duodenum és a proximalis jejunum enterocytáin keresztül szívódik fel. A vas felszívása három lépésből áll: a kefeszegélyen keresztüli vasbelépés a sejtbe, a sejten belüli átalakulások és a basolateralis membránon keresztüli vaskilépés. Meglepő módon, a felvételért és leadásért felelős fehérjék nagy része mindmáig ismeretlen.

A táplálékban lévő vas nagyobb része anorganikus (ionizált) vas. Úgy tűnik, hogy a táplálékban előforduló anorganikus vasból főként a ferrovas (Fe2+) szívódik fel, és feltételezték (bár nem bizonyították), hogy egy sejtfelszíni Fe3+-reduktáz a ferriiont ferroionná alakítaná át. Csaknem biztos, hogy valamely luminalis transzportfehérje felelős a sejtbe való bejutásért. Úgy tűnik továbbá, hogy a sejt belső negativitása szerepel a vasfelvételben, korreláció mutatható ki a a negatívabb membránpotenciál és a megnövekedett vasfelvétel között. A vas másik forrása az állati eredetű táplálékokban előforduló hemoproteinek. Az emésztési folyamatok felszabadítják az elfogyasztott hemoproteinekből a hem alkotórészt, és az enterocyták a hemmolekulát veszik fel. A sejteken belül a hemből felszabadul az anorganikus vas: egy sejten belüli hemoxigenáz ferrovasat (Fe2+) tesz szabaddá, amely ettől kezdve részét képezi a sejten belüli vaskészletnek. A hem egy feltételezett luminalis hemszállító fehérje segítségével lép be az enterocytába.

A sejten belüli Fe2+-készlet két lehetséges alternatív út felé mehet; úgy tűnik, hogy a szabályozás módja az utak közötti választás.

Az “abszorptív út”-on a ferroionokat eddig nem azonosított sejtplazmafehérjék kötik meg (az ismeretlen fehérjéknek több nevet is adtak, az egyik ezek közül a “mobilferrin”); a komplex a basolateralis membrán felé szállítódik. Az abszorptív út során a vasnak a basolateralis membránon keresztül el kell hagynia az enterocytát. A kilépésnek csak néhány elemét ismerjük. Bizonyos, hogy az enterocytából kilépő vas egy plazmafehérjéhez, transzferrinhez kötődik. Egy eddig ismeretlen folyamatban a ferrovas ferrivassá oxidálódik. A vérplazmában lévő transzferrin vivőanyagként szolgál a felszívó enterocyták, a vasraktárak és a hemoproteineket szintetizáló sejtek között.

Az alternatív, ún. raktározási és eliminációs úton a vas az enterocytán belül az apoferritin nevű fehérjéhez kötődik: ezáltal az apoferritin ferritinné alakul. Az apoferritin a vas ferriformáját köti meg, a kötés meglehetősen erős. (Egyébként a májban is ferritinben raktározódik a vas.) A ferritinben megkötött vas nem hagyja el az enterocytákat, hanem egészen addig helyben marad, ameddig az enterocyták leválnak a villusról. Minthogy a vasfelszívás helye a duodenum és a felső jejunum, a leváló enterocytákból származó vas kiürül.

Úgy tűnik, hogy a vasfelszívás szabályozásában nem az érett, hanem a fejlődő (érésben lévő) enterocyták játszanak szerepet. A fejlődés korai szakaszában lévő sejtek a vérplazmából, a basolateralis receptorhoz kötödő transzferrin-vas komplex közvetítésével vesznek fel vasat. A felvétel mértéke a vasraktárak állapotától függ: a sejtek akkor vesznek át vasat a transzferrintől, ha ez utóbbi megfelelően telített. Ilyen módon a fejlődő sejtek monitorozzák a szervezet vasellátottságát. A fejlődő sejtekben az apoferritin szintézisét a sejt vastartalma szabályozza. Magas sejten belüli vasszint fokozza az apoferritin gén kifejeződését. Azok az enterocyták, amelyek telített vasraktárak jelenlétében differenciálódtak, magas apoferritinszinttel rendelkeznek, és következésképpen az általuk felvett vas a raktározási és eliminációs útra terelődik. Ennek tükörképeként, vashiányban az apoferritinszintézis visszaszorul, és a lumenből felvett vas a felszívási útra terelődik.

Vastöbblet és vashiány

A szükségletet meghaladó vasfelszívás az idiopathiás haemochromatosis néven ismert betegséghez vezet. Valószínűsítik, hogy a veleszületett haemochromatosis esetén valamelyik szabályozási tényező mutáción ment keresztül, és a nyálkahártyablokk nem működik kielégítően. Némely haemochromatosisban szenvedő betegben mutáns gént találtak, és ebből – ugyan közvetve – arra következtettek, hogy a gén normális produktuma lenne felelős a vasfelszívás szabályozásáért.

A vashiányt jellemzi a vérplazma vaskoncentrációjának csökkenése és a plazma vaskötő kapacitásának emelkedése (ez utóbbi jelzi, hogy a transzferrin szabad formában van jelen). Mindkét jel arra utal, hogy vashiányos anaemia közvetlen veszélye áll fent, még akkor is, ha a vörösvérsejt-produkció még nem csökkent.

Felszívás a vastagbélben

A vastagbél nyálkahártyáját borító hámsejtréteg különbözik a vékonybél enterocytáitól. Az egyik lényeges különbség az, hogy a vastagbél egyes hámsejtjei közötti szoros kapcsolat permeabilitása nagyon korlátozott. Ennek következménye, hogy a lumen és az interstitium között ozmotikus és iongradiensek alakulnak ki. A másik lényeges különbség a Na+-felszívás mechanizmusában van. A folyadék- és elektrolitfelszívás alapja a vastagbélben is a basolateralis membrán Na+–K+-pumpája és az általa létrehozott Na+-gradiens. A luminalis membránban azonban – szemben a vékonybél hámsejtjeivel – a Na+ főként az amiloriddal gátolható Na+-csatornákonkeresztül jut a sejtbe (ez utóbbiak az epithelialis Na+-csatornák családjába tartoznak). A vastagbélben a Na+-csatornákat a mellékvesekéregből származó aldoszteron szabályozza (l. a 16. fejezetet). Az aktív, transzcelluláris Na+-transzport elektromos potenciálkülönbséget alakít ki a lumen és az interstitium között. A kloridanionok passzívan, paracellulárisan követik az elektromos gradienst.

A vastagbél hámsejtjei K+-okat választanak ki a lumenbe. A K+-szekréció – hasonlóan a Na+-felszíváshoz – aldoszteronszabályozás alatt áll. A K+-szekréció két úton folyhat. Az egyik lehetőség a luminalis membrán két kicserélő karrierjének funkcionális kapcsolódása. A Na+/H+ kicserélő karrier növeli a lumenben a H+-koncentrációt, a luminalis H+-okat pedig a H+/K+ kicserélő karrier cseréli ki intracelluláris K+-okra. A másik lehetőséget a luminalis membrán K+-csatornái teremtik meg: a K+-ok ezeken keresztül elektrokémiai gradiensük mentén léphetnek a lumenbe (feltéve, hogy a lumenben a K+ koncentrációja < 25 mmol/l). A hasonlóság a vastagbél és a vesegyűjtőcsatornák hámjának Na+-felszívása és K+-szekréciója között kézenfekvő (l. a 14. fejezetet).

A Na+/H+ kicserélő karrier egy további funkciója a vastagbél bikarbonátszekréciójának biztosítása. A H+-ok kilépésével együtt a sejten belül OH-ok maradnak vissza, amelyek CO2-dal reagálva bikarbonátionokat képeznek (szénsavanhidrázzal katalizált reakció). A bikarbonátionokat a luminalis membrán HCO3–/Cl– kicserélő karrierje a luminalis folyadék kloridionjaira cseréli ki.

Valamennyi felsorolt folyamat eredménye, hogy a vastagbél lumenében a K+-koncentráció magas és a vegyhatás alkalikus. Normális körülmények között a vastagbélen keresztül sem a HCO3–- sem a K+-veszteség nem jelentős. Ha azonban, bármely oknál fogva, hasmenéses állapot lép fel, a széklettel nagy a kálium- és a bikarbonátveszteség, következményes hypokalaemiával és nem respiratorikus (metabolikus) acidózissal kell számolni.

Hiányos szénhidrátlebontás/-felszívás következményei

Ép körülmények között, átlagos (“normális”) táplálkozás mellett a luminalis és a celluláris lebontás, a felszívás és a bélmotorika kielégítően összehangolt. Ennek eredményeként minden ozmotikusan aktív szénhidrátmolekula felszívásra kerül, még mielőtt a chymus elérte volna az ileum terminalis szakaszát: sem mono- sem oligoszacharid nem jut a vastagbélbe.

Néhány kóros állapotban – többnyire valamely genetikai okból – a szénhidrátok végső celluláris bontása vagy felszívása hiányos. Ezek közé tartozik a laktáz, ill. a szacharáz elégtelen működése, továbbá az SGLT1 kotranszporter hibája (glukóz-galaktóz malabszorpció). A felsorolt esetekben fel nem szívódott, ozmotikusan aktív di-, illetve monoszacharidok maradnak vissza a vékonybél lumenében, ill. kerülnek a vastagbélbe. Ennek következtében a vízfelszívás sem teljes, a vastagbélbe kerülő folyadékterhelés megnövekszik. Az alsó ileum és a vastagbél baktériumflórája fermentálja a fel nem szívódott cukrokat, szerves savak és gázok képződnek. A savak irritálják a nyálkahártyát, gyulladáshoz vezetnek, és a gázokkal együtt görcsös fájdalmat okoznak. Az ozmotikus terhelés hasmenéshez vezet.

Mérföldkövek

A kezdetek

1708: H. Boerhave felveti, hogy a felvett tápanyagok felszívását mechanikai és kémiai lebontásuk előzi meg.

1752: R. A. F. Réaumur (akit az általa bevezetett hőmérsékleti skála tett ismertté) kimutatja, hogy a gyomorba tett hús feloldódik, míg a keményítőszemcsék nem.

1777: L. Spalanzani kimutatja, hogy a gyomorból kivett nedv képes in vitro feloldani a húsdarabokat.

1835: Th. Schwann (a sejttan egyik megalkotója) felfedezi a gyomornedvben a pepszint.

1845: Miahle felfedezi a ptialint, amelyet ma nyálamilázként ismerünk.

1856: C. Bernard a pancreasnedvben emésztőenzimeket talál.

1876: W. Kühne felfedezi a pancreasnedvben a tripszint. Később kimutatja, hogy a pancreasnedv emésztő hatására néhány szabad aminosav (leucin és tirozin) jelenik meg.

Cukorfelszívás

1899: R. Höber leírja a vékonybél különböző cukrokra nézve “szelektív permeabilitását” (felfedezését rövidesen mások is megerősítik).

1960: R. K. Crane felveti, hogy a vékonybél glukózfelszívása (“hegymeneti”, “uphill” transzport) a Na+-pumpával (ma Na+−K+-pumpa) létrehozott Na+-gradienshez kötött; feltételezésének alapja, hogy a glukózfelszíváshoz Na+-okra van szükség a bél lumenében, és a felszívást ouabain gátolja. Röviddel ezután Crane általánosítja hipotézisét a Na+-függő aktív transzportról a bélben. 1963-ban S. G. Schulz és R. Zalusky kimutatja az együttes glukóz- és Na+-felvételt a hámban (kapcsolt Na+-glukóz transzport).

1987: E. M. Wright és munkatársai végrehajtják a Na+-glukóz kotranszporter (SGLT-1) expresssziós klónozását. 1998-ban leírják, hogy az addig is ismert glukóz-galaktóz malabszorpciós szindrómában ez a transzporter hibás.

A B12-vitamin története

1920-as évek: Georg R. Minot, William P. Murphy és George H. Whipple májetetéssel sikeresen kezelik vészes vérszegénységben szenvedő betegeiket. Castle kimutatja, hogy egészséges ember gyomornedvével előemésztett hús etetése is hatásos a betegség gyógyításában; az ismeretlen tényezőt “intrinsic faktor”-nak nevezi el (a májban található gyógyító tényező “extrinsic faktor”).

Lipoproteinreceptorok

1976: M. S. Brown és J. L. Goldstein leírják a lipoproteinreceptorokat, a lipoproteinek receptorközvetített endocytosisát, és mindezek szerepét a koleszterin-anyagcserében.