Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

23. fejezet - A belső tápanyagforgalom és hormonális szabályozása

23. fejezet - A belső tápanyagforgalom és hormonális szabályozása

A sejtek folyamatos tápanyagellátását a raktározási és mobilizálási folyamatoknak az evolúció során kialakult szabályozása tette lehetővé. A szervezetet alkotó sejtek az extracelluláris folyadékban, ill. a vérplazmában jelen lévő transzporttápanyagokra szorulnak. Transzporttápanyag a glukóz, a szabad zsírsavak, bizonyos körülmények között a ketontestek (acetecetsav és β-hidroxi-vajsav), a laktát, továbbá az aminosavak (a vérplazma lipoproteinjei közvetve szolgáltatnak transzporttápanyagokat, l. a 22. fejezetet). Két táplálékfelvétel között, amikor a felvett táplálék már felszívódott (éhgyomri, más néven posztabszorptív állapot), a transzporttápanyagok a tápanyagraktárakból kerülnek a vérbe (tápanyag-mobilizálási szakasz). A tápanyagraktárak feltöltődésére a felszívási (posztprandiális) szakaszban kerül sor (raktározási szakasz).

A transzporttápanyagok szintjét, a raktározást és a mobilizálást a szervezet jelzőmolekulákkal(hormonokkal) szabályozza (23-1. táblázat). Hormonok irányítják, hogy a felszívódott monoszacharidok, zsírok és aminosavak minél nagyobb hányada kerüljön a raktárakba, és ezzel egyidejűleg a felszívási folyamat alatt a vérplazma glukózszintje csak adott felső határig emelkedjék (különben a vesén keresztül elvész). A raktárak optimális nagyságát, ill. a raktározott anyagmennyiség felső szintjét a szervezet a táplálékfelvétel szabályozásán keresztül állítja be (l. a 39. fejezetet). A mobilizálás részben hormonális, részben autonóm idegrendszeri szabályozás alatt áll.

7.12. táblázat - 23-1. táblázat . A vér glukózszintjének szabályozásában szereplő hormonok

A vér glukózszintjét csökkenti

A vér glukózszintjét növeli

Permisszív szerepe van a vér glukózszintjének növelésében

Inzulin

Glukagon

Adrenalin

Növekedési hormon

Kortizol

Pajzsmirigyhormonok (T4, T3)*

Növekedési hormon


* A pajzsmirigyhormonok hatását az anyagcsere-folyamatokra a 29-2. táblázat tartalmazza

Transzporttápanyagok, raktárak és a belső tápanyagforgalom

A bélből felszívódott monoszacharidok, lipidek és aminosavak kisebb hányada közvetlenül felhasználódik, nagyobb része – közvetlenül vagy átalakulva – a tápanyagraktárakba kerül. Emberben a legfontosabb könnyen mobilizálható raktárak a hepatocyták és az izomzat glikogénje, továbbá a zsírszövet adipocytáiban lévő trigliceridek. A raktározó szevek szerepe kettős: egyrészt táplálékfelvételi szünetekben biztosítják a vérben a transzporttápanyagok szintjét, másrészt a táplálékfelvételt követően kivonják a transzporttápanyagokat a vérből, ezzel elejét veszik a tápanyag-koncentrációk káros emelkedésének.

A máj tápanyagforgalma

A máj valamennyi tápanyag forgalmának központi szerve. Erre a funkcióra predesztinálja anatómiai elhelyezkedése a tápcsatorna/vena portae és a venae hepaticae között: a felszívott tápanyagok a bélből közvetlenül a májhoz jutnak el, de a két legfontosabb szabályozó hormon, a pancreas Langerhans-szigeteiből származó inzulin és glukagon ugyancsak a vena portaen keresztül nagy koncentrációban éri el a májat (a két hormon koncentrációja a szisztémás keringés vérében lényegesen kisebb). Szénhidrátbevitelt követően a máj a glikogénszintézis fokozásával csökkenti a vér glukózszintjét. A glikogén gyorsan mobilizálható szénhidrátraktár, táplálkozási szünetben – vagy szénhidrátbevitel hiányában kb. 24 óra hosszatt – ebből pótlódik a vér glukózszintje (glikogenolízis). Ez utóbbit kiegészítve a májban laktátból, glicerinből vagy aminosavakból glukóz képződik (glukoneogenezis), ami a szükségletnek megfelelően növeli, ill. Állandó értéken tartja a vér glukózszintjét. (Glukoneogenezis korlátozott mértékben a vesében is folyik.) Érthető ezért, hogy májelégtelenségben – többek között – a vér glukózszintje csökken, hypoglykaemiás tünetek lépnek fel.

A glikogénraktározás, glikogenolízis és glukoneogenezis hormonálisan szabályozott folyamatok, amelyeket közvetlenül az inzulin, a glukagon és a katecholaminok, közvetve pedig a mellékvesekéreg glukokortikoidjai, a pajzsmirigyhormonok és az adenohypophysis növekedési hormonja szabályoznak.

A máj a felszívott zsírsavakból triglicerideket képez, amelyeket lipoproteinekbe épít be, és a vérbe szekretál. A vérbe került lipoproteinekből szabaddá váló zsírsavakat használják fel a különböző szervek, továbbá ezekből épülnek fel az adipocyták trigliceridjei. A hepatocyták – emberben korlátozott mértékben – glukózból is képeznek zsírsavakat (lipogenezis); a zsírsavakból keletkező lipidek azonban ép körülmények között nem a májban, hanem a zsírszövet adipocytáiban raktározódnak. A máj – saját energiaszükségletének fedezésére – a felszívott, vagy a zsírszövetből leadott zsírsavakat oxidálja. Nagymértékű zsírsavoxidáció (zsírsavtúlkínálat) esetén az oxidáció nem teljes, az intermedierként keletkező acetecetsav és β-hidroxi-vajsav a hepatocytákban nem alakulnak tovább (ketogenezis), a vérkeringéssel más szervekhez kerülnek, ahol energiaforrásként szolgálnak.

Az izomszövet tápanyagforgalma

Szénhidrátot tartalmazó táplálék fogyasztása után a felszívott glukóz legnagyobb része az izomszövetbe kerül, ahol glikogén formájában raktározódik, ill. – amennyiben az izmok működnek – közvetlenül felhasználódik. Az izomzat glukózfelvétele a táplálékfelvételt kísérő hyperglykaemia csökkentésének legjelentősebb útja; a folyamat hormonális szabályozás alatt áll. A glikogénraktár közvetlenül csak az izomsejtek saját szükségletét biztosítja. A raktározott glikogén a glikogenolízis folyamatában több lépésben – glukóz-6-foszfáton keresztül – alakul tovább. A glikolízisben keletkező piroszőlősav a citrátkörben eloxidálódik, a piroszőlősavból keletkező tejsav (ill. laktátanion) azonban az izomban nem alakul tovább, hanem kilép a sejtekből a vérbe. A laktátot a szívizom képes oxidálni, a vázizomban keletkezett laktát nagyobb része azonban a májban a glukoneogenezis folyamatsorában végül glukózzá alakul. Az izomglikogén → tejsav → glukóz → izomglikogén körfolyamatot – leírója után – Cori-körnek nevezzük; az izomglikogén ezen a körfolyamaton keresztül járul hozzá a vér glukózszintjének stabilitásához.

Hosszú, több napos vagy hetes éhezésben a vázizomzat fehérjéje az egész szervezet részére energiaforrásként szolgál: az izomfehérjék proteolízise során keletkező aminosavak a májban a glukoneogenezis folyamatsorában a vér glukózszintjének stabilizálásához járulnak hozzá.

A zsírszövet élettana

Az emlősök egyetlen igazán jelentős energiatartalékát a zsírszövet trigliceridjei képezik. Optimális esetben az egészséges felnőtt ember testének 8–22%-a zsírszövet. A zsírszövet főleg zsírsejtekből (adipocytákból), továbbá az azokat ellátó erekből áll. Az adipocyták részben a bőr alatti kötőszövetben (subcutan zsír), részben a hasi zsigerek (visceralis zsír), részben a szív és a vese környezetében (periomentalis, pericardialis, perirenalis zsír), részben az izomrostok környezetében képeznek csoportokat.

Az emlősökben a zsírszövetnek két fő típusa van: az ún. “fehér zsírszövet”, amely a szervezetek legjelentősebb energiaraktára, és az ún. “barna zsírszövet”, amely egyes életkorokban, ill. állapotokban az energiadisszipálás (termogenezis, hőképződés) jelentős szerve. A barna zsírszövet működésére a 24. fejezetben térünk vissza.

A fehér zsírszövet funkciói

A zsírszövet jelenti a szervezet legfőbb energiatartalékát, hosszabb éhezésben lehetővé teszi a túlélést. Az adipocyták veszik fel a véráramban keringő lipoproteinekből a zsírsavakat, ezzel megelőzik, hogy a máj és a többi szerv nem adipocyta (ún. “sovány”) sejtjeiben zsír rakódjék le. Zsírszövet hiányában, akár állatkísérleti modellekben, akár az emberben előforduló általánosult lipoatrophiában az említett sejtek elzsírosodnak (steatosis), működésük károsodik.

A zsírszövet hormonátalakító és -termelő szerv is. A zsírszövet szteroidátalakító enzimeinek működése következtében egyes androgének itt alakulnak át ösztrogénekké. A felszabaduló peptidhormonokat (leptin, adiponektin, rezisztin) gyűjtőnéven adipokinek néven említjük. A zsírsejtek további citokineket is termelnek (pl. TNF-α, IL-6), ezek részben parakrin (és talán autokrin) jelzőmolekulák, részben az általános keringésbe kerülnek, és távoli szabályozó hatásokat fejtenek ki.

A leptin centrális és perifériás hatásai. A peptidhormon leptin főként az adipocytákból szabadul fel: a bőr alatti zsírszövet leptinszekréciója jelentősebb, mint a visceralisé (l. alább). Elsőként a leptin táplálékfelvételt gátló hatását ismerték fel (l. a 39. fejezetet). Ezen hatás mellett a leptin jelentős (és úgy tűnik, nélkülözhetetlen) szabályozó tényezője a zsíranyagcserének: csökkenti a zsírsavszintézist a májban, növeli a zsírsavak oxidációját, ezzel a steatosis ellen ható tényező. Leptinhiányban toxikus lipidtermékek keletkeznek, ezek felelősek a nem adipocyta sejtekben a steatosisért, továbbá egyes szervekben (pl. szív cardiomyocytái, pancreas Langerhans-szigeteinek β-sejtjei) apoptosist indukálnak.

A fehér zsírsejtek differenciálódása

A zsírsejtek differenciálódása differenciálatlan kötőszöveti sejtekből – szemben a sok évtizeden át uralkodó nézettel – az egész életen keresztül folyik. A differenciálódás első lépése praeadipocyták kialakulása; a különböző helyeken előforduló praeadipocyták zsírszövetképző potenciálja heterogén. A praeadipocyták oszlásait követően a sejtosztódás megszűnik és a praeadipocyta érett adipocytává differenciálódik; csak ez utóbbiakban jelennek meg a zsíranyagcsere (lipolízis és trigliceridszintézis) enzimei. A zsírsejt-differenciálódásban részben azok a hormonok szerepelnek, amelyek az érett adipocyták működését is szabályozzák: az inzulin az IGF-I-receptoron keresztül serkenti a praeadipocyták differerenciálódását. Bizonyos praeadipocyta populációk a differenciálódásukhoz glukokortikoid hormonokat igényelnek, más populációk azonban nem (l. alább, az egyes testtájékok szelektív elhízását.)

A fehér zsírszövet anyagcseréje

Erősen leegyszerűsítve, a zsírszövetben a felszívási folyamattal egyidőben a trigliceridraktározás, a posztabszorptív időszakban a raktározott trigliceridek mobilizálása (lipolízis) dominál.

Az adipocyták a trigliceridszintézishez a vérből szabad zsírsavakat vesznek fel; ezek részben a kapillárisok endothelsejtjei, részben az adipocyták felszínén lévő lipoproteinlipáz hatására főként a vér lipoproteinjeiből keletkeznek. Emberben a trigliceridszintézis legnagyobb részének (kb. 90%) forrása a táplálékkal felvett zsír, a máj lipogenezise (glukózból való zsírsavképzés) legfeljebb 10%-ban járul hozzá a zsírszövetben folyó trigliceridképzéshez; emberben valószínűleg nincs komoly elhízás zsírbevitel nélkül. (Kísérleti és háziállatokban más a helyzet.) Az adipocytákba lépő szabad zsírsavak a sejtekben glukózból képződő glicerin-1-foszfáttal képeznek trigliceridet. A trigliceridszint hormonálisan, inzulinnal szabályozott.

Az adipocyták trigliceridjeit a hormonszenzitív lipáz bontja szabad zsírsavakra és glicerinre; mind a két termék elhagyja a sejteket. A hormonszenzitív lipáz aktivitása az adipocytákon belüli cAMP-szinttől, az enzim foszforilációjától függ (a szabályozásban részt vevő hormonokat l. alább).

A fehér zsírszövet adipocytáinak lokalizáció szerinti eltérései

A különböző lokalizációjú adipocyták sok vonatkozásban eltérőek: így a bőr alatti és a visceralis zsírszövet – az adipocyták eltérő hormonreceptorai következtében – különbözik, és ez pl. az egyes testtájékok szelektív elhízásában vagy lesoványodásában is megnyilvánulhat.

A végtagok subcutan zsírszövete és a hasüreg zsírszövetének adipocytái közötti különbség pregnánsan mutatkozik meg a glukokortikoidok ellentétes hatásaiban a két lokalizációban (a glukokortikoidok élettani hatásait a 30. fejezetben részletezzük). Természetes és szintetikus glukokortikoidok hatására a végtagok zsírszövetében a lipolízis dominál, endogén vagy exogén glukokortikoidtöbbletre jellemző a végtagok soványsága. Ezzel ellentétben a törzs, az arc és a tarkótáj zsírszövetére jellemző a zsírlerakódás (ún. abdominalis vagy android típusú elhízás), aminek több párhuzamos oka lehet. Ezeken a testtájakon glukokortikoid hatásra fokozódik a praeadipocyták differenciálódása adipocytákká. Ennek következtében itt manifesztálódhat a glukokortikoid hatásra fokozott táplálékfelvétel (l. a 30. és 39. fejezeteket). Mindezek együttes hatásának következménye az endogén kortizol-túlprodukció (Cushing-szindróma), ill. a glukokortikoid túladagolás jellemző képe, a vékony végtagok, szemben az elhízott törzzsel.

Az abdominalis zsírszövetre jellemző továbbá a 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 1. típusú izoenzimének jelenléte. Ez az enzim a szervezetben másutt kortizolinaktiválási termékként keletkezett ketoszármazékot (kortizon) visszaalakítja kortizollá, azaz aktív hormonná. Előfordul, hogy ez az említett enzim túlságosan aktív, aminek következtében intracellulárisan magas kortizolkoncentráció alakul ki. Az érintett személyekben típikus “cushingoid megjelenés” látszik, anélkül azonban, hogy a vérplazmában magas kortizolkoncentráció lenne.

Az abdominalis (visceralis) zsírszövet az összes zsírszövetnek kisebb hányadát teszi ki, de az elhízás káros következményeinek kialakulásában a subcutan zsírszövetnél messze nagyobb szerepet játszik.

A hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek működése

Az anyagcsere-szabályozás elsőként megismert hormonális szereplője a hasnyálmirigy (pancreas) Langerhans-szigeteiben termelődő inzulin volt. A továbbiakban derítették fel, hogy a szigetek szövettanilag megkülönböztethető sejtjeiben más szabályozó funkciójú peptidek is elválasztódnak, az inzulinantagonista glukagon és az ezen két hormon szekrécióját szabályozó szomatosztatin. Egy további peptid, a pancreaticus polipeptid szerepe jelenleg még tisztázatlan.

A szigetek az átlagosan 70–80 g tömegű pancreasnak nem több, mint 1-2%-át alkotják. Az emberi hasnyálmirigyben mintegy 1-2 millió sziget van. Fény- és elektronmikroszkópos megjelenés alapján a szigetekben négy sejttípus különíthető el: ezeket ma részben görög, részben latin betűkkel jelöljük. A sejttípusok az α-,a β-, a δ- (D-) és az F-sejtek. [Az α-sejteket egy rövid időszakon keresztül A, ill. α1, a β-sejteket B-sejtekként említették, a D-sejtek esetében ma egyaránt használatos a δ- és D-sejt elnevezés (régebben α2-sejt). A gyomor-bél rendszerben előforduló δ- (D-) sejteket általában D-sejt néven említik, szerepüket a 21.. fejezetekben ismertettük.]

Az immunhisztokémai eljárások kimutatták, hogy a β-sejtek granulumai inzulint, az α-sejteké glukagont tartalmaznak. A δ- (D-) sejtekben mutatható ki a szomatosztatin, az F-sejtekben pedig a pancreaticus polipeptid.

A szigetek mérete eltérő, egy-egy sziget 50–300 sejtből állhat. Emberben a β-sejtek a sziget összes sejtjének kb. 70%-át, az α-sejtek 20%-át, a δ-sejtek 10%-át képezik.

Egy-egy szigetben az α-, a β-, a δ- és az F-sejtek meghatározott rendben helyezkednek el (23-1. ábra). Az emberi Langerhans-szigetben a β-sejtek egymás szomszédságában tömörülnek, az α- és a δ-sejtek pedig egymással és a β-sejtek egy részével érintkeznek. Ez az elhelyezkedés, továbbá a sejtek közötti réskapcsolatok a strukturális alapjai a sejtek közötti kommunikálciónak; minden egyes sziget funkcionálisan integrált “mikroszerv”-et képez. Az α-, a β- és a δ- sejtek részben parakrin módon hatnak egymásra. Az α- és a β-sejtek hormonjukat azonban főként az őket körülvevő kapillárisokba szecernálják, ez valódi endokrin elválasztás. Mindkét sejttípus képes érzékelni az interstitium (ill. ezen keresztül a vérplazma) egyes tápanyagainak szintjét (érzékelő funkció), és ezt az információt az egyéb kémiai és idegi hatásokkal egybevetve változtatják hormonelválasztásukat.

A szigetekből származó hormonok a pancreas vénás vérével a v. portaeba kerülnek. Így a májhoz jutó vér inzulinkoncentrációja jelentősen magasabb, mint az inzulin egyéb célsejtjeihez (pl. vázizomhoz, zsírsejtekhez) kerülő véré. A máj a hozzá jutott inzulin közel felét kivonja a vérből; ennek megfelelően a pancreasban elválasztott inzulin fiziológiás hatása kvantitatív vonatkozásokban némileg különbözik a terápiásan (subcutan vagy intravénásan) befecskendezett inzulin hatásaitól.

23-1. ábra . A Langerhans-szigetek sejtjeinek vázlatos elrendeződése emberi pancreasban . Unger, R. H.; Raskin, P.; Srikant, C. B. és Orci, L. (1977): Glucagon and the A Cells, Rec. Progr. Horm. Res. 33. kötet alapján

Az inzulin

Az inzulin anabolikus hormonként szabályozza a felvett tápanyagok raktározását, csökkenti a raktározott tápanyagok lebontását. Az inzulinszint határozza meg, hogy milyen magasra emelkedhet a vér glukóz- és szabad zsírsav szintje. Az előbbi megakadályozza a vesén keresztüli glukózveszteséget, az utóbbi pedig korlátozza a májban a ketontestek (acetecetsav, β-hidroxi-vajsav) keletkezését, az ezzel járó ketoacidózist. (Súlyos inzulinhiányban a hyperglykaemia, glycosuria és a ketoacidózis a vezető tünetek, l. a fejezet végén.)

Az inzulin bioszintézise

Sok más szekréciós proteinhez és peptidhez hasonlóan az inzulin is egy hosszabb prekurzor polipeptidláncból, a preproinzulinból képződik. Ebből a molekulából korán lehasad az intracelluláris célba juttatásért felelős szignálszekvencia, és létrejön az egyetlen peptidláncból álló proinzulin, amelynek nincs biológiai hatása. A proinzulin a Golgi-apparátuson keresztül szekréciós vesiculákba kerül. A vesiculák belsejében a diszulfidkötésekkel stabilizált proinzulinlánc közepéből kihasad a C-peptid elnevezésű szakasz (23-2. ábra).A hasítás után kialakuló, biológiailag hatásos inzulin két, viszonylag rövid polipeptidláncból áll (az A-lánc 21 és a B-lánc 30 aminosav). A sejtmembránhoz közeli szekréciós granulumokban már nagyrészt inzulin és ekvimolekuláris mennyiségű C-peptid és mindössze 1-2%-nyi proinzulin van: mindezek a granulumok exocytosisa során együtt hagyják el a sejtet. A szekréciós granulumokban az inzulin Zn-kel képez kristályokat.

23-2. ábra. A proinzulinmolekula hasításának helyei és az inzulin kialakulása . A fekete számok a proinzulinmolekula aminosavainak számozását, a piros számok pedig a három különálló lánc (A, B és C) aminosavainak számozását mutatják

Az inzulinegység

Az inzulin mennyiségét ma már tömegegységben is meg tudjuk adni, de az orvosi gyakorlatban az 1920-as évek óta begyökeresedett az inzulinegység használata. 1 mg kristályos inzulin kb. 25 egységnek felel meg. A β-sejtek granulumaiban jelentős mennyiségű inzulin raktározódik, egy átlagos emberi pancreas β-sejtjei összességükben mintegy 7 mg (kb. 180 egység) inzulint tartalmaznak. Táplálékfelvétel nélkül (nyugalmi elválasztás) ebből naponta mintegy 0,4 mg (kb. 10 egység) választódik el, ami megfelel óránként kb. 0,017 mg-nak (0,4 egységnek). Ez a szekréciós intenzitás mintegy 0,4 ng/ml (10 μ-egység/ml) inzulinkoncentrációt hoz létre a perifériás vér plazmájában. Normális vegyes táplálkozás mellett a napi inzulinelválasztás 1,0-1,6 mg (25-40 egység) között van.

A β-sejt inzulinszekréciója

A szekréciós granulumok tartalma szabályozott exocytosissal hagyja el a sejtet. A granulumok tartalma az interstitiumba választódik ki, innen a kapillárisendothelium ablakain keresztül jut a véráramba.

Az inzulinelválasztás percről percre követi az egyes tápanyagok vérszintjének változásait. A szabályozásban alapvető jelentőségű a negatív visszacsatolás: a tápanyagszint-növekedés inzulinelválasztást okoz, az elválasztott inzulin hatására pedig a transzporttápanyagok szintje csökken. Ebben a negatív visszacsatolási körben a főszereplő a glukóz: a glukózszint emelkedése az inzulinelválasztás leghatásosabb ingere.

A hyperglykaemiára bekövetkező inzulinszekréciós válasz

A vér glukózszintjének emelkedése soklépéses reakciósorozat következtében növeli az inzulinszekréciós granulumok exocytosisát (23-3. ábra).

Az inzulinelválasztás glukózküszöbe 4,6 ± 0,2 mmol/l glukózszintnél van: az inzulinelválasztás a küszöbérték felett kezd növekedni. A glukóz a β-sejtbe a GLUT-2 típusú facilitatív glukóztranszporteren keresztül lép be (l. a 2. fejezetet). A GLUT-2 kis affinitású glukóztranszporter, Km-értéke magasabb, mint a fiziológiás glukózkoncentráció. A β-sejtbe jutott glukózt a glukokináz enzim foszforilálja: ennek glukózaffinitása szintén kicsiny (ezt tükrözi a viszonylag magas Km-érték), a glukokináz a fiziológiás glukózkoncentráció-tartományban “glukózszenzor”-ként működik. A glukózfelvétel és -foszforiláció sebessége követi az extracelluláris glukózszint változásait. A GLUT-2 és a glukokináz glukózaffinitása együttesen határozza meg a β-sejt azon képességét, hogy az inzulinelválasztást a fiziológiás glukózkoncentráció tartományában szabályozza. A glukóz anyagcseréje – a piruvát képződéséig folyó glikolízis és a mitochondriumokon belül lezajló citrátciklus – végül a ß-sejt ATP-szintjének emelkedéséhez vezet, és ez az a paraméter, amely közvetlenül szabályozza az inzulinelválasztást.

Nyugalmi állapotban a β-sejt membránpotenciálja (Em) mintegy –60 mV: a membránpotenciált a különböző K+-csatornákon keresztüli K+-kiáramlás és a “háttér” Na+-csatornákon keresztüli Na+-beáramlás eredője szabja meg. A csatornák között kiemelt jelentőségű az ATP-kötőhellyel rendelkező K+-csatorna, amelynek K+-áramát az intracelluláris ATP szabályozza. Magas intracelluláris ATP-koncentráció hatására a csatorna bezáródik, a K+-kiáramlás csökken, és a konstans Na+-beáramlás depolarizálja a β-sejtet. (A K+-csatornák igen nagy frekvenciával nyílnak és záródnak, a “zárt” állapot időbeli átlagot jelent.) Az ATP a csatorna szabályozó alegységeinek belső (intracelluláris) oldalához kötődik; ezek az alegységek az inzulinszekréció növelésére alkalmazott szulfonilurea típusú gyógyszereket is képesek megkötni, innen származik elnevezésük, szulfonilureareceptor (SUR). (A SUR egyébként az ABC transzporterek családjába tartozó fehérje.) A szulfonilurea típusú gyógyszerek – hasonlóan az ATP-hez – zárják a K+ATP-csatornát, depolarizálják a sejtet, és tartósan fokozzák az inzulinelválasztást. A KATP-csatornát nyitja a diazoxid nevű farmakon, az intenzívebb K+-kiáramlás következtében a β-sejtek hiperpolarizálódnak, az inzulin exocytosisa csökken. (A diazoxid alkalmas a kórosan fokozott inzulinelválasztás mérséklésére.)

A glukóz felvételét követően, kb 1 perc múlva a β-sejt depolarizálódik, nyílnak a sejt feszültségfüggő Ca2+-csatornái (L típusú Ca2+-csatornák), ami a szekréciós granulumok exocytosisához vezet.

A glukózszint emelkedésekor az inzulinelválasztás két szakaszban fokozódik. In vitro preparátumokban a glukózszint növelésére egy azonnali inzulinelválasztási hullám jelentkezik. Valamivel későbben ezt a hullámot egy lassabban emelkedő, de tartósabb szekréciós szakasz követi. Az első szekréciós hullám alatt a már preformált inzulingranulumok kerülnek elválasztásra. Hyperglykaemia az inzulinszekréció mellett az inzulinszintézist is fokozza, és a második szakaszban de novo szintetizált inzulin (is) elválasztásra kerül(het): ezt a késői szekréciós szakaszt a fehérjeszintézis gátlószerei megszüntetik. A hyperglykaemiát kísérő kétszakaszos inzulinelválasztásemberben in vivo is megfigyelhető. Meg kell azonban említenünk, hogy az inzulinelválasztás második szakaszában, amikor már megindul az inzulin fokozott szintézise, még jelentős inzulinraktár van a szekréciós granulumokban. Még a leghatásosabb elválasztási inger is csak a raktározó granulumok töredékéből képes felszabadítani az inzulint.

23-3. ábra . Az inzulinszekréció szabályozása a β-sejtben . SUR: szulfonilureareceptor alegység; GLP1-R: GLP1-receptor; mACh-R: muszkarinos Ach-receptor; α2-R: adrenerg α2-receptor

A β-sejtek inzulinelválasztását módosító tényezők

A tápcsatornából felszívódott egyes aminosavak, emberben arginin, lizin és leucin, közvetlenül fokozzák a β-sejtek inzulinszekrécióját.

A vérglukózszint változásaira bekövetkező inzulinelválasztási választ további tényezők módosítják. A pontos szabályozásban egyrészt “rásegítő”, másrészt “csillapító” mechanizmusok is szerepelnek (23-2. táblázat). Valamennyi rásegítő mechanizmus időben előbbre hozza az inzulinelválasztást, így még a felszívás alatt működésbe léphetnek a raktározást megindító, a glukózszint növekedését megelőző mechanizmusok. Ezáltal a vérglukózszint emelkedése (az alimentáris hyperglykaemia) kisebb mértékű lesz, mint amekkora a rásegítő tényezők hiányában lenne.

Az inzulinelválasztást időben előbbre hozó mechanizmusok közé tartozik a reflexesen aktivált (a n. vagus által közvetített) paraszimpatikus hatás. A szájban érzett édes íz, továbbá maga a táplálékfelvételi aktus a β-sejtek kolinerg beidegzésén keresztül inzulinelválasztást hoz létre; ez az inzulinszekréció cephalicus fázisa. (Az m-ACh-receptor Gq-fehérjén keresztül hoz létre Ca2+-jelet.)

Egy további hormonális mechanizmus is előrehozza, ill. fokozza az inzulinelválasztást. Az inkretinek olyan gyomor-bél rendszeri hormonok, amelyek a bélbe jutó tápanyagok hatására szabadulnak fel, és a véráramba kerülve – a vér bizonyos -glukózkoncentrációja felett – növelik az inzulinelválasztást. Ebben a mechanizmusban elsőként a GIP (glukózdependens inzulinotrop peptid, a betűszó eredetileg a gastric inhibitory peptide-ből származott) szerepét ismerték fel. További, és valószínűleg legfontosabb inkretin a bélnyálkahártya L-sejtjeiből felszabaduló GLP-1 (glukagonszerű peptid-1, az angol glucagon-like peptide-1-ből származó betűszó), a proglukagon hasítási terméke. (Az inkretinek receptorai Gs-fehérjén keresztül cAMP-PKA jelátvitellel működnek, a glukózzal vagy ACh-val kiváltott Ca2+-jel hatását erősítik.)

A β-sejteken egy olyan gátló mechanizmus is érvényesül, amely különleges körülmények között (intenzív izomtevékenység során, vészhelyzetekben, stresszállapotban) nyújt a szervezet számára védelmet. A stresszállapotban jelentkező hyperglykaemia a védekező reakciók egyik eleme. Ilyen körülmények között a hyperglykaemiára jelentkező, a vér glukózszintjét csökkentő inzulinelválasztási válasz nem lenne előnyös. A stressz alkalmával kiváltódó szimpatikus idegrendszeri izgalom és az elválasztott katecholaminok a β-sejteken jelen lévő α2-receptorokra hatva meggátolják az inzulinelválasztást, ezzel kikapcsolják a hyperglykaemia inzulinszekréciót fokozó hatását. (Az α2-receptorok jelátvitele Gi-fehérjén keresztül a cAMP-szintet csökkenti.)

7.13. táblázat - 23-2. táblázat . Az inzulin elválasztását szabályozó tényezők

Az elválasztást fokozza

Az elválasztást gátolja

A vér glukózszintjének emelkedése (hyperglykaemia)

Egyes aminosavak (arg, leu, liz)

A n. vagus kolinerg rostjai

Inkretin hormonok (GIP, GLP-1)

Szulfonilureaszármazékok (farmakológiai hatás)

Szomatosztatin (D-sejtekből)

Katecholaminok*2-receptorokon keresztül)


* A β-sejten β-receptorok is vannak, ezek ingerülete fokozza az inzulinelválasztást; ezek fiziológiai szerepe ismeretlen. A β-receptorok agonistáival (pl. izoproterenol) az inzulinelválasztás fokozható, ezt a klinikai gyakorlatban vizsgálóeljárásként alkalmazzák

Szomatosztatin infúzió csökkenti az inzulinelválasztást, és ezt felhasználják a kórosan fokozott inzulinszekréció mérséklésére (farmakológiai hatás). Nem tisztázott azonban a Langerhans-szigetek δ-sejtjeiben elválasztott szomatosztatin, mint a szabályozási láncba beépített “csillapító mechanizmus” élettani jelentősége (lokális, parakrin hatás). Az alimentáris hyperglykaemiát fiziológiásan is gyakran követi kismérvű hypoglykaemiás fázis, amelyet az emelkedett inzulinszint okoz. A D-sejtekben elválasztott szomatosztatin korlátozná az inzulinelválasztás mértékét, ezzel a potenciálisan veszélyes posztalimentáris hypoglykaemia fokát és időtartamát csökkentheti.

Az inzulin hatásai

Az inzulin a tápanyagok raktározását és a transzporttápanyagok vérszintjét főként a vázizomzatra, a zsírsejtekre és a májsejtekre hatva szabályozza (23-3. táblázat). Az inzulinnak azonban a szervezet legtöbb sejtjén érvényesül valamilyen hatása. A sejtek normális funkciójához – feltéve, hogy mind inzulinreceptorral, mind jelátviteli mechanizmussal rendelkeznek – legalább minimális szintű inzulin jelenléte nélkülözhetetlen. Ez az oka annak, hogy az inzulinhiány nemcsak a tápanyagszint szabályozására nézve jár katasztrofális következményekkel (l. a fejezet végén), hanem a szervezet számos egyéb, a tápanyagszintek szabályozásától független funkciója (pl. peptid-neurotranszmitter szintézis) is hiányos lehet.

Az inzulinelválasztásnak jelentős szerepe van a táplálékfelvétel központi idegrendszeri szabályozásában: ezt a hatást a 39. fejezetben ismertetjük.

7.14. táblázat - 23-3. táblázat . Az inzulin fontosabb hatásai

Májszövet

Izomszövet

Zsírszövet

Glikogenolízis csökken

Glikogénszintézis nő

Glukoneogenezis csökken

Glukózleadás csökken

Glukózfelvétel nő

Glikogénszintézis nő

Glukózfelvétel nő

Glicerin-1-foszfát-képződés nő

Zsírsavszintézis glukózból nő

Ketontestképződés csökken

Trigliceridszintézis nő

Lipolízis csökken

Szabad zsírsav leadás csökken

Lipoproteinlipáz működése az endothelsejtek feszínén nő

Aminosavfelvétel nő

Proteinszintézis nő

Proteolízis csökken

Aminosav-leadás csökken

K+-felvétel nő

Hypokalaemia

K+-felvétel nő

Hypokalaemia


Az inzulinreceptor és a hozzá kapcsolódó jelátvitel

Az inzulin hatásait a sejtmembráninzulinreceptorához való kötődését követően fejti ki (l. az 5. fejezetet). Az inzulinreceptor kb. 190 kDa méretű polipeptidláncként (proreceptor) szintetizálódik. A génátírást követően a fehérje egyik leglényegesebb módosulása egyetlen peptidkötés proteolitikus hasadása azon a helyen, ahol több bázikus aminosav egymás szomszédságában foglal helyet. Az így keletkezett α- és β-polipeptidláncokat diszulfidkötések kapcsolják össze. A két összekapcsolt alegységből a sejtmembránban α2β2-heterotetramer keletkezik. Az extracelluláris α-alegységek kötik meg az inzulint, a két transzmembrán elhelyezkedésű β-alegység intracelluláris része pedig az aktiválható protein-tirozinkináz.

Az inzulin megkötését követően a β-alegységek addig latens enzime aktiválódik: az első lépés a β-alegységek meghatározott tirozinjainak autofoszforilációja. Ezt követően a jelátvitel elágazódik, párhuzamos jelátvivő kaszkádok indulnak meg (23-4. ábra). A jelátviteli utak jellemzője további intracelluláris fehérjék [pl. inzulinreceptor-szubsztrát molekulák, IRS)] foszforilációja; egyes adapter- (angol kifejezés alapján “dokkoló”) fehérjék tirozinjai foszforilálódnak, és kötőhelyet képeznek más molekulák, így enzimek számára. A jelátviteli sorba csatlakozik a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI-3-kináz): ez a membrán-foszfoinozitideket foszforilálja, ezek pedig kötőhelyet képeznek további jelátviteli fehérjéknek (l. az 5. fejezetet). A jelátviteli utak közé tartoznak a monomer GTP-ázokból kiinduló foszforilációs kaszkádok, amelyek transzkripciós faktorokon végződnek és a génexpressziót szabályozzák. A sejten belüli inzulinhatások manifesztálódása minden esetben egy-egy ilyen soklépcsős jelátviteli lánc végpontja; a jelátvitelben szereplő azonosított fehérjék (enzimek, adapterfehérjék) száma állandóan nő. A jelátviteli láncok szövetszelektívek, nincsenek minden inzulinérzékeny sejttípusban jelen (az erősen egyszerűsített 23-4. ábra a vázizom jelátvitelére vonatkozik). A jelátviteli láncok különböző mértékben érzékenyek (vagy érzéketlenek) az inzulinhatást módosító tényezőkre, pl. inzulinérzéketlenséget (inzulinrezisztenciát) okozó mediátorokra, ezért a különböző betegségeket jellemző “inzulinrezisztencia” általában nem terjed ki minden szövetre, ill. minden egyes inzulinhatásra (l. a továbbiakat).

A jelátvitel végső következményeit – jelentős egyszerűsítéssel és bizonyos önkényességgel – három kategóriába sorolhatjuk. Az egyik az izom- és zsírszövetben végbemenő sejten belüli átrendeződés, a sejten belül, membránnal körülvett organellumokba zárt (mintegy készenlétben tartott) GLUT-4 glukóztranszporter reverzíbilis kihelyezése a plazmamembránba (l. alább). Ez a folyamat igen gyors, néhány perc alatt lezajlik. A második választípus meglévő enzimek poszttranszlációs kovalens módosítása. Ebbe a kategóriába tartozik a cAMP-t bontó foszfodiészteráz aktiválása:ezzel a mechanizmussal antagonizálja az inzulin a cAMP-képződésen keresztül ható hormonok (pl. glukagon) hatását. Az enzimaktivitás-módosítások szintén gyorsak, időben egybeesnek a celluláris átrendezéssel, vagy röviddel követik azt. A harmadik típusú válasz a sejtek génexpressziójának specifikus szabályozása. Az inzulinreceptorhoz kapcsolódó elágazó jelátviteli kaszkádok különböző transzkripciós faktorokon végződnek, ennek következtében génkifejeződések módosulnak, visszaszorulnak vagy fokozódnak. Ezen utóbbi hatások kifejlődéséhez hosszabb idő szükséges, mint az előző két hatáshoz (órás nagyságrend).

A receptor inzulinkötését követően a receptor-inzulin komplex endocytosissal a sejtbe kerülhet (internalizálódhat). A keletkező vesiculák membránja H+-ATP-ázt tartalmaz, a vesicula belső tere savi vegyhatású lesz. A savi közegben az inzulin leválik a receptorról. Az inzulin intracellulárisan lebomlik, a szabaddá vált receptor pedig visszahelyeződhet a sejtmembránba.

Amennyiben az inzulin nem válik le a receptorról, a vesicula lysosomákkal egyesülve phagosomává alakul, és az inzulin-receptor komplex bomlik le. Ismert a receptor α-alegységének egy olyan mutációja, amelynek során az inzulin és a receptor közti kötés stabillá válik, és ezért a komplex nem disszociál a savi pH-n. Ennek következtében túlságosan sok receptormolekula bomlik le, a sejtmembránon receptorhiány keletkezik, és ez végül inzulinrezisztenciához vezet.

A tartósan magas inzulinszint az internalizálódást fokozza. Ezért a sejtmembránon az inzulinreceptorok száma, és így a sejt inzulinérzékenysége csökken (receptorszintű szabályozás).

23-4. ábra . Az inzulinreceptorhoz csatlakozó jelátvitel az izomszövetben . A vázlaton nem tüntettük fel a jelátvitelben szereplő valamennyi adapterfehérjét és transzkripciós faktortIRS: inzulinreceptor-szubsztrát; PI-3-kináz: foszfatidil-inozitol-3-kináz

Az inzulin hatása a sejtek glukózfelvételére

Az evolúció során a szövetek glukóztranszporterei váltak a tápanyagszint-szabályozás kulcsszereplőivé. A transzportot az egyes sejttípusok plazmamembránjában elhelyezkedő, a GLUT családba tartozó glukóztranszporterek közvetítik. (Ezeket a transzportereket facilitatív glukóztranszporterekként is említik, l. a 2. fejezetet.) A transzporterek sejttípusonként eltérő izoformái eltérő feltételek között működnek, és az izoformáknak eltérő jellemzőik vannak. Az izoformák a különböző szövetekre specifikusan fejeződnek ki; néhány szövettípusban, mint pl. a zsírszövetben két izoforma is található (l. alább).

Az inzulin hatásai között alapvető zsírsejtek és az izomrostok glukózfelvételének szabályozása. Az izomzat és a zsírszövet glukózfelvételében, a táplálékfelvételtől függően, 20-30-szoros változás is lehet. Ezekben a szövetekben a glukóztranszport alkalmazkodását nagyrészt a GLUT-4 sejten belüli elhelyezkedésének változtatása okozza.

A zsírsejtek glukózfelvételében mind a GLUT-1, mind a GLUT-4 szerepel. Bazális körülmények között (éhgyomri állapotban) a glukóz a membránban állandóan jelen lévő GLUT-1-en keresztül lép be a zsírsejtekbe. Ebben az állapotban a GLUT-4 molekula inaktív formában, a sejten belüli organellumok membránjában foglal helyet. Az inzulinszint emelkedésének hatására a GLUT-4-et tartalmazó vesiculák fuzionálnak a plazmamembránnal, és a transzporter működőképes állapotban a plazmamembránba kerül. Az átrendezés gyors, a transzportfokozódás 10 percen belül maximális. Az inzulinhatás lecsengése után a GLUT-4 visszakerül az endosomákba. A zsírsejtekben az inzulinhatás akut kifejlődéséhez elengedhetetlen egy állandó “inzulinháttér”, bazális inzulinszint jelenléte. Krónikus inzulinhiányban a GLUT-4 gén nem íródik át, a GLUT-4 mRNS-szint csökken (az izomban ilyen hatás nem játszik szerepet). Ezért, ha hosszú éhezés vagy a β-sejtek pusztulása miatt az inzulinháttér hiányzik, az inzulin beadását követően a zsírsejtekben nem fokozódik a glukóztranszport. Az inzulinszint normalizálását követően előbb a GLUT-4-szintézis rendeződik, és a transzport csak ezután fokozódik.

Szénhidrátbevitelt követően a felszívódott glukóz 80%-a kerülhet a vázizomzatba. Az izomszövetben az inzulin – hasonlóan az előzőleg leírt mechanizmushoz – a GLUT-4 plazmamembránba való áthelyezésével fokozza a glukóztranszportot. Az izomszövet és a zsírszövet között azonban néhány jelentős eltérés van:

  • az izomszövetben az alapszintű, inzulintól független glukóztranszport a maximális transzportnak nagyobb hányadát képezi, mint a zsírszövetben,

  • az izomszövetben az inzulin sokkal kevésbé hat a GLUT-4 gén kifejezésére, mint a zsírszövetben, végül

  • az izomaktivitás önmagában, inzulin hiányában is a GLUT-4 áthelyezésével jár, így a glukóztranszport inzulin nélkül is fokozódhat. Ennek a ténynek az inzulinfüggő cukorbetegek inzulinadagjának beállításánál van kiemelt jelentősége: a fizikai aktivitás az inzulinszükségletet csökkenti!

Az említett zsír- és izomszövet mellett jónéhány egyéb sejtben is az inzulin szabályozza a glukóztranszportot, de ennek a ténynek az anyagcsere-szabályozásban alárendelt jelentősége van. Az anyagcsere-szabályozásban kulcsszerepet játszó májsejtekben viszont a glukóztranszport nem áll inzulinszabályozás alatt. A májsejtek glukóztranszportját (mind a felvételt, mind a leadást) a kis affinitású, nagy kapacitású GLUT-2 közvetíti, a transzport inzulintól független. Lényeges kiemelni, hogy bár a hepatocyták glukóztranszportja inzulintól független, a glukózanyagcsere inzulinfüggő! Ugyancsak inzulintól független a glukóztranszport az idegsejtek jelentős részében (nem mindenütt!), az agyi kapillárisokban, a vörösvérsejtekben, továbbá a vékonybél és a vesetubulusok hámsejtjeiben.

Az inzulin hatása a transzporttápanyagok szintjére

A raktározott tápanyagok (glikogén, trigliceridek és izomfehérjék) sejten belüli mennyisége a folyamatos szintézis és lebontás arányától függ; a raktárakban folyó szintézis és lebontás határozza meg a transzporttápanyagok vérszintjét is. Az inzulinnak a raktárakat érintő legjelentősebb hatásai:

  • a máj glikogéntartalmának megtartása, ill. növelése,

  • a máj glukózleadásának korlátozása,

  • az izom glikogéntartalmának növelése,

  • a zsírszövet trigliceridtartalmának megtartása, ill. növelése, végül

  • az izomszövet fehérjeállományának megtartása.

Az inzulin a felsorolt hatások eredményeként csökkenti a vérplazma glukóz- és szabad zsírsav szintjét (23-4. táblázat). A hatás jelentős tényezője a lebontási (katabolikus) folyamatokat elősegítő hormonok, a katecholaminok és a glukagon hatásainak inzulinnal való semlegesítése. Ezek a katabolikus hormonok a sejten belüli cAMP-szint növelésével fejtik ki hatásaikat. Inzulin – amint már említettük – fokozza a foszfodiészteráz aktivitását. Ezzel csökken a sejten belüli cAMP-szint, tehát mérséklődnek a glukagon és a katecholaminok által kiváltott katabolikus folyamatok.

7.15. táblázat - 23-4. táblázat . Az inzulin, a glukagon és az adrenalin hatásai a transzporttápanyagok vérszintjeire

Transzporttápanyag

Inzulinhatás

Glukagonhatás

Adrenalinhatás

Glukóz

Csökkenti

Növeli

Növeli

Szabad zsírsav

Csökkenti

Kissé növeli

Ketontest

A kórosan magas szintet csökkenti

Növeli

Szabad aminosav

(amino-nitrogén)

Csökkenti


Az inzulin hatásai a májban

Az az anatómiai tény, hogy a máj közbeiktatott helyzetben van a vékonybél és a pancreas vérét szállító vena portae rendszere és a vena hepatica között, központi szerepet játszik a vérplazma glukózszintjének beállításában. A vékonybélből felszívott glukóz közvetlenül a májba kerül, ahol a pillanatnyi hormonális állapotnak megfelelően – magas inzulin- és alacsony glukagonszint – nagyobb részben átalakul, és visszamarad (glikogenezis és lipogenezis), kisebb részben pedig továbbjut az általános keringésbe (glukózleadás). Az inzulin az enzimaktivitás megváltoztatásával rövid latenciával fokozza a glikogénszintézist. Ugyanakkor a cAMP-szint csökkenése mérsékli mind a glikogenolízist, mind a glukoneogenezist. Hosszú, több órás latencia után egyes kulcsenzimek szintje is változik (transzkripcióra gyakorolt hatás): fokozódik a glikogénszintézist, csökken a glukoneogenezist katalizáló néhány enzim szintje. Az ellentétes folyamatokat katalizáló enzimek kifejeződése inzulin hatására ellentétes irányban változik. Egy jellemző példa a sok közül: a glukózraktározás útján lévő glukokináz expressziójának fokozódása együtt jár a glukózleadás útján lévő glukóz-6-foszfatáz expressziójának csökkenésével. Mindezek következtében csökken a májsejtek glukózkibocsátása a vena hepatica felé.

Inzulin jelenlétében – az egyéb hormonok jelenlététől függően – fokozódik a májsejtekben a glukózból folyó zsírsavképzés (lipogenezis) is. A májsejtekben az újonnan képződött zsírsavak észterifikálódnak, és a képződött trigliceridek lipoproteinekbe épülve kerülnek a keringésbe (a hepatocyták ép körülmények között nem tartanak vissza triglicerideket). A glukózból való zsírsavképzés folyamata irreverzíbilis, azaz a szervezetben a zsírsavakból többé nem képződhet glukóz. A lipogenezis akkor lesz igazán jelentős, amikor a májsejtek telítődnek glikogénnel, azaz amikor a szervezetbe nagyobb mennyiségben, többletként kerül szénhidrát (“hiperkalorizálás”).

Inzulinhatás az izomszövetben

Az inzulinérzékeny vázizomzat az emberi test tömegének közel 50%-át teszi ki, ezért jelentős szerepet játszik a vérplazma glukózszintjének stabilizálásában és a tápanyag raktározásában. Inzulin hatására az izomsejtek glukózfelvétele sokszorosára fokozódik. A felvettglukóz a megfelelő enzimek aktiválása következtében glikogénné épül fel. Ugyanakkor a cAMP-szint csökken, és emiatt nem érvényesül a katecholaminok glikogenolízist fokozó hatása.

Az előző hatásoktól függetlenül az inzulin fokozza az aminosavak belépését az izomsejtekbe. Ezzel csökken a vérplazma szabad aminosavainak szintje: ez közvetve gátolja a máj glukoneogenezisét. Az aminosav-felvétel fokozásán kívül eddig ismeretlen mechanizmussal az inzulin fokozza az izomfehérjék szintézisét. Az inzulin szükséges a vázizomzat fehérjeállományának megtartásához: inzulinhiányban proteolízis következik be a vázizomzatban.

Inzulin hatására K+-ok lépnek be az izomsejtekbe (és a májsejtekbe): ezért az inzulin terápiás célú befecskendezése után – esetenként veszélyes mértékű – hypokalaemia léphet fel.

Inzulinhatás a zsírszövetben

A szervezet összes energiatartalékának legnagyobb része a zsírszövetben helyezkedik el. A zsírszövet trigliceridállománya hosszabb távon állandó, de a trigliceridmolekulák állandóan lebomlanak (lipolízis), és újraszintetizálódnak (trigliceridszintézis, zsírsavészterifikálódás). Az inzulin elősegíti a trigliceridszintézist és gátolja a lipolízist, ezáltal megőrzi, ill. növeli a zsírraktárakat.

A trigliceridszintézis előfeltételei közé tartozik a glukóz belépése a sejtbe. A szabad zsírsav ugyanis csak a glukózból – a glikolízis mellékútján – keletkező glicerin-1-foszfáttal észterifikálódhat (23-5. ábra). A glukóz megfelelő sebességű felvétele csak inzulin jelenlétében, a GLUT-4 közreműködésével mehet végbe. A glukóz mellett a trigliceridszintézishez szabad zsírsavakra van szükség: ezek forrásai a véráram útján a zsírszövethez szállított lipoproteinek. A lipoproteinek – elsősorban a VLDL és a chylomicronok – a kapilláris endothelsejtek, továbbá a zsírsejtek felszínén jelen lévő lipoproteinlipáz hatására szabad zsírsavakat szolgáltatnak, amelyek akadály nélkül jutnak a zsírsejtekbe. A lipoproteinlipáz szintézise, továbbá kihelyezésük az endothelsejtek luminalis felszínére inzulintól függő folyamat. Ezzel az összetett mechanizmussal az inzulin a zsírszövetben a trigliceridek raktározását fokozza.

A zsírsejtek lipolízisét az alapszinten is részlegesen aktív hormonérzékeny lipáz katalizálja. A lipolízis termékei, a szabad zsírsavak és a glicerin a véráramba kerülnek (a glicerin a zsírsejteken belül többé nem használódhat fel, minthogy az adipocytákban hiányzik a glicerinkináz enzim). A hormonérzékeny lipáz alapszintű aktivitását a cAMP tartja fenn; a cAMP-szintet, és ezzel a lipolízist, mindazon hormonok és neurotranszmitterek fokozzák, amelyek az adenilát-ciklázt aktiválják. Az inzulin – a már említett módon – a cAMP-szintet csökkenti, ezzel korlátozza a lipáz aktivitását, ellensúlyozza a lipolitikus hormonok és neurotranszmitterek – főként katecholaminok – hatását. Végeredményképpen a szabad zsírsavak leadása a sejtből csökken. Inzulin hatására rendkívül rövid idő alatt – még a vér glukózszintjének süllyedése előtt – csökken a vérplazma szabad zsírsav szintje.

23-5. ábra . Az inzulin hatásai a zsírszövetben (az adipocytákban és az endothelsejtekben)

A “glukóztolerancia”

Glukóz bevitelére a vér glukózszintje emelkedik, majd egy idő múlva visszatér a kiindulási – ún. éhgyomri – szintre. Az emelkedés mértéke, a glukóztolerancia függ:

  • a glukózfelszívás sebességétől,

  • a felszívott glukóz bejutásától a “perifériás” sejtekbe (fontosság szerint izomszövet, zsírszövet, egyéb szövetek),

  • a felszívott glukóz visszatartásától a májban (glikogénszintézis, korlátozott zsírszintézis).

Standard körülmények között vizsgálva (1 g glukóz/testtömeg-kg) az átlagosan 4,5 mmol/l éhgyomri vérglukózszint (a normálisnak tekinthető tartomány 3,9-6,1 mmol/l) 1 órán belül eléri a maximumát, és 2 órán belül visszatér a kiindulási értékre (az esetek nagy részében átmenetileg a kiindulási érték alá sülyed, posztabszorptív hypoglykaemia). A “normális” tolerancia annak következménye, hogy a glukózbevitel hatására bekövetkezett inzulinszekréciós válasz 1. megfelelő mértékben fokozta a glukóz belépését a perifériás szövetekbe, 2. a máj megfelelően raktározta a glukózt, és ugyanakkor csökkentette a glukóz leadását (azaz csökkentette a glikogenolízist és a glukoneogenezist). “Csökent glukóztolerancia” esetén az emelkedés mértéke nagyobb és időtartama hosszabb; ennek hátterében az inzulinszekréció elégtelensége vagy az inzulin hatékonyságának csökkenése (inzulinrezisztencia) állhat.

Az inzulin közvetlen és közvetett hatása a ketogenezisre

A szervezet sejtjeinek többsége a szabad zsírsavakat szén-dioxiddá és vízzé oxidálja, a májsejtekben azonban ketontestek, β-hidroxi-vajsav és acetecetsav (valamint nem enzimatikusan aceton) is keletkeznek (ketogenezis). A ketontestek a hepatocytákban nem alakulnak tovább, és a vérbe kerülnek. A β-hidroxi-vajsav és az acetecetsav a májon kívüli szövetekben tovább oxidálódnak, de az oxidációs kapacitás korlátozott. A fokozott ketogenezis ezért ketonaemiához vezet, a ketontestek megjelennek a vizeletben (ketonuria).

A ketogenezis sebességének egyik tényezője a májhoz jutó szabad zsírsav kínálat, amely utóbbi a zsírsejtek lipolízisének intenzitásától függ. Az inzulin a lipolízis csökkentésével mérsékli a ketogenezist és a ketonaemiát (közvetett antiketogén hatás). Ezen kívül az inzulin a májban a ketontestképzés enzimeit is gátolja (közvetlen antiketogén hatás). Ketonaemia esetén a beadott inzulin hatásosan csökkenti a ketontestek koncentrációját. Nagyon alacsony inzulinszint, bármely okból alakul is ki (pl. β-sejt-pusztulás, éhezés), ketonaemiához vezet.

A β-hidroxi-vajsav és az acetecetsav erősen savi karaktere miatt a ketonaemiát acidózis (ketoacidózis) kíséri (l. alább, továbbá a 17. fejezetet).

A hypoglykaemiás állapot

Ép körülmények között a β-sejtek mindenkor annyi inzulint választanak el, amennyi a vér glukózszintjét a normális határok között tartja. Egyes kóros esetekben az inzulinelválasztás sokkal nagyobb annál, mint az a normoglykaemia fenntartásához szükséges lenne, és a szabályozó mechanizmusok nem szorítják vissza az inzulinelválasztást, hyperinsulinaemia lép fel. Ennek következtében a vérplazma glukózszintje jelentősen csökken (hypoglykaemiás állapot). Tartós hyperinzulinaemia jelentkezik egyes genetikai rendellenességekben, amikor az inzulinelválasztást szabályozó mechanizmusok hibásak, és β-sejt-tumorokban (insulinoma), amikor az inzulint elválasztó sejttömeg szabályozatlanul juttat a vérkeringésbe inzulint. Amennyiben az állapot nem oldható meg sebészileg, az életet veszélyeztető hypoglykaemiás állapotot vagy az inzulinelválasztást csökkentő szomatosztatin infúzióval, vagy a KATP-csatornákat tartósan nyitva tartó diazoxiddal lehet kezelni.

Hypoglykaemia a következménye inzulinhiányos (diabeteses) állapotban a szükségesnél nagyobb mennyiségű inzulin befecskendezésének. Hypoglykaemia gyakran következik be olyan cukorbetegekben, akik inzulinszükségletét a napi táplálékfelvételhez és a megszokott fizikai aktivitáshoz illesztették, és a beteg a szokásosnál nagyobb fizikai munkát végez.

A hypoglykaemiás állapot kezdeti tünetei közé tartozik az éhségérzet (ezt a diencephalon egyes specifikus glukózszenzorsejtjeinek tápanyaghiánya váltja ki). Az állapot további tüneteit az idegrendszer akutan kifejlődő glukózhiánya okozza. Az agy glukózfogyasztása 3,8 mmol/l vérglukóz-koncentráció körül már mérhetően csökken. A hypoglykaemiás tünetek megjelenésének küszöbértéke kb. 3,0 mmol/l, és a kognitív működések zavara emberi megfigyelések alapján 2,7 mmol/l glukózkoncentráció körül kezdődik. A tünetek közé tartozik a gyengeségérzet, alkalmanként agresszív viselkedés, tudatzavar. Súlyosabb fokú hypoglykaemia során eszméletvesztés (hypoglykaemiás coma) és görcsök lépnek fel. A tünetek más csoportjáért a hypoglykaemiát kompenzáló szimpatikus idegrendszeri túlműködés felelős; ilyen tünetek a sápadtság, verejtékezés, szapora szívműködés (tachycardia). A tüneteket – hacsak az idegsejtek glukózhiánya nem tartott túlságosan sokáig – intravénásan befecskendezett glukóz rövid időn belül megszünteti. Bár a rövid ideig tartó hypoglykaemiás állapotot viszonylag egyszerű megszüntetni, ismétlődő, nagyobb fokú és tartós hypoglykaemia az idegsejtek pusztulását okozza, és ezzel maradandó károsodásokhoz vezet.

Az enyhe hypoglykaemia a fellépő kompenzációs mechanizmusok következtében magától is rendeződhet. Ha a hypoglykaemia olyan személyekben következik be, akiknek működőképes β-sejtjei vannak, az első reakció az inzulinelválasztás csökkenése. Az ellenregulációs mechanizmusok közül a glukagonelválasztás a leglényegesebb. A szimpatikus idegrendszeri aktiválódás akkor igazán jelentős az ellenregulációban, ha a glukagonelválasztás hiányos.

Újszülöttek tartós hypoglykaemiás hyperinsulinaemiája

Az inzulinelválasztást szabályozó mechanizmusok egyes genetikai hibái veleszületett hyperinsulinaemiához és hypoglykaemiához vezetnek, ezzel látványosan igazolják az inzulinelválasztás szabályozásáról leírtakat. A glukokináz funkciónyerő (gain-of-function) mutációja a normálisan alacsony glukózaffinitású enzimet magas affinitásúvá változtatja, ezért normoglykaemia esetén is több glukóz-6-foszfát képződik a β-sejtekben, fokozódik a piruvátképződés és a piruvátoxidáció, a megnövekedett ATP-szint zárja a KATP-csatornákat, és a kialakuló hypoglykaemia ellenére fokozódik az inzulinelválasztás. Hasonló végeredményre vezetnek a KATP-csatornák mutációi: hibás lehet a szabályozó szulfonilureareceptor alegység, vagy maga a K+-csatorna-alegység, a következmény a sejtek tartós depolarizált állapota, Ca2+-beáramlás és inzulinszekréció.

Inzulinszerű növekedési faktorok (IGF-ek)

A vérplazmában az inzulin mellett még néhány más, in vitro inzulinszerű hatással is rendelkező anyag található. Ezen anyagoknak az anyagcserehatásokon kívül mind in vitro (szövettenyészetekben), mind in vivo növekedést elősegítő hatásai vannak, ezért inzulinszerű növekedési faktorok, IGF-1 és IGF-2 néven váltak ismertekké. (A továbbiakban kiderült, hogy az IGF-1 azonos a növekedési hormon hatására termelődő szomatomedin-C-vel, a növekedési hormon hatására elválasztott peptiddel, l. a 28. fejezetet.)

A proinzulin, az IGF-1 és az IGF-2 szerkezete jelentős hasonlóságokat mutat (23-6. ábra). Mindkét IGF-ben találhatók a proinzulin/inzulin A- és B-láncával homológ részletek. A proinzulinhoz hasonlóan – és az inzulinnal ellentétben – azonban a két IGF-ben megtartott az A- és a B-láncot összekötő C-peptid egy rövidebb változata; az IGF-1-ben 11, az IGF-2-ben 8 aminosavval. A szerkezetek között meglévő hasonlóságok eredményezik az IGF-1 és -2 főként in vitro, de néha in vivo is megnyilvánuló inzulinszerű hatásait.

A preproinzulin gén kizárólag a β-sejtekben kerül kifejezésre. Ezzel szemben a két IGF a legkülönbözőbb sejtekben szintetizálódik. A vérplazmában kimutatható IGF-1 a májsejtekből származik, szekrécióját teljes egészében az adenohypophysis növekedési hormonja szabályozza (l. a 28. fejezetet). A májon kívül szintetizálódott IGF-1 és IGF-2 nem kerül a keringésbe, hanem vagy a közvetlen környezetben lévő sejtekre fejt ki parakrin hatást, vagy a szekréciót követően saját termelő sejtje membránreceptoraihoz kötődik, és annak működését szabályozza (autokrin funkció). Az IGF-1 saját membránreceptorral rendelkezik, amely az inzulinreceptorhoz hasonló szerkezetű és tirozinkináz aktivitású receptor. Kórosan magas inzulinszint esetén az inzulin az IGF-receptoron keresztül is létrehozhat hatásokat. Diabetes mellitusban szenvedő nők magzataiban az inzulinszekréció magas, ezért a magzatok születési súlya magasabb, mint az átlagé.

Alapvető különbség az inzulin és a két IGF között, hogy az inzulinnak a vérplazmában nincs kötőfehérjéje, így szabad állapotban kering. Kis molekulamérete miatt könnyen átjut a kapillárisfalon, és kötődik a sejtek felszínén lévő inzulinreceptorhoz. Az IGF-ek ezzel szemben kötőfehérjével rendelkeznek. Ez az IGF-kötő fehérje nagy affinitással és specificitással köti mindkét IGF-et, és az IGF-kötőfehérje komplex az érpályán belül marad. Részben ez a kötés okozza, hogy az IGF-ek in vivo általában nem fejtenek ki inzulinszerű hatást. Excesszív IGF-1-szekréció azonban – az inzulinreceptoron keresztül – hypoglykaemiát okozhat.

23-6. ábra. A proinzulin és a két IGF-molekula szekezetének összehasonlítása

Az α-sejtek hormonja, a glukagon

A glukagon az inzulin antagonistája, a tápanyagmobilizálás hormonja, a hypoglykaemia elleni védekezés része.

Az emlős szervezetben a preproglukagonmolekula mind a pancreas α-sejtjeiben, mind a gyomor-bél csatorna L-sejtjeiben szintetizálódik (l. a 19. fejezetet). Az ebből keletkező, 158 aminosavból álló proglukagon a két sejttípusban eltérő módon hasad (l. a 19-5. ábrát). Az α-sejtek biológiailag hatásos peptidje a glukagon. A glukagon, a GLP-1 és -2, a glukózdependens inzulinotrop peptid (GIP) és a vazoaktív intestinalis peptid (VIP) homológ fehérjék, a gyomor-bél-pancreas peptidek szekretin családjába tartoznak.

A glukagonelválasztás szabályozása

A glukagon a legfontosabb tagja annak az összetett szabályozó rendszernek, amely a hypoglykaemia ellen védi a szervezetet. Ennek megfelelően az α-sejtek érzékelik a hypoglykaemiát vagy a hypoglykaemiás veszélyeztetést, továbbá olyan bemenettel is rendelkeznek, amely hyperglykaemia esetén kikapcsolja a glukagonelválasztást. Ezen kívül az α-sejt a megterhelések (stressz-szituációk) alkalmával bekövetkező anyagcsere-változások egyik fő közvetítője.

Ezen követelmények miatt az α-sejtek glukagonelválasztását a transzporttápanyagok vérszintje, különböző hormonok – mindenek előtt az inzulin – és parakrin szekrétumok szabályozzák. Az inzulin vezető szerepének szerkezeti alapja is van: a szigeteken belül a vér a centrálisan fekvő β-sejtek felől áramlik a perifériásabb α-sejtek felé, így a felszabadult inzulin nagy koncentrációban jut el az α-sejtekhez. A glukagon szintézisét és elválasztását szabályozó fiziológiás tényezőket a 23-5. táblázat foglalja össze.

A glukagonelválasztást a vér glukózkoncentrációja és az inzulinelválasztás szabályozza. A vér glukózkoncentrációjának csökkenése ingerként hat az α-sejt glukagonelválasztására. Ennek tükörképeként a magas glukózkoncentráció (>4,5 mmol/l) csökkenti a glukagonelválasztást. A hyperglykaemia közvetlenül is gátolja az α-sejt glukagonelválasztását, a gátlásban emellett a hyperglykaemia által kiváltott inzulinelválasztás is szerepel. Az inzulin egyik hatása ugyanis a proglukagon gén átírásának repressziója. A glukagonszintézist már az alapszintű (éhgyomri) inzulinszint is visszafogja. Ennek tükörképe, hogy azokban az állapotokban, amelyekben az inzulinelválasztás megszűnt vagy elégtelen (tartós éhezés, diabetes mellitus), a proglukagon gén nagyobb mértékben íródik át, glukagon-túlprodukció lép fel. Ez a tény fontos a tartós éhezés túléléséhez, diabetesben viszont hozzájárul a betegség következményeinek kialakulásához (l. a fejezet végén).

Mindazokban a fajokban és egyedekben, amelyek rendszeresen (mint a ragadozók) vagy alkalmilag (mint az ember) kizárólag fehérjével táplálkoznak, a glukagonelválasztás alapvetően fontos a normoglykaemia fenntartásában, a hypoglykaemia megelőzésében. Minthogy az aminosavak inzulinelválasztást váltanak ki, szénhidrátfelvétel nélküli fehérjefogyasztás esetén az inzulin okozta hypoglykaemia lehetősége fenyeget. Egyes aminosavak, mindenekelőtt az arginin azonban glukagonelválasztást is kiváltanak: ez a hatásuk a fehérjebevitelt követően glukózt mobilizál a májból.

A glukagonelválasztás része a stresszreakciónak is. Megterhelések alkalmával az ún. stresszhormonok (katecholaminok, az adenohypophysis növekedési hormonja, a mellékvesekéreg glukokortikoidjai) szekréciója fokozódik. Ezek közül a katecholaminok és a növekedési hormon nagymértékben növelik a glukagon szekrécióját, amely utóbbi jelentősen hozzájárul a stressz-hyperglykaemiához (l. alább). Növekedési hormon hiányában (pl. az adenohypophysis eltávolítása után, ill. egyes betegségekben) a glukagonelválasztás is elégtelen, ez hypoglykaemiára hajlamosít.

A glukagon szintéziséhez elengedhetetlenek a glukokortikoid hormonok, amelyek lehetővé teszik a proglukagon gén kifejeződését, permisszív tényezői a glukagonelválasztásnak. A glukagonhiány az egyik tényezője a mellékvesekéreg-elégtelenségben fellépő hypoglykaemiának (l. a 30. fejezetet).

A szigetek δ- (D-) sejtjeiben termelődő szomatosztatin csökkenti a glukagonelválasztást (l. alább).

7.16. táblázat - 23-5. táblázat . A glukagon szintézisét és szekrécióját szabályozó tényezők

A szintézist/szekréciót fokozza

A szintézist/szekréciót lehetővé teszi

A szintézist/szekréciót gátolja

Hypoglykaemia

Egyes aminosavak

Katecholaminok

Növekedési hormon

Glukokortikoidok

Növekedési hormon

Hyperglykaemia

Inzulin

Szomatosztatin


A glukagon hatásai

A glukagon valamennyi jelentős hatását egyetlen szervre, a májra hatva fejti ki: a membránreceptorokhoz való kötődését az adenilát-cikláz aktiválása, a cAMP-szint emelkedése követi, ennek következtében aktiválódik a proteinkináz A (PKA). A glukagon májsejten belüli hatásának egyik tényezője meghatározott enzimek foszforilációja. A foszforiláció egyes enzimeket aktivál, más enzimeket viszont inaktivál. A glikogenolízis és a glukoneogenezis gyorsulása következtében növekszik a hepatocytákban a glukóz-6-foszfát-szint; a glukóz-6-foszfatáz működésének eredményeként fokozódik a glukóz keletkezése és vérbe jutása (hyperglykaemiát kiváltó hatás). A glukagon az anyagcserét a glukoneogenetikus útra tereli. A lipidanyagcserében glukagon hatására a zsírsavak nagyobb mértékben lépnek be a mitochondriumokba, ott pedig automatikusan fokozódik az acetil-Ko-A egységek kondenzációjaketontestekké. A képződött ketontestek a vérbe kerülve ketonaemiát okoznak.

A glukagon a fiziológiásnál nagyobb koncentrációban más szervekre is hat; a májon kívüli hatások jelentőségét még nem ismerjük.

Inzulin-glukagon antagonizmus

Valamennyi glukagonnal szabályozott folyamat voltaképpen bihormonális szabályozás alatt áll, minthogy az inzulin a glukagon valamennyi hatását képes antagonizálni. A hatás eredőjét az inzulin/glukagon arány határozza meg. Az inzulin glukagont antagonizáló hatásában lényeges a foszfodiészteráz aktiválása. Az inzulinnak ez a hatása eredményesen csökkenti a glukagon jelátvitelének kulcsfontosságú tényezőjét, a cAMP-szintet. Ezért alacsony inzulin/glukagon aránynál (glukagontúlsúly) jelentős a glikogenolízis, glukoneogenezis, a glukózleadás (hyperglykaemia), továbbá a ketogenezis. Magas inzulin/glukagon aránynál (inzulintúlsúly) kismérvű a glikogenolízis, a glukoneogenezis, a glukózleadás és a ketogenezis.

A szomatosztatin

A szomatosztatinnak (amelyet először mint a hypothalamus neurohormonját ismertek fel, l. a 28. fejezetet) számos helyen (idegrendszer, gyomor-bél- endszer, pancreas) van mediátor funkciója. A pancreas δ-sejtjeiben elválasztott szomatosztatin mind az α-sejtek glukagon, mind a β-sejtek inzulinelválasztását hatásosan gátolja. A Langerhans-szigeteken belül kifejtett farmakológiai hatásait jól ismerjük, élettani szerepe azonban inkább feltételezett, mint bizonyított. Szemben az inzulinnal és glukagonnal, a δ- (D-) sejtekből felszabaduló szomatosztatin nem hormon, hanem parakrin szekrétum, ami csak a szigeteken belül hat.

A preproszomatosztatin gén a végső hormonnál lényegesen nagyobb polipeptidet kódol. Az N-terminális szignálszekvencia leválása után kialakuló proszomatosztatin poszttranszlációs hasításával alakul(nak) ki az aktív hormon(ok). A pancreas δ- (D-) sejtjeiben a C-terminális 14 aminosav (szomatosztatin 14) az aktív parakrin mediátor. A gyomor-bél csatorna sejtjeiben valószínűleg a prohormon 28 C-terminális aminosavából álló peptid képződik (amely így magában foglalja a szomatosztatin 14-et is).

Mai ismereteink szerint a δ- (D-) sejtekben elválasztott szomatosztatin a szekréciós ingerekre bekövetkező, túlságosan nagy inzulin- és glukagonelválasztástól védi a szervezetet, a hormonszint-ingadozások amplitúdóját csillapítja. A szabályozó kör indításában az inzulin- és a glukagonelválasztás ingerei (hyperglykaemia, aminosavak, neurotranszmitterek) játszanak szerepet. A létrejövő szomatosztatinelválasztás megakadályozza mind az inzulin-, mind pedig a glukagonelválasztás (és a következményes anyagcsere-elváltozások) szükséges mértéket meghaladó “túllövését”.

A szomatosztatint alkalmazzák a gyógyításban. Azokban az esetekben, amelyekben operálhatatlan β-sejt-tumor vagy a szabályozó mechanizmusok genetikai hibája állandó hyperinsulinaemiás/hypoglykaemiás állapotot tart fent, szomatosztatin infúziója mérsékli az inzulinelválasztást, és legalább időlegesen megszünteti a hypoglykaemiás állapotot; hasonló hatása van a szájon keresztül adható szomatosztatinanalóg oktreotidnak is.

A tápanyagraktározás és -mobilizálás szabályozása

A táplálékfelvételt kísérő/követő (posztprandiális) szabályozás

Emberen végzett mérések szerint napi háromszori étkezés mellett a vér glukózszintjét a bevitt szénhidrát felszívása és a párhuzamosan folyó glukoneogenezis fedezi, a máj glikogenolízise az éjjeli órákban járul hozzá a glukózszint fenntartásához. Szénhidrátbevitelt követően a májban jelentősen csökken a nettó glukózprodukció, és fokozódik a glikogénszintézis, a máj glikogéntartalma megnő. A májban a bevitt szénhidrát kb. negyede raktározódik.

A felvett tápanyagok raktározását a hormonális szabályozás irányítja. A β-sejt inzulinelválasztását, időben egymást követően, három jelzés is aktiválja:

  • a táplálkozási aktussal egyidőben, még a felszívódás előtt,paraszimpatikus idegi hatás,

  • a felszívódással egyidejűen a vér glukóz- és aminosavszintjének emelkedése, végül

  • a felszívódással egyidőben hormonális, “inkretin” hatás.

Az időben előrehozott inzulinelválasztás teszi lehetővé, hogy a felszívott tápanyagokat a máj, az izomzat és a zsírszövet előre felkészítve, mintegy “várakozó helyzetben”, fogadja, és ezzel egyidőben leállítja a tápanyagraktárak mobilizását. Az inzulinelválasztás mértéke és az inzulin/glukagon arány alakulása a felvett táplálék összetételétől, különösen annak szénhidrát- és fehérjetartalmától függ.

Kizárólag szénhidrátok fogyasztása esetén az inzulinelválasztás jelentősen nő, a vérplazma inzulinkoncentrációja az alapszint ötszörösére is emelkedhet. A glukagonelválasztás ugyanakkor – az előbb leírtaknak megfelelően – csökken. Kizárólagos fehérjebevitel az inzulinelválasztást az előzőnél kevésbé növeli, és ugyanakkor jelentősen fokozódik a glukagonelválasztás. Az utóbbi teszi lehetővé, hogy a megnövekedett inzulinelválasztás ellenére a vérplazma glukózszintje szénhidrátbevitel nélkül is a normális tartományban maradjon. Szénhidrátot és fehérjét egyaránt tartalmazó táplálék fogyasztása után a bekövetkező hyperglykaemia gátolja a felszívódott aminosavak glukagonelválasztást fokozó hatását. Így a glukagonelválasztás nem változik, és a belső tápanyagforgalmat egyedül az inzulinelválasztás emelkedése irányítja. Minthogy az ember általában vegyes táplálékon él, a táplálékfelvételt kísérő és követő rövid időszak fő anyagcsere-szabályozója az inzulin.

Posztalimentáris hypoglykaemia

Az egyedek egy részében a hyperglykaemiát követően a vérplazma glukózszintje kevéssel az éhgyomri szint alá csökken (posztalimentáris hypoglykaemia). A táplálékfelvételt követő inzulinelválasztás ugyanis még fiziológiás körülmények között is kissé nagyobb annál, mint amennyi az éhgyomri vérglukóz-koncentráció helyreállításához elégséges. Az inzulinelválasztást az említett csillapító mechanizmusok általában úgy illesztik a bevitt táplálék mennyiségéhez, hogy a vér glukózszintje ne csökkenjen 3,8 mmol/l alá. Kivételesen a posztalimentáris hypoglykaemia kellemetlen tüneteket idézhet elő (rosszullét, verejtékezés, kollapszus).

Rövid és hosszú távú éhezés

Mihelyt befejeződött a tápanyagok felszívása a vékonybélből, a szervezet kizárólag raktározott energiaforrásaira (azaz a tápanyagtartalékokra) van utalva. Egyes szöveteknek (pl. vázizom) megvannak a saját, közvetlenül felhasználható raktáraik. Más sejteknek, mindenek előtt az idegsejteknek raktározott tápanyaguk nincs, ezért folyamatosan a vérből veszik fel a tápanyagokat. Az idegsejteknek (valamint a vörösvérsejteknek) különleges minőségi igénye van: fiziológiásan, azaz alacsony ketontestszint mellett egyedüli felhasználható tápanyaguk a glukóz. Az agy glukózfelhasználása mintegy 6 g/óra. (A máj teljes glukózleadása éhgyomri állapotban kb. 10 g/óra.) Az éhezés lehetséges maximális időtartamát két tényező szabja meg: az első, hogy meddig képes a szervezet tartalékaiból biztosítani a glukoneogenezist, ami biztosítja a glukózt az idegsejtek (és még néhány sejttípus) számára. A második tényező a szervezet összes trigliceridtartaléka, amely fedezni tudja a legszükségesebb alapműködéseket, köztük a vérkeringést, a légzést és a bomlástermékek kiválasztását.

Ezen behatároló tényezők között a túlélést az egyes hormonok összehangolt elválasztása teszi lehetővé. Az inzulin/glukagon arány a vérben az éhezés valamennyi szakaszában csökken. Ebben a folyamatban nélkülözhetetlen szerepet játszik az adenohypophysis növekedési hormonja (GH). Az éhezéshez való adaptáció feltételei közé tartozik a mellékvesekéreg glukokortikoid hormonjainak (emberben főként a kortizolnak) jelenléte. A glukokortikoidok a génexpresszió szabályozásával biztosítják a glukoneogenezis és a lipolízis enzimeinek megfelelő szintjét (megengedő, azaz “permisszív” hatás, l. a 30. fejezetet). (Jegyezzük meg, hogy a glukokortikoidok jelenléte nélkülözhetetlen, de szintjük az éhezés során nem változik.) A kortizol jelenléte a glukagonelválasztásnak is feltétele. Glukokortikoidok hiányában az éhező szervezet nem képes glukoneogenezisre, és ezért hypoglykaemiában pusztul el.

Az éhezés szakaszai

Az éhezést az anyagcsere-folyamatok és a hormonszekréciós változások alapján három szakaszra oszthatjuk.

Az első szakasz, az éhgyomri állapot (posztabszorptív szakasz) néhány órától egy napig tarthat. Emberben két táplálkozási ciklus között ennek a szakasznak a folyamatai naponta többször is ismétlődnek. Az inzulinelválasztás egyrészt a normoglykaemia, másrészt az egyéb stimuláló tényezők hiánya miatt csökken. A glukagonelválasztás – jórészt az inzulinelválasztás csökkenése következtében – kissé nő. A vérplazma glukózkoncentrációja a normális szinten stabilizálódik: ezért a máj glikogenolízise és a glukoneogenezis együttesen felelős. A glukoneogenezis szubsztrátjai részben a vázizomból, a vérsejtekből és az agyból a keringésbe került tejsav, részben a lipolízisből származó glicerin. Ebben a szakaszban az aminosavak a glukoneogenezisben még kevéssé játszanak szerepet. Mindazokban a szövetekben (pl. a vázizomban), amelyekben nem a glukóz az obligát energiaforrás, az alacsony inzulinszint következtében csökken a glukóz felhasználása. Szintén az alacsony inzulinszint következménye, hogy a zsírsejtekben nő a lipolízis (csökken az inzulingátlás), ezért emelkedik a szabad zsírsav és glicerinkibocsátás a vérbe. A szabad zsírsavakat a váz- és szívizomzat használja fel. A májban ekkor még csak nagyon kevés ketontest keletkezik, nincs említésre méltó ketonaemia.

A második szakasz, a rövid távú éhezés során – 24 és 72 óra között – ezekben a folyamatokban mennyiségi eltolódás áll be. A változások hormonális hátterét az inzulinelválasztás további csökkenése, a glukagon és a növekedési hormon elválasztásának fokozódása biztosítja. A hormonális változásokat mindenek előtt a vérplazma glukózkoncentrációjának mérhető csökkenése indítja meg, ill. tartja fent. A máj glikogéntartalmának nagy része ekkorra már lebomlott, ettől kezdve a vérplazma glukózszintjét – és ezzel az agy és a vörösvérsejtek teljes tápanyagellátását – egyedül a glukoneogenezis biztosítja. A glukoneogenezis fő forrásai kezdetben az izomzat proteolíziséből származó aminosavak, de a glicerin és a vérsejtekből származó laktát is felhasználódik. Mivel az aminosavak a glukoneogenezisre használódnak fel, nitrogéntartalmuk urea formájában távozik a vizelettel. A nitrogéntartalmú vegyületek napi kiválasztása (“N-ürítés”) nő. A lipolízis tovább fokozódik: ebben nemcsak az inzulinelválasztás csökkenése játszik szerepet, de valószínű a növekedési hormon megnövekedett elválasztásának hatása is. Ebben a szakaszban már a legtöbb szövet – kivéve az agyat és a vérsejteket – a szabad zsírsavakat használja energiaforrásként. A megnövekedett glukagonszint és a fokozott zsírsavszint eredményeként a májban fokozódik a ketogenezis, növekszik a vérplazma ketontest-koncentrációja (éhezési ketonaemia). A ketontesteket a vázizom és a szívizom használja fel, az agy még nem.

A harmadik szakaszban, a 72 órán túl kezdődő krónikus éhezésben a szervezet össz-energiaigénye progressziven csökken. Ebben az idegrendszeri hatásra bekövetkező inaktivitás, hormonális tényezők (csökkent pajzsmirigyműködés, a zsírszövet csökkent leptinleadása, l. a 39. fejezetet), továbbá az egyes szervek/szervrendszerek kezdődő állománycsökkenése szerepel. Az energiaigény csökkenése megközelítheti a 20%-ot. Ebben a szakaszban az inzulinelválasztás tovább csökken, és ez a magas glukagonszint mellett tovább fokozza a növekedési hormon szekrécióját. A lipolízis, és ezzel együtt a ketogenezis még tovább fokozódik. A két ketontest együttes koncentrációja a vérplazmában elérheti a 2-3 mmol/l-t, és ez az a szint, amelynél már az idegsejtek is képesek energiaszükségletüket – legalább részben – ketontestek oxidációjából fedezni. Ennek következtében az agy glukózfelhasználása mintegy 50%-kal csökken, így a glukoneogenezis iránti igény is kisebb lesz. Az izomzatban a proteolízis (ismeretlen mechanizmussal) kisebb lesz, a napi N-ürítés a vizeletben a megelőző periódushoz képest csökken. Ebben az állapotban, az éhezés előtti zsírraktárak mennyiségétől függően, a szervezet hetekig élhet. (A maximális megfigyelési periódus emberben 3 hónap volt). A későbbiek során azonban a proteolízis már érinti a létfontosságú szöveteket (így a légzőizmokat) is. Ha az éhezés még tovább folytatódik, akkor ismét nő a N-ürítés: ez a premortalis proteolízis már irreverzíbilis, végzetes kimenetelt jelez.

A katabolikus reakció

A “stresszállapot” a szervezetnek különböző jellegű megterhelésekre (akut fertőzések, trauma, vérzés, hypoxia stb.) adott reakcióinak összessége (l. a 30. fejezetet). A kiváltó faktortól függetlenül a stressz az anyagcsere azonos változásaihoz vezet, amelyet katabolikus reakció néven foglalunk össze. Az állapot egyes vonatkozásaiban az éhezés során bekövetkező anyagcsere-változásokra emlékeztet: fokozott glikogenolízissel, glukoneogenezissel, lipolízissel jár. A lényeges különbséget az éhezéssel szemben az jelenti, hogy stresszállapotban hyperglykaemia van. Az anyagcsere-változások hátterében részben azonos változások állnak, mint éhezésben: csökkent inzulin- és fokozott glukagonelválasztás. Többletként azonban ezekhez a mellékvesevelő fokozott katecholamin- (adrenalin- és noradrenalin-), továbbá a mellékvesekéreg fokozott glukokortikoidelválasztása járul. A stressz hatására meginduló reakciósorozat ugyanis a szimpatikus idegrendszer aktiválásával kezdődik. Az aktiválódás egyrészt közvetlenül befolyásolja az effektorsejtek (máj, vázizom, zsírsejt) anyagcsere-folyamatait, másrészt egyes endokrin szabályozó tényezőket is módosít.

Az inzulinelválasztás a hyperglykaemia ellenére is alacsony szinten van. Ennek hátterét részben a katecholaminoknak a β-sejtek α2-adrenerg-receptoraira kifejtett elválasztást gátló hatása, részben pedig a szimpatikus idegekből felszabaduló inzulinelválasztást csökkentő neuropeptidek képezik. Valamennyi anyagcsere-folyamat lényeges tényezője a csökkent inzulinelválasztási háttér. Ehhez hozzájárul a glukokortikoidelválasztás emelkedése is. A kortizol ugyanis közvetlenül csökkenti a sejtek inzulinérzékenységét; hatása valószínűleg mind receptor, mind posztreceptor szinten érvényesül (l. a 30. fejezetet).

A glukagonelválasztás a kialakuló hyperglykaemia ellenére is aktivált szintű; a szimpatikus idegrendszer izgalma növeli az α-sejtek glukagonelválasztását.

Az emelkedett glukagon- és katecholaminszint közvetlenül fokozza a glikogenolízist és a glukoneogenezist a májban, ezért a glukóz leadása a májból nő (endogén hyperglykaemia).

Alacsony inzulinháttér mellett a katecholaminok a zsírszövetben a β-receptorok aktiválásával lipolízist hoznak létre (valószínűleg a β3-receptorok játsszák a fontosabb szerepet). A fokozott lipolízis következtében nő a vérplazma szabad zsírsavtartalma, ez megteremti a lehetőséget a májban a ketogenezisre. A lehetőség a fokozott glukagon- és adrenalinszint, valamint a csökkent inzulinháttér mellett meg is valósul.

A katecholaminok a vázizomzat β2-receptoraira hatva glikogenolízist indítanak meg. A keletkező glukóz-6-foszfát (a foszfatáz hiányában) az izomroston belül a glikolízis folyamatsorába lép be. Ha a keletkező piruvát laktáttá redukálódott, az helyben nem alakulhat tovább, a vérbe jut, elkerül a májba, és ott a glukoneogenezis folyamatsorába lép: ezzel közvetetten hozzájárul a hyperglykaemia kifejlődéséhez.

Mindezeket a katabolikus reakciókat a kiinduláskor még ép szervezet átvészeli. Ha azonban a kiváltó tényező (elsősorban valamely akut fertőzés) anyagcseréjében már károsított, pl. éhező vagy krónikusan alultáplált szervezetet ér, a bekövetkező változások végzetesek lehetnek.

Az izomtevékenység alatti anyagcsere-átkapcsolás

Az izomműködés energiaigényes folyamat: az energia közvetlen forrása az ATP, amely azonnal pótlódik foszfokreatinból transzfoszforilációval (foszfokreatin + ADP ↔ kreatin + ATP, Lohmann-reakció, l. a 7. fejezetet). Nagyon rövid ideig tartó maximális izom-igénybevétel alatt (pl. 100 méteres síkfutás, ami 10-15 másodperc körül zajlik le) a teljesítményhez elégséges az igénybe vett izmok ATP + foszfokreatinja. Ennél hosszabb ideig tartó izomteljesítmény energiaszükségletét azonban csak az izom energiát szolgáltató tápanyagraktárai és a vérből az izomhoz jutó transzporttápanyagok képesek biztosítani.

Valamivel hosszabb ideig tartó (néhány perc), nagyon intenzív izomteljesítménynél az izomglikogén bontása és a glukóz-6-foszfátból induló, tejsavat eredményező glikolízis regenerálja az ATP + kreatinfoszfát tartalmat. A teljesítmény korlátja nem az izomglikogén elfogyása, hanem a képződött tejsav. A tejsavat az izom nem képes helyben hasznosítani; a tejsav bekerül a keringésbe, és a májban – a glukoneogenezis folyamatsorában – alakul glukózzá, ami eljut a szervekhez, többek között az izomhoz (első leírójáról Cori-körfolyamat).

Kevésbé intenzív, de hosszabb ideig tartó izomtevékenység – legyen az akár fizikai munka, akár sportteljesítmény, pl. hosszútávfutás – már nem fedezhető az izom helyi erőforrásaiból. Az aerob oxidatív folyamatok szubsztrátjai a raktározott tápanyagokból mobilizált transzporttápanyagok, a glukóz és a szabad zsírsavak.

Néhány perces izomtevékenység már az izom glukózfelvételének jelentős fokozódásával jár. Míg – az előzőekben leírtak értelmében – a nyugvó izom glukózfelvétele inzulintól függő folyamat, a működő izomzatban az inzulin jelenléte nem feltétele a glukózfelvétel jelentős, akár harmincszoros fokozódásának. A mechanizmusban az ATP AMP-vé való defoszforilálódása szerepel: a keletkező AMP aktiválja az AMP-függő proteinkinázt (AMPK), és ennek egyik következménye a GLUT4 átépülése a plazmamembránba, ezzel a glukózfelvétel fokozódása.

Természetesen a glukózfelhasználás fokozódását a glukózkínálatnak is követnie kell: a májban fokozódik a glikogenolízis, majd ezt követően a glukoneogenezis. Az izomtevékenység alatt megnövekedett katecholaminszekréció – beleértve a szimpatikus aktivitást –, továbbá a glukagon/inzulin arány emelkedése képezi ezeknek a változásoknak a hátterét.

Tartós izomtevékenységnél a működő izomzat szabad zsírsavakat és ketontesteket is felvesz a vérből, és ezeket oxidálja. (A zsírsavoxidáció fokozódásában szintén az AMPK játszik szerepet.) Mind a zsírsav-, mind a ketontestkínálat növekedésében szerepet játszanak a katecholaminok és az emelkedett glukagon/inzulin arány.

Voltaképpen az izomtevékenység anyagcsereprofilja és az ehhez vezető hormonális változások emlékeztetnek az éhezéssel járó anyagcsere-átkapcsolódásra; a különbség az időskála; az izomtevékyenység alatt ezek a változások sokkal rövidebb idő alatt következnek be, mint éhezésben.

Diabetes mellitus

Az abszolút vagy a relatív inzulinhiány hibás anyagcsere-szabályozással jár, és rendkívül gyakran előforduló emberi betegségeket hoz létre. (Pl. az Amerikai Egyesült Államokban a népesség közel 6%-a érintett, több mint 15 millió ember.) A betegségek közös neve cukorbetegség, diabetes mellitus, de a név nagyon heterogén betegcsoportokat takar. A különböző eredetű megbetegedések elemzése, az ezeket okozó genetikai hibák és környezeti ártalmak hozzásegítettek a normális szabályozás elemeinek megismeréséhez, ezért a betegségek különböző formáit részletesen ismertetjük.

Az emberi cukorbetegségnek jelenleg két alapvető – és egymástól jelentősen eltérő – formáját különböztetjük meg, ezek jelenlegi elnevezése – 1998 óta – az 1. típusú és a 2. típusú diabetes mellitus. Az 1. típusú diabetes mellitus előbb vagy utóbb inzulinkezelésre szorul, ezért régebben inzulindependens diabetes mellitusnak (IDDM) nevezték. A 2. típusú diabetes mellitust régebben nem inzulindependens diabetes mellitusként (NIDDM) volt szokásos említeni.

Az 1. típusú diabetes mellitus

Az 1. típusu diabetes mellitus a β-sejtek autoimmun eredetű szelektív és progreszív (megállíthatatlan) pusztulásának következménye. (Ez a típus az összes diabeteses megbetegedésnek csak 5-10%-át képezi.) A folyamat mindaddig előrehalad, amíg a β-sejtek teljesen eltűnnek, és az inzulinelválasztás megszűnik. Inzulinhiányos állapotot jól definiált kísérletes körülmények között először Minkowski és von Mering hoztak létre: a két úttörő kutató felismerte, hogy a hasnyálmirigy eltávolításával létrejött állapot az – akkor még egységesnek tartott – emberi cukorbetegség, a diabetes mellitus modellje.

A β-sejtek szelektív pusztulását állatkísérletekben különböző toxikus anyagokkal is el lehet érni. Az alloxán, valamint a streptozotocin dózisfüggően szelektív módon elpusztítja a β-sejteket. (A streptozotocin okozta β-sejt-pusztulást egyes rosszindulatú, nem operálható emberi β-sejt-daganatok (insulinomák) hypoglykaemiát okozó hatásának megszüntetésére alkalmazzák.)

Az emberi betegség kialakulásának genetikai alapja is van: összefüggést találtak bizonyos major hisztokompatibilitási komplex (MHC) antigének jelenléte és a betegség manifesztálódása között. Azonos génkészlettel rendelkező egypetéjű ikreknél a megbetegedés konkordanciája (mindkét ikerben való megjelenése) közel 50%-os. A csak 50%-os konkordancia viszont azt is jelzi, hogy a genetikai alap mellett még valamely egyéb kiváltó tényező is jelen kell legyen. Ez a tényező egy fiatalkorban bekövetkező vírusfertőzés lehet, amely megindítja a β-sejtek pusztulásához vezető autoimmun reakciót.

A betegség kialakulása a kiváltó tényező megjelenése után következik be. Még mielőtt a β-sejtek számában és inzulinelválasztásában bármilyen változás lenne, kimutathatóvá válnak a β-sejtekkel szembeni autoimmun folyamatok (pl. autoantitestek megjelenése). Ekkor megindul a β-sejtek károsodása (és a következményes sejtpusztulás). Ez egy idő múlva olyan mértékűvé válik, hogy különlegesen érzékeny módszerekkel már a β-sejt funkciócsökkenése is kimutatható. Ilyen érzékeny módszer pl. az intravénás glukózinfúziót követő inzulinelválasztás mérése. Ez a tünetmentes (“néma”) időszak: a cukorbetegség tünetei akkor jelennek meg, amikor a β-sejtek mintegy 60%-a elpusztult. A tünetmentes időszakot követően először a szénhidrátbevitelt követő exogén hyperglykaemia, más névencsökkent szénhidrát-tolerancia jelenik meg. Ez azt jelenti, hogy szénhidrát fogyasztását követően a vér glukózszintjének emelkedése nagyobb mértékü, mint normálisan. Később, a β-sejtek további pusztulásával endogén hyperglykaemia jelentkezik: a fokozott glukoneogenezis következtében a vér glukózszintje szénhidrátbevitel nélkül is állandóan emelkedett. Ezen tünetek megjelenésekor az inzulinelválasztás és a vérplazma inzulinszintje már jelentősen alacsonyabb a normálisnál. A későbbiekben az inzulin teljesen eltűnik mind a vérből, mind a pancreasszövetből.

Emberben a gyógyító céllal elvégzett teljes hasnyálmirigy-eltávolítás minden esetben inzulindependens diabetes mellitus kialakulásához vezet. A vérplazmában ilyenkor inzulin nem mutatható ki.

Az inzulinhiány és a glukagon-túltermelés szerepe a patomechanizmusban

Az 1. típusú diabetes mellitusban az elsődleges inzulinhiány önmagában is jellegzetes anyagcsere-következményekkel jár. Ezek közé tartozik az inzulinérzékeny perifériás szövetek (főként a vázizom és a zsírszövet) glukózfelvételének és -felhasználásának csökkenése, a “glukóz-alulértékesítés”. Ennek következménye a szénhidrát-tolerancia csökkenése, azaz az exogén hyperglykaemia, glukóz adására nagyobb vérglukózszint-emelkedés következik be, mint normálisan. Az inzulinhiány másik következményeként a pancreas α-sejtjeiben a glukagonelválasztás felszabadul az inzulingátlás alól. Így az inzulin/glukagon arány nemcsak az inzulinelválasztás csökkenése miatt tolódik el a glukagon javára, hanem a vér glukagonkoncentrációjának abszolút növekedése miatt is. Részben a fokozott glukagonelválasztás következménye a “glukóz-túlprodukció”, a fokozott glikogenolízis és erősen megnövekedett glukoneogenezis: ezek együttesen az éhgyomri, endogén hyperglykaemiában nyilvánulnak meg.

A fokozott ketogenezis főként a glukagon-túltermelés következménye, de a szükséges előfeltételt, a fokozott lipolízist az inzulinhiány teremti meg. A glukagontúlsúly szerepére utalnak az 1. típusú – tehát inzulinhiányos – diabetes mellitusos betegekben szomatosztatin 48 órás infúziójával végzett kísérletek. Az ezzel létrehozott glukagonelválasztás-gátlás megszüntette mind az endogén hyperglykaemiát, mind a ketonaemiát. A szomatosztatininfúzió alatt adott exogén glukagon hatására mind a hyperglykaemia, mind a ketonaemia visszatért.

Az inzulinhiány és a glukagon-túltermelés jelentőségét az egyes anyagcsere-folyamatokban a 23-6. táblázat mutatja be. Látható, hogy egyes folyamatok kialakulásában együttesen szerepel az inzulinhiány és a glukagontöbblet.

7.17. táblázat - 23-6. táblázat . Az inzulinhiány és a glukagontúlsúly következményei diabetes mellitusban

Az inzulinhiány következménye

A glukagontúlsúly következménye

Glikogénképzés a májban csökken

Zsírsavképzés glukózból csökken

Zsírsejtek és izomsejtek glukózfelvétele csökken

Exogén hyperglykaemia

Glikogenolízis fokozódik a májban

Glukoneogenezis fokozódik a májban

Endogén hyperglykaemia

Zsírszövetben a lipoproteinlipáz aktivitása csökken

Zsírszövetben a trigliceridszintézis csökken

Zsírszövetben a lipolízis fokozódik

Szabad zsírsavszint a vérben emelkedik

Májszövetben a ketogenezis fokozódik

Ketogenezis fokozódik a májban

Proteolízis fokozódik

Glukagonelválasztás fokozódik


A diabeteses coma kialakulása

A kezeletlen 1. típusú diabetes mellitus súlyos következményei részben a hyperglykaemiából, részben a ketogenezisből következnek (23-7. ábra).

A hyperglykaemia közvetlen következménye a glycosuria,a glukóz megjelenése a vizeletben: a tubulusokba jutó glukóz mennyisége ugyanis meghaladja a tubulushám visszaszívó kapacitását (l. a 14. fejezetet). A tubulus lumenében maradó glukóz ozmotikus hatása miatt a víz egy része sem szívódik vissza, és a vizelettel kiürül (ozmotikus diurézis); ezzel együtt a szokásos mennyiségnél több Na+ és Cl– is távozik a vizelettel (elektrolitveszteség). A nagy mennyiségű vizelet (polyuria) okozta folyadékveszteség miatt a beteg állandóan szomjas és sokat iszik (polydipsia). Ha a beteg nem pótolja a folyadék- és elektrolitveszteséget, az extracelluláris folyadék mennyisége csökken (dehidráció, ill. exsiccosis). A vértérfogat csökkenése következtében csökken az artériás vérnyomás, romlik a szövetek perfúziója, ezzel oxigénellátása (szöveti hypoxia). Az artériás vérnyomás csökkenésének legsúlyosabb következménye az agy perfúziójának romlása, és a következményes agyi hypoxia. Ez önmagában is súlyos idegrendszeri funkciózavarhoz vezethet.

A ketogenezis során keletkező acetecetsav és β-hidroxi-vajsav középerős savak, ketoacidózist okoznak (nem respiratorikus, vagy más néven metabolikus acidózis, l. a 17. fejezetet). Az acidózis önmagában is zavarja a sejtek funkcióját. Az acidózis következtében hányinger (nausea)és hányás lép fel. A hányás tovább növeli a folyadék- és elektrolitveszteséget, ezzel tovább súlyosbodik a dehidráció és exsiccosis, a vérkeringés állapota tovább romlik. Az acidózis fokozza a légvételek mélységét és frekvenciáját (Kussmaul-féle acidotikus légzés, l. a 8. fejezetet). Ennek következtében nő a légutakon keresztüli vízveszteség.

A hyperglykaemiával kezdődő keringési elégtelenség és a ketoacidózis együttesen hozza létre a diabeteses coma állapotát. Ez súlyos idegrendszeri funkciózavarokkal, öntudatlansággal jár. Kezelés nélkül az állapot halálhoz vezet. A coma kezelése a kiváltó ok, az inzulinhiány megszüntetésére kell hogy irányuljon, de a keringés összeomlását közvetlenül okozó acidózist és exsiccosist is korrigálni kell.

Diabeteses coma ketoacidózis nélkül is előfordulhat. Ebben az esetben (többnyire a veseperfúzió csökkenése, így a glycosuria elmaradása következtében) a vérplazma glukózkoncentrációja extrém mértékben emelkedik, és a magas glukózkoncentrációnak már jelentős az ozmotikus hatása. Ez szintén az idegrendszer funkciózavarát, hiperozmoláris comát hoz létre.

23-7. ábra. A diabeteses keringési elégtelenség és coma kialakulásához vezető folyamatok vázlata

A 2. típusú diabetes mellitus

Ellentétben az egységes kóreredetű 1. típusú diabetes mellitusszal, az ún. 2. típusú diabetes mellitus heterogén eredetű betegségek csoportja. (Ez a típus lényegesen gyakoribb, mint az 1. típus, a diabeteses betegek 90-95%-a tartozik ide.) A betegség gyakran “érett” korban jelentkezik (“maturity onset DM”), bizonyos genetikai rendellenességek azonban fiatal korban 2. típusú diabetes mellitushoz vezetnek.

A 2. típusú diabetes mellitusra jellemző, hogy a hyperglykaemia nem képes a β-sejtekből megfelelő inzulinelválasztási választ kiváltani, az elválasztott inzulin nem képes a normoglykaemia fenntartására.

A betegség létrejöttében genetikai tényezők is szerepelnek: egyes népcsoportokban (pl. Pima indiánok Észak-Amerikában) igen nagy gyakorisággal fordul elő. Manifesztálódott 2. típusú diabetesesek közeli hozzátartozói között gyakoribb a csökkent szénhidráttolerancia, és a későbbiekben diabetes fellépése, mint a népesség átlagában.

Fiatal korban fellépő 2. típusú diabetes mellitus (MODY-2)

Előfordul, hogy 2. típusú diabetes mellitus fiatal egyénekben jelentkezik (maturity onset diabetes of the young, elfogadott rövidítéssel MODY-2). Ennek a betegségnek a hátterében a β-sejteken belül valamelyik inzulinszekréciót szabályozó tényező genetikai hibája áll: a szekréciós ingerre (pl. hyperglykaemia) adott inzulinszekréciós válasz mértéke elégtelen. A β-sejtek már említett glukokináz izoenzimében bekövetkezett funkcióvesztés hatására a sejtbe lépett glukóz nem foszforilálódik kellő mértékben, a hyperglykaemiát nem követi megfelelő ATP-szintézis, így az inzulinszekréciós válasz nem képes a vér glukózszintjét normalizálni. Voltaképpen ebben az állapotban a β-sejt glukózszenzor működése károsodott. (A MODY különböző típusainak hátterében más genetikai változások is állhatnak.)

Metabolikus szindróma: az elhízással kapcsolatos 2. típusú diabetes mellitus

A jelentős súlytöbblettel bíró egyedek nagy hányadában az elhízással együtt más elváltozások is fellépnek, így 2. típusú diabetes mellitus hyperinsulinaemiával jár, csökkent inzulinérzékenység, csökkent glukóztolerancia, magasabb éhgyomri vérglukózszint, a vérlipidek mennyiségének megváltozása (dyslipidaemia, hypercholesterinaemia), továbbá cardiovascularis tünetek (magas vérnyomás, atherosclerosis) jellemzik. A klinikai irodalom a tünetcsoportot “metabolikus szindróma” néven említi. Az ok-okozati összefüggésre világít rá az a tapasztalat, hogy az elhízással kapcsolatos inzulinérzékenység-csökkenés az elhízás megszűnésével párhuzamosan helyreáll. Ennek magyarázata, hogy a zsírszövetből olyan termékek szabadulnak fel, amelyek antagonizálják az inzulin hatását.

A túlsúlyos/elhízott állapot betegségekre hajlamosító hatása nagyban függ a többlet zsírszövet elhelyezkedésétől (az elhízás típusától). Az abdominalis típusú elhízás lényegesen jobban hajlamosít a metabolikus szindróma kialakulására, mint a végtagokon jelentkező elhízás.

Az elhízás kialakulásában szerepet játszhat magának a fehér zsírszövetnek a rendellenessége. A metabolikus szindróma azokon az egyéneken is bekövetkezhet, akiknek adipocytáiban túlságosan aktív a 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 1. izoformája (11β-HSD1), az az enzim, ami a már inaktiválódott glukokortikoidokat (11-ketoszteroidokat) visszaalakítja aktív glukokortikoiddá. Ezzel (elsősorban az abdominalis) adipocytákon belül megnövekszik az aktív glukokortikoidok koncentrációja, ami elhízást okoz.

A leptin/leptinreceptor hibájának következtében fellépő diabetes mellitus

Először mutáns egértörzsekben figyelték meg, hogy az állatok hyperphagiája és enormis elhízása diabetes mellitusszal jár. A lehetséges mutációk következtében vagy a zsírszövet által termelt hormon, a leptin, vagy a leptinreceptor volt funkcióképtelen: az elsődleges következményt, a hyperphagiát a 39. fejezetben ismertetjük. A továbbiakban sikerült olyan családokat találni, amelyekben leptin- vagy leptinreceptor-mutáció hyperphagiát, enormis elhízást és – másodlagos következményként – 2. típusú diabetes mellitust okozott; leptinhiány esetén a leptin pótlása nemcsak a súlytöbbletet csökkentette, hanem a diabetes tüneteit is. Az események ok-okozati sorrendje valószínűleg a következő: leptin/leptinreceptor-hiba → hyperphagia → elhízás → inzulinrezisztenciát okozó tényezők felszabadulása a zsírszövetből → glukózintolerancia/hyperglykaemia.

Inzulinrezisztencia

Az inzulinrezisztencia az az állapot, amelyben meghatározott inzulindózis nem hoz létre akkora választ a glukózanyagcserében, mint amekkorát normális egyénekben kivált. Az inzulinrezisztenciát általában kompenzációs válasz, az inzulinelválasztás növekedése, hyperinsulinaemia követi. Ha a hyperinsulinaemia nem képes normalizálni a glukózanyagcserét, 2. típusú diabetes mellitus jön létre. Az elhízással jelentkező inzulinrezisztencia nem terjed ki minden egyes inzulinérzékeny szövetre, ill. az inzulin minden egyes hatására: nagyon kifejezett az izomszövetben, ahol az inzulin nem fejti ki a glukózfelvételt stimuláló hatását (munkavégzésre azonban fokozódik a glukózfelvétel, l. előbb). A zsírszöveten a lipogenetikus hatás megtartott. Az inzulinrezisztenciáért jelenleg a zsírszövetből felszabaduló termékeket tartjuk felelősnek, amelyek az inzulinreceptorhoz kapcsolt jelátalakítással interferálnak. Az inzulinrezisztencia – a legújabb vizsgálatok szerint – szorosan összefügg a testtömegindexszel (a fogalmat illetően l. a 24. fejezetet); a 2. típusú cukorbetegségben szenvedők közül a normálishoz közeli indexszel bírók nem mutatnak inzulinrezisztenciát, míg a normálist jelentősen meghaladó index esetén mindíg jelen van a rezisztencia. (A zsírszövet elhelyezkedése a már leírtak alapján kritikus, a visceralis elhízás jár inzulinrezisztenciával, a bőr alatti zsírszövet jelentősége sokkal kisebb.) A tiazolidinszármazék gyógyszerek elsősorban a zsírszövetre hatva csökkentik az inzulinrezisztenciát, és alkalmasak a metabolikus szindróma kezelésére.

A 2. típusú diabetes mellitus – ha megterheléssel járó szövődmény (stresszreakció) nem lép fel – nem veszélyezteti akutan az életet. Több évtizedes lefolyása alatt azonban késői komplikációk fejlődnek ki. Ezek közé tartoznak az érrendszeri károsodások, mint az atherosclerosis és a következményes szívinfarktus, vaksággal végződő szemészeti szövődmények, veseelégtelenség.

Hibás inzulinreceptor vagy inzulin

A 2. típusú diabetes mellitus egyes eseteiben – genetikai hiba miatt – rendellenes proinzulin vagy rendellenes inzulinreceptor képződik (ezek az esetek a betegségcsoportnak csak töredékét képezik).

Az inzulinreceptor genetikai hibái inzulinrezisztens diabetes mellitust okoznak. A proreceptor-molekula inzulinaffinitása meglehetősen kicsiny: az alegységek kialakulása jelentősen növeli az affinitást. Emberben előfordul egy olyan pontmutáció, amelynek során a bázikus aminosavak közül az egyik neutrális aminosavra cserélődik ki (familiáris hyperproinsulinaemia). A hiba következtében nem jön létre a hasítás, a membránba az alacsony inzulinaffinitású proreceptor helyeződik ki. Az érintett személy vérében sok a biológiailag hatástalan proinzulin és kevés az inzulin.

Mérföldkövek

A diabetes mellitus kultúrtörténete

Időszámításunk előtti I. század: Aretaios Kappadokiában leírja azt a betegséget, amelyben a beteget tűrhetetlen szomjúság kínozza és a test elsorvad. (Kinában ezt megelőzően is ismerték a betegséget.)

1674: Thomas Willis, I. Károly angol király udvari orvosa megízleli diabeteses betege vizeletét, és azt találja, hogy “olyan csodálatosan édes, mint a méz”. Ezt követően különböztetik meg a “mézdiabetest” (diabetes mellitus, “sugar diabetes”) az egyszerű diabetestől (diabetes insipidus).

1776: Dobson glukózt izolál diabetes mellitusos beteg vizeletéből.

1869: Paul Langerhans német orvostanhallgató doktori értekezésében beszámol a pancreas állományában szövettani módszerekkel megtalált szigetekről, amelyeket későbben “Langerhans-szigetek”-nek neveznek el.

1889: Oskar Minkowski és Joseph von Mering eltávolítják kutyák hasnyálmirigyét. Megállapítják, hogy a kutyák nagy mennyiségű vizeletet ürítenek (polyuria), és a vizeletben glukóz jelenik meg. Minkowski realizálja, hogy az emberi diabetes mellitus állatkísérletes modelljét fedezték fel (von Mering kevéssé mutatott érdeklődést).

Az inzulin felfedezése

1920: Frederick G. Banting, egy kanadai kisváros gyakorló orvosa, munkahelyet kér J. J. R. MacLeodtól, a torontói egyetem élettan professzorától, hogy izolálja az “inzulint”, egy feltételezett hasnyálmirigyhormont, amit akkor már többen sikertelenül kerestek. MacLeod teljesíti a kérést, és segítségül adja C. H. Best orvostanhallgatót. Később J. Collip biokémikus csatlakozik a csoporthoz. 1922. januárban már egy súlyosan cukorbeteg gyermeknek adják be az újonnan előállított “inzulint”, akinek az állapota drámai módon megjavul. 1922. májusban Banting beszámol az inzulin előállításáról és eredményes alkalmazásáról. 1923. októberben az orvosi vagy fiziológiai Nobel-díjat F. G. Bantingnak és J. J. R. MacLeodnak ítélik az inzulin előállításáért. (Banting megosztja a díjat Besttel, MacLeod pedig Collippal.)

Proinzulin

1967: D. F. Steiner kimutatja, hogy a pacreasban az inzulin proinzulinon keresztül szintetizálódik.

Az inzulinreceptor és az onnan induló jelátvitel

1969: P. Cuatrecasas leírja az inzulinérzékeny sejtek felszínén elhelyezkedő inzulinreceptort. (Ez indította el egyébként a receptorok kémiai izolálására irányuló vizsgálatokat.)

1982: M. Kasuga, F.A. Karlsson és C.R. Kahn – az EGF-receptor jelátvitelének 1980-as megismerését követően – megállapítják, hogy az inzulinreceptornak is protein-tirozinkináz aktivitása van.

1991: X.J. Sun, P. Rothenberg, C.R. Kahn és mtsaik megtalálják az első intracelluláris inzulinreceptor-szubsztrát molekulát, az IRS-t.