Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

26. fejezet - A szervezet védekező mechanizmusai

26. fejezet - A szervezet védekező mechanizmusai

Minden élőlény olyan közegben él, amely elképzelhetetlen számú mikroorganizmust (baktériumokat, gombákat, vírusokat, protozoonokat) tartalmaz, és folyamatosan ki van téve ezek támadásának. A fertőzésnek is nevezett támadás során a behatolt mikroorganizmusok szaporodnak, és közben a megtámadott szervezetben különböző elváltozásokat hoznak létre. A fertőzések elleni küzdelem lehetőségét az immunrendszer jelenti: az evolúció során azok a fajok maradtak meg, amelyek – legalábbis egyes egyedeik szintjén – képesek a fertőzésnek ellenállni. Az immunitás kifejezés eredetileg a fertőzéssel szembeni védettséget, a fertőző ágens támadásának sikertelenségét jelentette.

Az immunitás filogenetikailag korán kialakult formája a veleszületett vagy természetes immunitás, ami a többsejtű szervezetekkel együtt jelent meg. A már meglévő mikroorganizmusok a többsejtű élőlények kárára szaporodtak, azokat el is pusztították, és ezért csak azok a többsejtűek maradtak fent, amelyek a mikroorganizmusok támadását el tudták hárítani. (A muslicák (Drosophila melanogaster) természetes immunrendszerének egy bizonyos komponensét kísérletesen kiiktatva azok gombás vagy baktériumos fertőzés áldozataivá válnak. Az ezért felelős génből fejlődött ki a magasabb rendű szervezetek felismerő rendszere, l. alább a Toll-szerű receptorokat.)

A veleszületett immunrendszer nem azonosítja pontosan a támadókat (a vírust, a baktériumot, stb.), csak azt érzékeli, hogy idegen lény, szokatlan molekula jelent meg a szervezetben; a felismerés alapján indul meg az immunreakció. Jellemző erre az immunitásra, hogy a bekövetkezett fertőzés nem hagy emléket maga után a veleszületett immunrendszerben.

A filogenezis során később – már a gerinces fejlődés egy fokán – alakult ki az adaptív immunitás. Ennek két fő jellemzője van. 1. Az adaptív immunrendszer felismerő képessége specifikus, meghatározott molekularészletekre („epitópok”-ra) irányul. 2. Egy megelőző fertőzés nyomot hagy az immunrendszerben, azaz az adaptív immunrendszer „emlékezik” a megelőző fertőzésre (immunológiai memória).

A veleszületett és az adaptív immunitás mindazonáltal egyetlen összefüggő rendszert képez. A két rendszer voltaképpen csak a felismerő funkcióban válik élesen szét (a veleszületett rendszer a mikroorganizmusok csoportjaira közösen jellemző alkotórészeket, az adaptív rendszer pedig azok specifikus epitópjait detektálja). A veleszületett rendszer kezdettől fogva támogatja az adaptív rendszer reakcióit. Az effektorfunkcióban a két rendszer már szétválaszthatatlanul működik együtt. Röviden összefoglalva, a veleszületett és az adaptív immunitás nem „vagy-vagy”, hanem „is-is” alapon működik.

Patogén mikroorganizmusok

A soksejtű szervezetek megjelenésük óta elkeseredett harcban állnak azokkal a kórokozókkal, amelyek a „gazdaszervezetbe” jutva betegséget okoznak, és azt el is pusztíthatják. A kórokozókban evolúciójuk és szelekciójuk során olyan alkotórészek, virulenciafaktorok jelentek meg, amelyek alkalmassá teszik őket a támadásra, illetve a megtámadott szervezet védekezését megnehezítik. A kórokozó képesség genetikailag meghatározott, egy szemléletes megfogalmazás szerint „patogenitásszigetekhez” kötődik: ezek a genetikai elemek felelősek a megbetegítő képességért. A virulenciagénekkel rendelkező kórokozó képes áttörni a szervezet első védelmi vonalát. Az együtt élő (kommenzális, szimbionta) mikroorganizmusok nem rendelkeznek virulenciafaktorokkal, és úgy élnek a szervezet külső vagy belső felületén, hogy nem okoznak betegséget.

A baktériumokat a modern, mikroszkóppal támogatott mikrobiológia (az akkori kifejezéssel „bakteriológia”) kezdetén festhetőségük alapján osztották csoportokra (Gram-pozitív, Gram-negatív és mycobacteriumok). A mai napig érvényes megkülönböztetés kémiai alapja a baktériumok külső burkának összetétele (26-1. ábra). A Gram-pozitív baktériumokat vastag, a Gram-negatívakat vékony peptidoglikán burok veszi körül. A Gram-negatív baktériumok felszínén lipidréteg is található, benne lipopoliszacharidokkal (ezek az ún. endotoxinok). A mycobacteriumok burka vastag, viaszzerű glikolipid réteg, ami különlegesen ellenállóvá teszi a baktériumot a megtámadott szervezet védekező mechanizmusaival szemben.

A baktériumok mellett potenciális kórokozók a DNS- és RNS-vírusok, a gombák, továbbá a patogén egysejtű és soksejtű állati paraziták (protozoonok és férgek).

26-1. ábra . A baktériumok külső burkának szerkezete . Akira et al. (2006): Cell 124. 785. old. Alapján. LPS: lipopoliszacharid; LAM: lipoarabinomannán

A veleszületett (természetes) immunitás

Patogénekhez asszociált molekuláris mintázatok (PAMP)

A megtámadott szervezet védekezésére a kórokozó eltérő génállománya – ennek következtében „idegen” összetevői – nyújt lehetőséget. Nemcsak a kórokozók szelektálódtak az évmilliók folyamán az expanzióra, az „élettér” folyamatos biztosítására, hanem a potenciális áldozatok ősei közül is csak azok voltak képesek fennmaradni, amelyek genetikai állománya alkalmas volt a kórokozók felismerésére és az ellenük való közvetlen és közvetett fellépésre.

A szervezetet fenyegető mikroorganizmusoknak vannak olyan erősen konzervált jellemző, többszörösen ismétlődő molekularészletei, amelyek a megtámadott szervezetekben (gazdaszervezet) nem fordulnak elő. Ezek az összetevők nélkülözhetetlenek a mikroorganizmus számára, nem variábilisak és a faj minden egyedében előfordulnak. A jellemző molekularészleteket, „mintázatokat” „patogénhez asszociált molekuláris mintázatoknak” (pathogen-associated molecular pattern) nevezik, és PAMP betűszóval rövidítik. A mintázatok kémiailag heterogének, a kórokozók egyes csoportjaira jellemzőek: baktériumokban olyan szacharidok, amelyek gerinces fajokban nem fordulnak elő (peptidoglikánok, mannóztartalmú poliszacharidok stb.), a Gram-negatív baktériumokban lipopoliszacharidok (LPS), a vírusokban ismétlődő, csak rájuk jellemző, gerincesekben elő nem forduló nukleotidszekvenciák.

Mintázatfelismerő receptorok (PRR)

Az immunrendszer csontvelői eredetű sejtjei, egyes hámsejtek és meghatározott szabad molekulák felismerik a mikroorganizmusokra jellemző alkotórészeket, mintázatfelismerő receptorok (pattern recognition receptor, PRR). A receptorokat kódoló gének a sejtek csíravonalának alkotórészei (ez különbséget jelent az adaptív immunrendszer receptorainak átrendezhető szomatikus génjeitől).

A sejteken előforduló PRR-ek elhelyezkedésének megértéséhez meg kell ismernünk a különböző kórokozók inváziós természetét. A baktériumok egy része, a gombák és az állati paraziták kívülről támadják meg a sejteket, ezért megjelenésüket a sejtmembránban elhelyezkedő, kifelé orientált PRR-ek fedezik fel. Más baktériumok azonban fertőzőképes állapotban a sejtek belsejébe kerülnek (ilyen intracelluláris kórokozók pl. a mycobacteriumok); ezek ottani jelenlétét meghatározott intracelluláris PRR-ek detektálják. A DNS- és az RNS-vírusok csak akkor fedezhetők fel, ha már bejutottak a sejtbe.

A PRR-ek közül elsőként a Tollhoz hasonlító receptorokat fedezték fel (Toll-like receptors, TLR). A szokatlan név fejlődésbiológiai eredetű. A Drosophila melanogaster embriogenezisét szabályozó gének egyike a Toll, a gén produktuma a Toll fehérje. Ez a gén azonban a Drosophila immunitásáért is felelős, hiányában a muslicák gombás fertőzésnek esnek áldozatul. A géncsalád az evolúció során egészen az emberig konzerválódott, és a veleszületett immunitás felismerő rendszerének több tagját is kódolja (emberben 10 Toll gén fejeződik ki). A Toll gének által kódolt proteinek a „Tollhoz hasonlító receptorok”. Egy-egy TLR több különböző kémiai szerkezetű patogén-alkotórészt ismer fel. A receptorok jelzik a fenyegető mikroorganizmusok egyes bomlástermékeit, közöttük a Gram-negatív baktériumok külső burkából származó lipopoliszacharidokat, az endotoxinokat. A TLR-ek egy része a sejtmembránban, másik része az intracelluláris membránokban (endosomák membránjában) helyezkedik el.

Más, a sejtek belsejébe került, és ott részlegesen lebomlott kórokozók alkotórészei a sejtplazmában elhelyezkedő NOD receptorokon keresztül aktiválják a sejtet (a NOD a családra utaló betűszó). Vírusfertőzések esetén egyes mintázatfelismerő receptorok azokat a nukleotidszekvenciákat ismerik fel, amelyek nem fordulnak elő az eukarióta szervezetekben. Más receptorok a gazdaszervezetben éppen replikálódó (kettős szálú, double-stranded) RNS-re (dsRNS) érzékenyek, azaz az aktív vírusfertőzést jelzik. Az említett receptorcsaládok mellett egyéb receptorok is jelzik PAMP-ok megjelenését.

A fejezet végén, a behatolási kapuk tárgyalásánál ismertetjük az epithelsejtek, továbbá a bélnyálkahártya Paneth-féle sejtjeinek funkcióját: az epithelsejtekben a NOD1, a Paneth-sejtekben a NOD2 receptorok a fő felismerő molekulák.

A PRR-ek nemcsak idegen molekulák részleteit detektálják, hanem a szervezet saját molekuláinak/molekularészleteinek rendellenes (kóros) elhelyezkedését is; így figyelmeztető jelzés keletkezik, ha saját DNS vagy DNS-fragmentum jelenik meg a sejtplazmában (ahol normálisan nem fordul elő).

A PRR-ek közé sorolhatjuk a szolúbilis mannózkötő lektint (MBL), ami a csak mikroorganizmusokban található poliszacharidokat detektálja, és az információt az immunsejtekhez közvetíti.

A PAMP-PRR interakciót követő sejtválaszok

PRR-ek mindazokon a sejteken/sejtekben előfordulnak, amelyek közvetlen érintkezésbe kerülhetnek kórokozókkal, így stratégiai pozícióban „őrszem” funkciót látnak el. Ilyen sejtek a dendritikus sejtek, a szöveti macrophagok és hízósejtek, továbbá a bőr és a nyálkahártyák epithelsejtjei. A legrégebbi sejtekhez a törzsfejlődés során csak később csatlakoztak a fejezet későbbi részében részletezett, a lymphoid rendszerhez tartozó NK sejtek („természetes ölő”, angolul natural killer). A PAMP-PRR interakció elsődleges következménye ezekben a sejtekben meghatározott jelátviteli utak és transzkripciós folyamatok aktiválása (közülük különösen fontos az NFκB transzkripciós faktor aktiválása). A transzkripciós faktorok megindítják a sejtek citokin- és kemokinszekrécióját, aminek hatására – többek között – megkezdődik a dendritikus sejtek vándorlása. A kemokinek elsősorban helyi hatásokat fejtenek ki. Egyes TLR-ek hatására termelt citokinek – a helyi hatás mellett – általános hatásokat is kifejtenek, így a vérkeringéssel eljutnak a májba is, és ott különböző fehérjék szintézisét aktiválják. Ezeknek az „akut fázis fehérjék”-nek a szerepét a fejezet egy további részében, a „szeptikus shock” leírásánál ismertetjük.

A Toll receptorok aktiválása a macrophagokban és a dendritikus sejtekben megindítja azoknak a géneknek az expresszióját is, amelyek termékei a – később tárgyalt – antigénprezentálás nélkülözhetetlen kostimulátorai, ezzel lehetővé teszik az adaptív immunrendszer antigénfelismerését. Csak a molekuláris mechanizmusok felderítése adott magyarázatot arra a régen ismert tapasztalatra, hogy az aktív immunizálás sokkal jobb hatásfokú, ha az antigént tartalmazó oltóanyaghoz elölt baktériumokból (pl. tuberkulózisbacilusokból) származó lipoproteineket, ún. adjuvánsokat tesznek (l. a fejezet további részét). A hatás a kostimulátorok expresszióján keresztül jön létre.

A bakteriális poliszacharidokat felderítő mannózkötő lektin (MBL, „mannózreceptor”) szerepét a fagocitózisban a továbbiakban ismertetjük.

A dendritikus sejtek (DC)

A dendritikus sejtek a csontvelői őssejtből származnak: a sejtek fejlődésük és a rajtuk lévő receptorok alapján a veleszületett immunrendszerhez tartoznak, de működésük szorosan kapcsolódik az adaptív immunfolyamatokhoz is. (A dendritikus sejtek nevüket hosszú, kiágazó nyúlványaiknak köszönhetik.) A sejteket azok a citokinek és kemokinek aktiválják, amelyeket a macrophagok a PAMP-PRR interakció következtében szekretáltak.

A dendritikus sejtek nagy része a potenciális behatolási kapuk közelében, a bőrben, a lumennel bíró szervek nyálkahártyájában, a májban és a nyirokszervekben helyezkedik el, de kis számban és átmenetileg a vérben is megtalálhatók. A dendritikus sejtek az immunrendszer „kihelyezett őrszemei”, érzékelik és jelzik a veszélyt. A sejtek a perifériás szövetekből a nyirokutakon keresztül folyamatosan vándorolnak a szekunder nyirokszervek felé (erre a továbbiakban térünk ki). Ez a vándorlás „alapállapotban” lassú, ha azonban valamilyen fertőző ágenssel találkoztak, akkor a vándorlás jelentősen felgyorsul.

A dendritikus sejtek meghatározott populációja a mintázatfelismerő receptorok ligandumaival találkozva aktiválódik, és citokinek és kemokinek szekréciójába kezd. Ezek gyulladásos reakciót váltanak ki (proinflammatoricus cito- és kemokinek), amelyek aktiválják és mozgósítják (helyváltoztatásra kényszerítik) a természetes immunrendszer környező sejtjeit.

A dendritikus sejtek egyik szubpopulációja alapvető tényezője a vírusfertőzések leküzdésének: a DC-k által elválasztott citokinek közvetlenül aktiválják a helyben lévő NK-sejteket, amelyek a vírusok elleni küzdelem fontos katonái.

A dendritikus sejtek hidat képeznek a veleszületett és az adaptív immunrendszer között: a T-sejtek számára antigénbemutató sejtek (l. a fejezet további részeit).

A gyulladásos reakció

Ha a kórokozók átjutottak a szervezet első védelmi vonalán, megindul a jól koreografált, sok szereplőt megmozgató védelmi reakció, a gyulladás. Ennek tünetei közül az érreakciókat, azok kiváltási mechanizmusait, a gyulladásos mediátorokat és receptoraikat a 12. fejezetben foglaltuk össze. A gyulladás során a vérből fehérvérsejtek jutnak a megtámadott szövetbe, és rövid időn belül megkezdik a küzdelmet a behatolt kórokozókkal.

A PAMP-ok megjelenését a behatolási kapuk közelében elhelyezkedő helyi macrophagok – amelyekhez később a bevándorló monocyták csatlakoznak –, dendritikus sejtek, szöveti hízósejtek, a továbbiakban ismertetésre kerülő NK-sejtek mintázatfelismerő receptorai érzékelik. Gyulladásos reakciót nemcsak kórokozók váltanak ki, hanem a nem fertőzés következtében károsodott szöveti sejtekből felszabadult molekulák is. Ez utóbbiakra a „veszélyjelzés”, (danger signal), elnevezést vezették be. Gyulladásos reakció követi az aszeptikusan végzett műtéteket követő, fertőzés nélkül lezajló szövetsérüléseket is. (Ez a reakció teszi lehetővé, hogy a phagocyta rendszerek lebontsák és eltávolítsák a károsodott, „halálra ítélt” sejteket és sejtközti állományt, ezzel válik lehetővé a sérülés utáni regeneráció.) A gyulladásos reakció megindulásában gyakran két párhuzamosan megjelenő információ szerepel, amelyek közül az egyik magát a kórokozót jelzi, a másik a szövetek károsodásáról tudósít.

A kórokozókból és a sérült szöveti sejtekből származó gyulladáskeltő jelzéseknek vannak találkozási pontjai. Ennek egy példája a prokarióta patogének jellemző alkotórésze, a fehérjemolekulában N-terminálisan található N-formil-Met-Leu-Phe peptidek (fMLP). Az eukarióta sejtek mitochondriumai szimbionta baktériumokból származnak, ennek következtében a mitochondriumok fMLP peptideket tartalmaznak. Ezek ép körülmények között soha nem érintkeznek az „őrszemsejtek” mintázatfelismerő receptoraival, de sérülést követően megindítják a veleszületett immunreakciót.

A gyulladás kialakulása és megszűnése

A gyulladás során a vérben keringő fehérvérsejtek az endotheliumon keresztül jutnak a megtámadott szövetbe, ahol megjelentek a proinflammatoricus citokinek, kemokinek és más kemotaktikus molekulák. A szövetekbe jutás feltétele a fehérvérsejtek és az endothelium sejtjei között kölcsönhatások, ideiglenes molekuláris kapcsolatok létrejötte; ennek hátterében a fehérvérsejtek és az endothelsejtek aktiválása áll.

Adhéziós fehérjék

A folyamatok leírása előtt ismertetjük a kapcsolatteremtésben szereplő főbb molekulákat/molekulakomplexeket (adhéziós fehérjéket).

Az endothel adhéziós tényezői közé tartozik a P- és az E-szelektin [a lektinek szénhidrátkötő fehérjék, a P és az E jelölés arra vonatkozik, hogy az elsőt eredetileg a vérlemezkékben (platelet), a másodikat az endothelsejtekben találták meg]. A fehérvérsejteken a szelektinek ligandjai a bolyhok csúcsán található glikoproteinek különleges szénhidrátkomponensei (26-2. ábra).

A fehérvérsejtek további adhéziós tényezői a két alegységből álló integrinek; nevüket eredetileg onnan kapták, hogy „integrálják” a membrán és a cytoskeleton működését. Szerepük azonban sokkal összetettebb, mint nevükből kitűnne. A fehérvérsejtek integrinjeinek ligandjaik iránti affinitását a fehérvérsejt aktiválása növeli meg. Az integrinek szerepét jelzi a védelemben az a ritka emberi megbetegedés, a leukocyta adhéziós hiány, amelyben az egyik szereplő, az α1ß2-integrin ß2-alegysége hibás: a következmény ismétlődő, rosszul gyógyuló fertőzések sorozata. Az integrinek adhéziós partnerei az endothelsejtek ICAM rövidítésű molekulái (intercellular adhesion molecule 1 és 2), amelyek szerkezetileg az immunglobulin szupercsaládhoz tartoznak. Az ICAM proteinek megjelenése az endothelsejt aktiválásától függ.

26-2. ábra . Az endothelsejtek és a leukocyták adhéziós molekulái . A: Az E-szelektin−szialil-Lewis (S-Le) glikoprotein adhézió. B: Az integrin-ICAM adhézió

Endothel-fehérvérsejt kölcsönhatások

A fehérvérsejtek kilépését az érpályából, az extravasatiót (26-3. ábra) az endothelsejtek változásai indítják meg. A P-szelektin – bezárva a Weibel−Palade-testekbe – állandó alkotórésze az endothelsejteknek. Különböző gyulladásos mediátorok (leukotrién B4, hisztamin, citokinek, közöttük a kulcsfontosságú TNF-α) hatására preformált P-szelektin helyeződik ki az endothel luminalis felszínére, ezáltal a P-szelektin „láthatóvá” válik ligandja számára. (Csak órák múlva, a gyulladás előrehaladottabb fázisában indul meg az E-szelektin expressziója, és lép kölcsönhatásba a megjelenő E-szelektin a fehérvérsejtekkel.) A szelektinek és ligandjaik között a kölcsönhatás gyenge, gyorsan alakul ki, és gyorsan szét is válik. A gyenge kölcsönhatás következtében a fehérvérsejtek sodródása lelassul, az endothelsejt felszínén „gördülnek” (rolling), rövid időre meg is állnak (az endothelsejt szemszögéből „befogás”, capture, a leukocyta szemszögéből „kipányvázódás”, tethering).

Ezt követően lépnek működésbe a citokinekkel aktivált leukocyták integrinjei: ligandaffinitásuk megnő, az endothelsejtek fentebb említett ICAM molekuláival lépnek az előbbinél tartósabb kölcsönhatásba. Ennek következménye, hogy a leukocyták „gördülése” befejeződik (megállapodás, arrest). (Az endothelsejtekhez tapadt leukocyták még további adhéziós fehérjékkel is kapcsolódnak.) A leukocyta és az endothelsejt közötti kapcsolat megerősödik, a leukocyta „szétterül” (spreading).

A keringő leukocyták szimmetrikus felépítésű sejtek, amelyekben a cytoskeleton és a különböző egyéb sejtorganellumok a sejten belül egyenletesen helyezkednek el. A megállapodást követően kemokinek polarizálják a leukocytákat; a kemokinreceptorok ligandkötése átrendezi a cytoskeletont. (A kemokineket a szövetek sejtjei termelik, az endothelsejtek felveszik, és luminalis felszínükön mutatják be a leukocyták kemokinreceptorainak.) A leukocytákban két pólus alakul ki, az egyikben – a mozgás irányában – kiboltosul a sejtmembrán (podoszóma): ebben az irányban „kúszik” a sejt (crawling). Az aktivált leukocyták a bennük lévő aktinszálak segítségével nyúlványokat bocsátanak ki, ezek becsúsznak a szétváló endothelsejtek közötti résbe, ezzel megindul a fehérvérsejtek aktív kilépése. Az endothelsejtek aktiválódásának része az endothelsejt-kontrakció. A lapos endothelsejtek „legömbölyödnek”, közöttük rések nyílnak. Egy megfelelő ponton bekövetkezik az érből való kilépés (diapedesis). Mindeközben az endothel folyamatossága a kialakuló időleges kapcsolódások következtében megmarad.

Az amöboid mozgás a szövetekben is folytatódik. A kivándorolt fehérvérsejtek a bakteriális eredetű kemotaktikus molekulák (pl. N-formil-peptidek, lipopoliszacharidok) koncentrációgradiense irányában eljutnak a behatolt kórokozókhoz, és ezt követően „lendülnek támadásba” (l. a továbbiakat).

Az előbb leírt mechanizmusok szerepelnek valamennyi fehérvérsejt gyulladásos területre vándorlásában. A gyulladás akut szakában kezdetben főként neutrofil granulocyták lépnek ki az erekből, monocyták csak órák múlva. Az akut gyulladás során odavándorolt neutrofil granulocyták rövid életűek (élettartamuk órákban mérhető).

26-3. ábra . A leukocyták kivándorlása az erekből . A: a leukocyták lassú gördülése az érben. B: a leukocyták kilépésének fázisai

A gyulladás visszafejlődése (regresszió)

A gyulladásos folyamat – mindenek előtt a neutrofil granulocyták működése révén – ugyan nélkülözhetetlen a fertőzés helyi leküzdéséhez, de nemcsak a kórokozók elpusztításában játszik közre, hanem ennek során roncsolja a saját szöveteket, mind a sejteket, mind a sejtközti állományt (l. alább). A kórokozók támadását, továbbá a szöveti ártalmakat kísérő akut gyulladás a kórokozók sikeres eliminálása vagy a szöveti ártalom elmúlása után előbb csökken, majd megszűnik (regresszió). Ez részben annak a következménye, hogy megszűnnek a kiváltó tényezők (passzív restitúció): eltűnnek a kórokozókra és a sérült sejtekre jellemző molekulamintázatok, ezért a felismerő receptorok (PRR-ek) nem közvetítenek jelzést, csökken a proinflammatoricus mediátorok szintje. Megjelennek viszont azok a jelzések, amelyek visszaállítják a gyulladást megelőző szöveti állapotot (aktív restitutív folyamatok). Ezek közül kiemelkedő szerepe van a hízósejtekben keletkező antiinflammatoricus mediátoroknak; ezekben a sejtekben a kezdeti proinflammatoricus prosztaglandin és leukotrién szintézisét felváltja az antiinflammatoricus lipidmediátorok (lipoxinok, reszolvinok és protektinek) szintézise. A váltás hátterében a lipideket szintetizáló enzimek megváltozott transzkripciója áll.

További gyulladást megszüntető tényezők a gyulladás következtében apoptózisnak áldozatul eső sejtekből kiinduló jelzések, amelyek meggátolják a proinflammatoricus citokinek, viszont fokozzák a restitúciót elősegítő citokinek szekrécióját (citokinváltás). Az apoptotikus sejtekből kiinduló jelzések egyrészt meggátolják további granulocyták odavándorlását, másrészt jelzik a gyulladással már aktivált helyi mononukleáris phagocytáknak, hogy „rendelkezésre állnak” a fagocitózisra. A tönkrement szöveti elemeket a mononukleáris sejtek tüntetik el. A restitúciós folyamat végeztével a phagocyták a felvett sejttörmelékekkel együtt a nyirokutakon keresztül távoznak.

Krónikus gyulladás

Bizonyos fertőzések – vagy a kórokozó jellege miatt, vagy mert a rendelkezésre álló természetes immunitás nem eléggé hatékony – más koreográfia szerint zajlanak le, mint amit leírtunk. Ezekben az esetekben a mononukleáris phagocyták hosszabb lejáratú hadműveletre rendezkednek be, felszaporodnak a kórokozók behatolásának helyén, fagocitálják a megmaradt kórokozókat, meggátolják a fertőzés továbbterjedését. A mononukleáris phagocyták mellett megjelennek az adaptív immunrendszer sejtjei. Mindezekből, továbbá kötőszöveti sejtekből kialakul a krónikus gyulladásra jellemző granuloma. Bizonyos fertőzésekre (tuberkulózis, lepra stb.) jellemző a granulomaképzés; a neutrofil granulocyták nem képesek ezeknek a baktériumoknak a fagocitózisára, a mononukleáris phagocytákon belül pedig a kórokozók tovább élnek, és fenntartják a – most már krónikus – gyulladást.

A neutrofil granulocyták működése

A neutrofil granulocyták (polimorfonukleáris sejtek, PMN) – a mononukleáris phagocyták és a dendritikus sejtek mellett – professzionális („hivatásos”) phagocyták. A neutrofil granulocyták fő funkciója az ölés (killing). A neutrofil granulocyták elhárító funkciója elsősorban a mindennapos fertőzések kórokozói, a gennykeltő baktériumok és egyes gombák ellen irányul.

A neutrofil granulocyták egyes receptorai (pl. mannózreceptor) felismerik a környezetükbe került baktériumokat, és megindulhat a fagocitózis. Kiegészítő aktiválás nélkül azonban a neutrofil granulocyták fagocitaaktivitása legjobb esetben is csak mérsékeltnek mondható. A gyulladásos szövetekben azonban a phagocyták külső segítséget kapnak: a baktériumokhoz különböző fehérjemolekulák kötődnek, amelyeket a neutrofil sejtek – meghatározott receptoraik segítségével – felismernek, és ennek következtében a fagocitózis felgyorsul (opszonizáció). Az opszonizáció egyik tényezője a veleszületett immunreakció része: a komplementrendszer aktiválódása során keletkező fragmentumok (C3a, C5a) opszonizálnak. Opszonizáló hatásuk azonban az adaptív immunitás kórokozóra specifikus antitestjeinek is van; a veleszületett és az adaptív immuntevékenység összefonódik (l. a továbbiakat).

A fagocitózis során átrendeződik a sejt belső szerkezete, a cytoskeleton aktinfilamentumai kiboltosítják a sejtmembránt (lamellipodiumok). Ennek köszönhetően a sejtmembrán „körülöleli” a baktériumot, majd a sejtbe húzódva lefűződik, önálló, sejten belüli membránnal határolt testecske, phagosoma keletkezik. A bekebelezést követően keletkező phagosoma a neutrofil sejt lysosomáival phagolysosomává egyesül, ezzel közös térbe kerülnek a baktériumok a lysosomák hidrolitikus enzimeivel és antimikrobiális peptidjeivel. Ebben a stádiumban a granulocyták egyéb granulumai még magukba zárják gyilkos tartalmukat, ami ezért nem fér hozzá a kórokozókhoz. A fagocitózis önmagában nem baktericid hatású; ha nem indulnak meg a további hatásos „killing” mechanizmusok, a baktériumok megőrizhetik szaporodóképességüket és virulenciájukat.

Az elpusztítás összetett stratégia alapján folyik. Egyik eszköze a degranuláció, azoknak a granulumokban tárolt molekuláknak a szabadon engedése, amelyek károsítják és végül elpusztítják a mikroorganizmusokat. A neutrofil sejtek granulumaiból kiszabaduló defenzinek és más baktericid anyagok közvetlenül károsítják a mikroorganizmusokat. A granulumokból proteolitikus enzimek szabadulnak ki, és bontják azokat a baktériumokat, amelyek burka nem képezi ennek akadályát. A kiszabaduló további toxikus anyagok bakteriosztatikus hatásúak, elvonják a környezetből a baktériumok számára szükséges anyagokat (pl. vasat).

A neutrofil granulocytáknak (és a mononukleáris phagocytáknak) egy további, nagyon hatékony eszköze bizonyos kórokozók elpusztítására a reaktív oxigén intermedierek (ROI vagy ROS) képzése. [A reaktív oxigén intermedierek páratlan (nem párosított) elektront tartalmazó, rövid életű és nagyon reakcióképes szabad gyökök, a molekuláris oxigén (O2) és a teljesen redukált oxigént tartalmazó víz (H2O) közötti állomások.] A reaktív oxigén intermedierek kialakulásában kulcsszerepe van egy enzimkomplexnek, a fagocitaoxidáznak (Phox). Az enzimkomplex része a phagosomamembránnak, így közvetlen közelségbe kerül a fagocitált kórokozóval. Az oxidáz aktiválódásában a sejtmembrán-receptorokhoz kapcsolt jelátviteli lánc működik közre. Az aktiválódás hatására hirtelen felszökik a phagocyták oxigénfogyasztása (oxidatív fellángolás, oxidative burst, ez nem a mitochondriumokban lejátszódó folyamat); a molekuláris oxigénből szuperoxidanion (O2), szinglet oxigén (Δ1O2), ózon (O3) és hidroxilgyök (OH?), illetve hidrogén-peroxid (H2O2) képződik (26-4. ábra). Ezek az oxigén intermedierek toxikusak a mikroorganizmusokra. A hidrogén-peroxidból és a jelen lévő halidionokból (Cl, J) a granulocyták granulumaiból származó mieloperoxidáz hipoklorit- (HOCl) és hipojodid- (HOJ) aniont képez (a hipokloritanion a fehérítő mosószerek hatóanyaga); keletkeznek peroxinitril szabad gyökök is. A felsorolt vegyületek mind a kórokozók, mind a károsított és a még ép szöveti sejtek fehérjéiben az oxidációra érzékeny csoportokkal reagálnak, ezzel a fehérjéket funkcióképtelenekké teszik.

26-4. ábra . Reaktív oxigénszármazékok (ROI vagy ROS) keletkezése . Lambeth (2004): Nature Reviews Immunology 4. 182. oldal alapján. A színkódok az egyes molekulák reaktivitására utalnak: zöld viszonylag gyenge, sárga mérsékelt, narancs közepes és piros erős reaktivitás.Phox: fagocitaoxidáz komplex; MPO: mieloperoxidáz; SOD: szuperoxid-dizmutáz

A fagocitaoxidáz fontosságát bizonyítja a baktériumok elleni védelemben, egy genetikai rendellenesség, a krónikus granulomás megbetegedés, amelyben az Phox enzim valamelyik alegysége hibás. A beteg ismétlődő fertőzésekkel küszködik, az akut gyulladások krónikussá válnak, a megtámadott szövetekben immunsejtburjánzás, a már említett granulomák alakulnak ki.

A degranulációval szabaddá váló destruktív enzimek és a fagocitaoxidáz közreműködésével megjelenő reaktív oxigén intermedierek nemcsak a kórokozókat teszik tönkre, hanem a környezetükben elérhető szöveti sejteket és a sejtközti állományt (pl. a kollagénrostokat) is. A szövetroncsolás egyrészt káros, destruktív, másrészt azonban szabaddá teszi a terepet a későbbi restitúciós folyamatok részére. Így keletkezik az elpusztított baktériumokból, az elpusztult saját sejtekből és részlegesen lebontott sejtközötti állományból álló genny (latinul pus).

Ha a kórokozók elpusztítása sikeres volt, megszűnik a granulocyták bevándorlása – nincs további kemotaktikus inger –, a feladatukat teljesített granulocyták élete pedig apoptózissal ér véget, az időközben odavándorolt mononukleáris phagocyták bekebelezik és eltávolítják maradványaikat.

A fertőzésekre adott reakció része a neutrofil granulocyták létszámának növekedése (granulocytosis). Ezt a gyulladás során a keringésbe jutó citokinek közvetítik (pl G-CSF, l. a 25. fejezetet).

A sokoldalú hízósejtek változatos szerepvállalása

A csontvelői eredetű hízósejtek progenitor sejtjei a véráramlással kerülnek a szövetekbe; ott folyik végső differenciálódásuk, és többé nem térnek vissza az érpályába. A hízósejtek aránylag hosszú élettartamú, oszlásra is képes sejtek. (A hízósejtekre hasonlító bazofil granulocyták keringő fehérvérsejtek, a rajtuk lévő receptorok és működésük alapján rokonai a hízósejteknek, gyulladást jelző ingerek hatására kiléphetnek a szövetekbe, viszont rövid élettartamúak.)

A hízósejteket (és a bazofil granulocytákat) eredetileg kifejezetten „rosszindulatú”, kóros folyamatokat közvetítő sejteknek tartották. Való igaz, hogy ezek a sejtek közvetítik az adaptív immunitás „vadhajtásait”, az anafilaxiás és allergiás reakciókat. A hízósejtek azonban ezen túl jelentős résztvevői a veleszületett védekezési folyamatoknak. Szerepük kettős, egyrészt receptoraik felismerik a patogének egyes alkotórészeit („őrszem”-funkció), másrészt a belőlük felszabaduló mediátorok a gyulladásos reakció kialakulásában, szervezésében és az eliminációs folyamatokban vesznek részt (effektorfunkció).

A hízósejtek – hasonlóan a dendritikus sejtekhez – elsősorban azokon a stratégiai pontokon helyezkednek el, ahol a kórokozóknak behatolási lehetőségük van: ilyen helyek a légzőrendszer, a tápcsatorna és a bőr. A hízósejtek nemcsak közvetlenül érzékelik a kórokozók jelenlétét, hanem aktiválásuknak közvetett útja is van. A fejezet további részében ismertetjük a veleszületett immunrendszer szolúbilis (nem sejtes) tagját, a komplementrendszert, amit különböző mikroorganizmusok jellemző alkotórészei aktiválnak. Az aktiválódás során komplementfragmentumok keletkeznek (anafilatoxinok, C3a, C5a), amelyek a hízósejtek specifikus receptoraihoz kötődve jelátviteli folyamatokat indítanak meg. A közvetlen és a közvetett aktiválódás többnyire kombinálódik, hatásuk összeadódik.

A hízósejtek aktiválódásának következményeként megindul a különböző proinflammatoricus molekulák, cito- és kemokinek szekréciója,és a lipidmediátorok de novo szintézise. Ezek a mediátorok hatnak a környező leukocytákra, irányítják vándorlásukat, és szabályozzák működésüket. A mediátorok hatása kiterjed mind a helyi erek simaizomelemeire, mind endotheliumára, szerepet játszanak a gyulladásos jelenségek kialakulásában.

Az aktiválódás következménye a szekréciós vesiculákban tárolt anyagoknak a környező sejtközti állományba ürítése. (A hízósejtek nagy átmérőjű granulumainak exocytosisát, az anafilaxiás reakció során létrejövő masszív degranulációt a továbbiakban írjuk le.) A felszabaduló hisztamin központi szerepet játszik a gyulladásos tünetek kialakulásában. (Hatásait a H1 típusú hisztaminreceptorokon keresztül fejti ki, az ún. antihisztamin gyógyszerek a H1-receptorok blokkolói.) Hisztamin hatására az endothelsejtekben aktiválódik a konstitutív nitrogén-monoxid szintetáz. A keletkező NO kidiffundál a sejtből, és elernyeszti az arteriolák simaizomzatát. (A vasodilatatio a hisztamin közvetett hatása, az érfal simaizmain nincs hisztaminreceptor.) A hisztamin hatására az érintkező, eredetileg lapos endothelsejtek legömbölyödnek, a közöttük lévő sejt-sejt kapcsolatok oldódnak, a sejtek között így hézagok nyílnak. Ezáltal az érfal átjárhatóbb lesz a vérplazma fehérjéi számára, az érfalon keresztül megindul a vérplazma áramlása az interstitium irányába (extravasatio, l. előbb és a 12. fejezetben): ez a gyulladásos folyamat egyik alapjelensége. Azokon a simaizmokon, amelyek rendelkeznek H1-receptorral, a hisztamin összehúzódást okoz: ez a hatás érvényesül a légutak és a gyomor-bél rendszer simaizmain (l. az allergiás reakciókat a fejezetben).

A szekréciós vesiculákban és a granulumokban egyéb effektormolekulák is tárolódnak. A különböző proteázok közvetlenül vesznek részt a veleszületett immunitás elhárító folyamataiban, elsősorban a szervezetbe jutott többsejtű paraziták elpusztításában. Nem elhanyagolható szerepük a szövetekbe jutott toxikus proteinek, mint például egyes bakteriális toxinok, kígyómérgek és a méhcsípés toxinjainak lebontása. A proteázok lebontják a szervezet saját mediátorait is. Az endothelsejtekből származó peptid, az endotelin a szepszis kialakulásában játszik szerepet (erre a fejezet későbbi részében térünk ki): a hízósejtből származó proteáz lebontja az endotelint, ezzel megjavítja a szervezet túlélési lehetőségét.

A lipid mediátorok szintézise a membránlipideket bontó foszfolipázok aktiválásával veszi kezdetét. Arachidonsav szabadul fel, és ez több úton alakulhat tovább. A ciklooxigenáz út termékei a prosztaglandinok; a lipoxigenáz út leukotriének keletkezéséhez vezet. [A ciklooxigenáz gátlására alkalmazott gyógyszerek (az ún. nem szteroid gyulladásgátlók, mint az acetilszalicilsav, diclofenac stb.) a teljes gyógyszerforgalmazás jelentékeny részét teszik ki.] A prosztaglandinok és a leukotriének egyaránt gyulladást kiváltó és fokozó hatásúak. A lipid mediátorok további csoportjába tartozó lipoxinok csak a gyulladás egy későbbi fázisában keletkeznek, ezek gátolják a gyulladást, a restitúció irányában működnek (l. az előzőeket).

Az eozinofil granulocyták szerepvállalásai

A vérben és a szövetekben megtalálható eozinofil granulocyták már fénymikroszkópos megjelenésükben is összetéveszthetetlenül különböznek mind a neutrofil, mind pedig a bazofil granulocytáktól (26-5. ábra): a granulumaikban tárolt bázikus természetű fehérjék a szövettanban használt festékek közül az anionos (azaz savanyú jellegű) eozinnal reagálnak. Az eozinofil granulocyták multifunkcionális, proinflammatoricus sejtek.

A csontvelőből kijutó eozinofil granulocyták egy része – rövid élettartamú sejtként – a vérben kering. Hosszasabban tartózkodnak a gyomor-bél rendszer nyálkahártyájában, és megtalálhatók a légzőrendszer nyálkahártyájában is. Gyulladás bekövetkeztekor a megjelenő kemokinek hatására az eozinofil granulocyták kilépnek az érpályából, és proinflammatoricus hatásokra degranulálódnak. A granulumok tartalma határozottan agresszív: a szövetekbe jutott különböző kationos fehérjék – köztük fehérjebontó enzimek és ribonukleázok – nemcsak egyes kórokozókra toxikusak, hanem intenzíven károsítják magukat a szöveteket is. A fő kationos fehérje a mikroorganizmusokra és a saját sejtekre kifejtett toxikus hatások mellett a hízósejtekre, továbbá az odakerült bazofil granulocytákra hatva tovább fokozza a gyulladást. Az eozinofil granulocyták aktiválás hatására képesek mind citokineket, mind proinflammatoricus lipid mediátorokat szintetizálni, így erősítő tényezői a gyulladásos folyamatnak, továbbá toxikus oxigénmetabolitokat is termelnek.

Az eozinofil granulocyták egyik szerepe a féregfertőzések hatástalanítása. Féregfertőzések esetén – citokin hatásra – több eozinofil granulocyta jelenik meg a vérben és a fertőzött területen, a granulumok tartalma károsítja a kórokozó férgeket. A granulumok ribonukleáztartalma valószínűsíti, hogy az eozinofil granulocytáknak az RNS-vírusok leküzdésében is szerepük van.

Az eozinofil granulocyták részt vesznek az adaptív immunrendszer egyes túlérzékenységi reakcióiban, pl az asthma bronchiale krónikus szakaszában. Ezekben az állapotokban az aktivált hízósejtek és az általuk aktivált eozinofil granulocyták együttesen és egymásra hatva okozzák az egyre súlyosbodó tüneteket.

26-5. ábra. Neutrofil, eozinofil és bazofil granulocyták; hízósejt. (fénymikroszkópos kép)

Mononukleáris phagocyták a gyulladásban

A sokoldalú mononukleáris sejtek részesei a gyulladásos folyamat kialakulásának, megszűnésének és az esetleges krónikussá válásnak, továbbá önmaguk is generálhatnak krónikus gyulladásos folyamatot.

A vérben keringő monocyták folyamatosan „letapogatják” az endotheliumot, és ahol az endothelsejteken gyulladásra utaló adhéziós receptorokkal találkoznak, kilépnek a szövetekbe, és ott a proinflammatoricus jelzések (részben a kórokozókon lévő PAMP-ok, részben citokinek) következtében aktiválódnak. Az aktivált, gyulladásos monocyták közvetlenül is részt vesznek egyes patogének – meghatározott baktériumok, protozoonok és gombák – kiküszöbölésében, továbbá maguk is további proinflammatoricus mediátorokat választanak el. A kilépett monocyták szöveti macrophagokká differenciálódnak, továbbá dendritikus sejtekké is alakulhatnak.

A mononukleáris sejtek (azaz monocyták és szöveti macrophagok) fagocitálják, és amennyiben lehetséges, intracellulárisan elpusztítják a kórokozókat. Az „amennyiben lehetséges” arra vonatkozik, hogy egyes kórokozók (pl. a vastag lipidburokkal rendelkező mycobacteriumok) nem pusztulnak el a phagocyták belsejében, ott továbbra is életképesek és szaporodóképesek maradnak. (Ez utóbbi következménye lehet, hogy a kórokozókat tartalmazó phagocyták vándorlásuk során továbbszállítják és elterjesztik a patogéneket.) A gyulladásos mononukleáris sejtek a proinflammatoricus citokinek szekréciója mellett reaktív oxigén- és nitrogén-intermedierek szintézisével és phagolysosomalis enzimeikkel is hozzájárulnak a kórokozók elpusztításához.

A keringő monocyták ún. scavenger receptorokkal is rendelkeznek. Ezek közvetítésével vesznek fel apoptotikus szöveti sejteket/sejttörmelékeket, ezzel mintegy „eltakarítják” a gyulladás következményeit. Ha a gyulladásos folyamat nem volt képes a behatolt kórokozók teljes kiküszöbölésére, a fertőzés helyén a felszaporodott aktivált macrophagok – együttesen a közben odavándorolt egyéb fehérvérsejtekkel, nem utolsósorban T-sejtekkel – granulomát képeznek, amely azonban, benne a még élő kórokozókkal, időzített bomba is lehet.

A scavenger receptorok különböző megváltozott molekulákat, így pl. oxidálódott plazma lipoproteineket is felvesznek. Ezek a monocyták azután lipidszállítmányukkal együtt behatolnak az érfalba, gyulladásra emlékeztető elváltozások keletkeznek, végül kialakul az eret részlegesen vagy teljesen elzáró atheroscleroticus plakk („érelmeszesedés”).

A veleszületett immunitás humorális tényezői

A komplementrendszer

A komplementrendszer a vérplazmában található, közel harminc fehérjekomponens és a sejtek felszínén velük reagáló receptorfehérjék hálózata. Az aktivált rendszer elősegíti a mikroorganizmusok elpusztításához vezető fagocitózist (opszonizálás), közvetlenül elpusztíthatja az erre fogékony mikroorganizmusokat (bakteriolízis), és fokozza a gyulladásos reakciót. A komplementrendszer legrégebben kialakult összetevői az adaptív immunitást megelőzően jelentek meg a filogenezisben. Ezek a tényezők megmaradtak az evolúció során, és aktiválásuk azonnali védelmet jelent (veleszületett immunreakció). A gerincesek fejlődésének egy bizonyos fokán a rendszer újabb tényezőkkel bővült, és kapcsolódott az adaptív immunitáshoz. Arra, hogy a veleszületett és az adaptív immunrendszer sok szállal kötődik össze, a komplementrendszer aktiválása az egyik legszemléletesebb példa.

Mielőtt a rendszer működésére rátérnénk, meg kell említenünk az egyes tagok elnevezésének alapelveit. A fehérjék egy része 1-től 9-ig számozott (C1-C9), ezen belül egyes alegységeket az abc utolsó betűivel jelölnek (C1q, C1r, C1s). A nem aktivált rendszer egyes fehérjéi proteolitikus proenzimek; az aktiválás során a proenzimek sorban enzimaktivitásra tesznek szert, az enzimmolekulák száma minden egyes lépésben megsokszorozódik (komplementkaszkád). A proteolitikus hasítás után a keletkező nagyobb fragmentum lekötődik, ez a számhoz illesztett b (pl. C3b), a kisebb fragmentum pedig eldiffundál, és a jelölést kap (pl. C3a). Több aktivált komplementfehérje együttesének proteolitikus hatását „konvertáz” néven említjük (pl. C3- vagy C5-konvertáz). Egyes fehérjék egyedi elnevezést kaptak. A kaszkád végén már nem történik proteolízis, az egyes fehérjék asszociálódnak, l. alább.

Magyarázatra szorul a komplementrendszer kezdeti aktiválásának terminológiája. Az adaptív immunitás egyes jelenségeit sokkal előbb ismertük meg, mint ahogyan a veleszületett immunitás koncepciója kirajzolódott. Így a komplementet a specifikus immunszérum hatását „kiegészítő” tényezőnek tartották – innen a név –, és az aktiválás mechanizmusának további kutatása során elsőként a specifikus, antigén-antitest reakcióval megindított kaszkádot ismerték meg. Ezt nevezték – és nevezik mind a mai napig – a komplementrendszer-aktiválás „klasszikus útjának” (classical pathway). A rendszer azonban közvetlenül is aktiválható: a később felfedezett, de filogenetikailag sokkal ősibb mechanizmusok közül az egyik az „alternatív út” (alternative pathway), a másik pedig – egyébként a legősibb mechanizmus – a „lektin út” (lectin pathway). (A lektinek meghatározott szénhidrátokat felismerő fehérjék; egyes lektinek a szervezet saját szénhidrátkomponenseit, mások viszont azokat a szénhidrátokat – pl. mannózt és mannánokat – ismerik fel, amelyek a gerinces szervezetekben nem fordulnak elő.)

A kórokozók közvetlenül két mechanizmussal indíthatják meg a komplementrendszer aktiválását; mindkettőben a mikroorganizmusokra jellemző közös elemek szerepelnek (26-6. ábra). Viszonylag egyszerű a „lektin út” elindítása: a felismerő fehérje a mannóztkötő lektin. Az idegen szénhidrát megkötése aktiválja a lektinhez csatlakozó proteázt, ezzel megindul a proteolitikus kaszkád. Az „alternatív út” több összetevőt igényel: az aktiválás első, felismerő lépésében az egyik komplementfaktor mintegy „beburkolja” a felismert baktériumot, és több faktor közreműködésével indítja meg az aktiválást. (A filogenetikailag legújabb klasszikus út felismerő eleme az adott mikroorganizmus antigénjével specifikusan reagáló immunglobulin.)

A kezdeti aktiválás lépéseit követően a komplementrendszer kapcsolódó reakciói közösek. Mindhárom út a rendszer központi tagja (C3) hasításánál találkozik (C3-konvertáz). A keletkező kisebb fragmentum (C3a) jelzőmolekula, kemotaktikus hatásával az aktiválás helyére vonzza a különböző fehérvérsejteket, proinflammatoricus hatású, degranulálja a hízósejteket és bazofil granulocytákat (anafilatoxin). A mikroorganizmushoz kötve maradó nagyobb fragmentum (C3b) a phagocyták receptoraihoz kötődik, és opszonizáló hatású. A további proteolitikus lépésben a nagyobb fragmentum (C3b) vesz részt. A C5-konvertáz működésének is két terméke van: a kisebb fragmentum (C5a) ugyanúgy anafilatoxin mint a C3a. A nagyobb fragmentum azonban már nem proteolitikus enzim, hanem egy multimolekuláris, pórust képző fehérjekomplexnek, az ún. membránt támadó komplexnek (MAC, membrane attacking complex) kiinduló pontja. A komplex beépül azoknak a sejteknek a membránjába, amelyek a komplementaktiválást elindították, ezzel „lyukat üt” a membránon, és a sejt elpusztul.

26-6. ábra. A komplementaktiválás három különböző indítása

A pentraxinok szerepe a fertőzéses és a gyulladásos folyamatokban

Fertőzések és gyulladásos folyamatok során az „idegen” felismerését különböző citokinek szekréciója követi, amelyek eláraszthatják a szervezetet, és a fertőzéstől vagy gyulladástól távoli szervekben bizonyos gének átírását jelentősen fokozzák. Az így megjelenő fehérjék a filogenezisben nagyon régen megjelent pentraxin szupercsaládot alkotják. A pentraxinok egyrészt érzékeny indikátorai a szervezetben kialakult kóros folyamatnak, másrészt maguk is részt vesznek az „ellenrendszabályok” közvetítésében és végrehajtásában. Az elsőként megismert pentraxin a májban citokin hatásra termelődő „C-reaktív protein” (CRP), amelynek a vérben mérhető koncentrációja a fertőzés vagy gyulladás alatt több ezerszeresre fokozódhat, ezzel hasznos indikátor a diagnosztikában. A C-reaktív proteint és a család néhány más tagját az „akut fázis protein”-ek között említik. A pentraxinok közvetlenül is reagálhatnak egyes kórokozókkal, és fokozhatják a kórokozók fagocitózisát, azaz opszonizálhatnak, de a komplementrendszer aktiválásában is részt vehetnek. A pentraxinok a veleszületett immunitás humorális ágának erősítő („sokszorozó”) tényezői.

A szepszis és a szeptikus shock kialakulása

A veleszületett immunrendszer kellő (azaz nem túlzott mértékű) aktiválódása védi a gazdaszervezetet. Hogy a védekezés a támadással arányos legyen, erről beépített „fékező mechanizmusok” gondoskodnak; a gyulladás során keletkező mediátorok (antiinflammatoricus citokinek, lipoxin) visszaállítják a rendszer „alapállapotát”, megszüntetik a proinflammatoricus hatásokat, csökkentik a gyulladást. Ha azonban a rendszer „túlaktiválódik”, akár azért, mert túlságosan intenzív a proinflammatoricus jelzés, akár azért, mert elégtelen az ellenreguláció („diszreguláció”), annek súlyos következményei vannak, bekövetkezik a szeptikus állapot (szeptikus shock, alacsony ellenállású shock, low resistance shock).

A szeptikus állapot kiváltásában, a túlaktiválásban jelentős szerepük van a Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharidjainak (LPS, endotoxinok). Ha Gram-negatív kórokozók áttörik a szervezet első védelmi vonalát, és a helyi immunreakció nem képes a fertőzésnek útját állni, az elszaporodó kórokozókból felszabaduló endotoxinok elárasztják a szervezetet, és a Toll receptorokon keresztül testszerte aktiválják a veleszületett immunrendszer sejtes és nem sejtes elemeit. Más receptorokon keresztül, és az adaptív immunrendszer elemeit is aktiválva válthatnak ki hasonló szeptikus állapotot exotoxinokat termelő Gram-pozitív baktériumokból (Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus) kiválasztott protein toxinok.

A közvetítő szerepet a kórokozók molekulái és az effektorsejtek között a mononukleáris phagocyta rendszer sejtjeiből felszabaduló proinflammatoricus citokinek játsszák, és ezek hatására különböző lipid mediátorok és reaktív oxigénszármazékok jelennek meg a helyszínen. Egyes citokinek lázat okoznak, mások megindítják az indukálható NO-szintetáz transzkripcióját. A felszabaduló vasodilatator mediátorok megjelenése okozza az általános vasodilatatiót, vérnyomássüllyedést. Más citokinek, továbbá a komplementrendszer komponensei aktiválják a véralvadási kaszkádot, és ugyanakkor csökkentik az alvadékot bontó fibrinolízist: ennek következménye, hogy éren belüli alvadás indul meg, lehetetlenné téve az ellátott terület vérkeringését (disszeminált intravascularis koaguláció, DIC). Így előbb egy, majd több több szerv működése lesz elégtelen (multiorgan insufficiency, légzési, máj- és veseműködési elégtelenség).

Az adaptív immunitás celluláris alapjai

Az adaptív immunitás főszereplői a lymphoid T- és B-sejtek és a B-sejtvonal szekretált immunglobulinjai. Ezek azonosítják az idegen vagy idegennek vélt molekulákat, és indítják a kiküszöbölésre irányuló reakciókat.

Antigének és antigénreceptorok

A lymphoid sejtek – kivéve egyes szubpopulációikat – az „idegen” (azaz „nem saját”) alkotórészek, az antigének specifikus felismerésére szakosodott immunsejtek. Antigénként viselkednek a fertőző ágensek vagy módosult szervezeti sejtek makromolekuláinak egyes szakaszai; ezeket a néhány aminosavból vagy oligoszaharidokból álló molekularészleteket antigéndetermináns csoportnak, más néven epitópnak nevezzük. Az antigéndetermináns csoportot ismerik fel a T- és a B-sejtek antigénreceptorai (TCR és BCR) és a B-sejtvonal szekréciós termékei, az immunglobulinok (Ig).

Az antigénreceptorok és az immunglobulinok polipeptid oligomerek. A T- és a B-sejtvonal közös jellemzője, hogy a receptorokat/immunglobulinokat kódoló gének a T- és a B-sejtvonal differenciálódása során génátrendeződéseken mennek át, ezzel diverzifikálódnak („egyéniséget kapnak”). A lymphoid progenitor sejtekben még homogén génállomány a diverzifikálódás során hihetetlenül változatos lesz, mind a T-, mind a B-sejtvonalakban több mint 107 különböző gén alakul ki (egyes becslések szerint a változatok száma eléri a 109-t). Ezzel az érett lymphoid sejtekben egyedi gének jelennek meg, amelyek sem a megtermékenyített petesejtben, sem más szomatikus sejtben nem találhatók meg. Az átrendezett génszerkezet azután a sejtből származó utódok mindegyikében tovább él, és kódolja az egyedi polipeptidet. (Az anyasejtet és a belőle származó összes utódot nevezzük klónnak.) Egy-egy lymphocyta klón csak egyetlen antigént ismer fel, egy sejten viszont ugyanaz a receptor nagyon sok példányban fordul elő. A lymphoid sejtvonalak összességében kifejezett specifikus receptorok képezik a receptorrepertoárt (a francia repertoire alapján): ebből „válogatnak” az antigének (klónszelekció). Az átrendeződés helye a T-sejtvonal esetében a thymus, a B-sejtvonal esetében pedig – emlősökben – a csontvelő. A génátrendeződésben játszott szerepük alapján nevezzük a thymust és a csontvelőt primer nyirokszervnek (ennek szinonimája a generatív nyirokszerv elnevezés).

A génátrendeződés a T- és a B-sejtekben

A T-sejt receptor két polipeptidláncból áll; mindkét polipeptidláncban van egy olyan szakasz, amelynek aminosav-szekvenciája individuális (variábilis, V-szakasz, ezt kódolja az a génrészlet, amely átrendeződésen ment át. A szakasz transzlációs terméke felelős az antigén felismeréséért. A polipeptidláncok másik szakaszának aminosav-szekvenciája konstans (C-szakasz).

A csíravonal sejtjeiben meglévő TCR gének (és később ismertetett BCR/Ig gének) bizonyos rendszer alapján felépített, ismétlődő „modulokból” állnak. Az egyedi génszerkezet kialakulása során a gének megfelelő szakaszai felszabdalódnak, majd az egyes szakaszok összeillesztődnek (rekombinálódás). (Eközben a receptorok állandó szakaszát kódoló génrészlet változatlan marad). A T-sejt receptort kódoló gének sok modulból állnak. [A hasonló szerkezetű, ismétlődő modulok elnevezése V („variable”), D („diversity”) és J („joining”).] Az átrendeződés első fázisában a modulok – predilekciós helyeken, bizonyos jellemző nukleotidszekvenciák szomszédságában – néhány nukleotidból álló szakaszokra hasadnak. A második fázisban a V, D és J szakaszok véletlenszerűen egyesülnek, így új génszerkezet jön létre [V(D)J-rekombináció, a D zárójelbe tételének az a magyarázata, hogy D-génszakaszok nem minden génben fordulnak elő]. A géntermék, a receptorban szereplő polipeptidlánc ezért már egyedi szerkezetű.

Az átrendeződés két kulcsfontosságú gén, a RAG 1 és a RAG 2 expressziójával indul (RAG = recombination activating gene); ezek a gének csaknem kizárólagosan a T- és a B-sejtvonalakban, és csak azok fejlődésének bizonyos szakaszában fejeződnek ki. A RAG-fehérjék ismerik fel a receptorokat kódoló gének jellemző nukleotidszekvenciáit, és ezeken a helyeken hasítják a DNS-láncot. Ha bármelyik RAG gén hibás, a következmény súlyos immunhiány, amit az emberi patológiában „severe combined immunodeficiency” (SCID) néven ismerünk; ebben az állapotban mind a T-, mind a B-sejtvonal hiányzik. Az átrendezés végső lépéseit, a szétvágott nukleotidszakaszok összeillesztését azok az ubiquiter „javító” enzimek (repair enzymes) hajtják végre, amelyek más sejtekben a hibás DNS-szakaszok rendbetételét, a DNS-molekulák „karbantartását” végzik.

A progenitor sejtekben mind a T-, mind a B-vonal receptorait allél génpárok, egy-egy apai és anyai gén kódolják. A differenciálódás során ezek közül csak az egyik génen következik be átrendeződés; a „sikeres” átrendeződés ugyanis leállítja az allél génpár másik tagjának átrendeződését és a gén expresszióját. Így minden egyes T- vagy B-sejt monospecifikus, csak azonos specificitású antigénreceptorokkal rendelkezik („allélexklúzió”).

A génszerkezetbe történő bármely beavatkozás azzal a veszéllyel jár, hogy a sejtciklus normális szabályozása felborul, kromoszómatranszlokációk jönnek létre, daganatok keletkeznek. E fiziológiásan is előforduló átrendeződések „melléktermékei”, a lymphoid rendszer különböző rosszindulatú daganatai (lymphomák) a leggyakrabban előforduló emberi malignus tumorok.

A T-sejtek kialakulása a thymusban

A T-sejtek vonala a csontvelőből a vérkeringésen keresztül a thymusba kerülő, és ott megtelepedő (azaz „hazataláló”) progenitor sejtekből származik, a thymus erre az utánpótlásra van utalva. A thymus veleszületett hiányában nem képződnek T-sejtek, a következmény súlyos immundefektus.

A thymusba olyan progenitor sejtek kerülnek, amelyek már „hajlamosítottak” a T-vonal irányában fejlődni (a „hajlamosítás” fogalmát a 25. fejezetben ismertettük). A sejtek fejlődése néhány hetet vesz igénybe. Ez alatt a progenitor sejtek száma megtöbbszöröződik, és a T-sejtvonal iránti hajlam végleges elköteleződéssé alakul. Megindul a génátrendeződés, kialakul a T-sejt receptor repertoár.

A thymus szöveti szerkezetén belül két zónát ismerhetünk fel, a szerv perifériáján elhelyezkedő kéreg- (cortex) és az ezen belül elhelyezkedő velőállományt (medulla). Egyik állomány sem homogén; az állományon belüli zónák a sejtek felszíni markerei és a sejtekben szintetizált jelzőmolekulák (citokinek, kemokinek) alapján különböztethetők meg. Mindkét zónában a lymphoid progenitor sejtek dominálnak; ez az állomány csak „átutazóban” van a thymusban. A fejlődő T-sejteket nevezzük összefoglaló néven thymocytáknak. A thymocyták mellett viszonylag állandóbb állomány a stromasejteké. A stromasejtek „instruálják” a thymocytákat, de az átalakuló thymocyták visszahatnak a stromasejtekre, azokat „instruálják”, megváltoztatják a membránjukban lévő receptorokat, a bennük termelődő instrukciós molekulákat; ezt nevezzük „átbeszélés”-nek (cross-talk).

A T-sejtek nagyon komplikált fejlődését a markermolekulák változásai jelzik. A markermolekulák megjelenése és eltűnése a génexpresszió változásait tükrözi: a megjelenés feltétele a transzkripció megindulása, az eltűnésé a transzkripció „elnémítása” (silencing). A differenciálódás kulcsa, hogy a fejlődés, a génexpresszió változása során egyrészt új receptorok fejeződnek ki, amelyek új szignálmolekulák felismerésére képesítik a sejtet, másrészt a differenciálódó sejt elveszti érzékenységét a „régebbi” szignálmolekulák iránt, azokkal szemben közömbös lesz.

A thymusban folyó T-sejt-differenciálódásnak az a „trükkje”, hogy a thymusba lépő progenitor sejtek egymás után járják be a különböző zónákat, időleges kapcsolatba lépnek az ottani stromasejtekkel, ezzel sorozatosan megváltozott jellegű mikrokörnyezetbe („fészekbe”) kerülnek. A helyváltoztatás „sodródás”, a proliferáló thymocyták kiszorítják a már régebben ebben a zónában tartózkodókat. A zónák közötti rendezett migrációt jelzőmolekulák, kemokinek és a differenciálódó sejteken lévő kemokinreceptorok irányítják: polarizálják a sejteket, irányítják azok sodródását a szomszédos zónába. A differenciálódás során azok a kemokinreceptorok, amelyek addig odavonzották és helyben tartották a sejteket, eltűnnek (azaz a sejteknek „lejár a tartózkodási engedélye”), és ezzel párhuzamosan más kemokinreceptorok gondoskodnak a további helyváltoztatásról. Amikor a thymocyták átestek a zónára jellemző fejlődési szakaszon, átsodródnak a következő zónába. A thymusba kerülő progenitor sejtek hosszú, még geometriailag is kacskaringós utat járnak be, amíg kifejlődésük után elhagyják a szervet (26-7. ábra). A differenciálódó sejtek „névjegye” (azaz fenotípusa) alapján pontosan követhető a thymusban zajló folyamatok térképe: az egyes zónákban az induktív környezetnek megfelelő fejlettségű T-sejtek találhatók.

A T-sejtek fejlődését a CD4 és CD8 markerek jelzik. (Mind a CD4, mind a CD8 markerek koreceptorok, kapcsolatot létesítenek a továbbiakban ismertetésre kerülő MHC-glikoproteinek és a T-sejtek között.) A thymusba lépő progenitor sejtek sem CD4, sem CD8 markert nem tartalmaznak (kétszeresen negatív sejtek, DN-sejtek), szokásos jelölésük még CD4CD8-sejtek. (Természetesen ezek a sejtek számtalan egyéb markermolekulát fejeznek ki, azonban az elnevezésben csak a teljes „névjegy” töredékét szerepeltetjük.) A fejlődés során nagyjából egyidőben – akkor, amikor a már CD3-pozitívvá vált sejteken a TCR első változata megjelenik – fejeződnek ki a CD4- és CD8-markerek [kétszeresen pozitív sejtek, (DP), CD4+CD8+-sejtek]. A továbbiakban a marker gének egyike elnémul, ezzel vagy a CD4-, vagy a CD8-marker eltűnik. A DP progenitor sejtből vagyCD4+CD8-, vagyCD4CD8+-sejt keletkezik (egyszeresen pozitív, SP sejtek) A thymust csak egyszeresen pozitív sejtek hagyják el. A kialakult CD4+- vagy CD8+-sejtek funkciója különbözik; a CD4+-sejtek a Thelper (Th), a CD8+-sejtek a citotoxikus T-sejt- (CTL-) populációt képezik (l. alább).

A CD4+-sejtek, más néven (TH-sejtek, Thelper-sejtek) fő funkciója citokinek termelése. A CD4+-vonalhoz tartoznak a szabályozó (regulátor) funkciójú Treg-sejtek, amelyeknek a saját antigénekkel szembeni toleranciában, az autoimmun állapotok megelőzésében van szerepük (CD4+/CD25+-sejtek, l. alább). A CD8+-sejtek citotoxikus lymphocyták (CTL), tönkreteszik az „idegenként”, felismert sejteket.

Ahhoz, hogy a túlélő T-sejtek elhagyhassák a thymust, még további lépcsőfokok vezetnek. A megsokszorozódott lymphoid sejt állományból csak azok maradnak meg, amelyek alkalmasak az antigént prezentáló komplex felismerésére (pozitív szelekció), és eltűnnek azok a sejtek, amelyek ugyan immunkompetensek, de minthogy a „saját” antigénekkel nagy affinitással reagálnak, veszélyesek az egyed számára (negatív szelekció). A szelekciós folyamatok következtében a thymusban fejlődő sejteknek csak kb. 5%-a hagyja el – még mindig nem végleges állapotában – a thymust.

26-7. ábra. A thymocyták vándorlása. DN: „double negative” (CD4/CD8); DP: „double positive” (CD4+/CD8+); SCZ: subcapsularis zóna; SP: „single positive” (vagy CD4+ vagy CD8+)

A thymus meghatározott epithelsejtjeiben a legkülönbözőbb szervek/sejtek fehérjéi fejeződnek ki: ectopiás génexpresszió, ami az angol nyelvben „promiscuous gene expression” (pGE) kifejezéssel nyert polgárjogot (a „promiszkuitás” a változatos, válogatás nélküli kapcsolatokra utal). Az epithelsejtek valószínűleg a szervezet valamennyi szervének antigénjeit leképezik. A már kialakult T-sejt receptorral rendelkező thymocyták így megismerkedhetnek a szervezet „saját” antigénjeivel; ha „erős kapcsolat”, alakul ki az antigénbemutató sejt és a thymocyta között (amit intenzív jelátvitel követ), akkor a saját antigénnel reagáló thymocyta apoptózissal elpusztul. A veszélyesnek ítélt sejt felszínén megjelennek az ún. pusztulási receptorok (angolul death receptors), és a környezetben lévő ligandok a receptorokhoz kötődve megindítják a sejt önpusztító mechanizmusait. A következmény a saját sejteket elpusztító T-sejtek klonális deléciója. A thymusból túlnyomóan a „saját iránt toleráns” T-sejtek kerülnek a perifériára.

Az ectopiás génexpressziót jól szemlélteti az a példa, hogy a proinzulin gén csak két sejtben fejeződik ki: a pancreas ß-sejtjeiben, ahol az inzulin szekrécióra kerül, és a thymusban, ahol a lymphocyták szelekciójában, a tolerancia kialakulásában van szerepe.

A klonális deléció azonban nem teljes, normális egyének vérében is találhatók potenciálisan veszélyes, saját antigénekkel reagáló lymphocyták. A klonális deléció „hiányosságát”, a szűrőben található „lyukakat” kompenzálja a thymus egy további működése: egyes veszélyesnek ítélt CD4+ T-sejteknek ugyanis más sorsa is lehet. A saját antigénekkel reagáló T-sejtek tovább differenciálódnak antigénspecifikus szabályozó T-sejtekké (Tr vagy Treg), amelyek a periférián még „megszelidíthetik” az autoreaktív lymphocytákat, így fékezik az autoimmun reakciót. (Ezeket a sejteket a CD25 marker jelenléte jellemzi, azaz CD4+/CD25+-sejtek.)

A felsorolt folyamatok részei a „saját” antigénekkel szembeni centrális toleranciának. Ha valamely, saját antigénnel reagálni képes T-sejt megindítja az immunreakciót, autoimmun betegség következik be (az autoimmun betegségekre a fejezet további részében térünk vissza).

A thymusban lezajló negatív szelekció mechanizmusának megismerését egy genetikai eredetű ritka autoimmun megbetegedés segítette. Ennek hátterében az Aire gén („autoimmun regulátor”) rendellenessége áll. A gén elsősorban a thymusban fejeződik ki, és egy transzkripciós faktort, az AIRE-fehérjét kódol, ami az ectopiás génexpresszióhoz szükséges. Az Aire rendellenessége következtében az érésben lévő thymocyták nem érintkezhetnek bizonyos „saját” szervfehérjékkel, és ez vezet az említett kórképhez.

A T-sejtek antigénfelismerése

A T-sejteket a membránjukban lévő antigénreceptor szerkezete alapján két nagyobb csoportra oszthatjuk. A nagyobb populációban a TCR egy α- és egy β-láncból épül fel (a receptor elnevezése αβTCR). Ezek a T-sejtek az adaptív immunrendszer specifikus felismeréssel rendelkező teljes jogú tagjai (az alábbiakban ezzel a T-sejt-populációval foglalkozunk). A kisebb T-sejt-populációban a receptor egy γ- és egy δ-láncból alakul ki (a receptor γδTCR). Ezek a sejtek szélesebb felismerőképessséggel rendelkeznek, ezért funkciójuk közelebb áll a veleszületett immunrendszeréhez (széles specificitású T-sejtvonalak).

Az MHC-glikoprotein család

A T-sejtek főként fehérje antigéneket ismernek fel. A felismerés előfeltétele, hogy a fehérje antigének a szervezet valamely sejtjében előzetesen 8-10 aminosavból álló oligopeptidekké bomoljanak le, és ebben a sejtben az intracellulárisan képződött oligopeptid az MHC-glikoprotein család valamelyik tagjához kapcsolódjék (MHC-korlátozás, MHC-restrikció).

Az MHC név a major histocompatibility complex-ből képzett betűszó, azokra a génekre utal, amelyek jelentőségét először a szövetátültetések során fedezték fel. (Az MHC gének egy egyed összes sejtjén azonos, de a populáción belül – különböző mértékben – polimorf, kisebb különbségeket mutat. A különbségek következménye, hogy sikeres szövet- vagy szervátültetés csak akkor valósítható meg, ha a donor és a recipiens legfontosabb MHC-glikoproteinjei vagy azonosak, vagy nem térnek el túlságosan egymástól.)

Emberben az MHC gének együttesét HLA-komplexnek nevezik (humán leukocytaantigének); ezek a gének egymás közelében, a 6. kromoszómán helyezkednek el (HLA-lokusz), és ugyanezen a kromoszómán található több, az immunfolyamatokban fontos gén is.

Az MHC gének két osztályt képeznek, az osztályokat MHC I és MHC II néven említjük (angol elnevezéssel class I és class II MHC). Az MHC-glikoproteineknek (azaz az MHC gének termékeinek) azonos a funkciója: a T-sejtek a specificitásuknak megfelelő antigénepitópot az MHC-glikoproteinhez kötött állapotban ismerik fel. Az MHC I és MHC II gének azonban az egyes sejttípusokban nagyon különböző mértékben fejeződnek ki. Az MHC I glikoproteinek csaknem minden maggal rendelkező sejtben megjelennek (ez okozza a problémát a szövet- és szervátültetések során). Az MHC II glikoproteinek expressziója csak néhány sejtfajtára, elsősorban az ún. professzionális antigénbemutató sejtekre (dendritikus sejtek, mononukleáris phagocyták, B-sejtek) és kisebb mértékben az erek endothelsejtjeire korlátozódik.

Mind a két MHC osztály felépítésének elve hasonló: megtalálható a szerkezetben a peptidkötő árok, ahová a megfelelő méretű polipeptidek kötődnek, továbbá a T-sejt receptorhoz kapcsolódó rész (26-8. ábra). Az MHC-glikoproteinek két peptidláncból állnak össze, de ezek szerkezetében már különbség van az MHC I és az MHC II fehérjék között. Az MHC I glikoproteinben az egyik peptidláncot (α-lánc) az MHC-lokusz kódolja, míg a másik lánc (β2-mikroglobulin) nem az MHC-lokusz terméke. A peptidkötő árok teljes egészében az α-láncon van, és ugyancsak az α-láncon helyezkedik el az a domén, amellyel az MHC-glikoprotein a T-sejthez kapcsolódik. Az MHC II glikoproteinek két peptidlánca (α- és β-lánc) egyaránt az MHC-lokuszban kódolódik: a peptidkötő árkot mindkét lánc közösen képezi, a T-sejthez kapcsolódó domén viszont az α-láncban helyezkedik el.

26-8. ábra. Az MHC-glikoproteinek vázlatos szerkezete. Az S - - - S hidak jelzik az immunglobulin-doméneket

Az MHC glikoproteinek nemcsak az epitóp és a TCR között létesítenek kapcsolatot, hanem a különböző T-sejtek koreceptorain (CD8, ill. CD4) keresztül esszenciális szerepük van az immunválasz irányításában. Az MHC I a T-sejtek közül csak a CD8 koreceptorral kapcsolódik, ami a citotoxikus T-sejtek (CTL) jellemző markere. Ennek köszönhetően az MHC I-et hordozó sejtek csak a CD8+-sejteket aktiválják. Az MHC II viszont csak a CD4 koreceptorhoz kötődik, azaz az MHC II-t hordozó sejtek csak a CD4+- (Thelper-) sejtek aktiválásában vesznek részt. (Alább leírjuk, hogy az antigénbemutató sejtek ezzel a kórokozók szerint irányítják az adaptív immunválaszt.)

Az intracelluláris fehérje antigének előkészítése az MHC-vel való találkozásra

Mind az MHC I, mind az MHC II glikoproteinek csak a bemutató sejtekben intracellulárisan keletkező peptidfragmentumokat kötik meg. Az antigén-előkészítés („processzálás”) és az antigénfragmentum MHC-hez kapcsolása mind az MHC I, mind az MHC II esetében ugyanarra az alapképletre vezethető vissza: a fehérjék részleges lebontása peptidekre, a peptidek megkötődése az MHC-glikoproteinen, a peptid-MHC komplex (pMHC) kijuttatása a sejtmembránba. Ezen belül azonban különbözik, hogy 1. milyen úton jut be az antigént hordozó kórokozó az antigénbemutató sejtbe, 2. a sejten belül melyik kompartmentbe kerül, 3. milyen a lebontás mechanizmusa, 4. hogyan és holkapcsolódik a keletkezett peptid az MHC-glikoproteinnel (és melyikkel), végül 5. az antigén peptid-MHC komplex hogyan helyeződik ki a sejtmembránba.

Az MHC II kapcsolódáshoz vezető út. A szervezetet megtámadó kórokozók egy része (bizonyos baktériumok, gombák) a behatolási kapukon keresztültörve a szöveti dendritikus sejtekkel, a szöveti macrophagsejtekkel és esetenként a B-sejtekkel („professzionális antigénbemutató sejtek”, antigen presenting cell, APC) találkozik. A professzionális antigénbemutató sejtek a felvett extracelluláris antigéneket mindvégig intracelluláris vesiculákban dolgozzák fel, és a fehérjefragmentumokat vesiculákon belüli MHC II glikoproteinekkel hozzák össze. Az antigénfeldolgozás (processzálás) példájaként a kórokozók elleni védekezés legfontosabb jelzőőreinek, a dendritikus sejteknek működését írjuk le. A behatolási kapuk közelében elhelyezkedő dendritikus sejtek nyugalmi állapotban vannak. „Harcképes állapot”-ba helyezésüket a kórokozók jellemző molekulái („patogénekhez asszociált molekuláris mintázatok”, PAMP) és a sejtek mintázatfelismerő receptorai (PRR, „pattern recognition receptors”) találkozása indítja meg. Az aktivált dendritikus sejtek egyrészt bekebelezik a mikroorganizmusokat (fagocitózis), másrészt az addig fix dendritikus sejtek a phagosomákba zárt rakományukkal együtt a nyirokutakon keresztül megindulnak a legközelebbi perifériás nyirokszerv felé (ezeket a fejezet további részében ismertetjük). A phagosomák fuzionálnak a sejt „lebontó műhelyeivel”, a lysosomákkal. Az utóbbiak proteolitikus enzimei a sejtorganellumon belül megkezdik a fehérjék bontását, de a bontás nem teljes, megáll a kb. tíz aminosavból álló peptidek, az epitópok szintjén. Eközben az endoplasma-reticulumban (ER) folyamatos az MHC II glikoproteinek szintézise, és a vesiculákba zárt epitóp elfoglalja helyét az MHC II glikoprotein antigénkötő árkainak mélyén. (Az ER-ből egy további fehérje, az ún. invariáns lánc „vezeti” az MHC II glikoproteint a bontást végző sejtorganellum belsejébe.) A dendritikus sejtben tehát úgy alakul ki az epitóp-MHC II komplex, hogy a résztvevő molekulák végig intracelluláris vesiculákban helyezkednek el, a vesiculák pedig úgy fuzionálnak, hogy közben tartalmuk nem kerül ki a citoplazmába. Az epitóp-MHC II komplex végül beépül a dendritikus sejt membránjába.

A z MHC I kapcsolódáshoz vezető út. Az MHC I glikoproteinek – szemben az MHC II-vel – csaknem valamennyi magvas sejtben kifejeződnek, és ennek következtében minden magvas sejt antigénbemutató sejtként szerepelhet. Az antigén-előkészítés során lényeges különbség az előzőekben leírt, vesicularis proteolízissel szemben a citoszolban folyó proteolízis (citoszol a sejtplazma szolúbilis része). Az „idegen antigének” többnyire meghatározott intracelluláris kórokozók, elsősorban vírusok produktumai. Alábbi példánkban a vírusfehérje feldolgozását és bemutatását írjuk le. A fertőzőképes vírusok intracellulárisan szaporodnak: a sejt vírus által kódolt fehérjéket szintetizál, amelyek a citoszolba kerülnek. (Ugyanez a mechanizmus működik, ha a sejt daganatosan transzformálódik, és „idegenként” felismerhető fehérjéket szintetizál, de akkor is, ha a fagocitált baktériumokból vagy gombákból származó fehérjék jutnak a citoszolba.) A vírusfehérjéket vagy a saját transzformálódott fehérjéket először az ubikvitin fehérjecsalád valamelyik tagja jelöli meg (ubikvitinálódás). Ezzel mintegy „halálra ítéli” a molekulát, és a kitekeredett fehérjeláncot átadja annak a proteasomának, amelynek a fő funkciója éppen az antigén-előkészítés. (A különböző proteasomák eléggé nagy méretű enzimkonglomerátumok, különböző helyeken hasítják a fehérjéket, a hasítás termékei között 10-30 aminosavat tartalmazó fragmentumok, epitópok is vannak.) Az MHC I glikoprotein az ER belsejében „várja” a peptidfragmentumot, aminek át kell jutnia az ER membránján. Ezt egy transzportprotein, a TAP1 és TAP2 dimerje teszi lehetővé (TAP: transporter associated with antigen processing; a transzporterek az ABC fehérjék családjába tartoznak). Az ER lumenében tartózkodó peptid-MHC I komplex vesicularis transzporttal jut el a sejtmembránhoz, ahol „megmutatja magát” a CD8+ citotoxikus lymphocytáknak. (Az állandó intracelluláris proteolízis következtében a sejt saját fehérjéiből is képződnek peptidek, amelyek kötődnek az MHC I glikoproteinhez, de ezzel az epitóp-MHC I komplexszel szemben a T-sejtek toleránsak.)

Az MHC-restrikció következményei. Az extracelluláris kórokozók az MHC II-höz kapcsolt antigénbemutatás következtében a CD4+-sejteket aktiválják, azaz az adaptív immunitás ilyenkor a Thelper-sejteken keresztül működteti az eliminációs utakat. Az aktivált Thelper-sejtek pedig – amint azt a továbbiakban látni fogjuk – azokra az immunfolyamatokra hatnak, amelyek az extracellulárisan jelentkező támadók ártalmatlanná tételében működnek közre. Aktiválódnak a macrophagok, fokozódik az extracelluláris mikroorganizmusok fagocitózisa; megindul a B-sejtek érése és plazmasejtté alakulása, ezzel az antitestek (immunglobulinok) szekréciója, ez szintén az extracelluláris támadók kiiktatásával jár. (Az intracelluláris kórokozókra mindezek hatástalanok.) Az intracellulárisan támadó kórokozók, mindenek előtt a vírusok proteinjei, MHC I-hez kapcsolódva a CD8+-sejteket aktiválják, ezek pedig az antigén felismerését követően citotoxikus sejtekké alakulnak, és a vírussal fertőzött sejtet elpusztítva megszüntetik magának a vírusnak az életfeltételeit. Az MHC I-és az MHC II-korlátozás célzottá teszi az adaptív rendszer eliminációs reakcióit, nem ad lehetőséget felesleges sejttevékenységre.

Az immunológiai synapsis

A T-sejtek csak akkor ismerik fel az antigént, ha az antigént bemutató sejt és a T-sejt között időleges sejt-sejt kontaktus jön létre, és a peptid-MHC komplex (pMHC) kapcsolódhat a T-sejt antigénreceptorral. A kapcsolódásban több molekula vesz részt. Az egyik kapcsolódási pont az antigénepitóp és a TCR között, egy másik ilyen pont az MHC-glikoprotein és vagy a CD4- vagy a CD8-koreceptor között alakul ki. Ezek mellett az antigénbemutató sejt és a T-sejt adhéziós fehérjéi is kapcsolódnak; ez utóbbi megnyújtja a két sejt találkozásának időtartamát, ezzel lehetővé teszi a hatásos jelátadást. A T-sejt receptornak a membránon túlérő része rövid, nem alkalmas a jelátvitelre. Ez utóbbi a TCR-hez csatlakozó polipeptidek feladata. Az antigénbemutató sejt és a T-sejt érintkezésénél kialakuló dinamikus, keletkező majd eltűnő membránkapcsolatot – az idegélettanban ismert struktúra analógiájára – szokásos immunológiai synapsis néven említeni. Ezen a helyen – minthogy a membránban lévő fehérjék a membrán síkjában elmozdulhatnak – a membrán átrendeződik. A T-sejt receptorok az antigén megkötésére a membránon belül egymás felé mozdulnak, mintegy nyalábba rendeződnek (centrális szupramolekuláris aktiválási klaszter), és egymáshoz kapcsolódnak a két érintkező sejt integrinjei is.

A T-sejtek aktiválása

A T-sejtek antigénreceptorának közvetlen szomszédságában további polipeptidláncok helyezkednek el, amelyek a receptor antigénkötésére elindítják a jelátvitelt. A T-sejtekben a TCR, a CD3-marker és további csatlakozó fehérjék a T-sejt receptor komplexet alkotják (l. a 26-9. ábrát). A komplexből kiinduló jelátvitel rendkívül összetett, többszörösen elágazó, az 5. fejezetben ismertetett folyamatoknak legtöbb elemét tartalmazza, és a végső effektusban a transzkripció változásainak következménye a sejtek aktiválódása, a klonális proliferáció és differenciálódás. (A jelátvitel nem klónspecifikus, a receptortkövető fehérjék invariábilisak.)

26-9. ábra . A T-sejt α ß-receptor és a T-sejt receptorkomplex . A: A T-sejt receptor (TCR). A nyeles körök szénhidrátcsoportok. B: A T-sejt receptorkomplex a jelátvitelben szereplő CD3-komplexszel, a két ζ-lánccal és az ITAM-motívumokkal. ITAM: Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, amelyeket színes szegmentumok jeleznek

Maga a TCR csak rövid intracelluláris szakasszal rendelkezik, ami nem alkalmas jelátvitelre. Az antigénreceptorok közvetlen szomszédságában azonban a TCR-hez nem kovalensen kötődő további polipeptidek (két CD3 és két ζ-peptid) helyezkednek el, amelyekben tirozint tartalmazó, foszforilálható motívumok (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif) találhatók: ezek a láncok a receptor antigénkötésére konformációváltozáson mennek keresztül, és motívumaikat a sejtplazma kinázai foszforilálják. A kapcsolódó jelátvitelben előbb különböző tirozinkinázok aktiválódnak, a tirozinfoszforilált adapterfehérjék kötőhelyet képeznek további enzimek számára, aktiválódik a foszfolipáz C egyik izoformája (PLC γ), amely – az 5. fejezetből ismert módon – a membránfoszfolipidekből diacil-glicerint (DAG) és inozitol-1,4,5-triszfoszfátot (IP3) hasít le, és a jelátvitel elágazik (26-10. ábra).

A DAG-hoz kapcsolódó úton a proteinkináz C egyik izoformája (PKC θ) aktiválódik, ez a szerin-treonin kináz pedig a már említett NFκB transzkripciós faktort aktiválja, ez utóbbi beléphet a sejtmagba. Az IP3 közvetlen hatását többszörösen tárgyaltuk, a sejten belüli Ca2+-koncentráció emelkedése a kalcineurin nevű foszfatázt aktiválja, amely viszont az NFAT (nuclear factor of activated T cells) nevű transzkripciós faktorról hasítja le a foszfátot, ezzel teszi a faktort hatásossá. (Az immunfolyamatokat gátló két nagyon hatásos szer, a ciclosporin A és a takrolimus a kalcineurin hatástalanításán keresztül hat.). A DAG-nak ezen kívül a kis G-fehérjék egyikéből, a Ras-ból kiinduló kaszkádra is aktiváló hatása van, amely többszörös áttételekkel (MAP-kináz kaszkád) végül az AP-1 transzkripciós faktoron végződik. A 26-10. ábrán látható, hogy ez a három folyamat – többek között – ugyanannak a génnek, az IL-2 génnek a transzkripciójára hat, és mind az NFκB, mind az NFAT, mind az AP-1 együttesen szükséges az IL-2 expressziójához. A sejtet elhagyó IL-2-nek autokrin és parakrin hatása van; az előbbinek feltétele, hogy megnövekedjék az IL-2R érzékenysége a ligand iránt. Ezt a követelményt teljesíti, hogy a jelátviteli folyamat megindítja az IL-2-receptor egyik alegységének transzkripcióját is (a nyugvó sejtekben hiányzik ez az alegység, a receptor ezért csak kis affinitással köti az IL-2-t). Az T-sejtekben az IL-2 megjelenése és az IL-2R komplettálása a T-sejt-proliferáció meghatározó lépései.

26-10. ábra . Jelátvitel a T-sejtekben

A T-memóriasejtek kialakulása

A T-sejtes immunreakció lezajlásával a T-sejtek legnagyobb része apoptózissal elpusztul, azonban a sejtek egy részéből hosszú élettartamú memóriasejtek keletkeznek. (Egy elsődleges vírusfertőzést követően a proliferált T-sejt-állománynak mintegy 5-20%-a képez memóriasejtet.) Ennek következménye, hogy a fertőző mikroorganizmus ismételt támadása esetén az adaptív immunreakció gyorsabban lép fel és intenzívebb lesz (immunológiai memória).

Az elsődleges fertőzés lezajlása után a keletkezett Tmemória-sejtek részben a nyirokszervekben, részben a nyálkahártyákban, részben pedig – kis számban – a vérben találhatók meg. Fenotípusuk alapján megkülönböztethető ún. centrális memóriasejtek (Tcm) a nyirokszervekben „rejtőzködnek”, és ha antigénjükkel találkoznak, azonnal megindulnak a sejtoszlások. Az eltérő fenotípusú effektor memóriasejtek (Tem) rejtekhelyei a nyálkahártyák, a kórokozók belépési kapui; a specifikus antigének megjelenésére ezek gyorsan visszaalakulnak effektor T-sejtekké.

A B-sejtek és az immunglobulinok (antitestek)

A B-sejtvonal legfontosabb funkciója a kórokozókkal vagy toxinjaikkal – mint antigénekkel – reagáló specifikus immunglobulinok szintézise és szekréciója. A B-sejtek progenitor sejtjei kialakulásuk során – szemben a T-sejtek fejlődésével – a csontvelőben differenciálódnak. Itt alakulnak ki az antigénreceptorok, és itt folyik a génátrendeződés egy szakasza. A B-vonal differenciálódása a csontvelőben ugyanúgy meghatározott „fészkekben” folyik, mint a T-vonalé a thymusban. A sejtek a fészkek között mozognak, az ezt szabályozó kemokinek nélkülözhetetlenek a B-vonal differenciálódásában. A csontvelőt már részben átrendeződött génstruktúrájú B-sejtek hagyják el.

A B-vonal fejlődési alakjai felszíni markermolekuláik alapján ismerhetők fel. A markerek közül kiemelkedő jelentőségük van a B-sejt receptoroknak (BCR). Ezek az IgM-hez hasonló – de monomer – felszíni immunglobulinok, amelyek rövid transzmembrán részlettel rögzülnek a membránban (mIg). A felszíni immunglobulinokat három gén [mű (μ), kappa (κ) és lambda (λ)] kódolja; valamennyi génnek van egy konstans (C) régiója, ami nem rendeződik át, és egy variábilis (V) része, ami teljesen hasonló mechanizmussal rekombinálódik, mint a T-vonal sejtjeiben. A B-sejtvonal zavartalan differenciálódásának nélkülözhetetlen feltétele az Ig gének „sikeres” átrendezése; azok a sejtek, amelyekben az átrendezés nem ment végbe, elpusztulnak. Egy-egy B-lymphocyta ugyanazon specificitású felszíni mIg-t hordozza, viszont ez a B-sejten nagyon sok példányban fordul elő.

A csontvelői differenciálódás során a már kialakult B-sejt receptorral rendelkező, de egyébként éretlen B-sejteknek van egy életbevágóan fontos tulajdonsága: ha ebben a stádiumban találkoznak a számukra specifikus antigénnel, elpusztulnak, ill. a továbbiakban funkcióképtelenekké válnak. Ez a fő mechanizmusa a saját szervezet antigénjei iránti B-sejt-toleranciának: a BCR-repertoárból nagyrészt kiiktatódnak azok a sejtek, amelyek a saját antigénekkel szemben képezhetnének antitestet. A csontvelőt elhagyva, a B-sejt elveszti ezt az érzékenységét, és a szekunder lymphoid szervekben az antigénnel való találkozás megindítja az antitestprodukcióhoz vezető folyamatokat.

A B-sejtek aktiválása

A B-sejtek antigén általi aktiválása hasonló paradigma szerint folyik, mint a T-sejteké. Azonos, hogy a jelátvitelben a B-sejt receptorhoz csatlakozó, a B-sejt receptor komplex kialakításában részt vevő transzmembrán fehérjék – a B-sejtekben Igα és Igß – intracelluláris ITAM motívumai közvetítenek, továbbá, hogy a jelátvitel során a B-sejtekben is a T-sejtekben szereplő három transzkripciós faktor (NFκB, NFAT és AP-1) közvetíti a jelet a magba. A B-sejt receptor komplex felépítése azonban eltér a T-sejtekétől, a receptor aktiválásakor a receptormolekulákat az antigén „köti keresztbe” (cross-linking), és ez vezet a csatlakozó fehérjék konformációváltozásához, eltérnek a membrán koaktivátorok, végül a két sejtvonalban eltérnek egyes intracelluláris kinázok, szubsztrátjaik és adapterfehérjék. A három transzkripciós faktor együttesen indukálja a proliferációhoz és differenciálódáshoz szükséges génátírásokat. (A B-sejtekben más gének expressziója következik be az antigén általi aktiválás során, mint a T-sejtekben.)

Az immunglobulinok

Az immunglobulinok tetramer alapszerkezetében négy polipeptidlánc szerepel; ezek közül kettő-kettő szerkezete azonos (26-11. ábra). Két polipeptidánc hosszabb, ezek a nehéz (H-, heavy) láncok, kettő rövidebb, ezek elnevezése könnyű (L-, light) lánc. Az Y alakban elhelyezkedő négy láncot diszulfidkötések fogják össze; a láncokon belüli diszulfidkötések globuláris doméneket alakítanak ki.

A variábilis domének a nehéz és a könnyű láncok N-terminális szakaszán vannak: az ezeket kódoló génszakaszok átrendezettek, ezért itt az aminosav-szekvencia individuális. A nehéz lánc variábilis doménjének elnevezése Vh, a könnyű láncban elhelyezkedőé Vl. (Azonos a szekvenciája a két Vh és a két Vl doménnek, míg a Vh és Vl szekvenciája különbözik.) A variábilis doméneken helyezkednek el az antigénnel komplementer régiók (complementarity-determining region). Az immunglobulin antigénspecificitásáért a Vh és a Vl domének együttesen felelősek. A konstans domének a C-terminális szakaszon vannak.

26-11. ábra . Az immunglobulinok alapszerkezete . A: szekretált IgG. B: membrán-IgG. C: konstans; h: nehéz lánc; l: könnyű lánc; V: variábilis

Proteolitikus enzimekkel kezelve az immunglobulinokat, a tetramer molekula fragmentumokra esik szét. Ezek közül két azonos fragmentum tartalmazza a variábilis doméneket (a teljes könnyű láncot és a nehéz lánc N-terminális végét). Ezek a fragmentumok antigént kötnek, nevük Fab (fragment antibody binding). A harmadik fragmentum kristályosítható, a neve Fc (fragment crystalline). Ez utóbbi az immunglobulin-molekula „effektor” része, ezzel a résszel kötődik az antigén-immunglobulin komplex az effektorsejtek Fc-receptoraihoz vagy a komplementhez.

Immunglobulin osztályok (izotípusok) és az izotípusváltás. A 26-11. ábrán az immunglobulinok egy változatát (izotípusát), a monomer felépítésű immunglobulin G-t (IgG) tüntettük fel. A könnyű láncoknak két típusa [κ (kappa) és λ (lambda)] létezik; egy B-sejt vagy κ-, vagy λ-láncot szintetizál. A nehéz láncoknak több változata van, amelyeket szintén görög betűkkel jelölünk, ezek az α-, γ-, δ-, ε- és μ-láncok. Az immunglobulin izotípusát, azaz az IgA-t, IgG-t, IgD-t, IgE-t és az IgM-et a nehéz láncok határozzák meg (az osztályokat a nehéz láncok alapján nevezték el). A B-sejt klón érése során először két immunglobulin izotípust szintetizál (IgM majd IgD); ezek membránhoz kötött formája (mIgM és mIgD) képezi az érett, még naiv (azaz antigénnel még nem érintkezett) B-sejt antigénreceptorát. A szekretált immunglobulinok közül az IgG és az IgE monomer, a főként a hámokban előforduló IgA monomer vagy dimer, végül az IgM pentamer szerkezetű (26-12. ábra). Az antigénnel való érintkezést követően kerül sor a többi izotípus szintézisére, az izotípusváltásra. A B-sejt klón az aktivált Thelper-sejtekből származó citokinkörnyezettől függően vált az egyes izotípusok szekréciójára. Az izotípusváltás során az immunglobulin antigénspecificitása nem változik! A szekretált izotípusok funkciója más és más, különböző kórokozók eliminálásában van szerepük.

26-12. ábra. Az immunglobulin izotípusok. A görög betűk (α, ε; γ és μ) az immunglobulin nehéz láncait jelentik

A B-sejt antigénfelismerése

A membránhoz kötött immunglobulin és a szekretált Ig antigénspecificitása azonos. A BCR mind natív állapotú makromolekulákat (fehérjék, lipidek, szénhidrátok, nukleinsavak), mind a makromolekulák részleteit, sőt egyes kisebb molekulákat is képes felismerni. Ha az antigén nem fehérje természetű, akkor az antigén és a B-sejt receptor találkozása elégséges a B-sejt aktiválásához. Minthogy az aktiváláshoz ebben az esetben nem szükségesek T-sejtek, a nem fehérje antigéneket T-sejt-independens antigéneknek nevezzük. Ha azonban az antigén fehérje természetű, akkor szükséges, hogy a B-sejt környezetében antigénnel aktivált Thelper-sejtek legyenek jelen (T-sejt-dependens antigének).

A Th-sejtek és a B-sejtek összjátéka

A T-dependens antigénekre adott B-sejt válasz a B-sejtek és a Th-sejtek kétoldalú kapcsolatairól szól. A B-sejtek az antigénnel a szekunder nyirokszervekben találkoznak (nyirokcsomók, lép, mucosához asszociált nyirokszervek, l. a továbbiakat). Itt a B-sejtek és a T-sejtek közel, de szegregáltan, elkülönült zónákban helyezkednek el. A térbeli közelség lehetővé teszi, hogy kemokinek hatására a B- és a T-sejtek – elhagyva eredeti helyüket – közel kerüljenek egymáshoz. (A mozgatás jellemző momentuma, hogy a sejtek aktiválása egy-egy „fészekhez rögzítő” kemokinreceptor expresszióját csökkenti, a sejt ezáltal visszanyeri mozgási szabadságát, majd a B- és a T-sejtek zónája közötti területen rögzül.) Ezt követően a sejtek direkt kontaktussal, továbbá kemokinek és citokinek segítségével kommunikálnak.

A B-sejtek antigénreceptorai (BCR) ugyanúgy epitópokat (antigéndetermináns csoportokat) ismernek fel, mint a T-sejtek. A nagy különbség a B- és a T-sejtek között, hogy a B-sejtek ezeket az epitópokat akár a teljes antigénmolekulán belül, akár annak egy nagyobb fragmentumán MHC-tól függetlenül, míg a T-sejtek csak a lebontott és MHC-hez kötött fragmentumot ismerik fel.

A T-dependens antigéneket fagocitált állapotban a macrophagok és a dendritikus sejtek szállítják a szekunder nyirokszervekbe. A B-sejt- és a Th-sejt összjáték lényege, hogy az azonos kórokozóra – de nem azonos epitópra – specifikus B- és Th-sejtek lépnek kölcsönhatásba. A B-sejtek a szekunder nyirokszervben antigénbemutató sejtként viselkednek: fagocitálják, lebontják és MHC II-höz kapcsolják az antigént, majd a pMHC II komplex a membránba kerül, és aktiválja az erre specifikus Th-sejtet. Az utóbbiban erre megindul a citokinek szekréciója, ami viszont visszahat a B-sejt működésére. Az aktiváláshoz ki kell, hogy alakuljon a B-sejt és a T-sejt membránkomponenseinek kontaktusa is. Az aktivált B-sejt átalakul antitest-produkáló és szekretáló sejtté (plazmablaszt és plazmasejt, l. alább).

Izotípusváltás. Az izotípusváltás során a BCR nehéz láncát kódoló génen történik változtatás (a könnyű lánc változatlan marad). A csontvelői génátrendezés után a variábilis génszakasz a μ-láncot kódoló génszakaszhoz csatlakozik. Az átírás és a transzláció során alakul ki az IgM nehéz lánca. Amennyiben nem történik izotípusváltás, a szekretált antitest az IgM osztályba tartozik. A Thelper-sejtekből szekretált citokinek hatására viszont a VDJ génszakaszhoz vagy az α-, vagy a γ-, vagy az ε-lánc konstans szakasza csatlakozik, és IgA, IgG vagy IgE keletkezik.

„Affinitásérés”. A humorális immunválasz során a keletkezett antitestek kezdetben kis affinitással kötődnek az antigénhez; ez csak kevéssé hatásosan küszöböli ki a fertőző ágenst. A továbbiakban azonban nő az antitest affinitása az antigénhez. Ennek hátterében az immunglobulin gén V-régiójának hipervariábilis régiójában bekövetkező pontmutációk állnak. (A hipervariábilis régióban sokkal több génátrendeződés történt, mint a V-régió más szakaszaiban.) A kis affinitású antitestet képező plazmasejtek apoptózissal elpusztulnak (negatív szelekció), a nagy affinitású antitestet termelők pedig tovább élnek (pozitív szelekció).

A B-sejtek válasza a T-independens antigénekre

A B-sejtek egyes fenotípusainak antigénreceptora nem fehérjemolekulát, hanem egyes mikroorganizmusok karakterisztikus alkotórészeit, a gazdaszervezettől idegen komplex szénhidrátot (poliszaharid) vagy lipidmolekulát ismer fel. Ezekre jellemző, hogy halmozottan több azonos epitópot tartalmaznak, ezzel több közeli BCR között „keresztkötéseket” hoznak létre; a B-sejtet a többszörös keresztkötés aktiválja. A sejtek antigénreceptor génjeinek V-régiójában csak nagyon mérsékelt az átrendeződés, ezért kicsi a receptorok variabilitása. Ugyancsak mérsékelt az izotípusváltás: az antigénnel szemben termelt antitestek legnagyobb része IgM, és csak kevés az IgG. A B-sejtek aktiválásához nincs szükség Thelper-sejtekre.

Antitestet termelő sejtek: plazmablasztok, rövid és hosszú élettartamú plazmasejtek

Az aktivált B-sejtekből alakulnak ki az antitestet szekretáló plazmablasztok és a plazmasejtek. A plazmablasztok még oszló sejtek; aktiválásra gyorsan reagálnak antitestképzéssel. A plazmasejtek már nem oszlanak, az immunreakció során tartósan és nagy mennyiségben képeznek antitesteket. A plazmasejtek nagy része viszonylag rövid élettartamú, és „küldetése” befejeztével apoptózissal elpusztul. Az egyszer kialakult plazmasejtek többé nem alakulhatnak vissza B-sejtekké.

Amikor az antigénnel aktivált B-sejt átalakul antitestettermelő sejtté, megváltozik a sejt programozása. Egyes transzkripciós faktorok aktiválódnak, ezzel fokozódik az immunglobulin gének transzkripciója, és a nehéz és könnyű Ig láncok szintézise. A membrán-immunglobulin nehéz láncát kódoló gén átírásakor keletkező elsődleges transzkript (mRNS) a konstans régióban szerkesztésen (mRNS-editing) megy át, kivágódik a hidrofób szekvenciát kódoló szakasz. A transzlációs termékben így hiányzik az a hidrofób aminosavszakasz, amely a membrán-immunglobulint (mIg) rögzíti a membránban. A keletkező immunglobulin már szekrécióra alkalmas fehérje. A szekretált antitestek részben a vérbe, részben a nyálkahártyák felszínére kerülnek. A plazmasejt kialakulását megelőzően a B-sejtben a membrán-immunglobulin forma, a plazmasejtben a szekretált immunglobulin van túlsúlyban.

Valamely antitestválaszt kiváltó antigén eltűnését követően a vérplazmából nem tűnik teljesen el az antitest, hanem koncentrációja alacsonyabb szinten stabilizálódik (az immunglobulinok felezési ideje hetekben mérhető, a stabil antitestszint Ig-szintézist jelent). Az antigéninger megszűnését követően a vérben található antitestekért azok a hosszú élettartamú plazmasejtek felelősek, amelyek helyet találnak maguknak a csontvelőben (mintegy „befészkelik magukat”), és ott hosszú ideig élnek túl, úgy hogy folyamatosan termelik az antitestet. (Valószínű, hogy ilyen „fészkek” a gyulladásos szövetekben is képződnek, ezeknek szerepe lehet a túlzott antitestképződést kísérő autoimmun folyamatokban.) A csontvelőben található „túlélési fészkek” száma korlátozott; ha ott újabb hosszú élettartamú plazmasejtek jelennek meg, akkor a régebbi betelepülők kirajzanak és tönkremennek, és a túlélési helyeket az újabb plazmasejtek foglalják el. Az élet során megszerzett immunemlékezetnek felső határa, maximuma van (emberben 109-re teszik a csontvelőben tárolható plazmasejtek számát). Számítások szerint emberben mintegy ezer különböző specificitású antigénnel szemben szerezhető tartós humorális immunitás. Az évenkénti fertőződések korlátozott száma (mintegy 30 új antigéninger/év) azonban lehetővé teszi, hogy a megszerzett humorális immunitás – ha csökkenő mértékben is – az egész élet során megmaradjon.

B-memóriasejtek

Az aktivált B-sejtek egy kis hányadából hosszú élettartamú memóriasejtek alakulnak ki: ezekben, mindaddig, amíg nem ismétlődik meg az antigéninger, nincs antitestszekréció. Az antigén ismételt megjelenését rövid időn belül követi a memóriasejt válasza, a transzkripció átprogramozása, a következményes proliferáció és Ig-szekréció. A memóriasejtek immunglobulin génje eközben megőrzi a B-sejtben lezajlott izotípusváltás és az affinitásérés eredményét, és ha a kialakuló plazmasejtekben megindul az Ig-szekréció, akkor az antitest a fertőzés jellegének megfelelő izotípusú, nagy affinitású immunglobulin lesz. A továbbiakban ismertetésre kerülő szekunder immunreakcióban a B-memóriasejtek proliferációja és a belőlük kialakuló plazmasejtek antitesttermelése szerepel.

Monoklonális antitestek

Az antigéneknek általában több immunogén epitópja van. Valamely szervezet immunizálása során az egyes epitópokkal szemben különböző B-sejt-klónok képeznek antitesteket, és az így létrejövő „immunsavó” ezek keveréke (poliklonális antitest). Mesterséges (laboratóriumi vagy ipari) körülmények között azonban lehetséges egyetlen epitóppal reagáló, monoklonális antitest előállítása. Ennek mai lehetősége a „hibridóma technika” egy epitópspecifikus B-sejt és egy korlátlanul szaporodó myelomasejt (malignusan átalakult B-sejt) in vitro fúziójával. Az így „halhatatlanná vált” („immortalizált”) B-sejt továbbtenyésztve nagy mennyiségben termel egyetlen epitóppal reagáló monoklonális immunglobulint. A monoklonális antitestek tették lehetővé a sejtek fenotípus szerinti meghatározását (a CD-markerek azonosítását), pontosabbá tették a szerológiai diagnosztikát. Monoklonális antitesteket alkalmaznak az in vivo tumordiagnosztikában és a biopsziával nyert tumorsejtminták típusának megállapításában, valamint különböző betegségek (autoimmun betegségek, tumorok) terápiájában. Géntechnológiai eljárásokkal az epitópra specifikus szakaszhoz konstans humán szakaszt lehet kapcsolni (humanizált monoklonális antitestek), ezzel terápiás alkalmazáskor nem kell az antitesttel szembeni immunreakcióval számolni.

Az adaptív immunreakció

A thymust elhagyó T- és a csontvelőt elhagyó B-sejtek ún. naiv sejtek: ugyan már megtörtént a génátrendezés, antigénspecificitásuk kialakult, de még nem alkalmasak effektorműködésre. A naiv sejtek azt követően válnak funkcióképes immunsejtekké, hogy a nekik megfelelő antigénnel (pontosabban epitóppal) először érintkezésbe kerültek („beindítás”, priming).

Egy-egy epitóppal a teljes lymphocytapopulációnak csak kevés egyede reagál (becslések szerint százezer-egy millió sejt közül csak egy ilyen van). A szervezetben folyamatosan cirkuláló naiv lymphoid sejteknek önmagukban nagyon kis esélye lenne találkozni az idegen antigénekkel. Javítja azonban a helyzetet, hogy a szekunder nyirokszervek a lymphoid sejtek és az odaszállított idegen antigének találkozóhelyei; ott válnak a lymphoid sejtek effektorsejtekké. Szekunder nyirokszervek a nyirokcsomók, a lumennel rendelkező szervekben a nyálkahártyához kapcsolt lymphoid szövet (MALT, mucosa associated lymphoid tissue) és a lép. (A krónikus gyulladások során kialakuló kóros tercier nyirokszerveket (lymphoid neogenezis) a továbbiakban ismertetjük.)

A lymphocyta-őrjárat. A naiv lymphoid sejtek folyamatos mozgásban vannak; részben a vérkeringésen, részben a nyirokereken keresztül jutnak el az egyes szekunder nyirokszervekbe, ahol rövid ideig rögzülnek. Ugyancsak a szekunder nyirokszervekbe tartanak az antigénnel megrakott antigénprezentáló sejtek (APC, ezek a dendritikus sejtek, a mononukleáris phagocyták és esetenként a B-lymphocyták). Amennyiben a naiv lymphoid sejtek találkoznak specifikus antigénjükkel, megtörténik a „beindítás” (l. a továbbiakat). Azok a naiv lymphocyták, amelyek ebben a nyirokcsomóban nem találták meg a nekik megfelelő antigént távoznak, hogy más szekunder nyirokszervben próbáljanak szerencsét, azaz megtalálják antigénjüket. A leírt folyamat a „lymphocyta-őrjárat”, amelynek során a lymphoid sejtek – antigénjüket keresve – folyamatosan átfésülik a szervezetet. Több sikertelen próbálkozást követően a naiv sejtek apoptózissal elpusztulnak. A szekunder nyirokszervek között a 9. fejezetben leírt nyirokérrendszer biztosítja az összeköttetést; kivétel a lép, amelyre a továbbiakban térünk vissza.

A szekunder nyirokszervek

A szekunder nyirokszerveknek egymástól eltérő szerkezetük van, de bizonyos szerveződési alapelveik közösek. Mikroarchitektúrájukban a B- és a T-sejtek saját zónáikban elkülönülten helyezkednek el, ahonnan csak az antigénnel való találkozás során mozdulnak ki. Ezekben a zónákban a B-, ill. a T-sejt működését támogató más sejtek is helyet foglalnak. A rendezettség alapját a struktúra stabil elemei (főként a stromasejtek) által szecernált különböző kemokinek, továbbá az immunsejtek kemokin- és adhéziós receptorai képezik. Ezek irányítják a megfelelő „fészek”-be a nyirokszervbe lépő B- és T-sejteket és a dendritikus sejteket. Ez a kompakt elhelyezkedés az alapja a szervezetbe került antigének és az ezekkel reagáló, valójában nagyon kis számú B- vagy T-sejt sikeres találkozásának. A találkozást követően az antigénnek megfelelő lymphoid sejtpopuláció létszáma hatalmasan megnövekedik (klónexpanzió): ennek tünete, hogy fertőzések esetén a felületes nyirokcsomók, továbbá a lép tapinthatókká válnak.

A nyirokcsomók és a nyálkahártyákhoz asszociált nyirokszövet (MALT)

A nyirokcsomók a nyirokerek útjába csatolt, testszerte elhelyezkedő, tokkal körülvett képződmények (26-13. ábra). A bevezető nyirokereken (vas afferens) keresztül lépnek be a nyirokcsomó állományába egyrészt azok az antigénprezentáló sejtek (dendritikus sejtek, macrophagok), amelyek a szövetekben antigéneket vettek fel, másrészt azok a naiv lymphoid sejtek, amelyek őrjáratuk során más szekunder nyirokszervben még nem találkoztak a nekik megfelelő antigénnel, így „újból próbálkoznak”. A sikertelenül próbálkozó naiv lymphocyták az elvezető nyirokereken (vas efferens) keresztül térnek vissza a nyirokérrendszerbe. (A nyirokérrendszer végül is a vérkeringésbe vezeti vissza a szekunder nyirokszervekből érkező lymphoid sejteket, l. a 9. fejezetet.) A vérből származó lymphocyták belépési helye a kapillárisokat követő, speciális felépítésű posztkapilláris venulák (HEV, high endothelial venules). Ezek endothelsejtjei receptoraik segítségével léptetik a nyirokcsomóba a lymphoid sejteket.

A nyirokcsomóktól szerkezetileg és „logisztikailag” (azaz a sejtek és az antigének bejutását tekintve) különböznek azok a nyiroksejthalmazok, amelyek a fertőzések behatolásának egyes kapuiban, a légutakban és az emésztőtraktusban az epithelsejtek alatt helyezkednek el. Ezeket gyűjtőnéven „nyálkahártyához asszociált nyirokszövet”-nek (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) nevezték el. A nyálkahártya nyirokszervecskéinek nincs tokja, a lymphoid sejtek közvetlenül a lument bélelő hám alatt helyezkednek el, így az antigének a nyálkahártyát fedő epithelsejteken keresztül (és nem a nyirokutakon) jutnak el a lymphoid halmazokhoz (ennek részleteire a fejezet végén térünk vissza). Ezekben a mikroszervekben, hasonlóan a nyirokcsomókhoz, elkülönülve helyezkednek el a B- és a T-sejtek. Eltér viszont a szervecskék kapcsolata a nyirokérrendszerrel. Hiányoznak az odavezető nyirokerek. A dendritikus sejtek közvetlenül érintkeznek a lymphoid sejtekkel, vagy a szöveteken belül vándorolva érik el azokat. A vérkeringésből származó lymphoid sejtek a posztkapilláris venulákból kilépve alakítják ki a fészkeket, ahol aktiválásuk, majd proliferációjuk megtörténhet. Hasonlóan a nyirokcsomókhoz, a lymphoid sejtek az elvezető nyirokereken keresztül hagyják el a nyirokszövetet.

26-13. ábra. Nyirokcsomó vázlatos szerkezete

Nem állandó („tercier” vagy „ectopiás”) nyirokszervek

Szemben a fejlődés során meghatározott lokalizációjú szekunder nyirokszervekkel, az ún. tercier nyirokszervek megjelenése esetleges. Krónikus fertőzéseket kísérő vagy autoimmun eredetű gyulladások helyszínén, továbbá szerv/szövettranszplantációt követő kilökődés (allograft rejekció) során a tartós (perzisztáló) antigéninger hatására krónikus gyulladás alakul ki. Itt lymphoid sejtek (főként T-sejtek), dendritikus sejtek, macrophagokk és különböző stromasejtek halmozódnak fel, és belőlük a nyiroktüszőkre emlékeztető, organizált struktúrák (granulomák) alakulnak ki, amelyekben a B- és a T-sejtek hasonlóan különülnek el, mint a szekunder nyirokszervekben (lymphoid neogenezis). A sejtek irányított vándorlásának mozgatói a különböző gyulladásos (proinflammatoricus) citokinek és kemokinek. A gyulladásos szövetben magas endothelsejtes venulák alakulnak ki, amelyek lehetővé teszik a felsorolt sejtek kilépését a szövetbe. Ezzel teljessé is válik a tercier nyirokszerv kialakulása, ahol intenzíven folyhat az antigének és az arra specifikus lymphocyták találkozása.

A lép

A hasüregben elhelyezkedő lép a legnagyobb méretű szekunder nyirokszerv. Míg a nyirokcsomók és a nyálkahártyákhoz asszociált nyiroksejt halmazok a behatolási kapuk őrizetét végzik, a lépben a vérbe jutott mikroorganizmusok felderítése folyik. A lépnek jelentős szerepe van a különböző általánosult fertőzések leküzdésében. Ez a szerv kívül esik a nyirokerek rendszerén (azaz nincsenek afferens vagy efferens nyirokerei), kapcsolatát az immunsejtekkel csak a vérkeringés biztosítja. A lép saját dendritikus sejtjei felveszik a vérbe jutott fertőző mikroorganizmusokat, de ez utóbbiakat a vérben magában csekély számban jelen lévő dendritikus sejtek is a léphez szállítják.

A tokkal burkolt lépben nagyszámú sejtfészek helyezkedik el. A sejtfészkek egy része fehér pulpa, más része vörös pulpa elnevezést kapott. A fehér és a vörös pulpa anatómiai elhelyezkedését legegyszerűbben a lépbe lépő artéria faágszerű elágazásai alapján követhetjük (26-14. ábra).

A fehér pulpa lymphoid fészkei a kisméretű centrális arteriolák körül helyezkednek el. A fehér pulpa mikroarchitektúrája emlékeztet a nyirokcsomókéra: a T- és a B-sejtek elkülönültek. A szegregációért, a T- és a B-sejtek irányításáért, ill. helyben tartásáért az egyes zónákban kifejeződő kemokinek és a lymphoid sejteken időlegesen kifejeződő kemokinreceptorok felelősek. Az artéria közvetlen környezetében helyezkednek el a T-sejtek (periarterioláris lymphoid hüvely), amelyek itt találkoznak az antigént szállító dendritikus sejtekkel. A centrális arteriolák további elágazásai nem kapillárisokba, hanem vénás (ún. marginális) sinusoidokba mennek át. A folliculusokba tömörült B-sejtek a periarterioláris hüvely és a sinusoidok között helyezkednek el. Azok a B-sejtek, amelyek megtalálták antigénjüket, oszlási klónt képeznek, ami mikroszkópos képen mint csíracentrum (centrum germinativum) jelenik meg.

A fehér pulpa külső határán van a macrophagokból és B-sejtekből álló marginális zóna. (A marginális zónában és a folliculusokban eltérőek a B-sejtek!) A marginális zóna határolja el a fehér pulpát a vénás sinusoidokból, kötőszöveti sejtekből és macrophagokból álló vörös pulpától. A marginális zónán keresztül jutnak a vérkeringésből kilépő lymphoid sejtek és dendritikus sejtek a fehér pulpába. A marginális zóna B-sejtjei fedezik fel a vérbe jutott patogének antigénjeit, plazmasejtekké alakulnak és antitestképzésbe kezdenek (l. a fejezet további részét). Meghatározott fertőzések esetén a fertőző mikroorganizmusokat a marginális zóna macrophagjai veszik fel.

26-14. ábra . A lép vázlatos szöveti szerkezete

Az effektor T-sejtek

A thymust elhagyó és a szekunder immunszervekben majd ideiglenes otthonra lelő naiv T-sejtek még nem képesek effektorműködésre. Egészen addig, amíg nem találkoznak a számukra specifikus antigénnel, részt vesznek az említett lymphocyta-őrjáratban: a vérárammal eljutnak a szekunder nyirokszervekbe, ott „homing” receptoraik segítségével egy ideig megtelepszenek, majd – amennyiben nem találkoztak antigénjükkel – az efferens nyirokutakon keresztül elhagyják ideiglenes tartózkodási helyüket. A naiv T-sejtek hosszú élettartamúak, nem proliferálnak, azonban fennmaradásuk feltétele, hogy állandóan meghatározott citokinszignálokat kapjanak.

A legelső találkozás a specifikus, számukra szabályosan felkínált antigénnel a naiv sejteket 3-4 nap alatt effektor T-sejtekké alakítja át. Az antigénnel – és egyidejűleg más ligandokkal – való kapcsolódás megváltoztatja a sejt transzkripciós folyamatait, citokinek expresszálódnak, egyes sejtmembránreceptorok expressziója megindul, más receptoroké visszaszorul. Ennek lesz következménye, hogy a naiv és az aktivált T-sejt kemokinreceptor-profilja jelentősen eltér, és míg a naiv sejt ideiglenesen rögzül a nyirokszervekben, az effektorrá vált T-sejt elhagyja azt. Egy korai és feltűnő következmény a meginduló sejtosztódás, az antigénnel reagáló T-sejtek száma megnő (klonális expanzió). Az expanzió mértéke különbözik a CD8+- és a CD4+-sejtvonalakban: míg az effektorműködésben közvetlenül szereplő CD8+-sejtek száma egy hét alatt százezerszeresére is fokozódhat, a CD4+-sejteké mindössze néhány ezerszeresére növekszik.

A citotoxikus T-sejtek (CTL)

A citotoxikus (CD8+) T-sejtek az intracelluláris kórokozók eradikálásában közvetetten vesznek részt, azáltal, hogy a kórokozók létfeltételeit biztosító megbetegített sejteket (ill. daganatosan elfajult sejteket) elpusztítják. (Emlékezzünk rá, az intracelluláris antigéneket MHC I-glikoproteinek prezentálják, amelyek CD8+-T-sejtekhez kapcsolódnak.) A CTL sejt-sejt kapcsolatba lép az antigént bemutató, „elpusztításra kiszemelt” célsejttel (target-cell). A célsejtjéhez kötődött CTL-ből exocytosissal kiszabadulnak a granulumokban tárolt fehérjék, amelyek közül a perforin a célsejt felszínén polimerizál, és „lyukat üt” a membránba. A granzim nevű enzim bekerül a célsejtbe, és aktiválja annak saját proteolitikus enzimeit, a kaszpázokat. A plazmamembrán pusztulási (death-) receptorainak aktiválásával megindul a programmozott sejthalál, az apoptózis. [Azonos mechanizmussal pusztítják el az NK-sejtek is a (többnyire daganatosan átalakult) célsejtjeiket.] Az elpusztított sejtek maradványait végül a környező macrophagok veszik fel, és bontják teljesen le.

A CD4+-sejtek szubpopulációi

A CD4+-T-sejtek az adaptív immunreakciók effektorfázisának szereplői: egyrészt szignálmolekulák jelennek meg membránjukban, és sejt-sejt kölcsönhatással irányítják az immunműködést, másrészt citokineket választanak el, és ezek parakrin mediátorként hatnak a környező sejtekre. A CD4+-T-sejtek különböző sejtvonalakkal állnak funkcionális kapcsolatban, és a sokrétű funkciót több szubpopuláció látja el. Jelenleg négy CD4+-T-sejtvonal (Th1, Th2, Th17 és Treg) léte és működése jól körvonalazott. A négy sejtvonal közül három, a Th1, a Th2 és a Th17 aktiváló funkciót lát el, a Treg (reguláló sejtek) pedig a specifikus immunfolyamatokat fékezik, akadályozzák az indokolatlan vagy túlzott mértékű aktiválódást. A Th1, a Th2 és a Th17 vonalak mindegyikének meghatározott kórokozókkal szembeni védekezésben van szerepe.

A fejezet előző részében leszögeztük, hogy a thymocyták CD8+, ill. CD4+ irányú elköteleződése a thymusban folyik. Ez az elköteleződés az antigénnel való találkozás (TCR-pMHC interakció) és az antigént prezentáló sejtek citokinszekréciójának következménye. Az antigént prezentáló sejtek (továbbá egyes „őrszem” funkciójú NK-sejtek) ugyanis a megjelent kórokozó szerint differenciálva szekretálják a citokineket; a Th1, Th2 és Th17 irányban való differenciálódás a citokinprofilnak megfelelően folyik.

A Th1-sejtek által elválasztott citokinek a phagocytákat aktiválják, és fokozzák a mononukleáris phagocytákban a kórokozók elpusztítását. Ezek a citokinek a többi antigénprezentáló sejtre is hatnak, és ezáltal közvetve segítik elő a különböző T-sejtek reakciókészségét. A Th2-sejtek az eozinofil granulocyták és a szöveti hízósejtek működésébe szólnak bele. Citokinjeik részben közvetlenül aktiválják az eozinofil sejteket, részben azonban a B-sejtekben izotípusváltást hoznak létre, IgE-antitest termelődik, és ez utóbbi mind az eozinofil, mind a hízósejtek aktiváló tényezője. Ezek a mechanizmusok a férgek elleni védekezés fontos tényezői. A Th17-sejtek (nevüket az általuk termelt citokintől, az IL-17-től kapták) citokinjei gyulladásos mediátorok; egyes bakteriális és gombás fertőzések leküzdésében játszanak szerepet, aktiválásuk neutrofil granulocyták és mononukleáris sejtek megjelenését eredményezi. A Th17-sejtek túlműködése állhat egyes autoimmun megbetegedések hátterében. A Treg-sejtek (nevüket a „regulátor” szerep alapján kapták) gyulladást mérséklő hatásúak, voltaképpen a másik három Th-populáció ellen működnek, ezzel biztosítják, hogy az immunreakciók ne ártsanak a gazdaszervezetnek.

A Thelper-sejtek és a macrophagok interakciói

A szekunder nyirokszervekben aktivált Thelper-sejtek a vérkeringés útján jutnak el a test minden részébe. Ott, ahol a megbetegítő mikroorganizmusok áttörték a szervezet védelmi vonalát, a természetes immunrendszer már megindította a fejezet előző részében ismertetett reakcióit. Ennek következménye a gyulladásos reakció, a helyi endothelsejtek és dendritikus sejtek aktiválódása, macrophagok és granulocyták bevándorlása a megtámadott szövetbe. A vérárammal odaérkező aktivált Thelper sejtek is bekapcsolódnak a védekezésbe. Amikorra a gyulladás helyszínére érkeznek, a macrophagok már megkezdték a kórokozók fagocitózisát és a reaktív oxigénintermedierek, nitrogén-monoxid és származékai, hidrolitikus enzimek segítségével a fagocitált mikroorganizmusok leküzdését a phagolysosomákban. A Thelper-sejtek sejt-sejt interakcióval és citokinjeikkel teljesen aktiválják az addig csak részlegesen aktivált macrophagokat, fokozódik az oxigénintermedierek, az NO és a hidrolitikus enzimek keletkezése, és ezzel a fagocitált baktériumok elpusztítása. A hatékony immunválaszhoz szükség van a Thelper-sejtek és a macrophagok együttműködésére.

Az ún. „késői hiperszenzitivitási reakció”

A Th1-sejtek szerepét a celluláris immunreakciókban meggyőzően mutatta ki annak a 20. század eleje óta ismert reakciónak az elemzése, amit eredetileg „késői hiperszenzitivitás”-nak (delayed hypersensitivity) neveztek el (és ami a maga idejében jelentős szerepet játszott a tuberkulotikus fertőzés diagnosztikájában). A reakció lényege, hogy ha intracutan injekcióval egy antigénnel szenzibilizált egyén bőrébe juttatjuk az antigént (pl. a tuberkulózisbacilus kivonatát, a tuberkulint), 24-48 óra múlva a bejuttatás helyén bőrpír, kemény duzzanat keletkezik. Szövettani vizsgálattal kimutatható a lymphoid sejtek (ma már tudjuk hogy Th1-sejtek) és macrophagok felszaporodása (pozitív tuberkulinreakció, ami szenzibilizált állapotot, régi vagy friss fertőzöttséget jelzi). Az antigént a bejuttatás helyén lévő dendritikus sejtek és macrophagok veszik fel, bemutatják a vizsgált egyén egyébként is mozgásban lévő Th1-sejtjeinek, azok aktiválódnak, a felszabaduló kemokinek további sejteket vonzanak az antigénbejuttatás helyére, és múló (24-48 óráig tartó) lokális gyulladás alakul ki.

A B-sejtvonal és az immunglobulinok (antitestek)

A fejezetben már ismertettük az immunglobulinok (Ig) vázlatos szerkezetét (l. a 26-11. ábrát). Valamennyi Ig-izotípus építőköve az Ig-monomer: ennek egyik végén, a variábilis szakaszon helyezkedik el az antigénkötő régió (Fab, fragment antigen-binding), míg az ellentétes végén, a konstans szakaszon azok a domének, amelyekkel az antitest az effektorsejtekhez vagy -molekulákhoz kapcsolódik (Fc, fragment cristalline). A szekretált immunglobulinok (IgA, IgE, IgG és IgM) fő funkciója a mikroorganizmusok vagy termékeik ártalmatlanná tétele. Ennek az immunglobulinok két különböző mechanizmussal tesznek eleget. Az egyik lehetőség, hogy az Fab-doménnel az antigénhez kapcsolódnak, ezzel kikapcsolják az antigént hordozó mikroorganizmus patogenitását, vagy az általa termelt toxint semlegesítik (neutralizálás). Ezekben az esetekben az Fc-doménnek nincs effektorfunkciója. (Ezt aknázták ki az 1890-es években von Behring és munkatársai, amikor a diftériabacilus és a tetanuszbacilus toxinját a betegnek adott antitoxikus immunsavóval semlegesítették.) A másik lehetőség során is az első lépés az immunglobulin Fab-doménjének az antigénhez kapcsolódása. Ezt követi az Fc-domén kapcsolódása vagy valamelyik effektorsejt (granulocyta vagy mononukleáris phagocyta vagy NK-sejt) Fc-receptorához – ezzel aktiválódik a sejt –, vagy az antigén-immunglobulin komplex a komplementrendszert aktiválja (a komplementaktiválásnak ezt az ún. klasszikus útját a fejezetben már ismertettük). Ebben az esetben az antigén-immunglobulin-komplement(fragmentum) hármas komplexe szerepel az eliminációban.

Az Ig-monomerek divalensek, két antigénkötőhellyel rendelkeznek; az IgG és az IgE molekulák monomer formában fordulnak elő, egy molekula két epitóp megkötésére képes. A légutak és az emésztőtraktus nyálkahártyájában szekretált IgA általában dimer, így négy epitópot köthet meg, a pentamer IgM pedig összesen tíz epitópot is megköthet. [Az alábbiakban nem térünk ki a szekretált immunglobulin-osztályok (IgA, IgE, IgG, és IgM) egyes alcsoportjai közötti szerkezeti és funkcionális különbségekre.]

Fc-receptorok

Az IgG, IgA és IgE antitestek hatásaik egy részét a célsejtek membránjában lévő Fc-receptorokhoz kötődve fejtik ki. A receptorok elnevezésében az Ig nehéz láncának görög betűs neve szerepel (IgA-receptor = FcαR, IgG-receptor = FcγR és IgE-receptor = FcεR). A receptorok affinitása az antigént nem kötött IgG és az IgA iránt alacsony, ezért antigénmentes állapotban kevés Ig-t kötnek, és nem indul meg a jelátalakítás. Ha azonban az IgG vagy IgA antitestek antigént kötöttek, és az antigén-Ig komplexek egymás irányába mozdítják el a receptorokat (klaszterképzés, „keresztkötés”, cross-linking), megindul a jelátalakítási kaszkád.

Az FcγR-től és az FcαR-től különbözik az FcεR egyik fajtája, a hízósejteken és a bazofil granulocytákon található magas affinitású IgεRI, amely az antigént nem kötött IgE-t is kiemelkedően magas affinitással köti. Azok a sejtek, amelyek ezt a receptort hordozzák, megkötik a környezet szabad (azaz antigént nem kötött) IgE-molekuláit, az ún. citofil antitesteket, és az antigén ezt követő megkötése azonnali intenzív reakciót vált ki (ún. I. -típusú azonnali túlérzékenységi reakció, l. a továbbiakat).

A phagocyták Fcγ-receptorai

Az előzőekben ismertettük, hogy a professzionális phagocyták (neutrofil granulocyták és mononukleáris phagocyták) önmagukban is képesek egyes mikroorganizmusok kismértékű fagocitózisára és elpusztítására (veleszületett immunreakció). Ezt a képességet a mikroorganizmusok antigénjeivel reagáló, azokat beborító IgG antitestek jelentősen fokozzák (opszonizálás). A phagocyták membránjában FcγR-t találunk, és amennyiben az antigénhez kapcsolt IgG antitestek „összeszedik” az FcγR-molekulákat (keresztkötés, l. előbb), megindulnak a phagocyták intracelluláris jelátviteli folyamatai. Ezek egyik következménye a fagocitózis meggyorsítása, egy másik következmény pedig azoknak a sejten belüli folyamatoknak a fokozása, amelyek hozzájárulnak a kórokozók ártalmatlanná tételéhez: aktiválódik a fagocitataoxidáz, nő a reaktív oxigénintermedierek termelése, a granulumokból felszabadulnak a kórokozókat károsító fehérjék és lebontó enzimek.

Az Fc-receptorok szerepe a férgek eliminációjában

A férgek (helminthes) soksejtű állati paraziták, amelyek méretüknél fogva nem alkalmasak fagocitózisra, de az eozinofil granulocyták által kiválasztott anyagok képesek a férgeket károsítani, kedvező esetben elpusztítani. Az IgG és az IgA megkötik a féregantigéneket, az antigén-antitest komplex az eozinofil granulocytákon lévő FcγR- és FcαR-hoz kapcsolódva megindítja a jelátvitelt, ezzel a sejt kiüríti a raktározott, férgekre toxikus fehérjéket. A hízósejtek és a bazofil granulocyták Fcε-receptorainak antitestkötésére megindul a mediátorok lassú felszabadulása a sejtekből (szakaszos felszabadulás, szakkifejezéssel „piecemeal”, megkülönböztetésül a masszív mediátorfelszabadulástól, a degranulációtól). A mediátorok további eozinofil granulocytákat vonzanak, és aktiválják azokat, továbbá proinflammatoricus hatásúak. A simaizmokra kifejtett kontrakciós hatásuk révén elősegítik a férgek eltávozását a légutakból és a tápcsatornából.

A komplementaktiválás „klasszikus út”-jának szerepe az antitesttel közvetített reakciókban

A komplement a törzsfejlődés során előbb jelent meg, mint az adaptív immunitás. A további evolúcióval – megtartva már ismertetett eredeti funkcióját – kapcsolatba került az adaptív immunitással, így szerepe kibővült, a specifikus immunreakcióknak is részese lett. Az antigén-antitest reakció során az antigénhez kötött IgM- és egyes IgG-izotípusok képesek aktiválni a komplementet, és ezzel részt venni az antigén eliminációjában.

A komplementaktiválás végső lépése a membránt támadó komplex (MAC, membrane attacking complex) molekulaegyüttesének kiépülése. Ez a komplex – ami továbbra is rögzítve van az antigént hordozó mikroorganizmuson – beépül egyes mikroorganizmusok membránjába, „lyukat üt”, és a baktériumsejt ozmotikus lízisnek esik áldozatul. Sajnos csak kevés mikroorganizmusnak van olyan vékony külső membránja, amely ezt az eliminációs módot hatékonnyá teszi.

A komplementaktiválódás során fragmentumok keletkeznek. A kisebb molekulájú fragmentumok (pl. C3a, C5a) gyulladást kiváltó, proinflammatorickus peptidek, anafilatoxinok; a komplementaktiválódás helyén gyulladásos reakció alakul ki. A fragmentumok receptorai megtalálhatók a hízósejteken, a bazofil granulocytákon, a neutrofil granulocytákon, a mononukleáris phagocytákon és az endothelsejteken. A fragmentumok a hízósejteken és a bazofil granulocytákon masszív degranulációt, anafilaxiás reakciót váltanak ki (l. a továbbiakat); vazoaktív mediátorok (pl. hisztamin) szabadulnak fel.

A phagocytákon megtalálható komplementreceptorok közvetítik az IgM-antitesthez kötött kórokozók fagocitózisát. Az antigén-komplement-komplementreceptor együttese fokozza a fagocitózist, e mellett aktiválja a phagocyták antigéneliminációs reakcióit.

Az NK-sejtek

Az NK-sejtek („természetes ölő”, natural killer) ugyan az adaptív immunrendszerhez tartozó T-sejtekkel együtt a thymusban differenciálódnak, de működésük a természetes immunrendszerhez kapcsolódik, annak részben őrszemei, részben effektorsejtjei. Az NK-sejtek folyamatosan cirkulálnak a vér, a nyirokrendszer és a szövetek között, közben felfedezik azokat a „deviánssá” vált sejteket, amelyeket vírusfertőzés vagy daganatos transzformáció módosított. A felfedezést elhárító reakció követi, ennek két változata van: vagy citokinek/kemokinek szabadulnak fel, amelyek „elhárító specialistákat” aktiválnak, vagy az NK-sejtek közvetlen sejt-sejt kontaktussal eliminálják a „deviáns” sejtet („killerfunkció”). Effektorműködésük fő színterei a megtámadott szövetek, ill. a környező nyirokszervek.

Az NK-sejtek citotoxicitásának közvetlen módja sejt-sejt kontaktus kialakítása a „deviáns” sejttel: az aktivált NK-sejtekből kiszabaduló fehérje, a perforin kilyukasztja a membránokat, és a nyíláson keresztül a célsejt belsejébe jutnak azok az enzimek (granzimek), amelyek végül elpusztítják azt. A közvetett mechanizmusban az NK-sejt a célsejt apoptózisát indítja meg. Nagyon lényeges különbséget jelent azonban az NK- és az adaptív immunrendszerhez tartozó T-sejtek között az immunválasz bekövetkezésének gyorsasága. Míg a T-sejtekben az aktiválódást követően napokat-heteket vesz igénybe az immunválasz (a klón proliferációja, a citokin gének transzkripciója és transzlációja és a „gyilkos” molekulák megjelenése), az NK-sejtekben a szükséges molekulák készen „rendelkezésre állnak”, a beavatkozás úgyszólván azonnali. Az NK-sejtekből perceken belül megindul azoknak a molekuláknak a kiáramlása, amelyek a sejt líziséhez vezetnek. Az NK-sejtek a védekezés első vonalát jelentik.

Az NK-sejtek az általuk termelt cito- és kemokineken keresztül aktív részesei a kialakuló gyulladásos reakciónak. Az NK- és a dendritikus sejtek között kölcsönös (reciprok) aktiválás folyik: az aktivált NK-sejt érésre készteti a dendritikus sejtet, az aktivált dendritikus sejt működésre serkenti az NK-sejtet.

Az NK-sejtek effektorsejtjei az antitestdependens sejtközvetített citotoxicitásnak (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), amely voltaképpen adaptív immunreakció. Az antigénhez kapcsolódott IgG-antitestek a komplex Fc-szakaszával kapcsolódnak az NK-sejten lévő Fc-receptorhoz, ezzel aktiválják az NK-sejt citotoxikus funkcióját. Az NK-sejtből kiszabaduló perforin és granzim az antitestet hordozó sejt (baktérium vagy hibás transzfúzió során a recipiensbe került vörösvérsejt) lízisét okozza.

Primer és szekunder immunválasz

Ha a szervezet először találkozik valamely antigénnel, az adaptív primer humorális immunválasz csak mintegy 2 hét múlva lesz számottevő. Ennyi időre van szükség, hogy megtörténjék az antigén feldolgozása, az antigénprezentálás, a klonális proliferáció, a B-sejtek átalakulása plazmasejtekké és az antitestszintézis. Az immunválasz kvantitatív követésére az Ig-szint alkalmas; primer immunválasz esetén ez a szint csak megkésve és mérsékelten emelkedik.

Az antigénnel való ismételt találkozás esetében a bekövetkező szekunder immunválasz sokkal gyorsabban, napok alatt fejlődik ki. Az Ig-szint gyorsabban és jelentősen magasabbra emelkedik, mint a primer immunválasz esetén. Ennek oka, hogy az antigén megjelenése elsősorban a már jelen lévő memóriasejteket aktiválja. Ezzel párhuzamosan folyik a klonális proliferáció is, ami az immunválasz intenzitását még tovább emeli.

A behatolási „kapuk” immunvédelme

A szervezet a bőrön és a nyálkahártyákon keresztül nagy felületen érintkezik mikroorganizmusokkal, amelyek között ártalmatlanok és potenciálisan kórokozók is vannak. A különböző, a külvilág felé nyitott szervrendszerek nyálkahártyája és a bőr egyaránt behatolási kapukat jelentenek a mikroorganizmusok részére. A betegségekkel szembeni védelmet a behatolási kapuk lokális immunreakciója szolgája. Ha a kórokozók lokális feltartóztatása nem sikerül, a fertőzés általánosul, és kimenetele kétségessé válik.

A tápcsatorna immunvédelme

A tápcsatorna lumenében, elsősorban a vékony- és a vastagbélben állandóan velünk együtt élnek mikroorganizmusok, ún. kommenzális (szó szerinti fordításban „velünk egy asztalnál étkező”), mintegy 1000 különböző fajt képviselő szimbionta baktériumok. (A tápcsatorna hosszmetszetét tekintve a „lakosság” eltérő, más mikroorganizmusokat találunk, ill. nem találunk a száj- és garatüregben, a vékony- és a vastagbélben.) A bélrendszer kolonizációja („gyarmatosítás”) a születés után kezdődik, a teljes kommenzális flóra évek alatt alakul ki. A mikrobiális flóra – jelenlegi elnevezéssel mikrobionta vagy mikrobios – nélkülözhetetlen a gazdaszervezet számára. A mikroorganizmusok hozzájárulnak a bekerülő tápanyagok egy részének lebontásához, szükséges anyagokat (pl. K-vitamint) szintetizálnak. Minthogy számbelileg sokszoros túlsúlyban vannak, rontják az alkalmanként bekerülő patogének életfeltételeit, elvonják tőlük a szükséges anyagokat. Ugyanakkor a sokbilliós nagyságrendű baktériumflóra, amelyet a bélben csak egyetlen hámsejtsor választ el a szervezet „belvilágától”, állandó fenyegetést is jelent a gazdaszervezetnek: ha ezek a baktériumok bejutnak a hámsejtsor mögé, fertőzés, helyi gyulladás és bacteriaemia jöhet létre.

Ezt a filogenezis során hosszú időszak alatt kialakult szimbiózist jellemzi, hogy a szimbionta mikroorganizmusok nélkülözhetetlenek a helyi immunrendszer kifejlődéséhez és napi „karbantartásához”, mintegy „készenlétben tartják” a rendszert a patogénekkel szembeni fellépésre. Erre a következtetésre a „csíramentes” (germ-free) kísérletes modell szolgáltatott bizonyítékot. Ebben a modellben az ivadékokat császármetszéssel hozzák világra, és steril környezetben tartják, sterilizált táplálékot kapnak. Az állatokban sem a védekezésben kulcsszerepet játszó bélhámsejtek, sem a bél immunsejtjei nem fejlődnek megfelelően, pl. a B-sejt/plazmasejt rendszerben alig képződik IgA; a csíramentes állatok mesterséges fertőzés esetén védtelenek. A B-sejt/plazmasejt rendszer csak a mikrobionta kialakításával áll helyre.

Az alábbiakban a tápcsatorna alsó szakaszaival, a vékony- és a vastagbéllel foglalkozunk. Ezeket a szakaszokat egymással érintkező, egyetlen sorban elhelyezkedő epithelsejtek bélelik. A bélhámsejtek közé ékelődnek a mucinokat elválasztó kehelysejtek (goblet cells) és az antimikrobiális peptideket elválasztó Paneth-féle sejtek (26-15. ábra). (A fejezet elején említettük, hogy az epithelsejtek patogénfelismerésében NOD1, a Paneth-féle sejtekében NOD2 receptorok szerepelnek.)

A tápcsatorna immunvédelmében központi szerepe van az epithelsejteknek, amelyek egyrészt – ugyan korlátozott – fizikai záróréteget (barriere-t), másrészt aktív védelmet is jelentenek. Az epithelsejtek PRR-ekkel rendelkező, multifunkcionális sejtek, amelyek információt közvetítenek a bélflóráról, az ebben esetlegesen megjelenő patogénekről a környezetüknek. A záróréteg funkciót kiegészítik az epithelsejteket luminalisan borító szekrétumok. A mucinréteg viszkózus és nehezen átjárható „sapka” az apicalis membrán felett, ezzel csökken a baktériumok és az epithelsejtek közötti érintkezés. Az epithelsejtek és a Paneth-féle sejtek antimikrobiális peptideket is elválasztanak, amelyek tönkreteszik a baktériumok burkát. (Az epithelsejtek szerepére az IgA lumenbe juttatásában a továbbiakban térünk vissza.) A felsorolt tényezők ugyan megnehezítik mind a mikroorganizmusok bejutását a lamina propriába, mind találkozásukat az ott lévő immunsejtekkel, de ezt nem teszik teljesen lehetetlenné.

A vékonybél jellegzetes képződményei a nyiroktüszőkből, perifollicularis areából és dendritikus sejtekből álló Peyer-plakkok. (A vastagbélben és a vékonybél azon szakaszán, ahol a nyiroksejtek nem alakítanak ki Peyer-plakkokat, szoliter nyiroktüszők képviselik az adaptív immunrendszert.) A Peyer-plakkok felett, az epithelsejtek között helyezkednek el csoportosan vagy elszórtan a dendritikus és lymphoid sejtekkel funkcionálisan kapcsolódó M-sejtek (microfold cell). A bélflóráról szóló információ részben az M-sejteken keresztül jut el transcytosissal a dendritikus sejtekhez (lumen → lamina propria irányú transzport). A dendritikus sejtek vagy helyben adják át az értesülést az ottani T- vagy B-sejteknek, vagy a felvett baktériumokkal együtt a bél nyirokerein keresztül a mesenterialis nyirokcsomókba vándorolnak. (A szimbionta baktériumok ennél nem is jutnak tovább, a patogének azonban elterjedhetnek az egész szervezetben.) A dendritikus sejtek azonban más módon is értesülhetnek a bélflóráról: az érintkező enterocyták között a dendritikus sejtek nyúlványai felérnek a lumenig, ahol a rajtuk lévő PRR-ek jelzik a lumenben megjelenő PAMP-okat.

Az elsődleges védelmi vonalon átjutó mikroorganizmusok egy részét a lamina propria macrophagjai „veszik gondjukba”, fagocitálják és elpusztítják azokat. (A virulenciafaktorokkal rendelkező baktériumokat a bél macrophagjai nem képesek elpusztítani.) Az áttörés helyén megsérült epithelréteget az odavándorló macrophagok – a belőlük kiáramló növekedési faktorok segítségével – hozzák helyre.

A bél immunvédelmében jelentős szerepe van a bél B-sejtjeinek és a helyi plazmasejtek által szintetizált IgA-nak. Az IgA legnagyobb része magában a bél lamina propriájában lévő plazmasejtekben keletkezik, de a B-sejt → plazmasejt átalakuláshoz – fizikai értelemben is – hosszú út vezet. A mikroorganizmusok által küldött molekuláris „üzenetek” következtében a helyi B-sejtek – a dendritikus sejtekből származó kemokinek hatására – elhagyják a bélnyálkahártyát, és a mesenterialis nyirokcsomókat is útba ejtve a nyirokérrendszeren és a vérkeringésen keresztül ismét eljutnak a bél lamina propriájába. Ott „hazatalálási receptoraik” segítségével megtelepednek, és plazmasejtekké (vagy B-memóriasejtekké) differenciálódnak. (Ez magyarázza, hogy a helyi antigéningerekkel, lokálisan kiváltódó immunitás az egész bélrendszerre kiterjed.)

26-15. ábra . A bélnyálkahártya immunvédelmének elemei . DC: dendritikus sejt; M-sejt: microfold cell

A szekretáló plazmasejtben a monomer IgA molekulák a monomereket összekötő peptiddel (J-lánc) dimerré alakulnak (secretory IgA, sIgA). Az sIgA már alkalmas arra, hogy egy szekréciós folyamat kijuttassa a bél lumenébe: a bélhámsejtek basolateralis membránjában elhelyezkedő receptor a J-láncon keresztül megköti az sIgA-t, ami ezt követően receptormediált endocytosissal a sejt belsejébe kerül. A sejten átjutva a luminalis membránon leválik (és lebomlik) a receptor, ezzel az IgA kijut a lumenbe (transcytosis). Az sIgA nagy affinitással kötődik a toxinokhoz (ezzel közömbösíti azokat), továbbá a patogén mikroorganizmusokhoz (beleértve egyes vírusokat is); kis affinitással köti a kommenzális baktériumokat, de ezzel is megakadályozza azok áthatolását a bélhámon (immunkizárás, immune exclusion). Mivel az sIgA kötődik a nyálkahártyát fedő mucinhoz is, ebben a rétegben fixálja a mikroorganizmusokat. A lamina propriában maradó IgA molekulák megkötik és opszonizálják a hámsejtsoron átjutott baktériumokat.

A légzőrendszer immunvédelme

A légzőrendszer az immunsejtek elhelyezkedése szempontjából három szakaszból áll. A legfelső szakaszt az orrnyálkahártya és a garat jelenti: itt az epithel alatt a submucosában nagyon sok nyiroktüsző található; a garatban az ún. lymphaticus garatgyűrű (tonsillae palatinae, tonsilla pharyngea és az anatómiailag kevéssé körülhatárolt tonsilla lingualis) szekunder nyirokszervek láncolata.

A bronchusokban (vezető zóna) fertőzésmentes állapotban nem találunk organizált nyirokszövetet. A nyálkahártya felszínét mucin és helyben elválasztott IgA borítja, amit a nyálkahártya csillós hámsejtjei folyamatosan felfelé „söpörnek” (mucociliaris clearance), ezzel tartva távol az alveolusoktól a belégzett mikroorganizmusokat. Az epithelsejtek közötti, továbbá a lamina propriában elhelyezkedő dendritikus sejtek és az utóbbi macrophagjai mint „őrszemek” jelzik az elszórtan elhelyezkedő lymphoid sejteknek az antigéneket. A lymphoid sejtek között sok az IgA-t termelő plazmasejt. Fertőzésekre (elsősorban légúti vírusfertőzésekre) a bronchusok elágazásainál rövid idő alatt megjelenik az „indukált, bronchusokhoz asszociált nyirokszövet” (iBALT). Felette az epithelsejtek hasonlóan alakulnak át, mint azt a bél Peyer-plakkjainál ismertettük.

A gázcsere zónára (a légutak mélyén) más felépítés jellemző. Az alveolushám a gázcserében szereplő 1. típusú és a szekrécióban aktív 2. típusú pneumocytákból áll, az alveolusok terébe „felderítő” dendritikus sejtek nyúlnak. Az alveolusok lumenében – azaz az epithelsejtek felett – alveolaris macrophagok helyezkednek el. Ezek szerepe fertőzésmentes állapotban az immunrendszer többi tagjának „lecsendesítése”, a macrophagok ilyen körülmények között funkciót csökkentő mediátorokat szekretálnak. A macrophagok működése patogének megjelenésekor alapjában megváltozik: a szekréciós profil átvált aktiváló hatású mediátorokra. Az aktivált dendritikus sejtek a lokális nyirokcsomókba vándorolnak, ezzel megteremtik a lehetőségét az antigének és a naiv lymphocyták találkozásának (a már említett priming), majd a nyirokereken és a vérkeringésen keresztül jutnak vissza a tüdőbe.

A bőr immunvédelme

A bőr akadályozza meg a felületén mindig jelen lévő mikroorganizmusok behatolását és azok megbetegítő hatását. A bőr védő hatása részben a legfelső réteg átjárhatatlanságának eredménye (passzív védelem), de jelentős a kórokozókat ártalmatlanná tevő aktív védelem is.

Az emberi bőr szövettanilag elkülönülő rétegei a külvilággal határos epidermis, az alatta húzódó bazális membrán és a subcutisszal határos dermis (26-16. ábra).

A többrétegű epidermis főként különböző differenciáltságú keratinocytákból áll. A legalul elhelyezkedő őssejtréteg gondoskodik a keratinocyták folyamatos utánpótlásáról. Az oszlások következtében egyre felfelé tolódó sejtek különböző keratin izoformákat és lipideket szintetizálnak. A legfelszínesebb sejtek (corneocyták) már nem élő sejtek, organellumaik eltűntek. A külvilág felé záró barrier a corneocyták rétege (stratum corneum); a lipid/protein réteg akadályozza a toxikus anyagok és a mikroorganizmusok penetrációját.

Az epidermis aktív védelmében a főszerep a corneocyták alatti, élő keratinocytákra hárul: ezek a támadók jelzéseit felvevő „őrszemek”, amelyek mintázatfelismerő receptorai találkoznak először a potenciális támadókkal. [A veszélyt jelző receptorok (danger receptors) jelzik a fizikai és kémiai ártalmakra – pl. UV-sugárzás – felszabaduló endogén vészjelző molekulákat.] A receptorok ligandkötésére indulnak meg a keratinocyták intracelluláris jelátvivő folyamatai, amelyek következménye proinflammatoricus citokinek, specifikus kemokinek, továbbá antimikrobiális peptidek felszabadulása. A keratinocyták ezek szerint a szervezet legkülső határán elhelyezkedő, stratégiai pozíciójú proinflammatoricus sejtek.

Az epidermis alatt húzódó dermis sejtes állományának nagy részét fibroblastok alkotják. A dermisben az immunsejtek sokkal szélesebb skálája található meg, mint az epidermisben. Ezeket a sejteket vezérlik az epidermisből származó szignálmolekulák; az epidermis és a dermis összehangolt immunrendszert képez (dermalis immunrendszer). Az emberi bőrben normálisan található T-sejtek száma meglepően nagy; ezek nagy része hazataláló (homing) receptorokkal rendelkező memóriasejt. (Az immunsejtek számát tekintve a bőr a nagy immunszervek közé tartozik.) A dermis lymphoid sejtjei nem szerveződnek kompakt sejtcsoportokba; organizált nyiroksejt-csoportok (nyirokcsomók) csak a bőr alatti kötőszövetben találhatók. A bőr T-sejtjeinek nagyobb része Tmemória-sejt, és az antigénnel találkozva rövid latenciával megindítja az immunreakciót. A Thelper-sejtekből származó citokinek nemcsak a dermisben lévő immunsejteket aktiválják, hanem az epidermis keratinocytáiban is fokozzák az antimikrobiális peptidek termelését – az immunreakcióban a rendszer egésze vesz részt.

26-16. ábra . A bőr szerkezete és az immunsejtek elhelyezkedése. DC: dendritikus sejt

Aktív és passzív immunizálás

Aktív immunizáláskor a kórokozó antigénjét – elölt vagy gyengített kórokozót, vagy tisztított antigént – juttatva a szervezetbe immunreakció, és ezzel védettség jön létre. Az immunitás általában 10-14 nap alatt fejlődik ki, és több évig is megmaradhat. Az aktív immunizálás során kialakuló immunreakcióhoz azonban nem elégséges az antigén bevitele. Hosszú ideig értelmezhetetlen volt az a tapasztalat, hogy a sikeres immunizáláshoz további, nem specifikus kísérő anyagok, adjuvánsok bevitele is szükséges (l. előbb). A természetes immunitásról megismert tények magyarázták meg az adjuvánsok hatását: ezek a természetes immunitás receptoraihoz (a fejezetben már megismert PRR-ek) kötődve aktiválják a dendritikus sejteket és a macrophagokat, és ezzel elősegítik a B-sejtek aktiválódását.

Passzív immunizáláskor az antigént vagy állati, vagy ritkábban emberi szervezetbe juttatják, és az abban termelődött immunglobulint adják be fertőzött vagy fertőzési veszélynek kitett emberi szervezetbe. [Ez az immunizálás akkor különös jelentőségű, ha a kórokozó toxint termel; az antitoxin (antitoxikus „savó”) életmentő lehet diftéria- vagy tetanuszbaktérium okozta fertőzésben.] A passzív immunizálás csak néhány hetes védelmet ad. Ez a lehetséges terápia állati eredetű toxinok (pl. kígyóméreg) hatásának semlegesítésére.

A fertőzöttség vagy immunitás kimutatása az antitestek alapján (szerológiai diagnosztika)

A lezajlott fertőzések egy része, továbbá egy előzetes aktív immunizálás nyomot hagy maga után, és mindkettőre – nem elkülöníthetően – a vérben található specifikus antitestek alapján lehet következtetni. A specifikus antitest jelenléte az antigénnel való előzetes találkozás jelzőmolekulája. Nagy jelentősége van az antitest kimutatásának a HIV-fertőzés korai kimutatásában, és ennek alapján történik a terápiában felhasznált vérkészítmények szűrése is.

Az FcεR I közvetítetésével létrejövő azonnali hiperszenzitivitás

A hízósejtek koordináló szerepét az immunfolyamatok szervezésében, a hízósejtek protektív szerepét az előző részekben ismertettük. Ezen védelmi szerep mellett a hízósejtek és mellettük a bazofil granulocyták az effektorsejtjei az ún. azonnali hiperszenzitivitás (immediate hypersensitivity, Type I. hypersensitivity reaction) jelenségének. Ennek hátterében az áll, hogy a hízósejteken és a bazofil granulocytákon lévő FcεI-receptorok affinitása az IgE iránt nagy, ezért ezek a sejtek szabad IgE-antitesteket tartanak kötve („citofil antitestek”). Amikor az említett sejtek FcεR I-hez kötött IgE-antitestjei találkoznak antigénjükkel, ez a sejtek masszív degranulációját, a tárolt mediátor anyagok nagy mennyiségének kiszabadulását, és új mediátorok szintézisét okozza (anafilaxiás reakció). Ez zajlik a lokalizált, nagyon gyakori allergiás, atópiás folyamatokban (atópia: szokatlan), továbbá a ritkábban előforduló, generalizált, az életet veszélyeztető anafilaxiás shockban.

Az atópiás állapot kialakulásának gyökere, hogy a Thelper-sejtek továbbdifferenciálódása a Th2-irányba terelődik (a normális immunreakciók nagy részében a Th1 típusú sejtek aktiválódnak). Az atópiás egyének – szemben a nem atópiásokkal – egyes környezeti antigénekre Th2-sejtek aktiválásával válaszolnak. A Th2-sejtekből felszabaduló citokinek következtében a B-sejtekben megindul az izotípusváltás, és nagy mennyiségű, az allergénre specifikus IgE-antitest szintetizálódik. Egészséges, nem atópiás egyénekben a Thelper-sejtek aktivitását a szabályozó, Treg-sejtek korlátozzák: az ezek által kibocsátott citokineknek az effektor T-sejtekre kifejtett gátló (immunoszuppresszív és gyulladásgátló) hatása van. Atópiás egyénekben a Treg-sejtek nem gátolják megfelelően az immunreakciót.

Allergénként kis molekulájú fehérjék vagy olyan nem fehérje kis molekulák (gyakran gyógyszerek) szerepelnek, amelyek kémiai kötést létesítenek a szervezet valamely fehérjéjével (haptének). Az allergénnel való első találkozáskor a szervezet csak szenzibilizálódik, IgE-antitestet képez, és az IgE-antitestek elfoglalják az Fcε I. típusú receptorokat. Az így „készenléti állapot”-ba helyezett hízósejtek és bazofil granulocyták számára az antigén megjelenése és kötődése az FcεRI-en adja meg a „startjelet” az aktiválódásra, az FcεRI-ből kiinduló jelátalakítási kaszkádra. A végeredmény preformált, granulumokba zárt mediátor (emberben hisztamin) és proteolitikus enzimek exocytosisa (azonnali folyamat), kis molekulájú lipid mediátorok [arachidonsav-származék prosztaglandinok és leukotriének, thrombocytaaktiváló faktor (PAF)] szintézise preformált enzimek aktiválásával, valamivel lassabb folyamat), és citokinek de novo szintézise (transzkripció aktiválását igénylő lassú folyamat). A kialakuló tünetek a hízósejt-aktiválódás helyétől (bőr, légutak, gyomor-bél rendszer) függően változnak.

A felszabadult hisztamin közvetlen hatása – H1-receptorok közvetítésével – az endothelsejtekre irányul. A lapos endothelsejtek kontrahálnak, addig összefekvő széleik szétválnak, az endothel fehérjékre áteresztővé válik, helyi oedema alakul ki. Maga az értágulat közvetett hisztamin hatás: aktiválódik a nitrogén-monoxid- (NO-) szintáz, az endothelsejtekből kidiffundáló NO lazítja el az érfal simaizomsejtjeit (l. a 12. fejezetet). A későbben megjelenő arachidonsav-származékok hozzájárulnak az értágulathoz.

Mind a hisztaminnak, mind az arachidonsav-származékoknak, mind a PAF-nak simaizom-aktiváló hatása van (bronchoconstrictio, bélgörcs). A sejtekből kiszabadult proteázok helyi szövetdestrukciót okoznak.

Az azonnali érreakciókat 2-4 órával követő késői reakcióban (late phase reaction) a mediátorok az aktivált hízósejtekből származó citokinek. Az órák alatt szintetizált és szekretált citokinek a reakció helyére irányítják az eozinofil granulocytákat, a Th2-sejteket, a neutrofil és bazofil granulocytákat (gyulladásos sejtek). A Th2-sejtek hozzájárulnak a citokinek további szekréciójához. Az eozinofil granulocytákból felszabaduló hidrolázok és toxikus fehérjék, továbbá vazoaktív mediátorok hozzájárulnak a helyi allergiás reakciók késői, hosszan tartó tüneteihez.

Atópiás allergiás kórképek

Egyes, meghatározott genetikai adottságokkal rendelkező egyedekben a hiperszenzitivitás akut vagy krónikus reakció formájában jelenik meg (allergiás kórképek). A kórképek – a felső légutakban allergiás rhinitis („szénanátha”), a tüdőben asthma bronchiale, a tápcsatornában táplálékallergia, a bőrben urticaria és krónikus ekcéma – manifesztálódása az allergén behatolási kapujától függ. A kórfolyamatban központi szerepet játszanak a hízósejtek: a tünetek súlyossága a szövetben jelen lévő hízósejtek számával arányos.

Az allergiás rhinitist a környezet allergénjei (növényi pollenek, belégzett atkák) váltják ki, a felső légutakban neutrofil és eozinofil granulocyták bevándorlásával gyulladás alakul ki. Az értágulat és a szekréció részlegesen elzárja a felső légutakat. Gyors lefolyású a bőrön jelentkező urticaria (csalánkiütés); a tünetek kialakulásában a hisztamin játssza a főszerepet, a tünetek H1-receptor-antagonistákal befolyásolhatók. Viharos tünetekkel (hányás, hasmenés, hasi görcsök) jelentkezik az allergén szájon keresztüli bevitele után a táplálékallergia, azonban az allergén gyors felszívódása és a vérárammal való elterjedése miatt nem ritka az urticaria fellépése sem. A bőrben fellépő krónikus ekcéma az allergén(ek) okozta késői fázisú reakció, a hízósejtekből és a felszaporodó Th2-sejtekből felszabaduló citokinek következménye.

Az asthma bronchiale a kisebb bronchusokban és bronchiolusokban fellépő gyulladás, amelyhez a simaizomzat fokozott válaszkészsége (mediátorok vagy hideg iránti túlérzékenysége), és a légúti ellenállás következményes növekedése (légúti obstrukció) járul. Az asthma bronchiale ismétlődő hiperszenzitivitási reakciók azonnali és késői fázisainak sorozata. Az állapot kialakulásában a lipid mediátorok (leukotriének, PAF) által kiváltott simaizomgörcs szerepel, ami súlyos kilégzési nehézséget okoz. A hörgőcskék simaizomzata hipertrofizál és túlérzékennyé válik a bronchoconstrictor mediátorok iránt. (Az intracelluláris cAMP-koncentráció növelése gyógyszerekkel enyhíti a görcsöt.) A rohamok során fellépő sűrű nyákszekréció hozzájárul a légzési nehézséghez.

Az állandósult patológiai elváltozásokat a késői szakaszban felszaporodó eozinofil granulocyták szövetkárosító hatása, a hízósejtekből és az odavándorolt T-sejtekből felszabaduló citokinek okozta ismétlődő krónikus gyulladás okozza. A késői fázis alatt különböző fehérvérsejtek, köztük eozinofil granulocyták vándorolnak a reakció helyére, amelyekből további gyulladásos mediátorok szabadulnak fel, és további termékeik szövetdestrukciót okoznak. Az asthmás rohamokat késői krónikus szöveti elváltozások követik, amelyek abnormális légzési funkcióval járnak.

Szisztémás anafilaxiás reakció

Ha egy szenzitizált szervezetben – amelynek hízósejtjeit specifikus IgE-antitestek borítják – a vérkeringéssel testszerte elterjed a szenzitizáló antigén, a felszabaduló mediátorok általánosult anafilaxiás reakciót váltanak ki. A testszerte bekövetkező értágulat vérnyomásesést és keringési elégtelenséget okoz (l. a 12. fejezetet). A simaizmok görcse a légutakban, továbbá a felső légutak oedemája (gégeoedema) fulladáshoz vezethet. A bőrben – ha van idő ennek kifejlődésére – foltszerűen urticaria (csalánkiütés) figyelhető meg. A szisztémás anafilaxiás reakció az életet fenyegető állapot.

Az adaptív immunitás tévedései: autoimmun betegségek

Az adaptív immunitás reakciói többnyire a fertőző mikroorganizmusok ártalmatlanná tételére szolgálnak, és csak kevéssé károsítják a megvédendő „gazdaszervezetet”. Egyes esetekben – nem is ritkán – azonban az immunreakció „hibásan céloz”, és akár teljesen ok nélkül is a gazdaszervezet sejtjei ellen irányul, autoimmun betegség jön létre.

Bizonyos esetekben a B-sejtek a saját szervezetük meghatározott sejtjei (vagy az intercelluláris mátrix fehérjéi) alkotórészeivel – mint antigénekkel – szemben termelnek ellenanyagot; az antitestek szervspecifikusak. A sejtekhez (saját vörösvérsejtek vagy thrombocyták) kötött antitestek vagy opszonizálnak, vagy komplementet aktiválnak; a következmény az antitesttel megjelölt sejtek fagocitózisa vagy lízise, a megjelölt sejtek tönkremennek. Vörösvérsejtek esetében autoimmun haemolyticus anaemia, thrombocyták esetében autoimmun thrombocytopeniás purpura jön létre. A motoros véglemez acetil-kolin-receptorával szemben termelt autoantitest blokkolja a receptort, gátolja az ingerületátvitelt (myasthenia gravis, l. a 6. fejezetet). A pajzsmirigy TSH-receptoraival szemben képzett autoantitest viszont aktiválja a receptort, a következmény pajzsmirigy-túlműködés (hyperthyreosis, Basedow−Graves-kór, l. a 29. fejezetet).

Saját antigének T-sejtes választ is kiválthatnak. Ehhez valószínűleg bizonyos genetikai konstelláció is szükséges – a genetikai és a morbiditási adatok összevetéséből a polimorf MHC gének gyanúsíthatók néhány gyakoribb téves immunválasszal – és ezek mellett egyes fertőzések is szerepet játszhatnak az autoimmunitás bekövetkeztében. Maga az autoimmun reakció vagy a Th1-sejtek által közvetített, az előzőekben már említett késői hiperszenzitivitás, krónikus gyulladás, vagy a CD4+-, továbbá a CD8+-sejtek együttes igénybevételével bekövetkező citotoxikus reakció. Ezek az autoimmun kórképek szövetspecifikusak.

Az 1. típusú diabetes mellitus kialakulásában a pancreas Langerhans-szigetei körül gyűlnek össze a lymphocyták és a macrophagok, tönkreteszik a β-sejteket, ezzel idővel megszüntetik az inzulin szekrécióját (l. a 23. fejezetet). (A beteg egész életében inzulin adagolására szorul, de megfelelő kezelés mellett hosszú életű lehet.) Más a prognózisa a központi idegrendszerben fellépő sclerosis multiplexnek. Ebben a betegségben a Th1- és Th17-sejtek immunreakciója az idegrostok myelinje ellen irányul, a rostok demyelinizálódnak, és vezetésük megszűnik. A betegség progressziója meglassítható, de az állapot ismétlődő javulás-rosszabbodás stádiumokon keresztül folyamatosan romlik. A kis ízületekben fellépő rheumatoid arthritis a synovialis membrán eddig ismeretlen alkotórészével szemben kialakuló T-sejtes immunreakció.

Vérátömlesztés (vértranszfúzió) és szövetátültetés (transzplantáció)

A szervezet számára idegen (azaz „nem saját”) sejtek és szövetek befogadása csak akkor lehetséges, ha az immunrendszer a sejtek/szövetek ellen nem indít sikeres immunreakciót. Ez akkor lehetséges, ha a beültetett sejt/szerv nem tartalmaz „idegen” immunogén antigéneket, komplex szénhidrátokat és fehérjéket. Minthogy ezek az antigének – „vércsoportantigének”, „transzplantációs antigének” genetikailag meghatározottak, a vérátömlesztésnek és a szövet-/szervátültetésnek genetikai feltételei vannak. A transzplantációs/vértranszfúziós immunológia olyan folyamatokkal foglalkozik, amelyek külső – orvosi – beavatkozás nélkül soha nem fordulnak elő. Sikeres vértranszfúzió csak azóta lehetséges, hogy a 20. század elején felfedezték az emberi vércsoportantigéneket, a szervtranszplantáció feltétele pedig a „transzplantációs antigének”, MHC-glikoproteinek felfedezése volt a 20. század közepén.

Az emberi „vércsoportantigének” 1.: az AB0-rendszer

A „vércsoportantigén” kifejezést azért tettük idézőjelbe, mert ezek az antigének nemcsak a vörösvérsejteken, hanem – többek között – az endothelsejtek felszínén is jelen vannak. Történeti okokból ezeket az antigéneket mégis vércsoportantigéneknek nevezzük. Az antigének kémiai szerkezetük alapján csoportokba sorolhatók: a rokon antigének egy-egy vércsoportrendszert alkotnak. Az emberi szervezetben sok „nagy” vércsoportrendszert ismerünk: ezek egymástól függetlenek és önálló öröklésmenetet mutatnak. A nagy vércsoportrendszerek mellett még számos olyan egyedi vércsoportantigén van, amelyek nem tartoznak a nagy vércsoportrendszerekhez.

A különböző vércsoportrendszerek közül a 20. század elején elsőként az AB0-rendszert ismerték fel (a rendszert helyesebb AB0[H] rendszernek nevezni). A mai elnevezés onnan adódik, hogy a vörösvérsejteken (továbbá más sejteken) A, B, ill. H (0) csoportanyagok, a genetikai állományban pedig az ezek megjelenéséért felelős A, B, 0 (valamint H) gének találhatók. (Vigyázat: a géneknek és a vércsoportantigéneknek azonos az elnevezése.) A „vércsoport-tulajdonságok” egyrészt a szerkezet felderítésével, másrészt a csoporttulajdonságokért felelő gének azonosításával váltak értelmezhetővé.

Az AB0-rendszer antigénjei a sejtmembrán gliko-szfingomielinjei, az epitópok a sejtek külső felszínén elhelyezkedő és hasonló struktúrájú szénhidrátkomponenseik. Az oligoszacharidok láncvégi monoszacharidjai képezik a specifikus antigéndetermináns csoportot, a monoszacharidok szekvenciájában lévő eltérések felelősek az AB0-antigének közötti különbségekért. A csoporttulajdonságokért felelős allél génpárok monoszacharid-transzferázokat kódolnak.

A H gén terméke egy fukoziltranszferáz, ami az alapváz („H-antigén”) kialakításáért felelős. Ha ez a gén – nagyon ritkán – hibás vagy hiányzik, az alapváz nem épül tovább, egy rendkívül sok problémát okozó vércsoportvariáns, az ún. „Bombay-vércsoport” alakul ki (a problémára alább visszatérünk). Az A allél egy N-acetil-galaktózamin glikoziltranszferázt kódol, a B allél egy galaktoziltranszferázt, a 0 allél terméke egy enzimatikusan inaktív fehérje. Az A- és a B-transzferáz a H-struktúrára „függeszt rá” egy monoszacharidot; a 0 allél terméke nem változtatja meg a H-struktúrát. (A 0 génben egyetlen bázis hiányzik, ezért nincs a keletkező fehérjének enzimaktivitása. Ha mind az A, mind a B allél hiányzik, csak a H antigén jelenik meg a vörösvérsejten, az egyén a 0-vércsoporthoz tartozik.) A szülőktől örökölt gének alapján az utód génstruktúrája AA, A0, BB, B0, AB vagy 00 lehet. Minthogy az allélek közül az A és a B domináns, a 0 allél recesszív, az A fenotípus AA vagy A0, a B fenotípus BB, ill. B0, az AB fenotípus csak heterozigóta, a 0 fenotípus csak homozigóta alapon jöhet létre.

Az A-, a B- és a 0-vércsoportantigén terminális szekvenciáját a 26-17. ábrán mutatjuk be. A sejtfelszíni oligoszacharidláncok előanyagában („prekurzor oligoszacharidlánc”) preterminálisan N-acetil-glukózamin és ehhez csatlakozóan galaktóz található. Az emberek túlnyomóan nagy többségében a lánc terminális galaktózegységéhez a H-transzferáz (fukoziltranszferáz) a fukóz nevű monoszacharidot kapcsolja. A transzferáz a H gén terméke. A keletkezett N-acetil-glukózamin-galaktóz-fukóz szekvenciával végződő vegyület a H-antigén, az AB0(H)-vércsoportrendszer alapvegyülete. A 0-vércsoporthoz tartozó egyének vörösvérsejtjein csak a H-antigén jelenik meg. A H-antigén galaktózmaradékán bekövetkező további lánchosszabbítás határozza meg az A- és B-antigén-tulajdonságokat.

Az A gén terméke a H-antigén galaktózmaradékához N-acetil-galaktózamint kapcsol: ezzel alakul ki az A-antigén. A B gén által kódolt transzferáz a H-antigén galaktózmaradékához egy második galaktózt kapcsol; ezzel alakul ki a B-antigén. Az A és a B gén együttes jelenléte esetén ugyanazon a sejten mindkét vércsoportantigén megjelenik: az egyed az AB-vércsoporthoz tartozik.

26-17. ábra . Az AB0-rendszer antigénjei

Az AB0-vércsoportrendszer nagy orvosi jelentőségét az adja, hogy a vérplazma ún. „természetes ellenanyagokat”, M-osztályú immunglobulinokat tartalmaz, amelyek a vérsejtek és – többek között – az endothelsejtek A- vagy B-antigénjeivel is reagálnak. Ezek felismerése (K. Landsteiner, 1901) előtt az embereken megkísérelt vérátömlesztés jelentős kockázattal járt, a fellépő szövődmények többnyire halálosak voltak.

Alapvető szabály, hogy bármely egyén vérsavója:

  • nem tartalmazza azt az antitestet, amelyik saját A- vagy B-antigénjével reagál, de

  • tartalmazza azt az antitestet, amelyhez tartozó A- vagy Bantigén saját sejtjein nem fordul elő (Landsteiner-szabályok).

A már ismertetett tényekből következik, hogy az A- és a B-antigén előfordulásának négy lehetséges variációja van: vagy A, vagy B, vagy mindkettő (AB), vagy egyik sem (0). Az egyes vércsoportok jellemzője tehát:

  • A-vércsoport: A-antigén, anti-B antitest;

  • B-vércsoport: B-antigén, anti-A antitest;

  • AB-vércsoport: A- és B- antigén, nincs antitest;

  • 0-vércsoport: nincs antigén, anti-A és anti-B antitest;

A természetes anti-A vagy anti-B antitestek a születést követően a bélcsatornában megtelepedő mikrobionta hatására alakulnak ki (keresztreakciót adó antitestek), tehát nem genetikailag meghatározottak (l. a fejezet további részét).

Az előzőekben már említettük a Bombay-vércsoportot. Az egyedekben hibás a fukoziltranszferáz gén, nem alakul ki a H-antigén; a Landsteiner-szabály itt is érvényes, azaz ezen egyedek vérsavója mind anti-A, mind anti-B, mind anti H antitestet tartalmaz, és sem A-, sem B-, sem AB-, sem 0-vércsoportú vérrel nem transzfundálhatók.

Az emberek mintegy 80%-ában az AB0-rendszer antigénjeit egyes mirigyek is kiválasztják, ezért ezek oldott állapotban egyes szekrétumokban, így a könnyben, nyálban, tejben, verejtékben is megjelennek. Az AB0-rendszer természetes antitestjei – minthogy az immunglobulinok M-osztályába (IgM) tartoznak, nem jutnak át a placentán. Ha az anya és a magzat vércsoportja különbözik is, ép placentaműködés esetén az anya antitestjei nem támadják meg a magzati vörösvérsejteket (szemben az Rh-inkompatibilitással, l. alább).

A vérátömlesztés biztonsági szabályai; inkompatibilis vérátömlesztés

A vérátömlesztés általános szabálya, hogy – lehetőség szerint – csoportazonos vérrel történjék. Az egyszerűsített vércsoport-meghatározás anti-A és anti-B immunsavókkal történik. Az IgM-osztályú antitestek hidat képeznek az antigéneket hordozó egyes vörösvérsejtek között, a vörösvérsejtek az antitesteken keresztül kapcsolódnak egymáshoz: ez az in vitro, szobahőmérsékleten, szabad szemmel is megfigyelhető folyamat az agglutináció. (A vércsoportantigénekkel szemben keletkezett antitesteket régebben hemagglutinineknek nevezték.) A tervezett donor és recipiens vérének egy-egy cseppjét külön-külön anti-A és anti-B savókkal hozzák össze: az anti-A-savó agglutinálja az A- és az AB-csoportba tartozó, az anti-B savó agglutinálja a B- és az AB-csoportba tartozó vörösvérsejteket; a 0-csoportba tartozó vörösvérsejteket egyik immunsavó sem agglutinálja.

Hibásan elvégzett vérátömlesztés („inkompatíbilis transzfúzió”) ma már az előírások megtartása esetén ritkán fordul elő. A tévesen bevitt vörösvérsejtek antigénje reagál az IgM-antitesttel, a komplex komplementet aktivál, a vörösvérsejtek haemolysise következik be. a vese glomerulusaiban filtrálódó hemoglobin a tubulusokban koncentrálódik és elzárja a tubulusok lumenét, veseelégtelenség alakul ki.

A többi vércsoportrendszerhez tartozó antigénekkel szemben emberben nem találhatók természetes antitestek. Ezek az antigének csak akkor válnak immunogénné, ha az adott szervezet vagy orvosi beavatkozás, vagy terhesség kapcsán találkozik velük: ide tartozik mindenekelőtt az Rh-vércsoportrendszer, továbbá a kisebb gyakorlati jelentőségű Lewis-, Lutheran-, MN-, Kelly- stb. rendszerek.

Az emberi „vércsoportantigének” 2.: a D-antigén (az Rh-faktorok)

Az Rh-faktor sok antigénből tevődik össze, ezek közül 5 (D, C, E, c és e antigén) fordul elő gyakrabban, de gyakorlati jelentősége elsősorban a D-antigénnek van. (Az Rh elnevezés onnan származik, hogy Landsteiner és Wiener1943-ban azt találta, hogy emberek nagy hányadának és a macacus rhesus majomfaj vérében rokon antigén található.) Az Rh-antigének 3 allél génpárral (c/C, d/D, és e/E génpárokkal) öröklődnek. A génproduktumok közül a c-, e-, C- és E-antigén nagyon gyenge immunogén tulajdonságú. A D-antigén kifejeződése azonban erősen immunogén, és olyan szervezetben, amelyik a D-antigénnel szemben nem toleráns, antitestképzést vált ki. Az európai rassz egyedeinek mintegy 85%-a D-antigén-hordozó, őket nevezzük Rh-pozitívnak(Rh+). Azokat, akik vörösvérsejtjein nem fejeződött ki a D-antigén, Rh-negatív (Rh) egyedeknek nevezzük (holott más Rh-antigén ezeken a vörösvérsejteken is jelen van). Szokásos az RhD+ és az RhD jelölés is. Minthogy az 5 ismertetett antigén közül egyedül a D erősen immunogén, ezért az orvosi gyakorlatban a D-antigénnel szembeni immunizálódásnak van jelentősége.

Anti-Rh (anti-D) antitestek csak Rh szervezetben Rh+ vörösvérsejtekkel történő immunizálás következtében keletkeznek: az Rh-rendszer antigénjeivel szembeni antitestképződés csak akkor indul meg, ha abba az egyénbe, aki ezekkel az antigénekkel nem rendelkezik, antigént hordozó vörösvérsejtek jutnak. Az immunizálódás elvileg két úton jöhet létre. Az elsőben Rh-negatív egyén Rh-pozitív vérrel kap transzfúziót. Ez régebben előfordult, ma azonban műhiba, megfelelő előzetes vizsgálat után nem jön létre. A második lehetőség azonban ma is realitás: ha Rh-negatív nő Rh-pozitív apától származó Rh-pozitív magzatot hordoz, akkor esetleg már a terhesség folyamán, főként azonban a szülés vagy esetleges vetélés alatt immunizálódik, és ezt követően – primer immunreakcióként – vérében anti-D antitestek jelennek meg. A keletkezett antitestek legnagyobb része az immunglobulinok G-osztályába tartozik (IgG), amely egy ismételt terhesség során áthatol a placentán, bejut a magzatba, ezt követően pedig tönkreteszi annak vörösvérsejtjeit. A kórképet az újszülöttek haemolyticus betegségének vagy erythroblastosis foetalisnak nevezzük.

Az anya immunizálásához nagyon kis mennyiségű magzati vér elegendő lehet. A terhesség alatt általában még ez a kis vörösvérsejt-mennyiség sem kerül át az anyai vérkeringésbe, de az anyai és magzati erek sérülésekor, a szülés vagy esetleg vetélés alkalmával ennél jóval több magzati vér is az anyába juthat. Az első Rh-inkompatibilis terhesség alkalmával a magzati károsodás ritka, de a következő Rh-inkompatibilis terhesség alkalmával a már jelen lévő anyai anti-D antitestek károsítják a magzatot, és létrejöhet az említett kórkép.

Jelenleg általános gyakorlat, hogy Rh-inkompatibilitás esetén a szülést követően 72 órán belül az anyának anti-D antitestet adnak vénásan. Ennek hatására – nem egészen tisztázott mechanizmussal – az anyában a szülés közben a szervezetébe jutott Rh-pozitív vörösvérsejtek ellenére sem indul meg az anti-D antitestek termelése (Rh-profilaxis).

Szerv- és szövettranszplantáció

A második világháború tömegesen alkalmazott pusztító technológiái következtében óriási mértékben megnövekedett az égési sérülések száma. A gyógyulás lehetőségét a bőrátültetés teremtette volna meg, de hamar kiderült, hogy ez csaknem minden esetben sikertelen volt, az átültetett bőr kilökődött. Ez a tapasztalat indította meg a szövetátültetés biológiájának kutatását. George Snell és munkatársai sikerének oka az volt, hogy bevezették a transzplantációs kutatásokba a genetikailag homogén (syngen) egértörzseket; sok generáción keresztüli „beltenyésztéssel” el lehet érni, hogy a törzs minden egyede teljesen azonos génállománnyal rendelkezik. Legjelentősebb felfedezésük az volt, hogy a törzs tagjai között végzett bőrátültetés minden esetben sikeres, két különböző – ugyancsak beltenyésztett – törzs tagjai között végzett átültetés minden esetben sikertelen. Ezzel cáfolhatatlanul kiderült, hogy a kilökődés immunreakció következménye, a kilökődés vagy megtapadás genetikailag kódolt. Ennek kapcsán fedezték fel előbb egerekben, majd később emberben a fejezetben már korábban ismertetett polimorf MHC géneket, amelyek polimorfizmusa felelős a transzplantátumok kilökődéséért. Az MHC géntermékek fiziológiás funkcióját tekintve a transzplantációban játszott szerepük mellékes mozzanat.

Ezek a felismerések tették lehetővé a továbbiakban az emberi vese, máj, szív, tüdő, pancreas és csontvelő sikeres átültetését.

A szövetátültetés szakkifejezései az említett kutatásokkal párhuzamosan alakultak ki, és váltak általánosan elfogadottá. A szervet/szövetet/sejteket szolgáltató egyed a donor, a kapó egyed a recipiens (akceptor vagy „gazda”, host). A beültetett szerv vagy szövet a graft. Csontvelő vagy haematopeticus őssejt átültetése esetén a donor és az akceptor azonos személy is lehet: autológ transzplantáció, a graft autograft. Általában azonban az átültetés/vérátömlesztés különböző egyedek között valósul meg, allogén transzplantáció, a graft allograft, a recipiensétől eltérő antigének alloantigének, ezekkel alloreaktív lymphocyták vagy antitestek reagálnak. Csak kutatómunkában jön szóba különböző fajok közötti, xenogén transzplantáció, a graft xenograft, az antigének xenoantigének.

Az átültetést követően az MHC géntermékek két lehetséges módon indíthatják meg a gazdaszervezet immunreakcióját. Az ún. direkt reakcióban a gazdaszervezet alloreaktív T-sejtjei a graft sejtjein állandóan megjelenő peptid-MHC komplexet ismerik fel idegennek. (A T-sejt antigénreceptora voltaképpen „keresztreagál” a graft MHC-glikoproteinjével.) Az ún. indirekt reakcióban a gazdaszervezet antigénprezentáló sejtjei – mindenekelőtt a dendritikus sejtek – felveszik a graft sejtjein jelen lévő MHC-glikoproteint, és a lebontott alloantigént prezentálják a szekunder nyirokszervben a megfelelő T-sejtnek – vagyis minden úgy történik, mint egy mikrobiális fehérje antigén esetében.

Az allograft ún. akut rejectiója az átültetést követően 1 héttel jelentkezik: a rejekcióban T-sejtek és antitestek szerepelnek. A citotoxikus T-sejtek elpusztítják a graft parenchymasejtjeit; a Th-sejtekből származó citokinek gyulladást indukálnak, ami az erek elzáródásához vezet. A keletkező antitestek antigénjükkel reagálva aktiválják a komplementet, és ez érelzáródáshoz vezet.

A több mint 6 hónapig elfogadott graft esetében jelentkezik az artériák lassú occlusiója, az intima megvastagodása és a simaizomsejtek proliferációja, ami – gyógyszeres kezelés nélkül – a graft tönkremeneteléhez vezet.

A „graft versus host” reakció során a beültetett graftban lévő érett T-sejtek reagálnak a gazdaszervezet alloantigénjeivel, és teszik tönkre bárhol a szervezetben az azokat tartalmazó sejteket.

A transzplantáció akkor válhatott mindennapi gyakorlattá, amikor sikerült megoldani a „szövettipizálást”, olyan donort keresni, akinek MHC-glikoproteinjei lehetőség szerint csak kevéssé térnek el egymástól (azonban ebben az esetben is szükséges folyamatos immunszuppresszió, az immunreakciók gyógyszeres mérséklése).

Mérföldkövek

Empirikus immunitás

1798: E. Jenner angliai orvos – a falusiak évszázados tapasztalata alapján – bedörzsöli a tehénhimlőhólyag tartalmát egy fiú felkarjába, majd egy másik időpontban valódi himlőhólyag tartalmával fertőzi felül; a fiú nem betegedett meg. Ettől kezdve indult meg a „vakcinálás” (vacca: lat. tehén). 1980-ban a WHO himlőmentesnek nyilvánította a Földet (a variolavirus csak jól őrzött laboratóriumokban találahtó meg.)

A mikrobiológia születése

1880: L. Pasteur, tyúkkolera elleni immunizálás; 1881: anthrax elleni immunizálás; 1885 veszettség (lyssa) elleni védőoltás.

1982: R. Koch: tbc-bacilus, „Koch-posztulátumok”.

1883: Löffler izolálja a diftériabacilust; 1888: E. Roux és A. Yersin (párizsi Pasteur Intézet) előállítja a diftériatoxint.

A humorális korszak

1891: E. von Behring és Sh. Kitasato diftéria-, majd tetanusztoxin elleni specifikus antitoxinok, amelyeket gyógyításra alkalmaznak.

1896: Gruber és Durham: immunsavó specifikusan agglutinálja az immunizálásra használt baktériumokat; J. Bordet kimutatja a vörösvérsejteket agglutináló hatást, majd 1897-ben Kraus felfedezi az antitestek fejérjét precititáló hatását („precipitin reakció”). Sokkal később derül ki, hogy az „agglutininek”, „precipitinek”, „antitoxinok” „hemo-„ és „bakteriolizinek (továbbá a később felfedezett „opszoninok”) azonosak, közös nevük „antitest”.

1897: P. Ehrlich kvantitatív alapra helyezi a diftériatoxin és antitoxin közötti reakciót, megalapoza az antitoxinérték mérését, majd 1900-ban publikálja az antitestképzés „oldallánc teóriáját”, ami a klónszelekciós mechanizmus előfutárának tekinthető.

1898: Bordet kimutatja az immunsavó bakteriolitikus és haemolyticus hatását, majd hogy a lízishez egy aspecifikus szérumkomponens, a „komplement” szükséges. O. Gengou-val együtt a kidolgozza a „komplementfixálási eljárást” az antigén-antitest reakció kimutatására; ez volt az alapja a syphilis első szerológiai kimutatásának (A. von Wassermann).

1901: K. Landsteiner munkásságával megszületik az immunhematológia. Előbb leírja a vércsoportok AB0-rendszerét, majd 1940-ben Wienerrel felfedezi az Rh-vércsoportrendszer. A kettő között kidolgozza a szintetikus antigénekkel való immunizálást, és kimutatja, hogy a természetben soha elő nem forduló anyagokkal is lehet immunreakciót kiváltani.

1902: Ch. Richet és P. Portier megfigyelik az antigén hatásra kialakuló anafilaxiás shockot, ezzel felfedezik, hogy a „védelmet szolgáló” immunreakciók ártalmasak is lehetnek.

1903: C. von Pirquet (báró) és Schick Béla leírja a fajidegen szérum adása következtében kialakuló szérumbetegséget; von Pirquet ezt követően (1905) bevezeti az allergia fogalmát.

1903: A. Wright és S. R. Douglas felfedezik az immunsavók fagocitózist fokozó hatását („opszonizálás”).

1937: A. Tiselius kidolgozza a szérumfehérjék elektroforetikus elválasztásának technikáját, és megállapítja, hogy az antitestek a szérum γ-globulin frakciójában vándorolnak („immunglobulinok”).

1950: A. Fagreus felfedezi, hogy az antitesteket a plazmasejtek képezik.

1956: B. Glick, T. S.Chang és R. G. Jaap leírják, hogy madarakban a humorális immunitás kialakulásában (antitestképzés) a bursa Fabriciiből származó lymphocyták szerepelnek.

1959: R. R. Porter, valamint vele egyidejűleg G. Edelman és A Nisonoff megkezdik az immunglobulinok szerkezetének felderítését. 1969-ben Edelman már teljes immunglobulin aminosavszekvenciáját képes volt meghatározni, és megállapította az egyes részletek funkcióját.

1975: C. Milstein és G. J. F. Köhler kidolgozzák a sejtfúzión alapuló „immortalizált” hibridóma technikát (myelomasejt + B-lymphocyta), és ennek segítségével monoklonális antitesteket állítanak elő.

1980-85: S. Tonewawa az immunglobulin gének analízisével felfedezi, hogy az immunglobulinok variabilitása a géneken belüli átrendezésen alapul. (Később ugyanez derül ki a T-sejt receptorokról is.)

Alternatív kép: celluláris immunitás

1883: I. Metchnikoff mikroszkóp alatt meglátja a fagocitózisra képes sejteket, a folyamatot elnevezi fagocitózisnak. A „celluláris immunitás” jelentőségét a kutatók több mint fél évszázadig nem ismerik fel.

1942: K. Landsteiner és M. Chase felfedezik, hogy az antigén ismételt bejuttatására a bőrben létrejövő „késői hiperszenzitivitási reakció” kialakulásában a szenzitizált sejtek – és nem antitestek – szerepelnek.

1950-es évek: G. Macaness bizonyítja, hogy a Listeria monocytogenes elleni immunitás sejtekkel vihető át.

Az új paradigma, a (klón)szelekciós mechanizmus

1955: N. Jerne, 1957: D. Talmage és egyidejűleg Macfarlane Burnet: feltételezik az antigén megjelenése előtt létező, az antigénre specifikus lymphocytaklónokat, és hogy az antigén „válogat” a klónok között (a később sokszorosan bizonyított feltételezés visszavezethető Paul Ehrlich fél évszázaddal korábbi elképzelésére).

Transzplantáció

P.Medawar 1945 előtt megállapítja hogy a transzplantációt követő rejectio hátterében adaptív immunológiai folyamatok állnak; valamely antigénnel in utero való találkozás az antigénnel szembeni toleranciát eredményez.

1940-es évek: George Snell és munkatársai sorozatos beltenyésztéssel genetikailag homogén egértörzseket hoznak létre. Megállapítják, hogy a transzplantációt követő rejectióért meghatározott gének felelősek (egérben H2-komplex), és a komplexet végül „major hisztokompatibilitási komplex”-nek nevezik el. J. Dausset 1958-ban megtalálta az emberi MHC (HLA-komplex) által kódolt fehérjéket (HLA-fehérjék, „humán leukocytaantigén”). A továbbiakban B. Benaceraff felfedezte, hogy a géntermékek közül egyesek meghatározzák, hogy a szervezet reagál-e valamely fehérje antigénre („immunválasz gének”).

A thymus képbe kerül (1961-1971 a „thymus évtizede”)

1962: J. L. Gowans felfedezi a lymphoid sejtek recirkulációját („lymphocyta-őrjárat); a recirkuláló, antigénnel stimulálható sejtek nem telepednek meg a thymusban (erre tekintettel Gowans nem tekintette a thymust immunszervnek!).

1961-63: J. F. A. P. Miller felfedezi a thymus szerepét a lymphoid sejtek egy részének kialakulásában, leírja, hogy az újszülöttkorban thymectomizált egerek toleránsak az allogén graft iránt; thymectomia nem befolyásolja a humorális reakcióban szereplő sejteket. 1967-ben Miller és G. F. Mitchell világosan elkülönítették a két lymphocytapopulációt, amelyek közül az egyik a thymusban fejlődik, és a celluláris immunitásban szerepel, a másik emlősben a csontvelőben (madárban a bursában), és a humorális immunitás szereplője; a két populációnak 1969-ben Iwan Roitt a T- és B-sejtek nevet adta.

Molekuláris mechanizmusok

1974: P. C. Doherty és R. M. Zinkernagel rájönnek, hogy az MHC-proteinek fiziológiai szerepe a fehérje antigének prezentálása a T-sejtek számára.

1980: R. Steinman leírja az antigént prezentáló dendritikus sejtet.

1984: M. M. Davis és munkatársai, valamint T. Mak és munkatársai beszámolnak a T-sejt receptorról.

1987-től kezdődően Pamela Bjorkman, J. Strominger, D. Wiley és munkatársaik krisztallográfiai analízissel meghatározták az MHC-glikoprotein térszerkezetét, a peptidkötődés helyét és a T-sejt receptorhoz való viszonyt.

A természetes immunitás elfoglalja valódi helyét

1989: Ch. A. Janeway Jr. mintegy „megjövendöli”, hogy az adaptív immunitási folyamatok megindításában a természetes immunitás jelzőmolekuláinak és azok receptorainak alapvető szerepe van (Approaching the asymptote, Cold Spring Harbor Symp. on Quantitaive Biology, 54. köt. 1-13. old.).

1996: J. Hoffmann és munkatársai felismerik, hogy a Drosophyla fejlődésében szereplő génkazetta (spatzle/Toll/cactus) kódolja a kifejlett légy gombás fertőzés elleni védelmét (antifungális funkció). 1997-ben Janeway munkacsoportjában R. Medzhitov megtalálja a Drosophyla-protein humán homológját (Toll receptor), amely az adaptív immunitás egyik indító szignálja (a többi Toll-proteint később fedezik fel). Janeway próféciája beteljesült, a természetes immunitás jelzőmolekulái és azok receptorai az adaptív immunitás beindításának jelzései.