Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

9. fejezet - VI. rész - Neuroendokrin működések

9. fejezet - VI. rész - Neuroendokrin működések

28. fejezet - Endokrinológiai alapfogalmak; a hypothalamus-adenohypophysis rendszer

Endokrinológiai alapfogalmak

Egyes hormontermelő sejtek elszórtan helyezkednek el a szerveken belül: így az eritropoetin a vese, a pitvari natriureticus peptid a pitvari myocyták, a gyomor-bél rendszeri hormonok az ott elhelyezkedő endokrin sejtek szekréciós termékei (ezeket az előző fejezetekben említettük). Más hormontermelő sejtek endokrin szervekbe/mirigyekbe tömörülnek: endokrin mirigy az adenohypophysis, a pajzsmirigy, a mellékvesekéreg és -velő, a mellékpajzsmirigy és a pancreason belül a Langerhans-szigetek. Endokrin szervek a férfi és a női gonádok, bár mindkettőben a hormonszintézis mellett gametogenezis is folyik, továbbá a méhlepény (placenta) is.

Az endokrin szerveket szabályozási mechanizmusuk alapján két nagyobb csoportba soroljuk. Az egyik csoport meghatározható anyagcsere-paramétereket szabályoz. Így pl. az inzulinszekréció szabályozza a vér glukózszintjét, a vér glukózszintje pedig – a 23. fejezetben megismert módon – a pancreas inzulinszekrécióját.. A két paraméter negatív visszacsatolásos kapcsolatban áll: glukózszint↑ → inzulinszekréció↑ → glukózszint↓ → inzulinszekréció↓. Analóg negatív visszacsatolásos összefüggés van a vér kalciumszintje és a parathormonszekréció, továbbá a vér káliumszintje és a mellékvesekéreg zona glomerulosa aldoszteronszekréciója között. Az endokrin mirigyek másik csoportjában megtalálható ugyan a szekréció negatív – vagy éppen pozitív – visszacsatolásos szabályozása, de az alapvető folyamat egy felsőbb szintű vezérlés, amelyben specifikus hypothalamussejtek irányítják a közti szinten elhelyezkedő adenohypophysissejteket, végül az adenohypophysishormonok irányítják célmirigyeik – pajzsmirigy, mellékvesekéreg, gonádok, tejmirigy – szekrécióját (28-1. ábra). Ebből kiindulva a jelen fejezet – egy általános endokrinológiai bevezetést követően – a hypothalamus-adenohypophysis rendszer működését ismerteti (megemlítve az anatómiailag idetartozó neurohypophysist). A rendszerhez tartozó célmirigyeket és a hozzájuk tartozó funkciókat a 29-32. fejezetekben írjuk le.

Könyvünk 5. és 6. fejezetében ismertettük a sejtek közötti kémiai kommunikációt, a mediátormolekulákat („hírvivő molekulákat”) és azokat a receptorokat, amelyekkel a „megcélzott” (target) sejtek felfogják a jelzéseket. A mediátormolekulák közül elsőként azokat ismerték fel, amelyeket specifikus sejtek szintetizálnak, a véráramba juttatnak (endokrin szekréció), és amelyek a véráramlással „távoli” sejtekhez eljutva azok működését befolyásolják. Az endokrin szekrécióval keletkező mediátormolekulákat nevezték „hormon”-nak (l. a fejezet végén a Mérföldköveket). Mint minden definíciónak, az előbbinek is vannak hiányosságai: egyes parakrin szekrétumok a véráramba is kerülhetnek, de nem sorolhatók a hormonok közé. Ilyen mediátor a citokinek többsége, de a citokin jellegű eritropoetint hormonnak tartjuk (l. a 25. fejezetet). Az endokrin szekrécióval foglalkozó szaktudomány az endokrinológia, ami nemcsak az élettannak, hanem minden klinikai diszciplinának is része.

A hormonok kémiája

A belső elválasztású mirigyek vagy az elszórtan elhelyezkedő belső elválasztású sejtek szekrétumait kémiai szerkezetük alapján három csoportba oszthatjuk:

  • aminosavszármazékok,

  • peptidek és fehérjék, végül,

  • szteroidok és szteroidszármazékok.

Az első csoportba tartoznak a mellékvesevelő katecholaminjai (noradrenalin és adrenalin), a pajzsmirigy jódhormonjai [tiroxin (T4) és trijód-tironin (T3)], továbbá a hypothalamus neurohormonja, a dopamin.

A hormonmolekulák túlnyomó részét a peptidek és fehérjék teszik ki. Közéjük tartoznak a hypothalamus neurohormonjai (az említett dopamin kivételével), az adenohypophysishormonok, a neurohypophysisből felszabaduló vazopresszin (AVP) és oxitocin, a mellékpajzsmirigy parathormonja (PTH), a pajzsmirigy kalcitoninja, valamennyi eddig igazolt gyomor-bél rendszeri hormon, a pancreas Langerhans-szigeteiből elválasztott inzulin és glukagon, a heréből, továbbá a petefészekből származó inhibin, a májból GH hatására elválasztott IGF I, az ugyancsak a májban termelt trombopoetin, a veséből származó eritropoetin és a pitvari myocyták hormonja, az ANP. A terhesség alatt a placentában képződnek olyan peptid- és fehérjehormonok, amelyek szerkezeti rokonságban állnak az adenohypophysis felsorolt hormonjaival. Külön kategóriát képez a 12. fejezetetben ismertetett angiotenzin II (ANG II), amely nem endokrin sejtben keletkezik, hanem szekretált, ill. sejtfelszíni fehérjék (renin, angiotenzinogén, konvertáló enzim) interakciójával extracellulárisan alakul ki.

Szteroidhormonok keletkeznek a mellékvesekéregben, a herében, a petefészekben (28-1. táblázat), továbbá a terhesség alatt a placentában. Szteroidszármazék az 1,25-(OH)2-D-vitamin, amely prekurzorából keletkezik (l. a 16. fejezetet).

9.1. táblázat - 28-1. táblázat . Szteroidhormonok az emberi szervezetben

Szteroidtermelő sejt

Az elválasztott végtermék

Neve

típusa

fő hatása

Mellékvesekéreg *

Zona glomerulosa

Zona fasciculata

Zona reticularis

Aldoszteron

Kortizol

(kortikoszteron**)

Dehidroepiandroszteron(-szulfát) DHEA(S)

C21

C21

C19

C19

Mineralokortikoid

Glukokortikoid

Gyenge androgén

Here

Leydig-sejt

Tesztoszteron

Dihidotesztoszteron***

C19

Erős androgén

Ovarium

Theca interna

Granulosasejt

Progeszteron

Androszténdion

Ösztradiol

C21

C19

C18

Gesztagén

Gyenge androgén

Ösztrogén

Placenta

Trophoblast

Progeszteron

Ösztradiol

Ösztriol

C21

C18

C18

Gesztagén

Ösztrogén

Ösztrogén


* A zona glomerulosában nincs sem kortizol-, sem androgénszintézis

* * A zona fasciculatában túlnyomóan glukokortikoidok, a zona reticularisban androgének keletkeznek. Az emberi mellékvesekéregben a kortikoszteronszintézis kb. 10%-a a kortizolszintézisnek

* * * A dihidrotesztoszteron részben a here Leydig-sejtjeiben, részben az androgén célsejtekben képződik

A peptid- és a fehérjehormonok szintézise és szekréciója

Mind a csak néhány aminosavból álló peptidhormonok, mind a fehérje- és glikoproteinhormonok szintézisének kezdő lépései a fehérjeszintézis ismert sémája alapján folynak: a nukleáris gén m-RNS-re íródik át, az átírást követően az endoplasma-reticulum ribosomáin polipeptidlánc alakul ki, amely rövidesen a Golgi-apparátusba kerül. (Az átírás során a hormont kódoló gén a különböző funkciójú sejtekben alternatív módon processzálódhat, és ezáltal egészen különböző mediátormolekulák keletkezhetnek.) A transzláció során a polipeptidlánc egyik végén az ún. „szignálszekvencia” foglal helyet, amely kizárólag a keletkező molekula célba juttatását (targeting) szolgálja, és nagyon rövid időn belül le is hasad a polipeptidláncról. A szignálszekvenciát tartalmazó teljes molekula a preprohormon; a szignálszekvencia lehasadása után keletkezik a prohormon, amelyből a végső, hatásos hormon a különböző poszttranszlációs módosítások során keletkezik. (Meg kell jegyezzük, hogy a teljes preprohormon gyakran nem található meg a maga fizikai valóságában, mert a szignálszekvencia előbb hasad le, mint ahogyan a teljes transzláció elkészül.)

Poszttranszlációs módosítás a prohormon proteolitikus hasítása, amelyeket az endokrin sejteken belüli specifikus peptidázok végeznek, és a prohormonból szervenként különböző hatékony hormonok keletkeznek. A szervspecificitás kulcsa a proteolízist katalizáló enzimek génjeinek szervenként eltérő expressziója. A 19. fejezetben ismertettük, hogy a proglukagon gén terméke a pancreas α-sejtjeiben glukagon, a bélnyálkahártya L-sejtjeiben GLP-1 (glucagon-like peptide 1); ennek oka, hogy az α-sejtekben és az L-sejtekben eltérő peptidázok (prohormonkonvertázok) fejeződnek ki. A proopiomelanokortin gén (POMC gén) az adenohypophysis kortikotrop sejtjeiben (endokrin sejtek), a hypothalamus egyes sejtjeiben (idegsejtek) és a bőr keratinocytáiban (parakrin sejtek) fejeződik ki. Ezekben a sejtekben különböznek a POMC-ot hasító peptidázok, és ennek következtében a 265 aminosavból álló POMC-peptidből (transzlációs produktum) a kortikotrop sejtekben, az idegsejtekben és a keratinocytákban eltérő aktivitású peptidek keletkeznek (l. alább az adenohypophysis leírásánál).

A poszttranszlációs módosítások közé tartozik a glikozilálás, szénhidrát oldalláncok csatlakoztatása a polipeptidlánc kijelölt aminosav oldalláncaihoz: így keletkeznek a glikoproteinhormonok, mint pl. a TSH, FSH, LH, hCG és az eritropoetin.

A szekréció előkészítéseként a molekulák még „csomagolást” kapnak, szekréciós vesiculákba vagy granulumokba zártan „várakoznak” az exocytosist megindító jelzésre. Egyes esetekben a szekréciós vesiculák vagy granulumok belsejében fejeződik be a hormon végleges kialakulása. A vesiculák/granulumok a plazmamembrán közelében sorakoznak fel. Az „indító jel”, a sejtplazma Ca2+-koncentrációjának emelkedése. Ez indítja meg az exocytosist: a particulum membránja fuzionál a plazmamembránnal, és a hormon kiáramlik a sejtből.

A szteroidhormonok szintézise

Szteroidhormonok az emberi szervezetben a mellékvesekéregben, a petefészekben, a herében, valamint a placenta trophoblastjaiban szintetizálódnak. (A képződött szteroidok a zsírszövetben továbbalakulva aktív hormonokat képezhetnek.) A legfontosabb szteroidhormonokat és képződési helyüket a 28-1. táblázatban soroltuk fel, szerkezetüket a 28-2. ábrában mutatjuk be. A szénatomok száma szerint megkülönböztetünk C21-szteroidokat (mineralokortikoidok, glukokortikoidok és gesztagének), C19-szteroidokat (androgének) valamint C18-szteroidokat (ösztrogének). A kémiai szerkezetet vizsgálva feltűnik, hogy az aldoszteronban, kortizolban, progeszteronban és tesztoszteronban az A-gyűrű a 4. és 5. szénatomok között kettős kötést tartalmaz (Δ4), az ösztradiolban (és a többi ösztrogénben) pedig az A-gyűrű aromás szerkezetű. (A szénatomok számozásában a bioszintézisben kiindulásul szolgáló koleszterinmolekula szénatomjainak számozását követjük, 28-3. ábra).

A szteroidhormonok szintézisüket követően folyamatosan kiáramlanak a sejtből, szekréciós sebességük a szintézis sebességét tükrözi.

Ebben a fejezetben a szteroidhormon-szintézis kezdeti, közös lépéseit ismeretjük, az egyes hormonokhoz vezető reakciókat a 30-32.-fejezetekben részletezzük.

28-2. ábra . A legfontosabb szteroidhormonok szerkezete . A) C21-szteroidhormonok csoportja. B) C19-szteroidhormon, tesztoszteron. C) C18-szteroidhormon, ösztradiol-17β (szokásos nemzetközi rövidítése E2).

28-3. ábra . A szteroidhormon-szintézis első lépése a koleszterin oldalláncának hasítása . Felül: a koleszterinmolekula a szénatomok számozásával. Alul: a koleszterin-pregnenolon átalakítás. A CYP11A1 régi, helyenként megtalálható nevei: koleszterin-dezmoláz, oldallánchasító enzim, P450scc-(side chain cleavage)

A szteroidszintézis koleszterinforrása

A szteroidhormonok szintézise koleszterinből indul ki. Nagyobb intenzitású szteroidhormon-szintézis esetén a szteroidhormonok képzésének fő forrásai a vér lipoproteinjei, elsősorban a HDL-részecskék és az LDL (l. a 22. fejezetet), de a hormonszintézisre felhasználódhatnak a sejtben de novo szintetizált szabad koleszterin, ill. a sejteken belül raktározott lipidcseppecskék formájában kimutatható koleszterinészterek is. A HDL-részecskékből a B-osztályhoz tartozó, 1. típusú “scavenger receptorok” (SR-B1) segítségével részben koleszterinészterek, részben szabad koleszterin jutnak az endokrin sejtek belsejébe (ún. szelektív koleszterintranszport, amely során nem a lipoprotein egésze jut a sejtbe). A koleszterinészterekből a sejten belüli neutrális hidroláz közreműködésével keletkezik a hormonszintézishez szabad koleszterin. Az LDL-részecskéket a sejtek LDL-receptoraik közreműködésével endocytosissal veszik fel, és az abban lévő koleszterinészterből lysosomákon belüli hidrolízist (savanyú hidrolázok) követően válik szabaddá a koleszterin.

A szteroidszintézist szabályozó hormonok (mint az angiotenzin II, ACTH, LH) hatásai részben a sejtek koleszterinfelvételének fokozásán keresztül érvényesülnek: hatásukra nő az endokrin sejteken az SR-B1, továbbá az LDL-receptorok száma. Fontos, hogy a szteroidhormonok szekrécióját a hormonszintézis sebessége szabja meg, ennek egyik tényezője a koleszterinforrás, a másik pedig a szteroidogenezis enzimeinek mennyisége/aktivitása a szteroidképző sejtben (l. a következőket).

A bioszintézis leírásában – a könnyebb megérthetőség kedvéért – előbb a szintézisben szereplő enzimeket, majd a bioszintézis reakciósorozatának első lépéseit ismertetjük, amelyek a különböző szteroidtermelő mirigyekben azonos módon mennek végbe.

A szteroidhormonok szintézisében szereplő enzimek

A szteroidhormonok bioszintézisében szereplő enzimek két nagy családba tartoznak (28-2. táblázat): ezek közül az egyik a hemoprotein citokróm P-450 enzimcsalád, a másik pedig a hidroxiszteroid-dehidrogenázok családja. (A jelenleg használatos nómenklatúra a kódoló génre utal, emellett még mindig használatosak az enzim funkcióját tükröző régebbi elnevezések is, l. a 28-2. táblázatot.) Az egyes enzimek izoformái a különbözõ endokrin sejtekben sejtspecifikusan fejeződnek ki. A szteroidhormonok keletkezésében meghatározó, hogy az egyes enzimek mely sejtekben kerülnek expresszióra, ill. melyik sejtben melyik izoenzim fejeződik ki.

9.2. táblázat - 28-2. táblázat . A szteroidhormonok szintézisében szereplő enzimek. A: P-450 enzimek

Gén

Fehérje

Szinonimák

Szöveti lokalizáció

CYP1A1

CYP11A

P450scc*, koleszterinoldallánc-hasító enzim, koleszterin-dezmoláz, koleszterin-20,22-dezmoláz

Mellékvesekéreg mindhárom réteg, petefészek, here, placenta

CYP11B1

CYP11B1

P450-11β, 11β-hidroxiláz

Mellékvesekéreg zona fasciculata és reticularis

CYP11B2

CYP11B2

Aldoszteron-szintáz, P450-aldo-szteroid-18-hidroxiláz, kortikoszteron-metiloxidáz

Mellékvesekéreg zona glomerulosa

CYP17

CYP17

P450c17, 17α-hidroxiláz/c17,20-liáz

Here Leydig-sejtek, mellékvesekéreg, petefészek thecasejtek

CYP19

CYP19

Aromatáz, P450arom, ösztrogénszintáz

Petefészek granulosasejtek, here Leydig-sejtek, placenta, adipocyták

CYP21B

CYP21

21-hidroxiláz, P450c21, P450c21B

Mellékvesekéreg mindhárom réteg


*scc: side chain cleavage

9.3. táblázat - 28-2. táblázat . A szteroidhormonok szintézisében szereplő enzimek. B: Hidroxiszteroid-dehidrogenázok

Gén

Fehérje

Szinonimák

Szöveti lokalizáció

HSD17B1

17HSD1

17β-HSD1, ösztradiol-17β-dehidrogenáz, ösztrogén-17-oxidoreduktáz

Petefészek, placenta, emlőmirigy

HSD17B3

17HSD3

17β-HSD3, testicularis 17β-HSD

Here Leydig-sejtek

HSD3B1

3β HSDI

3β-HSD/Δ5-Δ4-izomeráz, 3β-hidroxi-Δ5-szteroid dehidrogenáz

Placenta

HSD3B2

3β HSDII

3β-HSD/Δ5-Δ4-izomeráz, 3β-hidroxi-Δ5-szteroid-dehidrogenáz

Petefészek, here Leydig-sejtek, mellékvesekéreg mindhárom réteg


A táblázatban csak a humán adatokat közöltük

A citokróm P-450 enzimcsalád. A citokróm P-450 családba tartozó enzimekre jellemző, hogy membránhoz kötöttek; egyesek a mitochondrium, mások pedig az endoplasma-reticulum membránjában (sejtfeltárás után a sejt ún. mikroszómafrakciójában) foglalnak helyet. Az egymást követő reakciók feltétele, hogy a prekurzor az egyik sejtkompartmentből átkerüljön a másikba. A monooxigenáz funkciójú enzimek a szteroid szubsztrát hidroxilálását és egyes kötések hasítását katalizálják. Az enzimek működésükhöz elektrondonorként NADPH-t és elektronátvivő enzimeket (adrenodoxin-reduktáz, adrenodoxin, P-450-reduktáz és citokróm b5) igényelnek; a reakció során a P-450 által aktivált molekuláris oxigénből származó egyik oxigénatom a szubsztrátban mint OH-csoport jelenik meg, a másik oxigénatom pedig vízzé alakul. A NADPH sejten belüli szintje meghatároz(hat)ja egy-egy adott szteroidátalakulás sebességét. Ebbe a családba tartozik a koleszterin oldallánc hasítását katalizáló CYP11A (a reakciótermék a pregnenolon), a C17α hidroxilálást, továbbá a C17-C20 közötti hasítást katalizáló CYP17 [a reakciótermékek a 17-OH-progeszteron, a dehidro-epiandroszteron (DHEA) és az androszténdion, a két utóbbi C19-szteroid), a C19 androgénekből C18 ösztrogéneket alakító CYP19 (triviális nevén aromatáz), a 21-es pozícióban hidroxilálást katalizáló CYP21 (a termékek 11-dezoxikortikoszteron és 11-dezoxikortizol), végül a CYP11B1 (a mellékvesekéreg mélyebb rétegeiben a reakciótermék a kortizol) és a mellékvese zona glomerulosájában található CYP11B2 (reakciótermék az aldoszteron, innen az enzim triviális neve, aldoszteron-szintáz). Ezek az enzimek csak meghatározott szteroidokat fogadnak el szubsztrátként.

A hidroxiszteroid-dehidrogenázok családja. A 3β-HSD/izomerázok egyrészt a 3-as pozícióban lévő hidroxilcsoportból képeznek ketocsoportot, másrészt a Δ5-3-keto intermedierből (pregnenolon, 17α-hidroxipregnenolon, DHEA) izomerizációval Δ4-ketoszteroidot (progeszteron, androszténdion) alakítanak ki. A 3β-HSD/izomeráz minden szteroidhormont szintetizáló endokrin szervben megtalálható. A 17β-HSD enzimek a 17-ketoszteroidokból (ösztron, androszténdion) 17β-hidroxiszármazékot (ösztradiol, tesztoszteron) képeznek.

A szteroidhormonok szintézisének kezdeti közös lépései

A szteroidokat termelő endokrin sejtek többségében a hormonszintézis első reakciósora a 27 szénatomos koleszterin átalakulása a 21 szénatomos pregnenolonná, amely a 3-as pozícióban hidroxil-, a 20-as pozícióban pedig ketocsoportot tartalmaz (l. a 28-3. ábrát); a reakciósort a CYP11A enzim katalizálja. Ez a reakciósor határozza meg a szintézis sebességét. (A háromlépéses átalakulás első lépése a C22, majd a C20 hidroxilálása, végül a C20 és C22 közötti hasítás.) Az enzim a mitochondriumok belső terében lokalizált, így a koleszterinnek előbb át kell jutni a mitochondriummembránokon: a transzportban nélkülözhetetlen egy fehérje, amelyet „StAR”-nak neveznek (szteroidogenezist akutan reguláló fehérje). A szteroidogenezis szabályozó tényezői közé tartozik a StAR kifejeződésének fokozása.

A 28-3. ábrán látható, hogy a koleszterin B-gyűrűjének kettős kötése a pregnenolonban is még változatlan, Δ5-6 pozíciójú, az áthelyeződésre csak valamelyik további lépésben kerül sor.

A kortikoszteroidok szintézisét a 30., az androgénekét a 30. és 31., az ösztrogénekét a 32. fejezetben ismertetjük.

Hormonszintek a vérben; szabad és fehérjékhez kötött hormonok

Egyes hormonok – katecholaminok, egyes fehérjehormonok – szekréciójukat követően szabad állapotban keringenek a vérben. A lipidoldékony hormonok – a szteroidok többsége, pajzsmirigyhormonok, továbbá egyes fehérjehormonok – viszont szekréciójukat követően részben specifikus kötőfehérjékhez, részben aspecifikus fehérjemolekulákhoz kötődnek, így a vérplazmában két frakciójuk van jelen, az egyik a szabad állapotú, a másik a kötött hormonfrakció. A két frakció aránya egyrészt a kötőfehérje affinitásától, másrészt annak koncentrációjától függ; ugyanis a kötődést a tömeghatás törvénye szabályozza, több kötőfehérje megnöveli a kötött frakció arányát.

Több hormonnak specifikus kötőfehérjéje van, pl. a pajzsmirigyhormonoknak, a nemi hormonoknak, a mellékvesekéreg egyes hormonjainak. (A plazma albuminfrakciója jelentős mértékben köti az egyes hidrofób hormonokat.) Ugyanakkor – a kémiai szerkezet rokonsága ellenére – más szteroidhormonoknak nincs kötőfehérjéjük. A 23. fejezetben említettük, hogy az inzulinnak nincs kötőfehérjéje, a hozzá nagyon hasonló IGF I-nek viszont van, és ez a tény jelentős hatáskülönbséget okoz.

Biológiai hatása a szabad hormonmolekulának van, így ha a hormonkoncentrációból kell diagnosztikai következtetéseket levonni, akkor a szabad koncentráció mérése ajánlatos. Ez annál inkább indokolt, mert a specifikus kötőfehérjék plazmakoncentrációja nem állandó. Ösztrogénhormonok hatására pl. a pajzsmirigyhormont kötő globulin (thyroxine-binding globulin, TBG) plazmakoncentrációja megnő, és a 29. fejezetben leírt mechanizmussal a plazma össz-tiroxinkoncentrációja magas, bár a szabad koncentráció változatlan. A specifikus és az aspecifikus plazmafehérjékhez való kötődés csökkenti a hormonok kémai inaktiválását, továbbá a vesén keresztüli eliminálását, tartósabbá teszi a hormon hatását.

A hormonok szekréciót követő átalakulásai

Az egyes hormonok koncentrációja a vérben szekréciós és eliminációs rátájuktól függ. A hormonok metabolizmusára a beadott hormon féléletideje (t1/2) alapján következtethetünk: ez az az időtartam, ami alatt a hormon vérkoncentrációja felére csökken.

A pajzsmirigyhormonok lebontását a 29. fejezetben ismertetjük. A fehérje- és a peptidhormonok jelentős része szekrécióját követően teljesen lebomlik (egyes peptidhormonok, pl. a chorionalis gonadotropin a vizeletben választódnak ki), a lebontásban aspecifikus peptidázok játszanak szerepet.

A szteroidhormonok átalakulásai közül egyesek a hormon inaktiválását eredményezik, más átalakulások azonban éppen ellenkezőleg, aktív hormont hoznak létre (ez utóbbira példa a tesztoszteron → dihidrotesztoszteron átalakulás, l. a 31. fejezetet). A szteroidhormonok féléletideje jelentős mértékben függ a specifikus átalakító enzimek működésétől. Egyes genetikai eredetű emberi megbetegedésekben a kóros elváltozás valamely átalakító enzim működésváltozására vezethető vissza.

A szteroidhormonok szekréciójukat követően reverzíbilis átalakuláson is átmehetnek: egy adott szervben inaktív hormon keletkezik, ami egy másik szervben ismét visszaalakul aktív hormonná (l. a 15. és 30. fejezetet).

A szteroidok irreverzíbilis inaktiválódása során a hormon valamely kémiai átalakulás során elveszíti biológiai hatásosságát, és nem reagál az intracelluláris szteroidreceptorokkal. A vízben oldhatatlan, és nagyrészt plazmafehérjékhez kötött szteroid vízoldékony formába megy át, és ezzel a vesén keresztül kiválasztható lesz. Az átalakítások nagy része a májban folyik. A szteroidmag irreverzíbilis átalakulásai sorában az egyik lehetőség a redukció: ezzel a kortizolból tetrahidro-kortizol, az aldoszteronból az inaktív tetrahidro-aldoszteron keletkezik. Az androgénszteroidok a kettős kötés redukciója mellett a 7. és a 16. C-atomon hidroxilálódhatnak. A vízoldékony vegyület azzal alakul ki, hogy a már inaktivált szteroid vagy szulfáttal, vagy glukuronsavval konjugálódik, és ez a szteroid-szulfát vagy -glukuronid a vizelettel ürül ki. Az átalakulási termékek részben a vesében, részben a májban kerülnek kiválasztásra. Enzimdefektusok esetében több átalakított hormonmolekula jelenik meg a vizeletben, és ebből következtethetünk a hibás enzimre.

Hormonreceptorok

A különböző hormonok felelősek az egész szervezet normális működéséért, de nem hatnak minden szervre/sejtre. Hatásukat specifikus hormonreceptorokon keresztül fejtik ki, amelyek genetikusan meghatározottak, de expressziójuk a különböző sejtekben/szervekben eltér. (A receptorokhoz csatlakozó jelközvetítési utakat az 5. fejezetben ismertettük.) Azok a sejtek, amelyekben nem fejeződik ki a receptor, nem érzékenyek a hormonra. A hormonérzékeny sejtekben is változik a receptorok expressziója, ez szabályozott folyamat. (A 32. fejezetben részletesen ismertetjük az egyes receptorok expressziójának változását, megjelenését majd eltűnését a női ciklus során.)

Az 5. és 6. fejezetben említett általános szabály a hormonreceptorokra is érvényes: szélesebb a hormonreceptor-paletta, mint ahány hormon létezik. Ez annyit jelent, hogy egy adott hormon különböző receptorokkal reagál; az egyes receptoroknak egyedi sajátosságai vannak, így – többek között – érzékenységük is eltér (l. a továbbiakban a melanokortinreceptorokat), továbbá más jelátviteli lánchoz csatlakoznak.

Az emberi betegségek között nem ritka a valódi vagy a látszólagos hormonhiány. Valódi hormonhiány esetén a hormontermelő sejtek elpusztultak vagy hormonszekréciójuk nem elegendő a szervezet számára (ezt az inzulin esetében a 23. fejezetben tárgyaltuk). Látszólagos hormonhiány alakul ki, ha a hormonreceptor vagy a hozzá csatlakozó jelátviteli mechanizmus – többnyire genetikai háttérrel – hibás. Ilyen esetben hormon adásával nem szüntethetők meg a hormonhiány tünetei. Erre láttunk példát a 14. fejezetben a diabetes insipidus különböző formáinak esetében.

Orvosi problémát jelentenek az ún. konstitutívan aktív receptorok: ilyen esetben a receptor a ligandum – hormon – hiányában is megindítja a jelátviteli folyamatot, és a hormontöbblet tünetei – hormontöbblet nélkül – jelentkeznek.

Nem általános, hanem különleges jelenség, hogy valamely receptornak a szervezeten belüli (azaz endogén) antagonistája van. A fejezet későbbi részében ismertetjük a melanokortinreceptorokat (MC1R-MC5R): ezek közül néhánynak létezik endogén antagonistája (agouti-related protein, AgRP), ami jelentős szerepet játszik a szabályozásokban (l. még a 39. fejezetet).

A hormonjukat megkötött plazmamembrán-receptorok hajlamosak az internalizálódásra, majd a sejten belül a komplex disszociál, a hormon intracellulárisan lebomlik: ez a peptid/fehérjehormonok eliminálódásának egyik lehetősége. Az internalizálódott receptor természetesen nem képes hormont megkötni, ezért a sejt hormonérzékenysége aktuálisan csökken. A plazmamembrán-receptorok a sejten belül kovalens módosulásokon is keresztülmehetnek, amelyeket az 5. fejezetben említettünk

Az internalizálódás meghatározó lehet a hormonérzékenységben. A 23. fejezetben ismertettük az inzulinérzékenység kóros csökkenését hyperinsulinaemiában: magas inzulinszint mellett az inzulin-receptor komplex internalizálódik, és a receptor a sejten belül tönkremegy.

A hypothalamus endokrin működése

Az anyagcserét, növekedést és reprodukciót („fajfenntartás”-t) irányító hormonok működésének alkalmazkodnia kell a változó környezeti feltételekhez (pl. sötétség/világosság, klimatikus és szezonális viszonyok stb.). Az evolúció során a hypothalamus-adenohypophysis-célmirigy tengelyek kialakulása tette lehetővé, hogy a különböző érzékszervek által közvetített környezeti hatások, az endogén ritmusgenerátor, továbbá a belső környezet jelzései a központi idegrendszerből az adenohypophysisen keresztül eljussanak az egyes endokrin mirigyekhez („perifériás célmirigyek”). A környezeti hatások mellett a tudati (kognitív) és az emocionális szféra is a hypothalamus közvetítésével befolyásolja az endokrin funkciókat.

A hypothalamus-adenohypophysis portalis keringés

Az adenohypophysis-hormonok közül hatnak a léte igazolt (28-3. táblázat): ezek elválasztása a hypothalamus szabályozása alatt áll. Az adenohypophysis hormonjainak szekrécióját irányító hypophyseotrop neuronok a harmadik agykamra alapját képező ventralis hypothalamusban helyezkednek el. A neuronok axonjai az eminentia medianában végződnek: ezek hypophyseotrop neurohormonokatszecernálnak a környező kapillárisokba. Az egyes neurohormonokat az axonokon végigfutó akciós potenciálok teszik az axonvégződésekből szabaddá. Az eminentia mediana területén nincs vér-agy gát, a felszabadult neurohormonok a perivascularis térből a kapillárisokba kerülnek. A kapillárisok a hypophysis portalis keringésében szedődnek össze, és a hypophysisnyélen keresztül az adenohypohysisbe futnak (28-4. ábra). A hypothalamusból származó vér így közvetlenül a hypophysisbe jut. A neuroszekrétumok ilyen módon nagy koncentrációban érik el az adenohypophysis sejtjeit.

A hypophyseotrop neuronok „gyűjtik össze” a központi idegrendszerből az adenohypophysis szekrécióját érintő belső és külső információkat, és „tájékoztatják” az adenohypophysist a belső és a külső környezetről (28-5. ábra).

9.4. táblázat - 28-3. táblázat. Az adenohypophysis hormonjai

Hormon

Szinonimák

Rövidítés

Termelő sejt

Adrenokortikotrop hormon

(Adreno)kortikotropin

ACTH

Kortikotrop sejt

Thyreoideastimuláló hormon

Tireotropin

TSH

Tireotrop sejt

Folliculusstimuláló hormon*

FSH

Gonadotrop sejt

Luteinizáló hormon*

Luteotropin

LH

Gonadotrop sejt

Növekedési hormon

Szomatotrop hormon,

szomatotropin

GH

(STH)

Szomatotrop sejt

Prolaktin

PRL

Laktotrop sejt


* A folliculusstimuláló és a luteinizáló hormonokat közös néven gonadotrop hormonként vagy gonadotropinként is említik

28-4. ábra . A hypothalamus hypophyseotrop neuronjai és kapcsolatuk a portalis erekkel

28-5. ábra . A hypophyseotrop neuronok „bemenő jelzései” . A hypophysishormonok rövidítéseit l. a 28-3. táblázatban

A hypothalamus hypophyseotrop neurohormonjai

A hypophyseotrop neurohormonokat hatásuk alapján két csoportba oszthatjuk. Az első csoportba tartozó hormonok stimulálják a megfelelő adenohypophysis-hormonok felszabadulását. Ezeket a hormonokat eredetileg az angol kifejezés alapján releasing faktoroknak („felszabadító faktor”, RF) nevezték; kémiai szerkezetük felderítését követően átnevezték releasing hormonoknak (RH). Jelenleg négy releasing hormont ismerünk: ezek a kortikotropin releasing hormon (CRH), a tireotropin releasing hormon (TRH), a növekedési hormon releasing hormon (GHRH) és a gonadotropin releasing hormon (GnRH). A „releasing” hormonok – nevük ellenére – a hormonok szintézisére, adenohypophysis célsejtjeik differenciálódására és proliferációjára is hatnak. A neurohormonok másik csoportja az adenohypophysis-hormonok felszabadulását gátolja, ezek a release-inhibiting faktorok(RIF), egyszerűbben inhibiting faktorok, mai néven inhibiting hormonok. A két megismert inhibiting hormon a szomatosztatin és a dopamin. A hypophyseotrop hormonokat szinonimáikkal és rövidítéseikkel a 28-4. táblázatban soroljuk fel. A hypothalamus neuronjaiból szabaddá váló neurohormonok az esetek többségében peptidek, az egyetlen kivétel a dopamin. [A hypothalamus pars magnocellularis, ill. a neurohypophysis (pars distalis) hormonjait a fejezet későbbi részében ismertetjük.]

A hypothalamus szinkronizálja az adenohypophysissejtek hormonszekrécióját, időzített hormonszekréciós epizódokat (szekréciós pulzusokat) hoz létre (l. alább). Az adenohypophysis hat hormonja közül ötnek (TSH, ACTH, GH, FSH és LH) megfelelő szintű szekréciójához a hypothalamus releasing neurohormonja (TRH, CRH, GHRH és GnRH) szükséges. A prolaktin szekréciója releasing hormon nélkül folyik, és a hypothalamus szabályozó hatása a dopamin által létrehozott szekréciógátlás változtatásán keresztül érvényesül.

A hypothalamus neurohormonjai a hypophyseotrop sejteken kívül más neuronokban is megtalálhatók, és azokban mint neurotranszmitterek, vagy mint neuromodulátorok működnek.

A felsorolt hypophyseotrop neurohormonok a hypothalamus ún. parvocellularis (kissejtes) neuronjaiban keletkeznek, és az említett portalis keringés útján kerülnek az adenohypophysishez. Két további neurohormon, a vazopresszin (AVP) és az oxitocin az ún. magnocellularis (nagysejtes) neuronokban szintetizálódik, és axonalis transzporttal jut el a hypophysis hátsó lebenyébe, a neurohypophysisbe, ahol az idegimpulzusok hatására felszabadul, és a vérkeringésbe jut (l. a fejezet további részét). Szemben az előbb említett hypothalamus-neurohormonokkal, az AVP és az oxitocin szekréciójának nincs napi ritmusa, hanem az idegrendszerbe futó ingereknek megfelelően, alkalomszerűen választódnak el.

A vazopresszinnek, mint hormonnak kettős funkciója van: a kissejtes neuronokból felszabadult AVP a kortikotrop sejtek szabályozásában a 30. fejezetben leírt stresszállapotokban a CRH-val együtt jut szerephez, a nagysejtes neuronokból felszabadult AVP pedig a vízforgalmat és az erek tónusát szabályozó hormon (l. a továbbiakat és a 39. fejezetet).

9.5. táblázat - 28-4. táblázat. A hypophyseotrop hormonok, szinonimáik és rövidítéseik

Hormon

Szinonimák

Rövidítés(ek)

Kortikotropin releasing hormon

(Kortikotropin releasing faktor)

CRH

(CRF)

Növekedési hormon releasing hormon

GHRH

Gonadotropin releasing hormon

Gonadoliberin

Luteinizáló hormon releasing hormon

GnRH

LHRH

Tireotropin releasing hormon

TRH

Szomatosztatin

(Szomatotropin release inhibiting hormon)

GIH

(SRIF)

Dopamin

(Prolactin release inhibiting hormon)

(PIF)


A félkövér szedés az általánosan használt rövidítésre utal

Epizodikus (lökésszerű) szekréció

A hypothalamus és az adenohypophysis hormonjainak elválasztása nem folyamatos: a szekréció diszkrét pulzusok formájában folyik (epizodikus vagy pulzáló szekréció). Ennek következtében a hormonok vérben mérhető koncentrációja időközönkénti kiugrásokat, szekréciós epizódokat mutat. Egy-egy szekréciós epizód rövid ideig tart. A hypophyseotrop és az adenohypophysissejtek mind a kibocsátások közötti időtartamot (frekvenciamoduláció), mind az egy epizód alatt szecernált molekulák számát (amplitúdómoduláció) képesek változtatni. A hormonszekréció változtatásában mind az epizódok frekvenciájának, mind az egyes szekréciós pulzusok amplitúdójának változása szerepet játszik.

A szekréció pulzáló jellege elengedhetetlen a célsejtek hormonérzékenységének fenntartásához. A hormonok közül több csak rövid ideig hatásos a célsejtjén; a hormonok folyamatos jelenlétében a célsejtek elveszítik a hormon iránti érzékenységüket (deszenzitizálódás). Ha valamelyik hormon szekréciójában megszűnik a pulzáló jelleg – vagy ha a hormont folyamatosan adagoljuk, és ennek következtében konstans hormonszintet hozunk létre –, a célsejtek érzéketlenné válnak a hormon iránt. A hypothalamus-adenohyphophysis-gonád tengely különösen érzékeny a szekréció pulzáló jellegére: tartósan magas hormonszint jelenlétében a gonadotrop hormonok (és a nemi hormonok) szekréciója csökken vagy megszűnik.

A szekréció cirkadián ritmusa

A szervezet egyes funkciói nem állandó szintűek, hanem nagyjából 24 órás, ún. cirkadián periodicitást (napi vagy napszaki ritmust) mutatnak. A ritmus a központi idegrendszer „beépített” funkciója; a világosság/sötétség (nappal/éjjel) ritmus csak külső jeladója az endogén ritmusgenerátornak (l. a 39. fejezetet). A ritmusok kialakításában kitüntetett szerepe van a suprachiasmaticus magnak: ennek neuronjaiban endogén ritmusgenerálás mutatható ki (cirkadián ritmusgenerátor), és ide futnak a retinából jövő nem vizuális rostok. Ez a retina-hypothalamus összeköttetés közvetíti a világosság/sötétség változását az endogén ritmusgenerátorhoz.

Emberben a neurohormonok szekréciós ritmusa metodikai okok miatt nem követhető. Helyette az adenohypophysishormonok vagy a perifériás célhormonok szekréciós ritmusát követhetjük, ami megfelel a neurohormonok ritmusának. Az egyes hypophysishormonok maximum- és minimumértékeinek időpontja nem esik egybe. Emberben a GH és a PRL szekréciós maximuma az esti órákra, röviddel az elalvást követő időszakra esik. A CRH-ACTH-kortizol tengely esetében a kortizolszekréció maximuma a kora hajnali órákban (2 és 4 óra között) mérhető. A TSH-szekréció maximuma este 8 és éjfél közé esik. A gonadotrop hormonok maximális szekréciója serdülőkorban a késő éjjeli órákban van.

A hypothalamus és az adenohypophysis sejtjeinek visszacsatolásos szabályozása

A hypophyseotrop neuronok nemcsak a központi idegrendszer felől érkező információkat továbbítják az adenohypophysishez, hanem „mérik” a hypothalamus által közvetlenül és közvetve szabályozott hormonok vérszintjét is. Ez az alapja visszacsatolásos szabályozásuknak, amelyben az adenohypophysis megfelelő trophormonja és az általa szabályozott perifériás hormon vesznek részt (l. a 28-1. ábrát). A perifériás hormonszint mint szabályozott változó hat vissza („csatol vissza”) a hypothalamus hypophyseotrop neuronjára és/vagy az adenohypophysis megfelelő sejtjére. A releasing hormonok hatására elválasztott adenohypophysishormonok, továbbá egyes perifériás hormonok (ún. „célhormonok”) gátolják a hypothalamus neurohormonjainak elválasztását. Az adenohypophysis sejtjei szintén visszacsatolásos szabályozás alatt állnak, a hatásukra keletkező „célhormonok” az esetek nagyobb részében gátolják a felsőbb szintek hormonszekrécióját. Ez az egyszerű negatív visszacsatolásos modell csak részben érvényes a hypothalamus/gonadotrop sejtek/gonádok szabályozásában. Ebben ugyanis mind negatív, mind pedig pozitív (azaz szekréciót fokozó) visszacsatolás érvényesül. A visszacsatolásos szabályozás részleteit az egyes célmirigyek működését ismertető fejezetekben (29-32. fejezet) írjuk le.

A negatív visszacsatolásos szabályozás következménye, hogy minden olyan esetben, amikor a „perifériás hormon” koncentrációja a perifériás mirigy hibája folytán alacsony vagy a hormon teljesen hiányzik, a hypothalamus és az adenohypophysis sejtjei felszabadulnak a visszacsatolásos gátlás alól. Ilyen körülmények között a megfelelő hypothalamus- és adenohypophysishormonok elválasztása fokozódik, és a vérben magasabb adenohypophysis-hormonszint mérhető. Az egyes adenohypophysishormonok megnövekedett koncentrációjának kóros következményeit a megfelelő fejezetekben írjuk le.

Az adenohypophysis és hormonjai

Az adenohypophysis hormonjai kémiai szerkezetüket tekintve három csoportra oszthatók (28-5. táblázat). Az ACTH (adrenokortikotrop hormon, adrenokortikotropin) 39 aminosavból álló peptid. A TSH (thyreoideastimuláló hormon, tireotropin), az FSH (folliculusstimuláló hormon) és az LH (luteinizáló hormon) két-két alegységből álló glikoproteinek. (Az FSH-t és az LH-t közös néven gonadotrop hormonoknak vagy gonadotropinoknak is nevezik.) A harmadik csoportot két hormon, a GH (növekedési hormon, szomatotrop hormon, szomatotropin) és a PRL (prolaktin) alkotja: ezek kb. 200 aminosavból felépített fehérjemolekulák.

9.6. táblázat - 28-5. táblázat. Az adenohypophysis hormonjainak kémiai szerkezete

Hormon

Szerkezet

Peptid

ACTH

39 aminosav

Glikoproteinhormonok ( α -alegységük azonos)

TSH

α- és β-alegységből álló glikoprotein

(α: 92 aminosav, β: 110 aminosav)

FSH

α- és β-alegységből álló glikoprotein

(α: 92 aminosav, β: 115 aminosav)

LH

α- és β-alegységből álló glikoprotein

(α: 92 aminosav, β: 115 aminosav)

GH-PRL család

GH

191 aminosav*

PRL

199 aminosav


A szerkezeti adatok a humán hormonokra vonatkoznak

A humán chorionalis gonadotropin (hCG) β-alegységének szerkezete hasonló a humán LH β-alegységének szerkezetéhez, azonban a hCG 32 aminosavval hosszabb és nagyobb mértékben glikozilált

* A szecernált GH molekulárisan heterogén

Az ACTH, a TSH, az FSH és az LH receptorai G-fehérjéhez kapcsolt 7TM-fehérjék, a GH és a prolaktin receptorok pedig tirozin-kinázhoz kapcsolónak.

Az adenohypophysis sejtjeinek egy része egyetlen prohormont termel, és a poszttranszlációs módosítás után egyetlen hormont választ el. A monohormonális (adreno)kortikotrop, tireotrop, szomatotrop és laktotrop sejtek ACTH-t, TSH-t, GH-t, ill. PRL-t szecernálnak. Az FSH és az LH szekréciója részben szintén monohormonális sejtekben folyik, de vannak olyan gonadotrop sejtek is, amelyek mindkét gonadotropint szecernálják.

A proopiomelanokortin és az ACTH

A proopiomelanokortin (POMC) az adenohypophysis kortikotrop sejtjeiben keletkező prohormon, a már említett proopiomelanokortin gén terméke. A 265 aminosavból álló prohormon a transzlációt követő módosítások során proteolízissel több peptidfragmentumra hasad (28-6. ábra). Az emberi kortikotrop sejtekben a POMC hasadási termékei a 39 aminosavból álló adrenokortikotrop hormon(ACTH), a β-lipotropin (β-LPH), egy összekötő peptid és az N-terminális peptidfragmentum. Ezek közül az ACTH az aktív hormon; kortikotrop hatása az 1–18 aminosavszekvenciához kötött. Normális körülmények között az ACTH csak a mellékvesekéreg szteroidtermelő sejtjeinek MC2-receptoraira (melanokortin-2 R) hat.

Az ACTH a mellékvesekéreg működését szabályozza. Fő hatása a glukokortikoidok (emberben túlnyomóan kortizol) szekréciójának fokozása a zona fasciculatában és az androgénszekrécióé a zona reticularisban. Ezenkívül az ACTH átmenetileg fokozza az aldoszteronszekréciót a zona glomerulosában. Az ACTH nélkülözhetetlen a zona fasciculata és reticularis szerkezetének fenntartásában is. ACTH hiányában ez a két zona elsorvad(a zona glomerulosa nem). Az ACTH-hatás részleteit a 30. fejezetben írjuk le.

A kortikotrop sejt legfontosabb fiziológiás szabályozója a CRH. A glukokortikoidok (emberben főként a kortizol) gátolják a CRH-ra bekövetkező választ,azaz csökkentik a kortikotrop sejt CRH-érzékenységét, és ezzel az ACTH-szekréciót. Ha viszont a kortizolszint alacsony, a kortikotrop sejt CRH-érzékenysége nagyobb, mint normálisan. Tartós megterhelés (stressz) esetén a szabályozás részesévé válik a parvocellularis neuronokból felszabaduló AVP.

28-6. ábra . A proopiomelanokortinmolekula és intracelluláris hasítása . Az ábra felső része a proopiomelanokortinmolekula vázlata. Az N-terminális fragmentum szekvenciáját az ACTH-szekvencia (1-39) követi, amelyet egy bázisos aminosavpár választ el a β-lipotropintól (β-LPH). Az N-terminális peptiden belül helyezkedik el a γ-MSH szekvenciája. Az ábrán feltüntetett bázisos aminosavpárok a proteolitikus hasítás preferenciális helyei. A különböző sejtek eltérő prohormonkonvertázokat fejeznek ki, ezért a keletkező peptidek eltérnek; így egészen más termékek (POMC-peptidek) keletkeznek az adenohypophysisben és a hypothalamus neuronjaiban (l. a 39. fejezetet).Az ábra alsó része mutatja a β-LPH proteolitikus hasítását, amelynek során γ-LPH-fragmentum és β-endorfin keletkezik. A β-endorfinon belül helyezkedik el a met-enkefalin (egy opioid peptid) szekvenciája.Egyes sejtekben az ACTH-szekvencián belüli hasítás a 13 aminosavból álló α-MSH-t eredményezi.

A melanokortin peptidek és receptoraik

A hypothalamus neuronjaiban képződő POMC hasítása eltér a kortikotrop sejtekben tapasztalttól. A hypothalamusban nem keletkezik ACTH. Az idegsejtekben keletkező hasítási termékek a neurotranszmittermelanokortinok (MC-peptidek, l. a 39. fejezetet). A bőr keratinocytáiban a keletkező melanokortin peptid parakrin mediátor, a környező melanocyták pigmentképzését fokozza.

A POMC-peptidek hatását a különböző sejteken a melanokortinreceptorok (MC1-5R) közvetítik: az ACTH-hatásért az MC2R felelős, a POMC-peptidek idegrendszeri hatásait az MC3R és MC4R, a keratinocytákban az MC1R közvetíti, azonban egyes kórképekben előfordul, hogy a kórosan fokozott ACTH-koncentráció a keratinocytákban aktiválja az MC1R-t is (l. alább).

MC-receptorok és a bőr pigmentációja

Kóros körülmények között, a mellékvesekéreg pusztulása esetén (Addison-kór, l. a 30. fejezetet) jellemző a vér ACTH-koncentációjának jelentős emelkedése, ugyanakkor feltűnő a beteg bőrének erős pigmentáltsága. Az ACTH-szint emelkedése egyszerűen a negatív visszacsatolás hiányával magyarázható: minthogy nincs kortizolszekréció, a CRH-val stimulált kortikotrop sejtek fék nélkül szecernálnak ACTH-t. Minthogy az ACTH fiziológiás koncentrációban az MC2-receptorokra hat, a keratinocyták pedig MC1R-t tartalmaznak, a fiziológiás ACTH-szint ezeket a sejteket nem aktiválja. Az erősen emelkedett ACTH-szint azonban már az MC1R-okat is aktiválja. A keratinocyták a bennük keletkező proopiomelanokortint αMSH-vá bontják, ez parakrin mediátorként hat a szomszédos melanocytákra, és pigmentációt indukál, ezért a beteg bőre – elsősorban a napfénynek kitett helyeken – pigmentált lesz. (A régi magyar belgyógyászati tankönyvek az Addison-kórt „bronzkór”-ként említették.)

A glikoproteinhormonok

Az adenohypophysis három glikoproteinhormont választ el, ezek a TSH, FSH és LH. Mindhárom hormon egy-egy α-, ill. β-alegységből épül fel. Az α-alegység mindhárom hormonban azonos, a β-alegység viszont különbözik. A hormonspecificitást a β-alegység hordozza. A három hormont különböző sejtek szintetizálják, a TSH a tireotrop sejtben, az FSH és az LH pedig a már említett specificitású gonadotrop sejtekben képződik.

A terhesség alatt a placenta termeli a humán chorionalis gonadotrop hormont (hCG, humán chorionalis gonadotropin). A hCG rokon szerkezetű a humán LH-val, és a két hormon biológiai hatása is hasonló (l. a 32. fejezetet).

A TSH szekréciója

A TSH egyedüli dokumentált hatása a pajzsmirigyre irányul. Megkötődve a TSH-receptoron fokozza a pajzsmirigyhormonok szintézisének és szekréciójának úgyszólván minden lépését (a részleteket a 29. fejezetben ismertetjük). TSH hiányában jelentősen csökken a pajzsmirigyhormonok szintézise, ezzel együtt a pajzsmirigyhormonok vérszintje. TSH szükséges a pajzsmirigy állományának megtartásához: TSH hiányban a pajzsmirigy sorvad, a mirigyszövet azonban nem tűnik teljesen el, és maradék pajzsmirigyhormon-szekréció kimutatható. TSH-túltermelődés esetén a pajzsmirigy tömege megnő, a kívülről is látható állománynövekedés a golyva (struma, angolul goiter).

A TSH-dimer szintézise és szekréciója egyrészt a hypothalamus TRH-ja, másrészt a TSH hatására keletkezett pajzsmirigyhormonok szabályozása alatt áll. A tripeptid TRH fokozza a tireotrop sejtben a TSH elválasztását. TRH hiányában a TSH-szekréció elégtelen, de nem szűnik teljesen meg. A TSH-szekréció másik jelentős szabályozója a perifériás hormonok szintje. A pajzsmirigyhormonok negatív visszacsatolásának egyik támadáspontja a hypothalamus: hatásukra a TRH-szekréció csökken. A pajzsmirigyhormonok másik támadáspontja a tireotrop sejtekben van: hatásukra egyaránt csökken a TSH mindkét alegységét kódoló gének átírása és a tireotrop sejt TRH-érzékenysége (azaz a TRH adását követő TSH-szekréció kisebb).

A 29. fejezetben részletezzük, hogy a pajzsmirigyhormonok vérszintjének csökkenése a negatív visszacsatolás következményeként a TSH-szekréció fokozódásával és – ha egyáltalán van még pajzsmirigyszövet – golyvaképződéssel jár.

A TSH-receptorok ellen viszonylag gyakran képződnek autoantitestek, amelyeknek az a sajátossága, hogy a TSH-receptorokhoz kötődve jelátvitelt indítanak meg, és ezzel a TSH hatását imitálják. A következmény autoimmun eredetű hyperthyreosis, a német nyelvű irodalomban Basedow-kór, az angol nyelvűben Graves-betegség. Az állapot részleteit a 29. fejezetben ismertetjük. A betegségre jellemző, hogy működik a negatív visszacsatolás, ezért a beteg véréből eltűnik a TSH.

A gonadotrop hormonok (FSH és LH)

A gonádoknak mind a gametogenetikus, mind az endokrin funkciója két gonadotrop hormon, az FSHés az LHszekréciójától függ. Mindkét gonadotrop hormon szekrécióját egyetlen hypothalamus-neurohormon, a GnRH (említik még mint LHRH-t, „luteinizáló hormon releasinig hormon”-t) szabályozza. Az epizodikus szekréciót létrehozó pulzusgenerátor a mediobasalis hypothalamusban helyezkedik el. Az FSH- és LH-szekréció feltétele a GnRH pulzáló szekréciója; tartósan magas GnRH-szint esetében az FSH- és LH-szekréció néhány napon belül megszűnik. A GnRH-pulzusok frekvenciája és amplitúdója határozza meg, hogy hatásukra inkább FSH vagy inkább LH szabaduljon fel; a GnRH-pulzusok időzítésében és nagyságában viszont az ovariumhormonok visszacsatolásának van szerepe. Ezek az összjátékok képezik az alapját a termékeny korban lévő nők havi ciklusának. A gonadotrop hormonok (FSH és LH) szekréciójának időzítését a 32. fejezetben ismertetjük.

A szintetikus GnRH-analógok egy része, a „szuperagonisták” hatásosabbak, mint a természetes GnRH. Beadásukat követően a gonadotropinok szekréciója emelkedik, majd a tartós agonista hatás miatt a szekréció teljesen megszűnik (bifázisos hatás). A GnRH-analógok másik csoportja antagonista hatású. Végeredményben azonban mindkét vegyületcsoport tartósan gátolja a gonadotropinszekréciót. A szintetikus vegyületeknek a gonadotropinszekréció egyes rendellenességeinek gyógyításában, továbbá a születésszabályozásban van gyógyászati szerepe.

Fehérjehormonok (a prolaktin/növekedési hormon család)

A prolaktin (PRL)és a növekedési hormon [GH (growth hormone),az emberi GH-t helyenként hGH-ként (human GH) említik]két szempont alapján sorolható egy családba: a PRL és a GH homológiát mutatnak, és a két hormon receptora szerkezeti rokonságban van. Ebbe a családba tartozik a humán placentaris laktogén (hPL), más néven humán chorionalis szomatomammotropin is.

A prolaktinszekréció

A PRL egyetlen jól ismert funkciója az utód táplálásának elősegítése. A PRL más hormonokkal együtt már a terhesség alatt részt vesz az emlőmirigy előkészítésében, a szülést követően pedig szabályozza a tejelválasztást; a részleteket a 32. fejezetben ismertetjük. A PRL hatása mindazokra az egyéb szövetekre (pl. a prostatára), amelyekben PRL-receptort találtak, ez ideig ismeretlen. A PRL fiziológiás hatása(i) férfiban ismeretlen(ek).

A laktotrop sejtaz összes többi adenohypophysissejt között különleges helyzetet foglal el: a PRL-szekréció autonóm funkció, nem igényel hypothalamus-neurohormont, ezzel szemben állandó, tónusos gátlás alatt áll. A gátlást a régebben prolaktin inhibitoros faktornak (PIF) nevezett neurohormon, a dopamin hozza létre. A dopamin a laktotrop sejten lévő D2-receptoron hat, gátolja a PRL szintézisét és szekrécióját.

Ha az adenohypophysis kapcsolata a hypothalamusszal megszakad, a laktotrop sejtek felszabadulnak a tónusos dopamingátlás alól, és PRL-szekréciójuk fokozódik. Ilyen körülmények között dopaminadagolás vagy szintetikus dopaminagonisták (pl. bromokriptin) a normális szintre állítják vissza a szekréciót.

A növekedési hormon szekréciója és hatásai

A szomatotrop sejtek az adenohypophysis állományának mintegy felét teszik ki: a bennük tárolt növekedési hormon emberben 5–10 mg/mirigy, szemben a többi hormon néhány száz μg/mirigy mennyiségével. Az adenohypophysisből előállított GH kémiailag nem egységes: a heterogenitás oka részben a GH mRNS alternatív szerkesztése, részben poszttranszlációs módosítások. Ennek következtében a szomatotrop sejtekben lévő GH-nak is különböző formái fordulnak elő.

A növekedési hormon (GH) – nevének megfelelően – a növekedés egyik legfontosabb szabályozója, de – nevétől eltérően – a növekedés szabályozása mellett több anyagcsere-folyamat szabályozásában is szerepel. Szekréciója az egész extrauterin élet folyamán kimutatható. Szemben az egyetlen szerven (endokrin mirigyen) ható adenohypophysishormonokkal, a GH sok szervre (zsírszövet, májszövet, porcszövet, izomszövet) hat. A hatások közül elsőként emeljük ki azt, amelynek eredményeként a hepatocyták – és valószínűleg még más sejtek – növekedési faktorokat választanak el. Egyértelműen tisztázott, hogy GH hatására a máj IGF I-et szecernál (inzulinszerű növekedési faktor I, l. a 23. fejezetet) a vérbe; tisztázásra vár azonban, hogy a többi szövet IGF I, továbbá a különböző szövetekből parakrin mediátorként felszabaduló IGF II szekrécióját mennyiben szabályozza a GH-elválasztás. A növekedési faktorok hatásait a fejezet végén ismertetjük, és utaltunk rá a 23. fejezetben is.

A GH elsősorban az éhezési és a stresszállapotokban szerepel az anyagcsere-szabályozásban. Fokozza a glukagonszekréciót, ezzel segít növelni a vér glukózszintjét, ugyanakkor csökkenti a perifériás szövetek inzulinérzékenységét. A zsírszövetben a lipolitikus hormonok szinergistája, ezzel növeli a vérplazma szabad zsírsav koncentrációját (visszacsatolásos kapcsolat a szekrécióval, l. alább). A GH fehérjeappozíciót hoz létre, hatásra – megfelelő fehérjebevitel esetén – a nitrogénmérleg pozitívvá válik.

Az intermedier anyagcsere GH-túlprodukcióban

A fejezet további részében ismertetjük a GH-túlprodukció lehetséges következményeit a növekedésre, az acromegaliát és az óriásnövést. Mindazok alapján, amit az előzőekben ismertettünk, logikus, hogy a GH-túlprodukció az intermedier anyagcserét a fokozott tápanyaglebontás, a katabolizmus irányába mozdítja el. Csökken a szénhidrát-felhasználás (hyperglykaemia), nő a lipolízis és a zsírsavfelhasználás, mind az acromegaliás, mind az óriásnövés tüneteit mutató betegek egy részében a diabetes mellitushoz hasonló tünetek lépnek fel (hypophysaer eredetű diabetes mellitus).

A GH-szekréció szabályozása

A növekedési hormon szekrécióját alapvetően egy stimuláló (GHRH) és egy gátló (szomatosztatin) hypothalamushormon irányítja: ezekre épülnek rá anyagcseretényezők, perifériás stimulátorok és visszacsatolt szabályozások.

A hypothalamus GHRH-ja a GH szekrécióját és emellett a GH gén átírását fokozza. A gátló hormon, a szomatosztatin nincs hatással az átírásra és a hormon szintézisére, de meghatározza a szekréciós epizódok időzítését és amplitúdóját.

Hasonlóan a többi adenohypophysishormonhoz, a GH szekréciója is epizodikus. A szekréciós epizódok amplitúdója nagy, az epizódok közötti szünetekben a hormon koncentrációja a vérben alig mérhető alacsony szintre áll vissza. A GH szekréciós epizódjai a GHRH és a szomatosztatin reciprok szekréciós hullámaival függenek össze (bihormonális szabályozás). A GHRH szekréciós epizódjai alatt a szomatosztatinszekréció alacsony szintű. A GHRH pulzáló szekréciója esszenciális a szomatotrop sejtek válaszkészségének fenntartásában: tartósan magas GHRH-szint gátolja a GH-szekréciót.

A GH-szekréciós epizódoknak napi ritmusa van, amely összefügg az alvás egyes szakaszaival. Az elektroencefalogram alapján „lassú hullámú”-nak nevezett alvási szakaszban (l. a 41. fejezetet) a szekréciós epizódok nagy amplitúdójúak, míg az ún. „REM”-alvás szakaszában a szekréciós lökések kimaradhatnak. Ezekben a szakaszokban a szomatosztatinszekréció a GH-szekrécióval ellentétes fázisú, ezért indokolt annak feltételezése, hogy a pulzáló szekréció – legalább részben – a szomatosztatinszekréció ingadozásaival függ össze.

A gyomornyálkahártya egyik hormonját, a ghrelint mint GH-szekretagógot fedezték fel; később kiderült hogy fokozza az étvágyat, ezzel stimulálja táplálékfelvételt. A ghrelinszekréció koordináló szerepet tölt be a táplálkozás és a raktározás között.

A GHRH-szomatosztatin-GH tengelyen is érvényesül a szekréció negatív visszacsatolású szabályozása. Ennek két különlegessége van. Az egyik, hogy az elválasztott növekedési hormon közvetlenül hat vissza a hypothalamus szomatosztatin neuronjaira, azokban aktiválja a szekréciót, és így gátolja saját elválasztását („GH-önkorlátozás”, angolul GH-autofeedback). A másik különlegesség, hogy a negatív visszacsatolást közvetítő perifériás tényező a GH hatására a májban keletkező és a vérkeringésbe jutó IGF I. A keringésbe került IGF I a szomatotrop sejt szekréciójának negatív szabályozója, és egyszersmind fokozza a hypothalamusban a szomatosztatin szekrécióját.

A génexpresszió módosításával ható pajzsmirigyhormonok és glukokortikoidok jelenléte szükséges a normális GH-szekrécióhoz. A pajzsmirigyhormonok a GHRH-neuronokban a neurohormon szintéziséhez, továbbá a szomatotrop sejteken a GHRH-receptorok expressziójához szükségesek. Pajzsmirigyhormon hiányban a GH-szint alacsony, és ez növekedési zavarral jár. A glukokortikoidok a szomatotrop sejtekre hatnak, ezek is fokozzák a GHRH-receptorok számát, és szükségesek a GH gén átírásához.

A GH-szekréciót a szervezet aktuális anyagcsere-állapota is befolyásolja. Ennek egyik indikátora a vér glukózszintje: akut hypoglykaemia hatékony ingere a GH-elválasztásnak. Egyes bázikus aminosavak (arginin, ornitin) növelik a szomatotrop sejt GHRH-érzékenységét, és ezzel fokozzák a GH-szekréciót. A vérplazma szabad zsírsav tartalma szintén a GH-szekréció szabályozó tényezője: emelkedése csökkenti, csökkenése viszont fokozza a GH-szekréciót. Az éhezés kezdeti fázisában fokozódik a GH-pulzusok száma és frekvenciája. Túltáplált állapotban a GH-szekréció csökken, elhízott egyénekben a GH-szekréció fiziológiás ingerei (hypoglykaemia, bázikus aminosavak) nem hoznak létre normális mértékű GH-szekréciót.

A hypothalamus magnocellularis neuronjai és a neurohypophysis hormonszekréciója

Az adenohypophysis szabályozásában szereplő neurohormonok – amint említettük – a hypothalamus ún. parvocellularis (kissejtes) neuronjaiban termelődnek, és a portalis keringéssel jutnak el az adenohypophysishez. A hypothalamus supraopticus és paraventricularis mag magnocellularis neuronjaiban szintén van hormonszintézis, de az itt termelődő két hormon, a vazopresszin (emberben arginin-vazopresszin, AVP, más néven antidiuretikus hormon, ADH) és az oxitocin eltérő módon, a neurohypophysisen (hypophysis hátsó lebeny) keresztül jut a vérbe. Az említett két mag axonjai ugyanis a tractus hypothalamo-hypophysealison keresztül a hátsó lebenybe jutnak, a hormonok ott szabadulnak fel, és diffundálnak a kapillárishálózatba. Az adeno- és a neurohypophysis voltaképpen csak anatómiailag kapcsolódik, fejlődéstani eredetük eltér.

Az AVP és az oxitocin kilenc-kilenc aminosavból álló peptidek (nonapeptidek), amelyek csak két aminosavban különböznek egymástól. Az említett magnocellularis neuronok vagy AVP, vagy oxitocin termelésére szakosodtak, a két gén hasonló, de nem azonos transzlációs terméket kódol. A primer transzlációs termék jóval nagyobb peptid, mint a nonapeptidek, a preprohormonban a hormon mellett egy-egy nagyobb méretű kísérő fehérje (az AVP-hez kapcsolt neurophysin I vagy az oxitocinhoz kapcsolt neurophysin II) foglal még helyet. A sejttestben szintetizált preprohormon ugyanott szekréciós granulumokba „csomagolódik”, és gyors axonalis transzporttal jut el az axonvégződésbe. Útközben történik meg a proteolitikus hasítás, a nonapeptid különválik. A szekréciós granulumok az axonvégződésben raktározódnak, és az odaérkező akciós potenciál hatására szabadulnak fel. A szekréciós inger olyan hypothalamusneuronokra hat, amelyek synapticus kapcsolatban állnak a nonapeptideket szintetizáló magnocellularis neuronokkal.

Az AVP hatásait, fiziológiás szerepét a 14. és 39., az oxitocinét a 32. fejezetben részletezzük.

Az AVP-nek a szervezetben két receptora (VR) is van: a fiziológiásan jelentősebb 2. típusú receptor (V2R) a vese gyűjtőcsatornáiban található, ez szerepel a vizelet ozmotikus koncentrációjának szabályozásában (azaz az antidiuretikus hatásban), Gs-fehérjéhez kapcsolódik, és cAMP közvetíti a hatást. Az erek simaizomzatán található a V1R, ez Gq/o-fehérjéhez kapcsolódik, és Ca2+-jelet képezve okoz vasoconstrictiót (innen a peptid egyik neve).

A növekedés és szabályozása

Bár a növekedés fogalma magában foglalja a testtömeg („testsúly”), valamint a szervek és szervrendszerek méretének növekedését, emberben a kifejezés egyértelműen a hosszméret („testmagasság”) változásához kapcsolódik, a növekedés során az egyén magasabb lesz. A növekedés a csontok méretének alakmegtartó változását jelenti, a hosszú csöves csontok esetében azok hosszának és átmérőjének változását. Növekedés során az egyes csigolyák is megnagyobbodnak. A testmagasság az alsó végtagok hosszú csöves csontjainak hosszától, továbbá a gerincoszlop teljes hosszától függ (ez utóbbit az egyes csigolyák mérete határozza meg). A hossznövekedést ép viszonyok között a lágyrészek és a zsigerek méretének változása is kíséri.

Az egyén felnőttkori, végleges testmagasságát a serdülőkor (pubertás) befejeződésével, általában a huszadik életév környékén éri el. A végleges testmagasságot örökletes (genetikai, beleértve a nemet), táplálkozási (mennyiségi és minőségi), környezeti, valamint hormonális/humorális tényezők összessége szabja meg. A növekedés üteme (a hossznövekedés időbeli mintázata) egészséges emberben tipikus (28-6. táblázat). A különböző tényezők jelentősége és szerepe az egyes növekedési szakaszokban változik.

9.7. táblázat - 28-6. táblázat . Az emberi növekedés szakaszai és az egyes endokrin tényezők szerepe

Életszakasz

Növekedés

(végleges testmagasság %-a)

Szereplő hormonok

Méhen belüli fejlődés

30%

Inzulin

?

(*)

0–1 év

+15%

(45%)

Inzulin

(IGF I?)

Az első évtől a pubertás kezdetéig

+40%

(85%)

GH

T4/T3

inzulin

(IGF I?)

A pubertás alatt, a serdülőkor végéig

+15%

(100%)

GH

T4/T3

nemi hormonok

inzulin

(IGF I?)


(*) Az IGF I mint auto- és parakrin szekrétum az intrauterin fejlődésben a növekedés nélkülözhetetlen tényezője

(?) Az IGF I szerepe a növekedésben vitathatatlan, a kérdőjel a májból hormonként elválasztott IGF I szerepére utal

A csontok hossznövekedése

A növekedés periódusában a csöves csontok középső részét, a diaphysist az epiphysisporc választja el mind a proximalis, mind a distalis epiphysistől. Az epiphysisporc az a zóna, amelyben a csontok hossza az enchondralis csontosodás folyamata során növekszik.

A porc epiphysis felé eső szélén az ott levő porc progenitor sejtek (praechondrocyták) folyamatosan differenciálódnak porcsejtekké (chondrocytákká, 28-7. ábra). A differenciálódott porcsejtek a csont hossztengelyének irányában sorokba rendeződnek és oszlanak. Az érett porcsejtek a porc szélén sejtközti mátrixot szecernálnak, majd miután ez a mátrix kalcifikálódott, ebbe „bezárva” degenerálódnak. A mátrixba ez után osteoblastok vándorolnak, és a mátrixban erek fejlődnek. A diaphysis meghosszabbodik, és a proximalis és a distalis epiphysis távolabb kerül egymástól. Ez a hosszanti növekedés a serdülőkor végén megáll: az epiphysisporcban a praechondrocyták differenciálódása megszűnik, az epiphysisporc egyre keskenyebb lesz, majd teljesen eltűnik, helyét kalcifikálódott csontszövet foglalja el: ez a folyamat az epiphysisfugák záródása. A záródás időpontja valószínűleg – legalábbis részben – genetikailag meghatározott, a különböző csontokban eltérő időpontokban következik be. Az epiphysisporcok elcsontosodása a növekedés végét jelenti.

A hossznövekedéssel egyidejűen a csontot burkoló periosteum praeosteoblastjai osteoblastokká differenciálódnak és proliferálnak (kötőszövetes csontosodás). Az osteoblastok szintetizálják és szecernálják a mátrixot (osteoid szövet), ami kalcifikálódik, ezáltal a csont vastagabb lesz. Ezzel párhuzamosan azonban a csontvelőüreg felől az osteoclastok aktiválódásával megindul a csont lízise: a velőüreg tágabb lesz, továbbá a csont szerkezete folyamatosan átépül.

28-7. ábra . A csont hossznövekedésének vázlata és a GH hatása

A születés utáni (postnatalis) növekedés hormonális tényezői

A növekedési hormon (GH) szerepe

Az endokrin tényezők közül a hossznövekedés fő szabályozója az első életév után a növekedési hormon (GH). A GH az egyes szervek és szervrendszerek (pl. vázizomzat) tömegének, továbbá a csontok hosszméretének, ezzel állatokban a testhossz, emberben pedig a testmagasság legfontosabb meghatározója. A növekedési hormon minden emlős fajban, így az emberben is, a növekedési folyamat meghatározó tényezője (bizonyos mértékű növekedés GH nélkül is van, de ez mindig elmarad a normálistól). A növekedéshez nélkülözhetetlen további endokrin tényezők egy része a GH szekréciójához szükséges, másik része azonban a GH-val együtt permisszív tényezője a növekedési folyamatoknak (28-7. táblázat).

A GH hatása a növekedésre két tényezőn alapul: a GH egyrészt közvetlenül hat a csontok növekedésére, másrészt fokozza egyes szöveti növekedési faktorok szintézisét.

A GH növekedésre gyakorolt hatásai közül lényeges az epiphysis-porckorongon észlelt közvetlen hatás: a GH megindítja a praechondrocyták differenciálódását chondrocytákká. A GH azonban csak az első lépés lehetőségét teremti meg: az ezt követő sejtproliferációban és differenciálódásban a helyben keletkező, autokrin/parakrin hatású növekedési faktorok játszanak szerepet. (A különböző növekedési faktorok keletkezésében több hormonnak is szerepe van, a növekedés multihormonálisan szabályozott folyamat.)

Az IGF I (régebbi nevén szomatomedin C, mivel a szomatotrop hormon egyes hatásait mediálja) a proinzulinhoz hasonló szerkezetű peptid (l. a 23. fejezetet). A vérplazmában megjelenő IGF I a májból származik, és termelését a GH szabályozza. Hypophysectomia után állatkísérletekben a szövetek és a vérplazma IGF I koncentrációja csökken; ebben az állapotban GH adására helyreáll a vérplazma IGF I koncentrációja. (Emberben a GH-receptor genetikai eredetű hiányában a vérben hiányzik az IGF I, l. alább a Laron-típusú törpeséget.)

A GH közvetlen hatását a praechondrocyták differenciálódására az előbbiekben említettük. Az ilyen módon megindított növekedési folyamat azonban csak az első lépés, a következő lépéseket a részben helyben keletkező, részben a vérkeringéssel a csonthoz jutó növekedési faktorok szabályozzák. Az IGF I elősegíti a kialakult chondrocyták oszlását és érését. Ezzel az epiphysisporc kiszélesedik, és a hormonok hatására folyamatosan széles is marad, miközben a diaphysis felől a porc elcsontosodása folyamatos. Ez a csont hosszméretének növekedését eredményezi (lineáris növekedés). (A GH/IGF I rendszer valamennyi szerv, így az izomzat és a zsigerek növekedésében is szerepel.)

9.8. táblázat - 28-7. táblázat . A születés utáni növekedésben szereplő endokrin tényezők*

Hormon

Hatás

Növekedési hormon

Közvetlen hatás az epiphysisporcra és a szervekre

Pajzsmirigyhormonok (T4/T3)

Permisszív hatás a csontok növekedésére

Permisszív hatás a GH-szekrécióra

Inzulin

Közvetlen hatás az IGF I receptoron keresztül

Az IGF-kötő fehérjék szintézisének csökkentése (magasabb szabad IGF I koncentráció a vérben)

Glukokortikoidok

Túlprodukció közvetlenül gátol

Androgénhormonok

GH jelenlétében fokoznak

A pubertást követően az epiphysis-porckorong elcsontosodását segítik elő (leállítják a hossznövekedést)

Fokozzák a GH-szekréciót

Ösztrogénhormonok

Dózisfüggő, bifázisos hatás: túlprodukció csökkenti a testmagasságot


* Az IGF-I hormonszerepére vonatkozóan l. a szöveget

Szöveti növekedési faktorok

A GH az IGF I mellett más növekedési faktorokon keresztül is szabályozhatja a növekedést: ezek közé tartozik a máj hepatocytanövekedési faktora, a porc bázikus fibroblastnövekedési faktora, az epidermalis növekedési faktor (EGF) stb. Az IGF I-hez hasonló szerkezetű IGF II szintén szerepel a növekedési folyamatok szabályozásában, de a GH- és az IGF II szintek között nincs kimutatható összefüggés.

A növekedési hormonnal kapcsolatos növekedési zavarok

Törpenövés

A GH-nak az előzőekben összefoglalt hatásait negatív képben szembetűnően illusztrálják azok az állapotok, amelyekben a GH hiányzik vagy a GH hatását közvetítő receptor hibás. A GH hiánya lehet veleszületett vagy a későbbiekben szerzett, a GH-receptor hibája mindig veleszületett, genetikai defektus következménye. Akármelyik hiány manifesztálódik is a növekedés periódusában, a következmény törpenövés. Valamelyes növekedés ebben az esetben is van, de az egyed növekedési rátája (cm/év) lényegesen elmarad a statisztikai átlagtól, továbbá a végső testmagassága is jelentősen alatta marad az átlagosnak.

A GH-hiányos törpenövésre jellemző, hogy a testarányok (proporciók, a fej, a törzs és a végtagok hosszának arányai) nagyjából megfelelnek a normálisnak. A GH-szint a vérben alacsony, az IGF I szintje is alacsonyabb a normálisnál. Ha a GH-hiány oka a hypothalamus rendellenes működése (GHRH-hiány), akkor GHRH injekciója után a GH szintje többnyire emelkedik, ha azonban a szekréciós zavar eredete az adenohypophysis szomatotrop sejtjeiben van, akkor a GHRH adására sem emelkedik a vérplazma GH-szintje.

Mindkét eredetű törpenövés a pubertás előtt eredményesen kezelhető humán GH-készítménnyel (a nem humán GH emberben hatástalan). Az 1980-as évek közepe óta a kezelésre kizárólag a géntechnológiai módszerrel előállított GH-t alkalmazzák. A kezelés eredményeként a vérplazmában emelkedik az IGF I szintje.

Az előzőeknél jelentősen ritkább az a genetikai rendellenesség, amelyben a GH-receptor génjének hibája következtében a GH-receptor nem funkcionál: ekkor jön létre a leírójáról Laron-típusú törpeségnek nevezett elváltozás. A betegek vérplazmájában meglehetősen magas a GH-szint, ezzel szemben a vérben nem mutatható ki IGF I, és GH adására sem emelkedik az IGF I szint. A betegség természetesen nem befolyásolható GH-preparátummal.

A GH túlprodukciója: óriásnövés, acromegalia

A GH túlprodukciójának leggyakoribb oka az adenohypophysis szomatotrop sejtjeinek burjánzása (adenoma). Ha ez a pubertás befejeződése előtt következik be, akkor a csontok hossznövekedése, a lágyrészek növekedése gyorsult, a testmagasság az életkornak megfelelő értéknél lényegesen nagyobb (hypophysaer óriásnövés). A vérplazma GH- és IGF I koncentrációi a normális érték fölött vannak.

Az óriásnövésnél lényegesen gyakoribb a GH-nak a növekedés lezárását követő túlprodukciója. A betegség oka leggyakrabban a szomatotrop sejtek adenomája. A testmagasság az epiphysisporcok megelőzően már végbement elcsontosodása („záródása”) miatt már nem növekedhet. Ezzel szemben a test „végei” (görögül „akra”) a GH-túlprodukció következtében megnövekszenek, innen a betegség neve: acromegalia. Az állapotra jellemző a nyelv, az orr, a fülkagyló, az áll, a kéz és a lábfej megnagyobbodása, valamint egyes zsigerek tömegének növekedése. A vérplazma GH- és IGF I koncentrációja – hasonlóan, mint az óriásnövésben – emelkedett, a vérplazma GH-koncentrációja a GHRH-pulzusok közti időszakban is magas.

Az endokrin szabályozás szerepe a növekedési szakaszokban

Sem a prae-, sem pedig a postnatalis növekedés nem lineáris folyamat. Az intrauterin fejlődésben is vannak gyorsuló, majd lassuló fázisok, és a növekedési ráta, (hossznövekedés/idő) a születés után is lassuló-gyorsuló-lassuló fázisokat mutat. Az egyes életszakaszokban a növekedés nemcsak hogy eltérő ütemű, de eltérő hormonális szabályozása is van.

A méhen belüli fejlődésben a meghatározó tényező a genetikai alap, és a későbbi életkorokban szereplő hormonok többségének (így a GH-nak, pajzsmirigyhormonoknak, nemi hormonoknak) nincs hatása a magzat nagyságára. Egyedüli hormonális szabályozó tényezőként az inzulin lehetséges szerepe merült fel (l. alább).

A születés utánmár az első életévben jelentkezik a GH hatása. A GH mellett a növekedés ütemében és a végső testmagasságban az egész növekedési periódus alatt alapvető szerepet játszanak a pajzsmirigyhormonok (T4/T3) és az inzulin. A nemi hormonok a nemi érés körül kezdenek szerephez jutni. Ezen kívül optimális glukokortikoidszekrécióra van szükség; mind a csökkent, mind pedig az emelkedett szekréció mérsékli a hossznövekedést.

A postnatalis életben a T4/T3 nélkülözhetetlen a növekedéshez. T4/T3 hiányában a növekedés súlyosan retardált, törpenövés jön létre. A vérplazma GH-tartalma alacsony, a szekréciós pulzusok amplitúdója kicsi, és frekvenciájuk is csökkent. A normálisan GH-szekréciót kiváltó ingerek alig hatásosak. A vérplazmában az IGF I koncentrációja alacsony: ennek oka egyrészt a csökkent GH-szekréció, másrészt a szecernáló sejtekben a GH csak kismértékű IGF I szekréciót vált ki.

Az inzulin – mint előbb említettük – az egyetlen olyan ismert hormon, amelyiknek az intrauterin fejlődésre valószínű hatása van. Ez a feltételezés azon alapul, hogy diabetes mellitusban szenvedő anyák magzatai az átlagosnál nagyobb születési súllyal jönnek a világra. Ennek az lehet az oka, hogy az anyai hyperglykaemia a magzatban kompenzatórikus inzulin-túlprodukciót vált ki. Inzulinhiány vagy inzulinrezisztencia késlelteti a magzati fejlődést.

A születést követően az inzulin fokozza mindazokat az anabolikus folyamatokat, amelyek szükségesek a növekedéshez. Így inzulin közvetlenül növeli az izomzatban a fehérjeszintézist és csökkenti a proteolízist. Ebben a vonatkozásban szinergistája a GH-nak. Inzulin hiányában (kísérleti állatban) a GH nem váltja ki az egyébként létrejövő növekedési választ.

A serdülőkori növekedés

Nagyjából a gonádműködés megindulásának idejében, a serdülőkorban a növekedés üteme mindkét nemben meggyorsul: a növekedés hirtelen „meglódul” (adolescent growth spurt). Eddig az időpontig a két nem növekedésében nincs különbség, a 10–12. életévig a fiúk és a lányok testmagasságának átlaga és a magasság gyakorisági eloszlása azonos. A felnőttkorra jellemző különbség a két nem között a serdülőkorban alakul ki.

A pubertás legkezdetén – valamely ismeretlen mechanizmussal – a mellékvesekéregben megindul az androgénhormonok elválasztása, az adrenarche (l. a 30. fejezetet).

Az androgénhormonok szekréciójának (vagy adásának) kezdetén jelentősen fokozódik a csontok hossznövekedése. A hatásban a megnövekedett GH-szekréció szerepel: a szekréciós pulzusoknak mind az amplitúdója, mind pedig a frekvenciája nő. Az androgének azonban közvetlenül is hatnak az epiphysisporcra: ez a funkciójuk még GH hiányában is érvényesül, hypophysaer törpeségben is jelentkezik a serdülőkorban egy kismértékű növekedésgyorsulás.

Az androgének hatása a hosszú csontok növekedésére kettős: a növekedést fokozó hatás mellett az androgének siettetik az epiphysisporcok elcsontosodását (az epiphysisfugák záródását), és ezzel a serdülőkor végére részt vesznek a hossznövekedés leállításában. Hasonló hatása van az ösztrogénhormonoknak is. A nemi hormonok hiányában (eunuchoidizmus) nem jön ugyan létre a serdülőkori növekedési meglódulás, de a lassabb és egyenletesebb növekedés az epiphysisporc megtartottsága következtében tovább tart, és az eunuchoid testmagasság nagyobb, mint az átlagos.

Az androgének a csontok növekedésére kifejtett hatásuk mellett fokozzák az izomzat kifejlődését (anabolikus hatás). Ez az anabolikus hatás okozza a fiúk és a lányok izomzata közötti különbséget. A pubertás alatt a fiúk izomzatának tömege mintegy megkétszereződik.

Lányokban a pubertás körüli növekedésben a női nemi hormonok (ösztrogének) szerepe kevéssé ismert. Valószínű, hogy a pubertás legelején az ösztrogénhormon gyorsítja meg a csontok hossznövekedését. Erre a feltételezésre az ad támpontot, hogy a petefészek veleszületett hiányában az esedékes pubertás idejében egészen alacsony adagban adott ösztrogén meggyorsítja a hossznövekedést. Az ösztrogénszintnek azonban nagyon alacsonynak kell lennie, mert magasabb ösztrogénszintek kifejezetten gátolják a csontok hossznövekedését. Minden jel arra mutat, hogy a pubertás elején valóban akkora az ösztrogénszint, hogy csak a növekedést fokozó hatás érvényesül, a gátlás nem.

Mérföldkövek

A kezdetek

1886: Pierre Marie leírja az acromegalia kórképét.

1887: O. Minkowsky (a pancreatectomiát követő diabetes mellitus egyik felfedezője) megállapítja, hogy az acromegalia az adenohypophysis daganatához kapcsolódik.

1912: Harvey Cushing, hosszú évek idegsebészeti és kísérletes tapasztalata alapján megjelenteti a hypophysis működéséről és megbetegedéseiről szóló korszakalkotó könyvét (The Pituitary Body and Its Disorders). 1932-ben Cushing leírja az adenohypophysis bazofil sejtjeinek daganatos burjánzása következtében kialakuló betegséget („Cushing-kór”). A kutatók később derítették ki, hogy a betegség hátterében ACTH-túlprodukció áll.

1927: Smith és Engel, valamint velük egyidőben Aschheim és Zondek felfedezik, hogy ivaréretlen állatokba implantált hypophysisszövet nemi érést indít meg.

1928: Stricker és Grueter kimutatják, hogy az adenohypophysis kivonata nyulak tejszekrécióját fokozza („prolaktin”).

A „hormon”-fogalom

1902: W. M. Bayliss és E. H. Starling felismeri az első humoralis szabályozási mechanizmust (l. a 19. fejezetet). Korszakos jelentőségű kísérletükben a duodenumba juttatott híg sósavoldat hatására a pancreas alkalikus vegyhatású nedvet választott el. Azonnal tudatára ébrednek, hogy a nedvelválasztást kiváltó tényező csak valamely anyag lehet, amely a sav hatására a duodenumból szabadul fel, és amelyet a vérkeringés juttat el a pancreashoz. Az anyagot “szekretin”-nek nevezték el: a szekretin az első anyag, amelyre a “hormon” elnevezést alkalmazzák. A görög nyelvből képzett hormon szó (jelentése “serkentő”) egy hírvivő, amely a vérkeringésbe kerül, és távoli szervekhez eljutva fokozza azok müködését.

A hypothalamus és neurohormonjai

1940: E. Scharrer és B. Scharrer emlősök hypothalamusában szekréciót végző neuronokat mutatnak ki: a jelenséget „neuroszekréció”-nak nevezik.

1950: G. W. Harris felhívja a figyelmet a hypothalamusból az adenohypophysisbe vezető portalis erek szerepére. Az erek hypothalamuseredetű szabályozó anyagokat szállítanak az adenohypophysisbe (neurovascularis hipotézis, Neural control of the pituitary, Physiol. Rev. 28: 139-179). Lásd még: Raisman, G. (1997): An urge to explain the incomprehensible: Geoffrey Harris and the discovery of the neural control of the pituitary gland. Annu. Rev. Neurosci. 20. 533-566.

1955: ugyanabban az időben két laboratóriumban egymástól függetlenül kimutatják, hogy a hypothalamusból származó humorális faktorok befolyásolják az adenohypophysis kortikotropinszekrécióját (M. Saffran, A. V. Schally és Bentley, továbbá R. Guilemin és B. Rosenberg). Az 1960-as években R. Guillemin és tőle függetlenül A. V. Schally (valamint munkatársaik) több százezer vágóhídi eredetű hypothalamus feldolgozásával előállítják a TSH-szekréciót szabályozó hypothalamusneurohormont, a TRH-t: ez az első kémiailag azonosított hypophyseotrop neurohormon.

A növekedés endokrinológiája

1922: Evans és Long feltételezik, hogy az adenohypophysis egy növekedést szabályozó hormont termel. Megfigyelik, hogy fiatal patkányok hypophysectomiát követően nem növekednek, de a növekedés helyreállítható az adenohypophysis kivonatával.

1957: W. D. Salmon és W. H. Daughaday megfigyelik, hogy a növekedési hormon egy további faktor közvetítésével fejti ki a porcra gyakorolt hatását. (Az anyagot később mint szomatomedin C-t/IGF I-et azonosították.)

1966: Z. Laron és mtsai leírják a familiárisan előforduló törpeség növekedési hormonnal nem kezelhető formáját, amelynél a vérplazma növekedési hormon koncentrációja a normálisnál magasabb, és amelyről később beigazolódott, hogy az örökletes hiba a hGH receptorát érinti.