Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

32. fejezet - A női reproduktív működések neuroendokrin szabályozása

32. fejezet - A női reproduktív működések neuroendokrin szabályozása

A női nemi működések – hasonlóan a férfi nemi működésekhez – az utód létrehozását, a faj fenntartását célozzák. A két nem szexuális működéseiben azonban alapvető különbségek vannak; a nő szerepe a reprodukcióban sokkal összetettebb, és a fogamzást követően hosszabb időre terjed ki.

A 31. fejezetben ismertettük a férfi nemi működések fontosabb sajátosságait: a magzati életben kialakult primitív csírasejtek a pubertástól kezdve folyamatosan proliferálnak, az androgénhormonokat termelő Leydig-sejtek a pubertás után megszakítás nélkül termelik az androgénhormonokat, és az egész élet során fennmaradnak.

A női nemi működések egészen más szerveződést mutatnak (az alábbiakban a főemlősök és ezen belül az ember működéseit tartjuk szem előtt, a subprimata emlősfajok nemi működései ettől jelentősen eltérnek). A nőben a teljes csírasejtkészlet (oogoniumok) a magzati korban alakul ki, a születés után új csírasejtek többé nem képződnek. A csírasejtek száma a maximum elérése után egyre csökken (csírasejtatresia). A női reproduktív (azaz fogamzóképes) kor a pubertástól a menopausáig tart, ekkor a petefészek hormonszekréciója is megszűnik. A petefészekhormonokat termelő granulosa-, theca- és luteinizált sejtek átmenetiek, kialakulásuk és eltűnésük a tüszők fejlődéséhez kapcsolódik. A petefészek hormonszekréciója ciklusos jellegű, az ösztrogénhormonok és a gesztagén progeszteron egymást váltva szecernálódnak. A női szervezet hormonjai a megtermékenyítést követően elősegítik a beágyazódott prembrió (a későbbiekben embrió és magzat) fejlődését. A megszületett utódot a születés után életének első szakaszában az anya emlőmirigyében képződő tejjel táplálja.

Az egyes fajokban a petefészek működésének szabályozása eltérő módon alakult. Az emlős fajok nagy részében a reprodukció (szaporodás), a pete fejlődése és érése, ill. a hím elfogadása az évszakoktól függ, akkor következik be, amikor a külső feltételek optimálisak az utódok világrajöveteléhez. Az evolúció során az emberben és a többi főemlősben a megtermékenyítés függetlenné vált az évszakoktól. A főemlősökben jelenik meg a petefészek ciklusos hormonelválasztását tükröző méhnyálkahártya- (endometrialis, más néven menstruációs) ciklus.

A petefészek tüszőinek kialakulása, fejlődése és eltűnése

Amint azt a 31. fejezetben leírtuk, a genetikai nem a fogamzás pillanatában eldől: az XX kromoszómagarniturával rendelkező zigóta genetikailag nőnemű: a petefészek (ovarium) két X-kromoszóma jelenlétében és az Y-kromoszóma hiányában fejlődik ki. A normális XX- és XY-tól eltérő kromoszómakombinációk rendellenes nemi fejlődéshez vezetnek.

A petesejtek teljes száma az egyedfejlődés nagyon korai szakaszában alakul ki. A terhesség 8. hetében kb. 600 000 éretlen, praemeioticus csírasejt (oogonium) van a petefészekben; az oogoniumok és a belőlük képződő primer oocyták száma a magzati élet 20. hetében éri el a maximumot, 6-7 milliót. A 20. héttől kezdődően a csírasejtek száma csökken; születéskor a csírasejtek száma mindössze kb. 400 000, ebből a pubertás kezdetére kb. 200 000 marad meg. A női fogamzóképes kor átlagosan 38 éve alatt (a 12.-től az 50. évig) mindössze kb. 400 petesejt megy végig a teljes érési folyamaton. A fogamzóképes kor végére már alig marad csírasejt a petefészekben.

A tüszők kialakulása és további sorsa

Az oogoniumokból elsődleges petesejtek (primer oocyták) képződnek: ezek további mitotikus oszláson már nem mennek keresztül. A primer oocytákat primitív granulosasejtek veszik körül, ezek együtt alkotják a primordialis tüszőket (tüszőnek nevezzük az endokrin sejtek halmazával és bazális membránnal körülvett csírasejtet). A folliculusok kialakulása és fejlődése, továbbá esetleges apoptosisa az oocyták és az azokat körülvevő szomatikus sejtek folyamatos kölcsönhatásaitól függ; a kölcsönhatásokban részben hormonok, részben parakrin peptidek játszanak szerepet.

A tüszők kialakulása a magzati élet második harmadában (trimeszterében) kezdődik meg. Azok az oocyták, amelyeket nem vesznek körül granulosasejtek, tönkremennek.

A primer oocyták (2n DNS-tartalom) még a méhen belüli életben megkezdik első redukciós (meioticus) oszlásukat. A meioticus folyamat azonban a meiosis első szakaszában, az ún. diploten szakaszban megáll (4n DNS-tartalom), és a petesejtek hosszú évekig, egészen az ovulációig ebben az állapotban maradnak. Az oszlás felfüggesztése a petefészekben keletkező „oocytaérési inhibitor” következménye.

A tüszők pre- és posztpubertális fejlődése

A „besorozás” (angolul recruitment) folyamata során az oocyták egymást követő csoportjai további fejlődésre választódnak ki; a kiválasztódás mechanizmusát alig ismerjük. A besorozott tüszők növekedésnek indulnak és differenciálódnak. A besorozott tüszők együttese, amelyet „csapat”-nak (latin kifejezéssel cohors) nevezünk, egyszerre indul fejlődésnek.

A besorozás a pubertás előtt és után eltérő utakat követ. (Ennek a két útnak különböző elnevezéseket javasoltak: a prepubertális besorozásnak a „kezdeti”, a nemi érettség során bekövetkezőnek a „ciklikus” besorozás nevet adták.) A nemi érettséget megelőzően a besorozott „csapatok” csak korlátozottan fejlődnek tovább. A prepubertális korban azok a tüszők, amelyek elértek egy bizonyos fejlődési fokot, apoptózissal atresián mennek keresztül; az egyetlen lehetőség a prepubertális apoptózis elkerülésére az, hogy a tüsző nyugvó („alvó”) állapotban maradjon. A folyamatos tüszőatresia jelentősen csökkenti a tüszőkészletet.

A pubertás megindulásától kezdve már jelen van az egyik gonadotrop hormon, az FSH, és ennek következményeként a fejlődő tüszők megmenekülnek az apoptózsistól. Emberben egy kb. 10 folliculusból álló csapatból egyetlen kiválasztott tüsző gyorsabban fejlődik, mint a csapat többi tagja: ebből alakul ki a domináns tüsző, amelynek kifejlődése teljessé válik. A csapat többi tagja elsorvad, ez a folyamat ismét jelentős számú tüsző/petesejt elvesztésével jár. (Alkalmanként emberben egynél több tüsző éri el a teljes kifejlődés stádiumát, ezekből két/többpetéjű ikrek jöhetnek létre, ez azonban inkább kivételes, a tüszőérések 1%-ában fordul elő.) A domináns tüsző kifejlődése és teljes megérése adenohypophysis- és ovarialis hormonokat igényel (l. alább).

A primordialis tüsző a mintegy 20 μm átmérőjű oocytából és az azt egyetlen sorban körülvevő follicularis hámsejtekből áll (32-1. ábra); a hámsejteket környezetüktől a lamina basalis választja el. A besorozást követően az oocyta növekedni kezd; az oocytát körülvevő hámsejtek (innentől granulosasejtek) sorozatos mitózisokkal több sejtrétegből álló, endokrin funkciójú zona granulosát képeznek: ezáltal alakul ki a primer tüsző (átmérője M60 μm). A petesejt körül glikoproteinekből és proteoglikánokból alakul ki a zona pellucida, amely elválasztja a fejlődő petesejtet a granulosasejtektől.

A kb. 120 μm átmérőjű szekunder tüsző a granulosasejtek további proliferációjával és az oocyta további növekedésével alakul ki. Ebben éri el az oocyta végleges méretét. A basalis laminán kívül elhelyezkedő stromasejtek koncentrikusan szaporodnak és differenciálódnak, létrehozzák a thecát (a hormonszekréciós funkciójú belső réteget theca interna, a külső réteget theca externa névvel jelöljük).

A tercier tüsző akkor jön létre, amikor a tüsző belsejében, a granulosasejtek között folyadék gyűlik fel: ezeket a tüszőket antralis tüszőknek (antralis folliculusok) is nevezik. Az antralis folyadék tartalmazza a granulosasejtek hormonszekréciójának termékeit; a folyadék ösztrogénkoncentrációja sokkal magasabb, mint a véré. A tercier tüsző gyorsan növekszik, belőle alakul ki az érett Graaf-tüsző, amelynek átmérője emberben az ovulációt megelőzően 10-20 mm.

A Graaf-tüsző belsejében lévő oocyta első meiosisa csak akkor fejeződik be, amikor a petesejt teljes érési folyamatán átment. A második redukciós oszlás az ovulációkor kezdődik meg, de csak a spermium behatolása után válik teljessé.

A tüsző teljes megérésekor a petesejt kiszabadul a tüszőből: bekövetkezik az ovuláció (l. alább).

Emberben a kiválasztódott primer tüszők mintegy 120 nap alatt alakulnak szekunder tüszőkké, és további 70 napig tart, amíg a szekunder tüszők tercier (azaz antralis) tüszőkké fejlődnek. A dominánssá vált antralis tüsző mindössze 14 nap alatt fejlődik Graaf-tüszővé (ez a két hét egybeesik az ovarialis ciklus alább leírt follicularis szakaszával).

A tüszők fejlődését és érését nagyszámú endokrin, parakrin és autokrin tényező irányítja. A régebben megismert hormonok mellett az utóbbi években egy sor peptidtermészetű növekedési és gátló faktor (IGF I és II, a transzformáló növekedési faktor család egyes tagjai, mint pl. az aktivin és az inhibin stb.) vált ismertté; ezeknek jelentős szerepük van a csírasejtek biológiájában és a tüszőfejlődésben.

A petesejt kiszabadulását a tüszőből (ovuláció) és a tüsző maradékénak további sorsát a hormonális háttér ismertetését követően írjuk le.

32-1. ábra . A petefészektüszők kialakulása . [Eriickson, G. F.; Magoffin, D. A.; Dyer, C. A. (1984): Endocr. Rev. 6. 371–379 alapján]. Az ábrán csak a primordialis tüszők utáni fejlődési alakokat mutatjuk.

A Graaf-tüsző, valamint a keletkező corpus haemorrhagicum és corpus luteum (sárgatest, l. alább) a petefészkek felszínén jól megfigyelhető. A Graaf-tüsző megtalálásának nem invazív technikája az ultrahangvizsgálat. Az in vitro megtermékenyítéshez szükséges petesejtek nyerésére laparoszkópos módszert alkalmaznak, manipulátorral ellátott optikai műszert vezetnek a hasfalon keresztül a hasüregbe.

A hypothalamus-adenohypophysis-petefészek tengely

A női hormonális rendszer megismerése két, orvosilag és szociálisan egyaránt jelentős eredményre vezetett.

  • Lehetőség nyílt a női termékenységi zavarok (női meddőség) vizsgálatára és kezelésére. A technológiai fejlődés lehetővé tette a meddőség egyes eseteinek eredményes kezelését, amelyet ma „asszisztált reprodukció”-ként említünk. Ennek egyik példája az in vitro megtermékenyített petesejtből fejlődött prembrió beültetése az anyai méhűrbe (embriótranszfer). Ennek feltétele, hogy a tüszőérést nagy tisztaságú hormonkészítmények adagolásával pontosan lehessen időzíteni.

  • A női ovarialis ciklus hormonális szabályozásának megismerése tette lehetővé a hormonális fogamzásgátlást, a nem kívánt terhesség megelőzését. Az orvosi-biológiai-gyógyszerkémiai kutatás jelenlegi célja olyan fogamzásgátló készítmények előállítása, amelyek a női szervezet károsodását minimálisra szorítják. (Kísérletek folynak férfiakban alkalmazható fogamzásgátlók kifejlesztésére is.)

A hypothalamus és adenohypophysis hormonelválasztása

A petefészek-működés irányításában három szint működik együtt: a hypothalamus GnRH-t elválasztó sejtjei (GnRH-pulzusgenerátor), az adenohypophysis gonadotrop sejtjei és magának a petefészeknek a hormontermelő sejtjei. A hypothalamus GnRH-elválasztása irányítja az adenohypophysis gonadotrop sejtjeit (GnRH drive); az adenohypophysis gonadotropinjai (FSH, LH, l. a 28. fejezetet) jelentik a petefészek endokrin kontrollját. A GnRH-nak csak közvetve, a gonadotrop sejteken keresztül van a petefészekre hatása. Az FSH és az LH közvetlenül hatnak a petefészek-működésre, a tüszők kiválasztására, a tüszőérésre és a hormonok elválasztására. A petefészek, az adenohypophysis és a hypothalamus hormonszekréciója reciprok össszeköttetésekkel, negatív és pozitív visszacsatolásokkal kapcsolódik egymáshoz. A három szint alkotja a hypothalamus-adenohypophysis-petefészek tengelyt (32-2. ábra).

Gonadotropinszekréció csak akkor jön létre, ha a GnRH-szekréció (vagy adagolás) epizodikus (pulzáló). Folyamatos GnRH-jelenlét mellett a gonadotrop sejtek FSH- és LH-szekréciója megszűnik. A válaszképtelenség kialakulásában szerepet játszik a receptorok érzéketlenedés (down-regulation). Mindkét gonadotropin (FSH és LH) elválasztása a GnRH szekréciós epizódoktól függ: a pulzusok elmaradása esetén a gonadotropinok elválasztása megszűnik. A GnRH-pulzusgenerátor area szelektív elpusztítását követően az epizodikusan adagolt GnRH mindkét gonadotropin elválasztását helyreállítja (ennek emberi vonatkozását később tárgyaljuk).

A GnRH-pulzusgenerátor Rhesus majmokban a mediobasalis hypothalamus nucleus arcuatusában foglal helyet; az egyes GnRH-pulzusok általában 60-100 percenként követik egymást. Emberben csak a GnRH-epizódok által kiváltott gonadotropinpulzusokat lehet követni: ennek alapján azonban valószínű, hogy a GnRH-epizódok frekvenciája emberben megfelel a majmokban megfigyeltnek.

A hormonok összjátéka, a gonadotrop sejtek GnRH-érzékenységének változtatása, az FSH- az LH- és az ovarialis hormonok (17ß-ösztradiol, progeszteron, inhibin) szekréciójának időzítése képezi a női reproduktív működés, az ovarialis ciklus alapját. A szabályozás kulcsa, hogy a hypothalamus-adenohypophysis-petefészek tengely egyszerű lineáris kapcsolata [GnRH↑ → (FSH↑ + LH↑) → petefészek szteroid- és peptidhormonok↑] ciklikussá alakul.

A 28. fejezetben említettük, hogy mindkét gonadotropin szekrécióját ugyanaz a GnRH-dekapeptid szabályozza. A GnRH-pulzusok frekvenciája és amplitúdója azonban meghatározza, hogy melyik gonadotropin szekréciója kerül előtérbe: ritkábban jelentkező GnRH-szekréciós pulzusok az FSH-, míg nagyobb amplitúdójú pulzusok az LH-szekréciónak kedveznek. A GnRH-sejtek pulzusait viszont az ovarialis szteroidhormonok modulálják. A GnRH-pulzusokat követő FSH- és LH-szintek – a GnRH-szekréció frekvencia- és amplitúdóváltozásai miatt – az ovarialis ciklus egyes szakaszaiban azonos irányban változnak, míg más szakaszokban az FSH és LH szekréciója disszociál.

Gonadotropinok hiányában a petefészek elsorvad, a tüszőérés és az ovarialis ciklus megszűnik. A petefészkek eltávolítása után kimarad a negatív visszacsatolás, mind a két gonadotropin szekréciós epizódjainak amplitúdója fokozódik. Ösztradiol olyan kis mennyiségének adagolása, ami biztosítja a korai follicularis fázisnak megfelelő plazmaösztradiol-koncentrációt, helyreállítja a normális gonadotropinszekréciót.

32-2. ábra . A hypothalamus-gonadotrop sejt-petefészek tengely

Petefészekhormonok

A szteroidhormonokat szintetizáló sejtek közül a mellékvesekéreg-sejtek és a here Leydig-sejtjei az egész élet során meglévő sejtek. Ezzel szemben a szteroid- és peptidhormonokat szintetizáló folliculusok és a helyükön kialakuló sárgatest csak a reproduktív korban – a pubertás és a menopauza között – működnek, és mind a folliculusok, mind a sárgatest élettartama és hormonszekréciója napokban mérhető.

Szteroidhormon-szintézis a petefészekben

A szteroidhormonok közül az ösztrogénhormonok (ösztron, 17β-ösztradiol és ösztriol) C18-szteroidok, a progeszteron pedig C21-szteroid. A progeszteron egyrészt a különböző szteroidhormonok bioszintézisének intermedierje (l. a 28. és 30. fejezetet), másrészt a petefészek ciklikus változásai során végtermék is, gesztagén hatású hormon, amely részben a petefészek sárgatestjében, részben pedig – sikeres megtermékenyítést követően – a méhlepény trophoblastjaiben keletkezik és kerül szekrécióra (l. alább). A petefészekben – a progeszteronnál kisebb mennyiségben – hidroxi-progeszteron is keletkezik és szekretálódik.

A leghatásosabb ösztrogénhormon (“tüszőhormon”) az 17ß-ösztradiol [szokásos rövidítése E2, a hormon amerikai helyesírású neve (estradiol) alapján]. Az ösztradiol típusosan a reproduktív korban lévő nők sokoldalú szabályozó hormonja, hatásait a továbbiakban írjuk le. Ösztradiol azonban a méhen belüli fejlődés alatt, továbbá korlátozott mértékben a menopauza után is keletkezik a zsírszövetben, és ösztradiol keletkezik a férfiak Leydig-sejtjeiben és zsírszövetében is.

A petefészekben az ösztrogénszintézis a megfelelő érési stádiumba jutott folliculusokban – kiválasztott, ill. domináns tüsző – a theca interna és a granulosasejtek közötti kooperációval folyik (az ösztrogénszintézis kétsejtes modellje, 32-3. ábra). A szintézis bevezető fázisa a thecasejtekben folyik. Ezeknek a sejteknek van vérellátása, így LDL-receptoraik segítségével hozzájutnak a vér lipoproteinjeihez: bennük – a szteroidhormon-szintézis szokásos forgatókönyve szerint – koleszterinből előbb C21-szteroidok (pregnenolon, progeszteron, 17-OH-progeszteron), majd CYP17 hatására C19-szteroidok (androszténdion és βHSD hatására tesztoszteron) keletkeznek. Ezzel a thecasejtek szerepe le is zárul, minthogy nem rendelkeznek CYP19-cel (aromatáz). Az androszténdion és a tesztoszteron elhagyja a thecasejteket, a lamina basalison átdiffundálva bejut a granulosasejtekbe, ahol viszont már rendelkezésre áll a CYP19, és bekövetkezik az androgének aromatizálódása. (Az androszténdion és a tesztoszteron egy része bejut a kapillárisokba is, és a zsírszövetben aromatizálódik.)

A ciklus korai follicularis fázisában (l. alább) a theca- és a granulosasejtek gonadotropinszabályozása különbözik. A theca interna sejtjein mindvégig csak LH-receptorok vannak, az LH – részben az LDL-receptorok, részben az enzimek expressziójának fokozásán keresztül – fokozza az androgének képződését. A granulosasejteken a korai follicularis fázisban csak FSH-receptorok vannak, majd a késői follicularis fázisban LH-receptorok is kifejeződnek. Az FSH egyrészt stimulálja az androgének átalakulását ösztrogénekké, másrészt – az LH-val egyetemben – növeli a szteroidszintézisben szereplő egyes enzimek génjeinek átírását is. Az ovulációt megelőzően már megindul a theca- és a granulosasejtek átprogramozása, a luteinizálódás: ennek részleteit a corpus luteum kialakulásával kapcsolatosan a továbbiakban írjuk le.

Az ösztrogénhormonok hatásait a női reproduktív folyamatokban a 32-1. táblázataban foglaljuk össze, és a továbbiakban ismertetjük részletesebben.

Más szteroidhormonokhoz hasonlóan, az ösztrogének is plazmafehérjékhez kötődnek. A 31. fejezetben említett szexuálhormon-kötő fehérje ugyan nagy affinitással köti az ösztrogéneket, de viszonylag alacsony plazmakoncentrációja miatt a teljes ösztrogéntartalomnak csak kisebb részét tartja kötve. A kis ösztrogénaffinitású albumin felelős az ösztrogének nagyobb részének kötéséért. Az ösztrogének kb. 2-3%-a kering szabad állapotban.

32-3. ábra . Az ösztrogénszintézis kétsejtes modellje . A szteroidszintézis enzimeinek rövidítését l. a 28-2. táblázatban. FSH: folliculiusstimuláló hormon; FSH-R: folliculiusstimuláló hormon-receptor; LDL-R: LDL-receptor; LH: luteinizáló hormon; LH-R: luteinizáló hormon receptor; LP: lipoprotein;

9.15. táblázat - 32-1. táblázat . Az ösztrogénhormonok reproduktív hatásai

Célsejt/célszerv

Ösztrogénhatás

Nemi szervek

méhnyálkahártya

méhizomzat

nyakcsatorna

hüvely

– Proliferáció

– Állománymegtartás

– Terhesség alatt hypertrophia

– Fokozza a méhizomzat ingerlékenységét

– A terhesség végén fokozza a prosztaglandinok szintézisét

– Szekréció (híg szekrétum)

– Hámsejtek szekréciója

– Glikolizis feltételeinek megteremtése

(savi vegyhatású hüvelyváladék)

Emlő

– Proliferáció

– Terhesség alatt szekréciógátlás

Adenohypophysis

Alacsony koncentráció

FSH-, LH-szekréció gátlása

48–50 óráig tartó magas koncentráció

LH-csúcs

Terhesség alatt prolaktinszekréció ↑


Az ovarium peptidhormonjai

Az inhibint eredetileg a herében fedezték fel: a Sertoli-sejtekben termelődő peptid a gonadotrop sejtek FSH-szekrécióját gátolja (l. a 31. fejezetet). Az ovarium két heterodimer inhibin peptidet választ el: mindkettőben közös az α-alegység, a különbség a β-alegységben van. Az inhibin A α-βA-, az inhibin B α-βB-dimer. Az inhibin A-t a domináns folliculus granulosa- és thecasejtjei, továbbá a corpus luteum sejtjei, az inhibin B-t a kis antralis folliculusok granulosasejtei választják el. Mindkét peptid az FSH-szekréció visszacsatolásos gátlásának részese, a két hormon hatása időben eltolt, ennek megfelelően szerepük különbözik.

Az ovarialis ciklus és szabályozása

A petefészek-működés szabályozásában az egyes emlős fajok között mélyreható különbségek vannak. Jelentősen egyszerűsítve, a szaporodási folyamatnak két típusát különböztetjük meg. A reflexesen ovuláló fajokban a szexuális aktus (copulatio) váltja ki az ovulációt (ez történik pl. nyúlban); a spontán ovuláló fajokban az ovuláció időzítése független a szexuális aktustól. Az ember és a főemlősök a spontán ovuláló fajok közé tartoznak: a működési mintázat a havonta ismétlődő, ovulációval járó ovarialis ciklus. A ciklus megtermékenyíthető petesejteket szolgáltat. Ugyanakkor az ovarialis ciklus az alapja az endometrialis ciklusnak, amit a továbbiakban ismertetünk.

Az ovarialis ciklus részei a tüszőérés és a hormonelválasztás (follicularis fázis), az érett tüsző kiszabadulása (ovuláció), ennek helyén a sárgatest (corpus luteum) kifejlődése és hormonszekréciója (lutealis fázis). Az ismétlődő ovarialis ciklusokban a megelőző ciklus utolsó napjai (a sárgatest involutiója) átfedik a következő ciklus első napjait. Megegyezés szerint azonban a napok számozása az ovarialis ciklust kísérő endometrialis ciklus legfeltűnőbb eseményével, a menstruáció első napjával indul. A ciklus az egészséges nők többségében 25-30 naponként szabályosan ismétlődik. (Az egyszerűség kedvéért a továbbiakban 28 napos ciklusokat tételezünk fel, ez nagyobb statisztikák alapján meghatározott átlagérték.) A ciklus hormonális és endometrialis eseményeit a 32-4. ábrán vázoljuk.

A ciklus létrehozásában alapvetően a GnRH, a két gonadotropin (FSH és LH) és három ovariumhormon (17ß-ösztradiol, progeszteron és inhibin) szekréciójának időzítése és intenzitásváltoztatása szerepel. A ciklus megértését megkönnyíti, ha szem előtt tartunk két, már előzőleg ismertetett tényt. Az első, hogy a ciklus során a gonadotropinok működtetik a petefészek hormonszekréciós sejtjeit, és ezen utóbbiak termékei visszahatnak a GnRH- és/vagy a gonadotrop sejtekre (negativ és pozitív visszacsatolás). A második, hogy az egyes hormonok azon kívül, hogy célsejtjeik proliferációját és hormonszekrécióját szabályozzák, hormonreceptorok expresszióját, ezzel a célsejtek hormonérzékenységét is változtatják. A két tényező együttes eredménye az ovarium ciklikus működése.

Az ovarialis ciklus follicularis fázisa

A follicularis fázis átlagosan 14 napig tart, de ez az időtartam variábilis (ez a tény teszi megbízhatatlanná az ún. “naptár szerinti fogamzásgátlás”-t). A ciklus kezdetére a sárgatest visszafejlődött, progeszteronelválasztása megszűnt, az ösztrogénszintézis is alacsony szintű. Az FSH-szint még magas, és csak később csökken (l. a 32-4. ábrát).

A következő napokban (korai follicularis fázis) fokozódik az ösztradiolelválasztás. Ebben az egyik tényező az LH, amely a thecasejtek androgénelválasztását fokozza, ezeket a környező granulosasejtek ösztrogénné alakítják át (l. előbb). A másik tényező a még magas FSH-szint, ami növeli a granulosasejtek számát. A tüsző fejlődésében az említett szteroidhormonokkal párhuzamosan parakrin hatású peptideknek (aktivin, TFGβ, IGF I és IGF -II, interleukinok stb.) is szerep jut.

A follicularis szakasz folyamán a granulosasejtek számának emelkedése nemcsak a 17β-ösztradiol, hanem az inhibin B szekrécióját is növeli; ezek együttesen visszahatnak a hypothalamus-adenohypophysis tengelyre, ezért az FSH-elválasztás csökkenni kezd (l. a 32-4. ábrát).

A tüszők további sorsában az FSH-szint változásainak van alapvető szerepe. A kezdetben magas FSH-szint – az emelkedés a visszacsatolásos gátlás megszűnése miatt már a megelőző ciklus végén megkezdődik – előkészíti a következő ovarialis ciklusokat: besorozza az antralis fázist elért tüszők egy csoportját (az említett „cohors”-ot, ami majd egy későbbi ciklusban jut szerephez), megakadályozza a „besorozott” tüszőkben a follicularis atresiát, és esélyt ad továbbfejlődésükre. Egy-egy ilyen periódusban – fiatal nőkben – kb. 15-20 folliculus kerül besorozásra (a későbbi életkorban kevesebb). A follicularis fázisban azután folyamatosan csökkenő FSH-szint szelektálja az előző ciklusokban kialakult “csapatokat”. Azok a tüszők, amelyek FSH-érzékenysége alacsony (azaz kevés az FSH-receptoruk) apoptózissal elpusztulnak Az a folliculus marad meg, és lesz domináns tüsző, amelynek FSH-érzékenysége nagy, és még az ekkor alacsony FSH-szint mellett is életképes. A késői follicularis fázisban a domináns tüsző, benne a petesejttel előkészül az ovulációra. (Ha – ember esetében inkább kivételesen – két vagy több tüsző megy át a teljes érési folyamaton, többpetéjű ikrek keletkeznek.)

A késői follicularis fázisban a proliferáló granulosasejtekben az LH-hatás következményeként a szteroidszintézisben eddig csak intermedierként szereplő progeszteron is nagyobb mértékben keletkezik; egyrészt bejut a thecasejtekbe, és ott az androgénszintézis intermedierje, másrészt “saját jogon” hormon, növeli a vérplazma progeszteronszintjét, és előrevetíti a luteinizálódás fázisát.

A periovulációs periódus és az ovuláció

A rövid, 1-2 napig tartó periovulációs periódus a késői follicularis fázis végére esik. Ekkor a Graaf-tüsző növekedésével és érésével párhuzamosan a domináns tüsző ösztrogénszekréciója jelentősen fokozódik. A tartósan magas koncentrációjú ösztradiol a gonadotrop sejtek génexpressziójára hatva növeli azokban a GnRH-iránti érzékenységet: fokozódik a GnRH-receptorok száma és a GnRH-pulzusokra adott gonadotropinszekréciós válasz. A legalább 48 órán keresztül fenntartott magas ösztrogénkoncentráció nagyon intenzív LH-, és valamivel kisebb FSH-elválasztást vált ki (pozitív visszacsatolás, l. a 32-2. ábrát). [Ezt a gonadotropinszekréció-fokozódást gyakran mint LH-csúcsot (LH-surge) említik, minthogy az LH vérplazmaszintje jelentősen magasabbra emelkedik, mint az FSH-é]. Az LH-csúcs a bekövetkező ovuláció előtt kb. 35 órával kezdődik, maximuma az ovuláció előtt kb. 24 órával van. Az LH-/FSH-csúcs alatt fejeződik be az addig felfüggesztett első meiosis.

Az LH-csúcsot követően az ösztradiolkoncentráció hirtelen csökken, ezzel megszűnik az a pozitív visszacsatolás, amely addig a gonadotropin-elválasztás ingere volt.

Az LH-csúcs következménye a granulosasejtek hormonszintézisének átprogrammozása (korai luteinizálódás): az ösztrogénszintézis csökken, a lipoproteinreceptorok expressziója, továbbá a kezdeti szteroidszintézis enzimeinek szintje fokozódik. Minthogy a granulosasejtben alig van C21 → C19 átalakulás, a felszaporodó progeszteron és 17-OH-progeszteron szekrécióra kerül. A mérsékelten emelkedő progeszteronszint növeli a reggeli, felkelés előtt mérhető (bazális) testhőmérsékletet is. Ez lehetőséget ad az ovuláció időpontjának meghatározására (csak utólag): ebben az időszakban nagyobb a fogamzás lehetősége.

Az ovarialis ciklus központi eseménye az ovuláció, az érett petesejt kiszabadulása a Graaf-tüszőből. Egyrészt megszűnik azon gének átírása, amelyek a tüsző növekedésében és érésében, valamint az ösztrogénszintézisben szerepet játszottak, másrészt megindul különböző gének átmeneti expressziója. A keletkező géntermékek végül is az FSH-val, a 17β-ösztradiollal és különböző növekedési faktorokkal már előkészített tüsző megrepedéséhez vezetnek.

Az időközben megjelenő progeszteron hatásra (l. előbb) megindul egyes mátrix metalloproteinázok szintézise, amelyek szerepet játszanak az érett petesejt kiszabadításában. A keletkező géntermékek között szerepel a ciklooxigenáz-2 (COX-2), ennek következtében fokozódik a prosztaglandinszintézis; a létrejövő folyamatok bizonyos mértékig analógiát mutatnak a gyulladással. Mindez végül a petesejt körüli struktúrák meggyengüléséhez, a petesejt kiszabadulásához vezet: a tüszőt borító sejtek egy helyen („stigma”) elődomborodnak, a tüsző az elődomborodás helyén megreped, a petesejt a hasüregbe, a méhkürt nyílásához kerül. A tüszőből kiszabadult petesejt már alkalmas a spermiummal való egyesülésre és az utód létrehozására.

A ciklus luteális szakasza: a sárgatest (corpus luteum) képződése és hormonelválasztása

A ciklus befejező szakaszát luteális fázisnak nevezzük. Ebben a szakaszban fejlődik ki az ovuláció helyén a sárgatest (corpus luteum). Általánosságban a luteális szakasz, az ovulációtól a menses megjelenéséig eltelő idő állandóbb (14 nap), mint a menses első napjától az ovuláctióig eltelt idő.

A megrepedt tüsző helyén az erekből vérzés indul meg, és kialakul a corpus haemorrhagicum. A theca interna és granulosa sejtekben megindulnak a luteinizációhoz vezető génátírások, és a sárgatestet képezik (“középső luteális szakasz”, midluteal phase). A helyi növekedési faktorok hatására megindul az érújraképződés, és a luteinizálódott granulosasejtek is kapcsolatba lépnek a kapillárisokban áramló vérrel, így hozzájutnak a vér lipoproteinjeihez, amelyek közül az LDL-t receptoraik segítségével veszik fel. A luteinizálódott granulosasejtekben folytatódik a szteroidszintézis átprogramozása, kifejeződnek a progeszteronszintézisben szereplő enzimek génjei. A sejtekben képződött 17-OH-progeszteronból a luteinizált granulosasejtekben ösztrogén képződik, a corpus luteum szteroidszekrétumai így progeszteron, 17-OH-progeszteron és 17ß-ösztradiol, továbbá inhibin A.

A sárgatest kialakulása LH-függő, és a sárgatest mindvégig LH-szabályozás alatt áll. Ha a petesejt nem termékenyült meg, az ovulációt követően 9-11 nappal a sárgatest (corpus luteum menstruationis) hormonszekréciója csökken, megindul a programozott sejtpusztulás, apoptózis (luteolysis), a sárgatest elsorvad. A sárgatest helyén végül kötőszövetből álló heg, a corpus albicans alakul ki.

A sárgatest időszakos endokrin szerv. Az ovulációt követő luteális fázisban elválasztott jelentős mennyiségű progeszteron a méhnyálkahártyát készíti elő egy esetleges terhességre (innen a név, „gesztagén” vagy „gestatiós hormon”). A sárgatest sorvadását követően a szteroidhormonok szintjének csökkenése váltja ki a nyálkahártya lelökődését, a menstruációs vérzést (l. alább). Sikeres megtermékenyülés és bekövetkező terhesség esetén kb. hat hétig működik a sárgatest (corpus luteum graviditatis, l. alább), ezt követően a placenta termeli a progeszteront.

A GnRH-elégtelenség kezelése

A GnRH-szekréció ismerete lehetővé tette a női terméketlenség egyes eseteinek hormonális kezelését. Az orvosi beavatkozást megalapozó kísérleteket majmokban végezték: a hypothalamus nucleus arcuatusának kétoldali sértését követően – ez a beavatkozás kiiktatta a GnRH-sejteket és a GnRH-pulzusokat – a szabályosan ismételt GnRH-adagolás helyreállította a normális ciklusokat. A plazma ösztradiolszintjének változásai megfeleltek a normálisnak, az ösztradiol preovulációs emelkedése létrehozta a preovulációs LH-/FSH-csúcsot és az ovulációt. A kísérleti állatokban nyert eredményeket a hypothalamuseredetű amenorrhoeában (a genetikai eredetű Kallman-szindróma, amelyben a hypothalamusban nincs GnRH-elválasztás) alkalmazták. Az ebben a szindrómában szenvedő nők epizodikus GnRH-adagolásra ovulációval reagáltak, fogamzóképesekké váltak és teherbe estek.

Az endometrialis (menstruációs) ciklus

Az emberi endometrium a reproduktív korban folyamatosan változik: ennek lényege, hogy a proliferáló, differenciálódó, szekréciós, szövetdestrukciós és regeneráló állapotok ciklikusan követik egymást. Az első három folyamat az implantációra, a két utóbbi pedig – a megtermékenyülés elmaradása esetén – már a következő lehetőségre készül elő. Magukat az endometrialis változásokat három fázisra szokás felosztani: az első, ösztrogénhormonok által dominált preovulációs szakaszra, a második, progeszteron által dominált posztovulációs szekréciós szakaszra, végül a harmadik, progeszteron hiányával kiváltódó, és az immunsejtek aktiválódásával létrejövő menstruációs szakaszra (l. a 32-4. ábrát).

Az endometrialis ciklus a pubertás végétől a menopausáig az ovarialis ciklus eseményeit követi (a pubertás alatt kezdetben anovulációs ciklusok jönnek létre). Konvenció alapján mindkét ciklus napjainak számozása a megelőző ciklus nagyon feltűnő eseményével, a menstruációs vérzés első napjával kezdődik, de a ciklus leírását értelemszerűen nem ezzel, hanem a proliferációs fázissal kezdjük. (A továbbiakban – hasonlóan az ovarialis ciklus előző leírásához – a statisztikai átlagérték, a 28 napos ciklus alapján írjuk le az eseményeket, azonban akár 25, akár 30 napos ciklusok is gyakoriak, és még ugyanabban a személyben is esetenként változhat a ciklus hossza.)

32-4. ábra . Az endometrialis ciklus és a hormonszekréció változásai . E2: 17ß-ösztradiol; FSH: folliculusstimuláló hormon; LH: luteinizáló hormon; Prog: progeszteron

Az endometrium változásai

Az endometrium – a benne lejátszódó ciklikus változások alapján – két főbb rétegből áll: a méh lumene felé eső, az endometrium vastagságának kétharmadát kitevő funkcionális réteg – ez proliferál, differenciálódik és lökődik le majd a menstruációkor – és az alsó egyharmadot kitevő bazális réteg, amelyből a lelökődést követően a felső kétharmad regenerálódik.

Proliferációs (ösztrogén) fázis

A ciklus 3–4. napjára a megelőző ciklus nyálkahártyájának funkcionális rétege legnagyobbrészt már levált, és vérzés kiséretében a hüvelyen keresztül távozott; a myometriumot csak kb. 0,5 mm vastagságú bazális réteg fedi. Az endometrium proliferációját az ösztradiol indítja meg: ennek hatására a stromasejtek és a mirigysejtek gyors oszlásokon mennek keresztül. A stromasejtek – az ösztradiol hatásra – különböző növekedési faktorokat választanak el. A megvastagodó endometriumban keskeny lumenű tubularis mirigyek jelennek meg. A funkcionális rétegben kialakuló spirális lefutású artériák egyre hosszabbakká válnak: az érproliferáció szintén az ösztradiol hatására következik be. A spirális artériákat körülvevő perivascularis sejtek gyulladásos mediátorokat tartalmaznak, és nyúlványaik elérik az endotheliumot. A ciklus 14. napjára az endometrium vastagsága eléri az 5 mm-t.

A szekréciós (luteális) fázis

Az ovulációt követően csökken az ösztrogénszint, megszűnik az ösztrogénnel indukált proliferáció. Az endometriumproliferáció megszűnéséhez a sárgatest progeszteronelválasztásának antiösztrogén hatása is hozzájárul. A progeszteron hatására megindul az endometrium mirigyeinek és stromasejtjeinek differenciálódása, a mirigyek szekréciója. A mirigyek lumene tágul és szekrétummal telik meg, a szekréció a magas progeszteronszint időszaka alatt egyre intenzívebb; a progeszteronhatás azonban feltételezi az előzetes ösztrogénhatást. A stromasejtek progeszteronnal indukált fehérjeszekréciója tovább erősíti a spirális artériák körüli bazális membránt. Ezek a változások mind az esetleg bekövetkező terhességre, az implantációra készítik fel a méhnyálkahártyát (l. alább), ugyanakkor azonban már megindulnak azok a változások is, amelyek a nyálkahártya lelökődését készítik elő. Ezek közé tartozik különböző leukocyták [T- és B-sejtek, hízósejtek, macrophagok, neutrofil granulocyták, továbbá a méhnyálkahártyára jellemző uNK-sejtek (uterinalis NK-sejtek, az NK-sejtekről a 26. fejezetben írtunk)] megjelenése. Az uNK-sejtek teszik ki az implantáció időpontjában az endometriumban jelen lévő leukocyták nagy részét. A leukocytákon magukon nincsenek progeszteronreceptorok, a progeszteron hatásait parakrin mediátorok közbeiktatásával a stromasejtek közvetítik. Közben folyik a stromasejtek átalakulása deciduasejtekké (ezek egy esetleg bekövetkező implantáció esetén nyernek fontosságot). A deciduasejtek részt vesznek a sejtközti állomány fehérjéinek szintézisében, továbbá ellenőrzés alatt tartják a helyben lévő fehérjebontó enzimeket (l. alább).

A menstruáció (havivérzés, menses)

A megtermékenyülés elmaradásával a sárgatest elsorvad, és – progeszteron hiányában – megindulnak a menstruációt kiváltó folyamatok. A menstruáció a méhnyálkahártya válasza a progeszteronmegvonásra. A perivascularis lokalizációjú stromasejtek felszabadulnak a progeszteron gátló hatása alól, belőlük gyulladási mediátorok (kemokinek, kemotaktikus faktorok, interleukinek stb.) áramlanak ki, és megindulnak a prosztaglandinok szintéziséhez vezető enzimreakciók. Nemcsak a prosztaglandinok szintézise fokozódik, hanem azok inaktiválása is csökken. A prosztaglandinok méhkontrakciókat és a spirális artériák kontrakcióját váltják ki. Ebben a fázisban progeszteron adása még visszafordítja a folyamatokat, később adva azonban már nem. A továbbiakban irreverzíbilisen aktiválódnak a proteolitikus folyamatok: ezekben a mátrix metalloproteinázoknak van kritikus szerepük. A proteázok részben a stromasejtekből, részben a bevándorolt leukocytákból (főként neutrofil granulocytákból) származnak. A menstruáció kezdetéig a progeszteron a stromasejtekben gátolta a proteázok expresszióját és felszabadulását: ez a gátlás a menstruáció kezdetére megszűnik. A proteázok elbontják az erek bazális membránját képező kollagént, továbbá az extracelluláris mátrix egyéb fehérjéit, növelik az érfal áteresztőképességét. Mindezek következménye az endometrium funkcionális rétegének lelökődése és a vérzés.

A menstruáció a legtöbb nőben 4-6 napig tart, de utolsó napjaiban már elkezdődik a következő ciklus proliferációs fázisa. Egy-egy menstruáció alkalmával átlagosan 30-50 ml vér és szövettörmelék távozik, a vasveszteség kb. 15 mg-ot tesz ki.

Sikeres megtermékenyülést követően, a megtartott sárgatest/progeszteron hatására a méhnyálkahártya nem válik le, a soron következő (és a szülésig valamennyi) menstruáció elmarad, sőt a laktációs periódus legnagyobb részén sincs menstruáció (l. alább).

A cervix nyálkahártyájának ciklikus változásai

A méhnyak (cervix) nyálkahártyája, az endocervix lényegesen különbözik a méhtest endometriumától; ezért az endocervixben létrejövő változások eltérnek az endometrium előzőleg ismertetett ciklusától. Az endocervix mirigyei nyákot választanak el, ez a nyák a menstruáció végére kevés és viszkózus. A follicularis fázisban az ösztrogén hatására a nyák mennyisége jelentősen fokozódik, hígabb és elasztikusabb lesz: a cervicalis nyák vizsgálata tájékoztat az ovarialis ciklus aktuális szakaszáról. A hígan folyó nyák megkönnyíti a spermiumok felhatolását a megtermékenyítés helyére. Ezt követően a progeszteron ismét viszkózusabbá teszi a nyákot.

Az ösztradiol-17β nem reproduktív hatásai

Az előzőekben leírtakból következik, hogy a petefészek ösztrogénszekréciója periódikus, koncentrációjuk a vérben a nagyon alacsony és nagyon magas érték között ingadozik. Minthogy azonban hatásaik a génexpresszió szabályozásán keresztül valósulnak meg, a nem reproduktív szerveken megnyilvánuló következményeik tartósak. Ezek a hatások nagyon fontos szervi és szervrendszeri funkciókat érintenek, amelyeket az alábbiakban részletezünk.

  • Csontszövet. Az ösztradiol-17β-nak csontállomány-megtartó hatása van, elősegíti az osteoblastok fennmaradását és az osteoclastok apoptózisát. Ehhez az anabolikus hatáshoz járul hozzá, hogy fokozza a kalcium felszívását a bélből (szinergistája az 1,25-(OH)2-D-vitaminnak, l. a 16. fejezetet). Ösztrogénhiányban osteoporosis lép fel, l. alább.

  • Lipidanyagcsere. Az ösztradiol-17β fokozza a májban az LDL-receptor expresszióját, ezzel elősegíti a koleszterin felvételét és kiválasztását (l. a 22. fejezetet). Ezzel párhuzamosan fokozza a vér HDL-szintjét. A zsírszövetben az ösztradiol-17β csökkenti a lipoproteinlipáz, és fokozza a hormonszenzitív lipáz aktivitását, ezzel lipolitikus hatású – azaz csökkenti a zsírszövet tömegét. Ösztrogénhiányban gyakori az elhízás.

  • Hormonkötő plazmafehérjék szintézise. Az ösztradiol-17β fokozza a májban azoknak a plazmafehérjéknek a szintézisét, amelyek specifikusan kötnek egyes lipidoldékony hormonokat: ilyenek a tiroxinkötő globulin (TBG), a kortizolkötő globulin (CBG) és a szexuálhormonkötő globulin (SHBG).

  • Bőr. Az epidermis és a dermis normális vastagságának fenntartásában – többek között – az ösztradiol-17β játszik szerepet. A hormon elősegíti a keratinocyták proliferációját és gátolja apoptózisukat. A dermisben a hormon fokozza a kollagénszintézist és a mátrix metalloproteinázok szintézisének gátlásával csökkenti a kollagénbontást.

Fontos emlékeztetnünk arra, hogy ösztrogénhormonok férfiban is keletkeznek (here, zsírszövet), és a felsorolt nem reproduktív hatások – bár sokkal kisebb mértékben – férfiakban is jelentkeznek.

A nemi működések változásai az élet folyamán

A méhen kívüli életben bekövetkező változások

Nőben a méhen kívüli élet során a nemi működéseknek hat, világosan elhatárolható szakasza van: 1. a születést követő korai szakasz, amelyben még jelen vannak a placentából származó szteroidhormonok; 2. a pubertást megelőző évek, amikor még nem jelentek meg a nőre jellemző sajátosságok és a szteroidhormonok szintje minimumon van; 3. a pubertás évei, amelyekben megindul a hypothalamus, adenohypophysis és petefészek endokrin működése, és ennek következtében a nőre jellemző fejlettséget érnek el a külső és a belső női nemi szervek és a másodlagos nemi jelleg; 4. a reproduktív kor a szabályosan jelentkező ovarialis és endometrialis ciklusokkal, amelyeket alkalmanként egy-egy terhesség szakít meg; 5. a climacterium évei, amikor a petefészek-működés fokozatosan csökken, és végül az endometrialis ciklusok megszűnnek (menopausa); 6. a postmenopausalis évek, amelyeket az ösztrogénfüggő szervek sorvadása, továbbá – a petefészekhormonok visszacsatolásának kimaradása miatt – az adenohypophysis gonadotropinelválasztásának felszabadulása kísér. Az alábbiakban az átmeneti szakaszokkal, a női pubertással és climacteriummal, továbbá a postmenopausalis évek állandósult állapotával foglalkozunk, a többi szakaszt az előzőekben már leírtuk.

A női pubertás

A pubertás kezdetét a GnRH-szekréciós epizódok fokozatos megjelenése jellemzi: ez valójában a kulcsa minden további pubertáskori változásnak. A méhen belüli fejlődés hónapjai alatt már időlegesen működött a GnRH-pulzusgenerátor (és fenntartotta a gonadotrop sejtek gonadotropinszekrécióját), az első méhen kívüli életév után azonban a GnRH-pulzusgenerátor körülbelül egy évtizedre „alvó” állapotba kerül, és csak a pubertás kezdetével nyeri vissza funkcióját.

A pubertás a nő életének az a néhány éves szakasza, amely alatt aktiválódik a hypothalamusban a GnRH-pulzusgenerátor, ez megindítja az adenohypophysisben a gonadotropinok szekrécióját, és ezzel a petefészek működését (tüszők teljes megérése és a petefészekhormonok elválasztása). A női pubertás legfeltűnőbb eseménye az első menstruáció megjelenése, amelyet menarche néven ismerünk. A petefészek hormonszekréciójának következménye a belső és külső nemi szervek és az emlő kifejlődése, valamint a másodlagos nemi jelleg kialakulása. A pubertás végét a szabályos ovarialis és endometrialis ciklusok jelzik, a másodlagos nemi jelleg kialakulása teljessé válik.

A pubertás ma korábbi életkorban következik be, mint a 19. évszázadban és a 20. század első felében. A statisztikai felmérések szerint a menarche Európában és az Egyesült Államokban 10 évenként 2-3 hónappal került előbbre, bár ez a folyamat az 1940-es években megállt. Ebben a változásban a főszerepet egyrészt a tápláltsági állapot, másrészt a közegészségügyi viszonyok javulása jelentette. (Lappföldön, ahol az életviszonyok nem változtak, a menarche időpontja is változatlan maradt.) Az ipari társadalmakban a menarche ma átlagosan 12-13 éves életkorban következik be. Ezt az időpontot a hiányos táplálkozás késlelteti.

A pubertáskori változások jellemzői

A pubertás alatt indul meg a méh, a méhkürtök és a külső nemi szervek növekedése. A hüvely nyálkahártyája átalakul: a benne lévő szekrétum savanyú vegyhatású lesz, baktériumflórája megváltozik, benne tejsavképző baktériumok telepednek meg. A clitoris megnagyobbodik, a nagy és kis szeméremajkak megnövekszenek, a szeméremdomb területén megszaporodik a zsírszövet. A szeméremszőrzet előbb csak mutatkozik, majd a felnőtt női típussá alakul (csúcsára állított háromszög). Megindul az emlők fejlődése. Mindezeket az átalakulásokat a petefészekben elválasztott ösztrogének váltják ki. Petefészek hiányában ezek a változások nem következnek be.

A pubertás alatt alakul ki a két nem testfelépítése közötti különbség. Ekkor fejlődik ki a zsírpárnák nőre jellemző eloszlása, a szélesebb csípő. Az androgénhormonok szintje alacsony, ezért az izomzat kevésbé fejlődik ki, mint a jelentős androgénhatás alatt lévő férfiakban. Ugyanazon oknál fogva marad el a gége növekedése is.

Climacterium, menopausa és a menopausa utáni kor

A nők reproduktív korszaka 40 és 50 éves kor között befejeződik. A menopausa az endometrialis (menstruációs) ciklusok megszűnését jelenti. A menopausát a több évig tartó climacterium előzi meg, amelyet a köznyelv mint a „változás korát” jellemez: ezt az életszakaszt praemenopausalis éveknek is nevezhetjük. Nyugat-európai és észak-amerikai statisztikák szerint a havivérzések átlagosan a 5. évtized végén – 6. évtized kezdetén szűnnek meg; ugyanez Ázsiában és Közép-Afrikában az 5. évtized első felében következik be. Az ipari társadalmakban a nők várható élettartamuknak több mint harmadát a postmenopausalis szakaszban, nem reproduktív korban töltik el.

A climacterium és a menopausa

Az ötödik évtized második felében az addig szabályos endometrialis ciklusok, a rendszeres időközökben jelentkező havivérzések szabálytalanokká válnak, egy-egy esedékes vérzés kimarad, majd a vérzések véglegesen megszűnnek. A változások hátterében a petefészek tüszőinek elfogyása, a megmaradó folliculusok gonadotropinérzékenységének csökkenése, majd a petefészek-működés teljes megszűnése áll, amelynek másodlagos következménye az endometrialis ciklusok elmaradása.

A petefészek hormonszekréciójának csökkenése miatt kisebb lesz az adenohypophysis gonadotrop sejtjeire kifejtett negatív visszacsatolás. Ezt az FSHés az LHplazmaszintjének növekedése jelzi. A menopausa után a vérplazma FSH- és LH-koncentrációja többszöröse a reproduktív korban mérhető koncentrációnak.

A climacterium kezdetétől egy – nagyon kellemetlen – vazomotorjelenség lép fel, amelyet „hőhullámok” néven ismerünk. Az epizódok alatt az arc, a nyak és a mellkas felső részének bőrében intenzív vasodilatatio és azt követően profúz izzadás jön létre. A jelenség mechanizmusa kevéssé ismert. A jelenség bizonyosan összefügg az ösztrogénhiánnyal, minthogy ösztrogénhormonok adagolása megszünteti az epizódokat. A vazomotorjelenségek a menopausa után 2–5 évvel általában megszűnnek. (Fiatal nőkben elvégzett petefészek- eltávolítás ugyanezekkel a kellemetlen tünetekkel jár.)

A climacterium alatt megkezdődik és a menopausa után folytatódik az ösztrogéndependens szövetek fokozatos sorvadása. A méh megkisebbedik, az endometrium, a hüvelyhám sorvad, a hüvelynyálkahártya a szekréció csökkenése miatt száraz, a hüvelyszekrétum többé nem savi vegyhatású (a hüvelyhámsejtek glikogéntartalma ösztrogénfüggő, a glikogén biztosítja a hüvelyhámsejtek tejsavképzését). Az emlőkben a mirigyszövet visszafejlődik, helyét zsírszövet pótolja.

A climacterium alatt gyakori egyes pszichés változások fellépése. Irritabilitás, hangulati labilitás, depresszióra való hajlam jelentkezik. A libido csökkenése nem szükségszerű, a szexuális aktivitás változatlan lehet.

Postmenopausalis osteoporosis

A menopausa után nagy gyakorisággal fellépő kóros változások hívták fel a figyelmet a petefészekhormonok reproduktív funkcióktól független élettani szerepére. A menopausát követően szinte törvényszerű a csontszövet állományának csökkenése, a postmenopausalis osteoporosis. A csontállomány a menopausa után évi 1–2%-kal csökken, a 80. életév elérésekor már csak a menopausa előtti csontállomány mintegy 50%-a van meg. Ez arra mutat, hogy a csontállomány fenntartásában az ösztrogéneknek jelentős szerepe van. Az osteoporosis következtében a csontok érzékenyekké válnak a mechanikai traumákra, kisebb sérüléseket is csonttörés követhet.

A női nemi aktus

A megtermékenyítés folyamatában az első lépés a nemi aktus: ennek során a spermiumok óriási száma jut be a női szervezetbe, hogy közülük egyetlen egy megtermékenyítse a petesejtet. Az orvostudomány és az orvosi technológiai eljárások fejlődésével bizonyos orvosi beavatkozások helyettesíthetik az élettani folyamatok egyes lépéseit: az „asszisztált reprodukció” technikáit széleskörűen alkalmazzák. Az emberiség egyedeinek túlnyomóan nagy része azonban mindennemű segítség vagy beavatkozás nélkül fogan meg, fejlődik, születik meg és jut táplálékhoz a születés után.

A petesejt megtermékenyüléséhez a spermiumoknak el kell jutniuk a megtermékenyítés helyére (ez általában a méhkürt). A bejuttatás fiziológiásan a nemi aktussal (közösülés, cohabitatio, coitus) következik be: ennek során a penis behatol a vaginába, a behatolást követően az ejakulációval a hüvelybe juttatja az ondót (semen). A fiziológiai folyamatsort mindkét nemben emocionális komponensek, a legmagasabb fokot elérő izgalmi állapot kísérik. Az esetek legnagyobb részében a nemi aktust nem követi fogamzás: ennek egyik oka, hogy – bár a férfi minden időpontban képes életképes spermiumok szolgáltatására – a női szervezet csak az ovuláció körüli néhány napban fogamzóképes. Különböző okoknál fogva a megtermékenyített petesejtek és prembriók nagy száma vész el a megtermékenyítést követően, ill. a korai terhesség folyamán, és csak egy valamelyest megkésett menstruációs vérzés jelzi a lezajlott spontán vetélést (abortus).

A nemi aktusban a férfi partner az aktív fél. Ideális körülmények között, harmonikus párkapcsolatban a női partner aktív részvétele is kívánatos, a megtermékenyítés szempontjából azonban a női partner aktív részvétele a nemi aktusban nem elengedhetetlen.

A nemi aktus egyes szakaszai nőben analógiát mutatnak a férfiban lezajló folyamatokkal. A csikló (clitoris), amely fejlődésében megfelel a glans penisnek, és a kisajkak (labia minora), amelyek fejlődésükben a corpora cavernosáknak felelnek meg, a bevezető szakaszban megtelnek vérrel, a folyamat a férfi erekciójával analóg. A megduzzadt kisajkak mintegy meghosszabbítják a hüvelyt, amely ezáltal az erekcióban lévő penist hosszabb szakaszon fogadja be. A hüvely véráramlása jelentősen fokozódik. Az izgalmi állapotot a hyperaemiás hüvelynyálkahártya transsudatiója kíséri. A nedvessé váló hüvely teszi lehetővé a penis akadálymentes behatolását. (A sima behatoláshoz hozzájárulnak még a férfi urethra mirigyei is, amelyek nemi izgalom esetén váladékot szecernálnak.) A nemi izgalom fiziológiás jeleit látási, hallási, szaglási ingerek, valamint erotikus képzetek váltják ki, de valószínűleg még fontosabb szerepet játszik a női külső nemi szervek és az emlő (különösen a bimbó) mechanoreceptorainak ingerlése („szerelmi előjáték”). A pszichés izgalom és a mechanoreceptorok ingerlése kölcsönösen erősítik egymás hatását, és elengedhetetlenek a bekövetkező motoros és szenzoros reakciók kiváltásához.

A nemi izgalmat kiváltó efferens pályák a női nemben valószínűleg azonosak a férfiakéval, de a férfi és a nő közötti anatómiai különbségek miatt vizsgálatuk nőben nehezebbnek bizonyult, és ezért a pályákról kevesebb ismeretünk van.

A következő fázisban a nő szexuális izgalmi állapotát a külső nemi szervek folyamatos mechanikai ingerlése, a hüvelyben lévő penis ritmikus mozgásai, valamint a pszichés és emocionális tényezők tovább erősítik. A fő receptorzónák a clitoris és az urethra külső nyílásának környékén helyezkednek el, magában a hüvelyben viszonylag kevés mechanoreceptor van. A megfelelő ideig tartó és intenzitású szenzoros ingerlést egy idő múlva egy részben motoros, részben azonban szenzoros-pszichés reakció, orgazmus követi. Az orgazmus alatt a hüvely simaizomzata, valamint a medence vázizmai ritmikus kontrakciókat végeznek, a hüvelyfal ráfeszül a penisre. Az orgasmus alatt a méh izomzata is ritmikusan összehúzódik, és az ellazulási fázisok szívó hatása elősegíti a spermiumok bejutását a méhűrbe. A női orgasmus elnyújtottabb, mint a férfié, és nem is lehet úgy egyetlen eseményhez kötni, mint a férfi orgazmusát az emisszióhoz és ejakulációhoz. A női orgazmus általában később, hosszabb szenzoros ingerlést követően jön létre, mint ahogyan a férfi orgazmusa bekövetkezik. A női orgazmust is autonóm idegrendszeri reakciók, mint szívfrekvencia-szaporulat, vérnyomás-emelkedés, légzésváltozás kísérik. Jelentős neurofiziológiai különbség a két nem orgazmusában, hogy nőben az orgazmust nem követi refrakter periódus, egymás után többször is létrejöhet, míg férfiban az orgazmust rövidebb-hosszabb ideig tartó refrakter állapot követi.

A külső nemi szervek mechanoreceptorainak ingerlése kiváltja a neurohypophysis oxitocinszekrécióját is. Az oxitocin szerepet játszhat a ritmikus méhösszehúzódások létrejöttében, de ez csak a ciklus ösztrogén fázisában érvényes (a progeszteron gátolja a méhösszehúzódásokat).

A női nemi izgalom a pubertás megindulásától kezdve váltható ki, amikor megkezdődik a szexuálhormonok szekréciója. Az ösztrogénhormonok tartják fenn a női nemi szervek olyan állapotát, amely elősegíti a nemi aktus sima lezajlását. A menopausát követő ösztrogénhiányban a hüvely nyálkahártyája sorvad, szekrétuma megkevesbedik, ami a nemi aktus szempontjából kedvezőtlen körülmény.

A petesejt megtermékenyülése, a terhesség és a szülés

A spermiumok útja a petesejttel való találkozásig

Az ejakuláció a spermiumokat tartalmazó ondót a hüvelyboltozatba juttatja, onnan a spermiumok a nyakcsatornán és a méh űrterén keresztül a megtermékenyítés leggyakoribb helyére, a méhkürtbe (tuba uterina) kerülnek. A spermiumok továbbjutásában saját flagellaris mozgásuk a legfontosabb; a méh ritmikus kontrakciói ugyan elősegítik a továbbítást, de a kontrakciók nem nélkülözhetetlenek. A spermiumok felvándorlása gyors; az első spermiumok néhány perc múlva megjelenhetnek a méhkürtökben, de a folyamat 5 órát is igénybe vehet. Mire azonban a spermiumok elérik a méhkürtöt, számuk jelentősen megfogyatkozik. Abból az átlagosan 200 millió spermiumból, amennyi egy ejakuláció alkalmával a hüvelybe kerül, kb. 100 000 jut be a méh űrterébe, és mindössze legfeljebb 200 éri el a megtermékenyítés helyét. (Ebből válik érthetővé, hogy bár a megtermékenyítés egyetlen spermiummal történik, a férfi szervezetnek ehhez sok millió spermiumot kell biztosítania!) A spermiumok legfeljebb 48 óráig termékenyítőképesek.

Az ovarialis ciklus ösztrogénfázisában elválasztott ösztrogénhormonok nemcsak az endometriumra hatnak, hanem a spermiumoknak a méhbe és a méhkürtbe juttatását is elősegítik. A nyakcsatorna váladéka az ösztrogénfázisban folyékony, könnyen átjárható a spermiumok számára. Az ösztrogének érzékenyítik a méhet a nemi aktus alatt elválasztott oxitocin, valamint az ondóban jelen lévő prosztaglandinok hatása iránt: ezek elősegítik a méhizomzat összehúzódásait.

A hüvelybe juttatott spermiumok még nem teljesen alkalmasak a petesejt megtermékenyítésére. A női szervezeten belül zajlik le az a részleteiben még nem tisztázott folyamat, amelyet a spermium kapacitációjának nevezünk. Ebben a folyamatban válik a spermium alkalmassá az ún. acrosomareakcióra, azaz a zona pellucidához való tapadásra és a zona átfúrásával a petesejtbe hatolásra. (A kapacitációt in vitro tápoldatokban is létre lehet hozni.)

A petesejt vándorlása, a petesejt és a spermium találkozása

Az ovulációt követően a petesejtet még granulosasejtek veszik körül: a komplexet cumulus oophorusnak nevezzük. A méhkürt fimbriái az ovuláció időpontjában „körülsöprik” a petefészket, és ezzel elősegítik a cumulus oophorus bejutását a méhkürt lumenébe. A sejtek komplexuma a méh felé vándorol: ebben a folyamatban a petesejtet körülvevő granulosasejtek esszenciálisak. A komplex utazása a méhkürt isthmusáig kb. 1-2 napig tart (azonban a petesejt csak kb. 24 óráig termékenyíthető meg, azaz az ovulációt követően egy napon belül találkoznia kell a spermiumokkal).

A spermium feje a petesejtet körülvevő zona pellucidához tapad, majd a spermium átfúrja a zona pellucidát, belép a perivitellinaris térbe, és a perivitellinaris membránhoz rögzül. Ez a folyamat váltja ki a petesejtből azt a reakciót, amely megelőzi további spermiumok behatolását, megvédi a petesejtet a polispermiától. Ugyancsak ekkor (a megtermékenyítő spermium hatására) fejeződik be a petesejt meiosisa; a megtermékenyülő petesejt már haploid kromoszómaszámmal (1n DNS-tartalom) rendelkezik.

A megtermékenyített petesejt prembrióvá fejlődik, amely kedvező körülmények között beágyazódik a méhnyálkahártyába; ezzel megkezdődik a terhesség, ami alatt a megtermékenyített petesejtből kialakul a több ezer gramm tömegű magzat és a néhány száz gramm tömegű méhlepény; a terhesség előtt nem egészen 100 grammos méh pedig mintegy 1000 grammos izmos szervvé fejlődik.

A beágyazódás

A megtermékenyítést, majd több sejtoszlási ciklust követően a praeembryo (előébrény) a méh üregébe kerül. Az ovulációt követő 7. napon történik a beágyazódás (implantatio). Az in vitro végzett megtermékenyítések alkalmával derült ki, hogy az endometrialis ciklus során az endometrium mindössze három napig képes a prembriót befogadni: a beágyazódás feltétele a magas progeszteronszint. A sárgatest eltávolítása megakadályozza a beágyazódást. A progeszteron ezenkívül viszkózussá teszi a nyakcsatorna szekrétumát, ezzel mintegy „lepecsételi” a méh üregét a külvilág felé. A magzat további fejlődésének leírása már nem tartozik az élettan tárgykörébe.

A placenta (méhlepény) hormonelválasztása

A magzat korai életképessége az anyai hormonelválasztástól függ: ebben az adenohypophysis LH-ja és a sárgatest progeszteronja játszanak kulcsszerepet. A beágyazódást követően a kialakuló placenta hormonjai veszik át az anyai hormonok szerepét. A placenta a legnagyobb endokrin szerv. Hormonjai közé tartoznak az ösztrogének, a progeszteron, a humán chorionalis gonadotropin (hCG), amelyek feltétlenül szükségesek a terhesség zavartalan lefolyásához; a humán placentaris laktogén (hPL, más néven humán szomatomammotropin), továbbá a chorionalis kortikotropin, a placentaris GnRH, a humán chorionalis TSH és mások élettani szerepe és jelentősége kevéssé ismert.

Szteroidszintézis a placentában

Az első hetekben a sárgatest progeszteronelválasztása nélkülözhetetlen a terhesség megtartásához, azonban a továbbiakban a sárgatest már sorvad, szerepét a progeszteronelválasztásban a placenta veszi át; ez utóbbi a szteroidhormonok szintézisében a terhesség 8. hetétől válik jelentőssé. A terhesség utolsó heteiben már naponta mintegy 250 mg progeszteron szecernálódik. (Ikerterhességben ennek a mennyiségnek többszöröse képződhet.)

A syncytiotrophoblastsejtekben képződő progeszteron forrása az anyai vérkeringésből származó lipoproteinek. A pregnenolonon keresztül képződő progeszteron ezekben a sejtekben nem alakulhat tovább (CYP17-hiány), így a képződött szteroid az anyai vérkeringésbe jut, és kulcstényező a terhesség megmaradásában és a méhizomzat nyugalmi állapotának fenntartásában. A progeszteronképződés intenzitása csak a koleszterinellátástól és a sejtek enzimtartalmától függ, semmilyen szabályozásnak nincs alávetve.

A placenta ösztrogénszintézise az előbbinél összetettebb folyamat, a placentaris syncytiotrophoblastsejtek és a magzati mellékvese együttműködésével megy végbe (35-5. ábra). Az ösztrogénszintézishez szükséges C19-szteroidot ugyanis – CYP17 hiányában – a syncytiotrophoblastsejtek nem képesek előállítani. A magzati mellékvesekéreg azonban – amely lényegesen különbözik a születés utáni mellékvesekéregtől – képes C19-szteroidok szintézisére. A placenta ösztrogénszintézisének fő forrása a magzati mellékvesében képződött C19-szteroid. (A magzati mellékvese a terhesség félidejében hasonló nagyságú szerv, mint a felnőtt mellékvese, azonban szerkezete és szteroidszintézise különbözik attól). Ennek első lépésében a pregnenolonból pregnenolon-szulfát, a következőben pedig 17-OH-pregnenolon-szulfát keletkezik. Ebből alakul ki a már 19 szénatomos dehidroepioandroszténdion-szulfát (DHEA-S), amely a vérkeringés útján eljut a syncytiotrophoblastsejtekhez. (DHEA-S a magzati májban is képződik, és ez is eljut a placentába.) A C19-szteroidokból lehasad a szulfátcsoport, androszténdion és tesztoszteron keletkezik, majd kialakul a két végtermék, az ösztron és a 17β-ösztradiol. A magzat és a placenta közötti kooperáció alapján szokásos foetoplacentaris endokrin egységet említeni.

32-5. ábra. A foetoplacentaris egység. A szteroidszintézis enzimeinek rövidítését l. a 28-2. táblázatban. 16-OH-DHEA: 16-OH-dehidroepiandroszteron; DHEA: dehidroepiandroszteron; DHEA-S: dehidroepiandroszteron-szulfát

Az ösztrogénszintézisnek van még egy kerülő útja, ami a magzati máj működését igényli. Ebben a magzati mellékveséből származó DHEA-S 16-(OH)-DHEA-S-sé alakul, amely a vérkeringéssel eljut a syncytiotrophoblastsejtekhez, amelyek lehasítják a szulfátcsoportot, majd 16-(OH)-DHEA-n, 16-(OH)-androszténdionon végül 16-(OH)-tesztoszteronon keresztül egy eddig nem említett ösztrogén, ösztriol keletkezik. Végül mindhárom ösztrogén (ösztron, ösztradiol-17β és ösztriol) bekerül az anyai vérkeringésbe (l. a 32-5. ábrát). Az anyai vizeletben ürített ösztriol mennyisége diagnosztikus információt nyújt a magzati működések épségéről.

A placentában keletkező fehérjetermészetű hormonok

Az emberi trophoblast nagyon korán kezdi szintetizálni és elválasztani fehérjetermészetű hormonjait. Ezek közül több az adenohypophysis hormonjaival áll szerkezeti rokonságban. A humán chorionalis gonadotropin (hCG) ugyanabba a glikoprotein hormoncsaládba tartozik, mint az adenohypophysishormonok közül az FSH, LH és TSH. Az α-alegység közel azonos mind a négy hormonban, a hatásspecificitást a β-alegység hordozza. A hCG és az LH β-alegységének szerkezete homológ.

A hCG elválasztása a terhesség első néhány hetében gyorsan növekszik. A hCG megjelenik a vizeletben, jelenléte nagyon korán jelzi a terhesség fennállását. Megfelelő érzékenységű kimutatási módszerrel a 8-10 napos terhességet még a soron következő menstruáció kimaradása előtt meg lehet állapítani. A hCG legkorszerűbb korai kimutatása in vitro immunológiai módszerrel, a β-alegység elleni monoklonális antitest alkalmazásával és az immunreakció láthatóvá tételével történik. Kevésbé specifikus a hCG-ellenes polivalens antitestek alkalmazása.

A hCG-szint az anyai vérben, ill. vizeletben a terhesség 10. hete körül éri el maximumát. Ezt követően a szint a terhesség kb. 120. napjáig csökken, majd állandó marad. A hCG-szint második emelkedése kóros folyamatra utal. A hCG szerepet játszik abban, hogy a sárgatest hetekig fennmarad. A magzati LH-szekréció megindulása előtt a hCG indítja meg a fiúmagzat heréjének tesztoszteronelválasztását.

A humán placentaris laktogén (hPL, humán chorionalis szomatomammotropin) a fehérjehormonoknak ugyanabba a családjába tartozik, mint a növekedési hormon és a prolaktin. Valamennyi placentaris hormon közül ez választódik el a legnagyobb mennyiségben. Valószínű, hogy az anyai szervezetben a növekedési hormonhoz hasonló hatást vált ki. Hatásossága ugyan csak kb. 1%-a a növekedési hormonénak, de koncentrációja a terhesség alatt olyan magas, hogy hatására acromegaliához hasonló tünetek jelenhetnek meg (pl. az arc jellegzetes elváltozása). A hPL a növekedési hormonhoz hasonlóan inzulinantagonista. Valószínű, hogy a terhesség alatt esetenként fellépő és átmeneti diabetes mellitus a hPL hatására vezethető vissza.

A szülés

Az emberben átlagosan 280 napig (9 hónap) tartó terhesség végén megindul a szülés; az addig az anyai szervezetben élő, teljesen az anyától függő magzat (foetus) a születéssel önálló lénnyé válik, bár a továbbiakban is szüksége van az anyai gondoskodásra.

A terhesség folyamán a méh nyugalmi állapotban van. A méhizomzat nyugalmi állapota a terhesség megtartásának abszolút követelménye (ezt a hosszú várakozási időszakot a szülés „0. fázis”-ának is nevezik). A nyugalmi állapot több együttes tényezőre vezethető vissza. Ezek közül az egyik a méhizomzat saját, „intrinsic” jellemzője: az egyes méhizomsejtek közötti réskapcsolatok (gap junction) alulfejlettek, és bármilyen inger csak helyi összehúzódásra vezet, amely az izomzaton belül nem terjed tovább. Ezen túlmenően a méhizomzat összehúzódását több endogén inhibitor gátolja, ezek többsége magából a méhizomzatból származik. A myometriumban a terhesség folyamán jelen lévő prosztaciklin (PGI2) izomrelaxáló tulajdonságú, csakúgy, mint egyes méhből származó peptidek.

A „0. fázis”-t követő szülési folyamatot élettani szempontból 3 szakaszra oszthatjuk (az élettani felosztás különbözik a szülészeti beosztástól). Az első, előkészítő szakaszban folyik a méhizomzat előkészítése a szülésre. Kifejlődnek a méhizomsejtek közötti réskapcsolatok, ezzel a méh képes lesz egészében összehúzódni. Az oxitocinreceptorok száma nő. A méhizomzat ingerlékenysége, valamint a méhnyak (cervix) képlékenysége fokozódik. A második, aktív szakasz a méhösszehúzódások periódusa: az erőteljes, koordinált méhösszehúzódások nyomás kifejtésével tágítják a nyakcsatornát. Az aktív szakasz hamadik, utolsó periódusában a rekesz, a mellkasi és a hasizmok koordinált összehúzódásai is segítik a szülést, végül a hüvelyen keresztül kipréselik a magzatot/újszülöttet, majd valamivel később a méhlepényt. Az újszülött megszületése után tónusos tartós méhösszehúzódások állítják meg a vérzést, ami az erek megszakadása következtében minden esetben fellép (az erőteljes méhösszehúzódások elmaradása esetén az anya az ún. atoniás vérzés következtében elvérezhet).

A szülés időzítése rendkívül lényeges. Rövidebb terhesség (koraszülés) esetén a koraszülött egyes életfunkciói (pl. a légzési funkció) nem működnek normálisan. Koraszülés esetén az éretlen funkciókkal rendelkező megszülető magzat nehezen viseli el a reá nehezedő megterhelést, és – hacsak nem részesül a koraszülöttek ellátására szakosodott perinatalis intenzív centrumokban orvosi segítségben és ápolásban – maradandó károsodások befolyásolják további fejlődését. Koraszülést követően különösen gyakoriak az újszülött központi idegrendszerének károsodásai. Hosszabb terhesség (túlhordás) veszélyeztetheti a magzat egészségét.

Hormonális és parakrin faktorok a szülés folyamatában

Az érzékeny hormonszintmérő módszerek megjelenésével vált csak lehetővé a szülés endokrin és parakrin hátterének megismerése. A szülés megindulása nem vezethető vissza egyetlen okra, hanem több tényező kombinálódása együttesen indítja azt meg.

A szülést megindító egyik tényező a magzatból az anyába érkező hormonális jelzés. A magzati mellékvesekéreg a terhesség végén átalakul, és az androgének termelése helyett glukokortikoidokat választ el. A kortizol különböző folyamatsorokat indíthat el, amelyek szerepelhetnek a szülés folyamatában. A kortizolelválasztás egyik következménye a placenta szteroidátalakító folyamatainak átirányítása. Kortizol hatására megváltozik a placentában a szteroidhormonok bioszintézise: aktiválódik a CYP17 gén átírása (géntermék: 17α-hidroxiláz/17,20-liáz). Ennek következtében a placenta képessé válik arra, hogy pregnenolonból androgéneken keresztül ösztrogéneket szintetizáljon, a placenta ösztrogénszintézise fokozódik. Nagyon valószínű, hogy a 17ß-ösztradiolnak jelentős szerepe van a szülés megindításában. Terhes nőben a szülési terminus előtt lokálisan alkalmazott ösztradiol először a nyakcsatorna képlékenységét növeli, majd fokozza a méhizomzat érzékenységét oxitocin iránt.

Az emelkedett ösztrogénszint fokozza a méhen belüli prosztaglandinszintézist: ezeknek szerepük van a szülés megindításában. PGE2 és PGF2α nagy adagban való alkalmazása méhösszehúzódásokat vált ki, és fokozza a nyakcsatorna képlékenységét.

Azokban a kóros esetekben, amelyekben a magzat nem termel glukokortikoidokat, a szülés nem indul meg a számított időben. Ugyancsak késleltetett a szülés megindulása azokban az esetekben, amelyekben a placenta ösztrogénszintézise szenvedett zavart. A kortizolszekrécióval párhuzamosan a magzati mellékvesekéreg androgénszekréciója is szerepelhet a szülés megindításában. A magzati mellékvese androgénszekréciója a placentaris ösztrogénszintézis számára a szülés előtt nagyobb prekurzorellátást biztosít.

Az oxitocin szerepe

Az oxitocin a hypothalamus nucleus supraopticusában és nucleus paraventricularisában szintetizálódó hormon, amely az axonokon keresztül jut el a neurohypophysisbe, ahonnan hormonként szabadul fel. Az oxitocin egyik hatása a terhes méhizomzat összehúzódásainak kiváltása (másik hatása a tej kilövellése az emlőből, amit alább ismertetünk). Hosszú ideig az oxitocint tartották felelősnek a szülés megindulásáért. Oxitocin iv. infúziója a szülés alatt valóban jelentősen fokozza a méh már megindult összehúzódásait, és az oxitocin képes a szülés megindítására is (a szülészetben esetenként alkalmazott gyógyszeres beavatkozás). A szülés spontán megindulásakor azonban a vérplazma oxitocinkoncentrációja még nem emelkedett. Az oxitocinszekréció fokozódása csak a szülés második fázisának végén mutatható ki. Szerepe a méhizomzat terminális kontrakcióinak létrejöttében kritikus, amelyek végül az újszülött és a placenta megszületéséhez vezetnek, és megállítják a méhből származó vérzést.

Az emlőmirigy működése; tejelválasztás és szoptatás

Az emlősök körében az újszülöttnek a születést követően is szüksége van az anyai gondoskodásra. Ennek egyik tényezője az újszülöttnek az anya szekrétumával, az emlőmirigyben termelődött tejjel való táplálása.

Az emlő fejlődése

Emberben a két nemben az emlők fejlődése a méhen belüli fejlődéstől egészen a pubertás kezdetéig azonos. A magzatban a hámsejtek mindkét oldalon néhány vakon végződő rövid vezetéket (tubulust) képeznek. Valamivel később a vezetékek befelé növekednek, elágazódnak, és vak végüknél kialakul az alveolus, amelyben a szekréciós elemeket, az epithelsejteket kontraktilis myoepithelsejtek veszik körül. Az alveolusok kivezetőcsövei intralobularis gyűjtővezetékekké egyesülnek, amelyek az emlőbimbóban nyílnak a külvilág felé. (Az epithelsejtek közvetlenül a megszületés után mindkét nemben kis mennyiségű szekrétumot képeznek, ennek elválasztása rövid időn belül megszűnik.)

Az emlő szexuális dimorfizmusa emberben csak a pubertás kezdetétől alakul ki. A petefészek ösztrogénhormon-elválasztása indítja meg a proliferációt, a vezetékek hosszának növekedését és többszörös elágazásait. Ehhez a folyamathoz prolaktin, növekedési hormon és glukokortikoidok is szükségesek. A női emlőben a mirigyszövet fejlődését a zsírszövet és kötőszövet mennyiségének növekedése kíséri. A mirigy-, zsír- és kötőszövet aránya jelentős egyéni változatosságot mutat, de a tejelválasztásban kizárólag a mirigyszövet mennyisége számít.

A pubertást követően egészen egy bekövetkező terhességig az emlő nyugalmi állapotban van. Az ovarialis ciklus során az emlő reverzíbilisen megduzzadhat.

Az emlőmirigy előkészítése a terhesség alatt

A tejelválasztás előfeltétele, hogy az emlő a terhesség alatt nyugalmi állapotából szekrécióképes miriggyé alakuljon át. A terhesség időszaka alatti hormonális változások a mirigy fejlődéséhez, a járatok további elágazásához, új elválasztó alveolusok megjelenéséhez vezetnek, az emlők egészükben megnagyobbodnak.

A hormonális szabályozás jellegzetessége, hogy az emlők optimális kifejlődésének feltéele valamennyi szükséges hormon egyidejű jelenléte. Az adenohypophysis prolaktinszekréciója a terhesség alatt fokozódik: prolaktin jelenléte feltétlenül szükséges az emlő továbbfejlődéséhez, az alveolusok proliferációjához. A prolaktinreceptorok száma a terhesség alatt növekszik. A placentában szintetizált humán placentaris laktogén (hPL) hasonló hatású, mint a prolaktin. A terhesség alatt nagy koncentrációban jelen lévő ösztrogének az emlő vezetékeinek kialakulására hatnak. Ugyanakkor az ösztrogének a terhesség alatt – egészen a szülésig – a tejszekréciót gátolják. A progeszteron az alveolusok fejlődésében játszik szerepet.

Az eddig felsorolt hormonok koncentrációja a terhesség során emelkedik, ezért ezek terhességi hormonoknak tekinthetők. Az inzulin nem terhességi hormon, azonban inzulin és/vagy IGF I jelenléte szükséges a prolaktinhatás kialakulásához.

A tejszekréció szabályozása

Szülés után a tej szekréciója akkor indul meg, amikor a hormonálisan már előkészített emlő felszabadul a placentaris ösztrogén gátló hatása alól. A szoptatási (laktációs) periódusban az emlőmirigy magas prolaktin- és alacsony ösztrogénkoncentrációnak van kitéve. Maga a szoptatási aktus reflexesen fokozza a szekrécióhoz szükséges prolaktin, és a tej kilövelléséhez (ejekciójához) szükséges oxitocin szekrécióját (l. alább).

A szekréciós folyamatban a prolaktin játssza a főszerepet. A szülést követően az amúgy is magas prolaktinkoncentráció minden egyes szoptatási aktusnál még kb. 5-10-szeresére fokozódik. A prolaktinszekréció fokozódását az emlőbimbó mechanoreceptorainak ingerlése váltja ki, az ingerületek a hypothalamusba futnak be. (A szopással kiváltott prolaktinszekréció a további szoptatásokhoz biztosítja a tejet.) A szoptatás első-második hónapjától kezdve az egyes szoptatások egyre kisebb és rövidebb ideig tartó prolaktinszekréciót váltanak ki, de a szoptatások alatti szekréciós epizódok továbbra is kimutathatóak.

A szekréció folyamatos fenntartásához alapvető a tej rendszeres kiürülése a tejutakból, akár a szoptatási aktussal, akár masszázs segítségével. Ha ez elmarad, akkor a tejelválasztás csökken, ill. megszűnik („a tej elapad”).

A prolaktin fő hatása azon gének átírásának szabályozása, amelyek a tejfehérjéket (kazein, α-laktalbumin stb.), továbbá a laktóz szintéziséhez szükséges enzimeket kódolják. A prolaktin mellett a tejelválasztáshoz még két további hormon, glukokortikoid és inzulin jelenléte is szükséges; a prolaktin génátírást fokozó hatása csak glukokortikoid és inzulin együttes jelenlétében jön létre.

A laktotrop sejtek prolaktinszekréciójának elsősorban gátló szabályozása van: a gátló neurohormon a dopamin. A szoptatás alatt adott dopaminagonisták, így a prolaktinszekréciót gátló bromokriptin megszüntetik a tejelválasztást.

A magas prolaktinszint gátolja a gonadotropinok elválasztását. A szoptatási időszak alatt, vagy annak kezdeti hónapjaiban ezért nincsenek endometrialis ciklusok, elmarad a menstruáció (szoptatási vagy laktációs amenorrhoea). Ez az amenorrhoea azonban nem jelent feltétlenül fogamzóképtelenséget: peteérés és ovuláció, bár ritkán, de előfordulhat, így esetleges fogamzás sem kizárt.

A szoptatási aktus és az oxitocinszekréció

A szoptatás az anyai magatartás része, a szopás iránti késztetés, a szopási reflex pedig az újszülött veleszületett reflexeinek egyike. Az anyai és a magzati tevékenység együttesen biztosítja az újszülött életét.

A szopás alatt az újszülött (emberben) elfogadja az anya emlőbimbóját, és szopási mozgásokat végez, nyelvével ingerli a mamillát. Ez azonban nem elég a tejürítéshez, hanem szükséges, hogy az alveolusokat körülvevő myoepithelsejtek összehúzódjanak, és a tejvezetékekbe ürítsék az alveolus tartalmát. Ezt a myoepithelsejt-kontrakciót hozza létre a reflexesen aktivált oxitocinszekréció. A felszabadult oxitocinígy nemcsak a szülésben, hanem a szoptatás során a tej kilövellésében is szerepet játszik. Az oxitocin nélkülözhetetlen összetevője a folyamatos tejelválasztásnak, minthogy segít kiüríteni a tejvezetékeket.

Az oxitocin szoptatás alatti szekrécióját az emlőbimbó mechanoreceptorainak a szopás általi ingerlése váltja ki, de a szekréció a szopást megelőző pszichés ingerek hatására is létrejön. (Ezzel szemben a prolaktinszekréciót kizárólag a mechanoreceptorok ingerlése váltja ki, pszichés ingerek nem.)

Mérföldkövek

Az első felismerés

1672: Regnier de Graaf leírja a petefészekben a ma róla elnevezett Graaf-tüszőt, valamint a corpus luteumot, és megjegyzi, hogy nyúlban ezek a „globulusok” csak az ovuláció után jelennek meg (a corpus luteum, sárgatest elnevezés később Malpighitől származik).

Az ovarialis hormonok

1898: A. Prenant feltételezi a sárgatest endokrin működését.

1901: L. Fraenkel és F. Cohn, valamint velük egyidőben V. Magnus terhes nyúlból eltávolítják a sárgatestet, és megállapítják, hogy az szükséges a terhesség megtartásához.

1923: E. Allen és E. A. Doisy kimutatják, hogy a petefészek ösztrogénhormonja a Graaf-tüszőből származik.

1929: A. Butenandt Németországban, valamint E. A Doisy az Egyesült Államokban előállítja és kristályosítja az ösztront.

1934: több kutató (így Butenandt is) egyidőben izolálja a progeszteront, a sárgatest hormonját.

Az adenohypophysis és a hypothalamus

1925–1926: B. Zondek és S. Ascheim, valamint P. E. Smith megfigyelik, hogy az adenohypophysis beültetése hypophysectomián átesett nőstény állatba helyreállítja a petefészek működését (gonadotrop hatás).

1970: E. Knobil és mtsai Rhesus majmokban megfigyelik a plazma LH-szintjének óránkénti („circhoralis”) ingadozásait: ebből a tényből vonják le azt a helyes következtetésüket, hogy fiziológiás körülmények között a GnRH óránkénti pulzusokkal irányítja az adenohypophysist.

A chorionalis gonadotropin

1927: S. Ascheim és B. Zondek terhes nők vizeletét nemi érés előtt lévő nőstény egerekbe fecskendezik, és a petefészekben tüszőérést, bevérzést és sárgatestfejlődést figyelnek meg. Ez a felfedezés jelentette a terhesség korai kimutatásának első lehetőségét. (Ma tudjuk, hogy az eljárás a vizeletben lévő chorionalis gonadotropint mutatja ki.)

Az ovuláció és a menstruáció összefüggése

1930-as évek: Ogino japán nőgyógyász felismeri az ovuláció időpontja és a menstruáció közötti összefüggést. Ennek felfedezése után javasolták a „naptáralapú fogamzásgátlás”-t, de ez a születésszabályozás legmegbízhatatlanabb módja (főként az utolsó menstruáció és a következő ovuláció közötti időtartam változó hossza miatt).