Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

39. fejezet - A szervezet energetikai, víz- és hőhomeosztázisának szabályozása; cirkadián ritmus

39. fejezet - A szervezet energetikai, víz- és hőhomeosztázisának szabályozása; cirkadián ritmus

A szervezet autonóm működéseinek jellemzője, hogy egy alsóbb idegrendszeri szint képes a funkciók irányítására, és a felsőbb központok az alsóbb szint bevonásával módosítják a működést. A tápcsatorna nagy része működésképes a helyi idegrendszer irányítása alatt, és csak a legcranialisabb és legcaudalisabb szakaszok funkciója igényel központi idegrendszeri beavatkozást (l. a 19−21. fejezeteket). A légzési és vérkeringési homeosztázis minimumának fenntartásához már nélkülözhetetlenek az alsó agytörzsben elhelyezkedő neuroncsoportok, az alkalmazkodáshoz pedig feltétlenül szükséges a felső agytörzs és a cortex (l. a 8. és 12. fejezeteket). A szervezet energetikai, víz- és hőegyensúlyát szabályozó mechanizmusok közös jellemzője, hogy központi egységük a diencephalonban helyezkedik el. Itt találhatók azok a specifikus szenzoros sejtek, amelyek vagy közvetlenül a szabályozott funkció változását (ozmotikus koncentráció, hőmérséklet), vagy valamely jelzőmolekula (hormon, parakrin jelzőmolekula) koncentrációjában beálló változást érzékelnek, a változás negatív visszacsatolású kompenzációt indít meg. Ehhez társulhat egy magatartási válasz, ami azonban már nemcsak a diencephalon struktúráit veszi igénybe, hanem az autonóm idegrendszert és – kisebb vagy nagyobb mértékben – a motoriummal összefüggő központi idegrendszeri struktúrákat is.

A visszacsatolásos szabályozás mellett az ismertetésre kerülő működéseket a szabályozott paraméterektől független tényezők is befolyásolják, így a szervezet „belső órája” (a nucleus suprachiasmaticus, l. a fejezet végén), emocionális tényezők és egyes esetekben hedonisztikus tényezők is. A hypothalamus fontosabb sejtcsoportjainak elhelyezkedését a 39-1. ábrán mutatjuk be.

39-1. ábra . A hypothalamus fontosabb magcsoportjai . A: Coronalis metszet. B: A magcsoportok elhelyezkedése

Az energiamérleg és táplálékfelvétel szabályozása (energiahomeosztázis)

Az előző fejezetekben említettük, hogy a napi táplálékfelvétel elsősorban az energiaraktárak feltöltését és fenntartását szolgálja. A táplálékfelvételt szabályozó mechanizmusok a táplálékfelvételt úgy alakítják, hogy hosszabb távon az energiamérleg egyensúlyban legyen, és ezzel a legfontosabb energiaraktár, a zsírszövet tömege állandó maradjon. A homeosztatikus szabályozás egyrészt az energiafelvételt illeszti az energiaráfordításhoz, másrészt – adott körülmények között – az energiaráfordítást az energiafelvételhez. A zsírraktárak tömege – jól működő szabályozás esetén – állandó (azaz nem lép fel sem lesoványodás, sem elhízás). A táplálékfelvételi késztetésnek azonban további összetevői is vannak: összefügg a napi ritmussal, továbbá az evés gyönyörszerző, hedonisztikus funkció, az íz- és szagérzetek kellemes jellege nagyobb energiabevitelre ösztökél, mint amennyi az egyensúly beállításához szükséges. A hedonisztikus táplálékfelvételt kompenzálhatja a homeosztatikus szabályozás, de a hedonisztikus motiváció nagyon gyakran – állatokban és emberekben egyaránt – „felülírja” a homeosztatikus szabályozást, energiabeviteli többlethez vezet, és elhízásban nyilvánul meg.

A homeosztatikus szabályozás központi kapcsoló mechanizmusai

Maga a táplálkozás (táplálékkeresés, megszerzés, elfogyasztás stb.) rendkívül összetett szomatomotoros működések összessége. Ezt az egész kiterjedt mechanizmust a hypothalamusban elhelyezkedő, több elemből álló központi kapcsoló egység irányítja, amely a hozzá befutó információk – főként humorális mediátorok – alapján indítja meg vagy utasítja el a táplálkozást, ill. függeszti fel a már megindult evési folyamatot. A szabályozásban szereplő hypothalamus-sejtcsoportok egy részét a 39-2. ábrán tüntetjük fel. A hypothalamus a hozzá eljutó humorális mediátorok mellett az agytörzsből, elsősorban a nucleus tractus solitarii (NTS) neuronjaitól is kap afferens információt. A hypothalamus azonban nemcsak az energiamérleg felvételi oldalát szabályozza, hanem az autonóm idegrendszeren és a neuroendokrin rendszeren keresztül koordinálja az energiaráfordítást a táplálékfelvétellel.

39-2. ábra . A nucleus arcuatus szerepe az energiaháztartás homeosztázisában . G. S. Barsh és M. W. Schwarz (2002): Nature Reviews Genetics 3. 592. oldal nyomán. Az ábrán a nucleus arcuatust érő jelzéseket és a nucleus arcuatusból közvetlenül kiinduló projekciókat tüntettük csak fel. GhsR: ghrelinreceptor (growth hormone stimulating hormon); LepR: leptinreceptor; MC3R: melanokortin 3. típusú receptor; MC4R: melanokortin 4. típusú receptor. A további rövidítéseket l. a szövegben és a 39-1. táblázatban

A nucleus arcuatus táplálkozásban szereplő neuroncsoportjai

A nucleus arcuatus (ARC) a hypothalamus bázisán helyezkedik el (szerepét az adenohypophysis szabályozásában a 28. fejezetben írtuk le). Ebben a magban két, neurokémiailag azonosítható, eltérő funkciójú sejtpopuláció van: az egyikből táplálékfelvételt indukáló („orexigén”), a másikból a táplálékfelvételt elutasító („anorexigén”) projekció indul ki. (Az orexigén és az anorexigén projekciók neurotranszmittereit a 39-1. táblázatban foglaljuk össze.) A két populáció neuronjai alkotják a táplálékfelvétel szabályozásának primer szenzorait: rajtuk helyezkednek el azok a receptorok, amelyek a zsírraktárak állapotát jelző hormonokra érzékenyek (ez utóbbiak voltaképpen a tápláltsági állapot hosszú távú jelzőmolekulái, l. alább).

A nucleus arcuatus sejtjeinek egy része az orexigén pálya kiindulópontja. Ezek a sejtek két peptidet koexpresszálnak, az egyik az Y-neuropeptid (NPY), a másik az ún. “agouti-related protein” (AgRP, a név eredete egy egerekben észlelt genetikai rendellenességre vezethető vissza). Ezeket a neuronokat NPY-AgRP-neuronokként ismerjük.

Az anorexigén pályát elindító neuronok ugyanúgy a nucleus arcuatusban helyezkednek el, mint az orexigén neuronok. Ezek proopiomelanokortin-neuronok (POMC-neuronok), transzmitterük a melanokortin rendszerhez tartozó peptid, az α-MSH, amely a POMC-ból poszttranszlációs módosítással keletkezik. Az α-MSH az anorexigén projekcióban a melanokortin-4-receptorokra (MC4) hat. Az MC4-receptorok genetikai hibáját emberben (és kísérleti állatokban) elhízás követi, mivel kiesik a táplálékfelvételt gátló mechanizmus. Valószínűleg a melanokortin rendszer túlműködése közvetíti a súlyos betegségeket és rosszindulatú daganatokat kísérő étvágytalanságot és következményes cachexiát (l. alább). A POMC-neuronok további anorexigén transzmittere a CART néven ismert peptid (a név eredetileg a cocaine and amphetamine regulated transcript-ből származik); a neuronokat POMC/CART neuronokként is említik.

10.9. táblázat - 39-1. táblázat . Az energiahomeosztázisban szereplő mediátorok . G. S. Barsh és M. W. Schwartz (2002) Nature Genetics, 3. köt. 591. Alapján. A. Neuropeptidek

A peptid neve

Legfontosabb előfordulás

Funkció

AgRP (agouti-related protein)

Nucleus arcuatus orexigén sejtek (együttesen az NPY-nal)

Orexigén pálya (inverz agonista az MC4 receptoron)

NPY (Y-neuropeptid)

Nucleus arcuatus orexigén sejtek (együttesen az AGRP-vel)

Orexigén pálya

α-MSH (α-melanocytastimuláló hormon, POMC-hasítási termék)

Nucleus arcuatus POMC-sejtek (együttesen a CART-tal)

Anorexigén pálya

CART

Nucleus arcuatus (együttesen az α-MSH-val)

Anorexigén pálya

Orexin 1 és 2 (szinonima hypocretin 1 és 2)

Lateralis hypothalamus

Orexigén pálya

MCH (melaninkoncentráló hormon)

Lateralis hypothalamus

Orexigén pálya


10.10. táblázat - 39-1. táblázat . Az energiahomeosztázisban szereplő mediátorok . G. S. Barsh és M. W. Schwartz (2002) Nature Genetics, 3. köt. 591. Alapján. B. Perifériás molekulák (hormonok központi idegrendszeri támadásponttal)

A peptid neve

Forrása

Funkció

Leptin

Adipocyták

A raktárak állapotát jelzi: gátolja a nucleus arcuatusban az orexigén projekciót, aktiválja az anorexigén projekciót

Inzulin

Pancreas β-sejtek

Az energiaellátottságot jelzi: gátolja a nucleus arcuatusban az orexigén projekciót, aktiválja az anorexigén projekciót

CCK (kolecisztokinin)

I-sejtek

A nervus vagus szenzoros végződései felől a táplálékfelvétel bekövetkezését jelzi, anorexigén hatású

GLP-1

L-sejtek

Jóllakottságot jelez, anorexigén hatású

PYY

L-sejtek

Receptorok a nucleus tractus solitarii sejtjein; jóllakottságot jelez, anorexigén hatású

Ghrelin

Gyomor P/D1-sejtek

A gyomor-bél üres állapotát jelzi (akut éhségállapot); aktiválja a nucleus arcuatusban az orexigén projekciót


A nucleus arcuatusból kiinduló projekciók

A nucleus arcuatus orexigén NPY-AgRP-projekciója a lateralis hypothalamus area (LHA) neuronjaihoz fut. Az ebben a pályában szereplő további neuropeptidek a melaninkoncentráló hormon (MCH) (figyelem: a melaninkoncentráló hormont ne tévesszük össze az alábbiakban ismertetett melanokortinnal) és az orexinek/hypocretinek (ezek azonosak az alvási/ébrenléti mechanizmusban szereplő peptidekkel, amelyeket részletesebben a 40. fejezetetben ismertetünk). Az MCH-neuronok reciprok módon a nucleus accumbenshez is projiciálnak, és ezzel biztosítják a kapcsolatot a táplálkozás homeosztatikus és hedonisztikus összetevői között: a táplálék „ízértéke” a táplálékfelvétel során még fokozódik, ezzel egyfajta „pozitív visszacsatolás” valósul meg. A felszálló orexigén projekció suprahypothalamicus szintje a táplálékfelvételi motivációt, a táplálék megkeresésének összetett koreográfiáját, az evéssel kapcsolatos érzetek koordinációját, annak emocionális összetevőit (az élvezeti, hedonisztikus komponenst) irányítja. Nagyon régen ismert tény, hogy az LHA sértése állatkísérletekben, továbbá ugyanennek az areának a megbetegedése anorhexiához, súlyvesztéshez vezet.

Az anorexigén projekció transzmittere – MC4-receptorokon keresztül – az α-MSH. Az MC4-receptorokat tartalmazó neuronokhoz kollateralisokat adnak az NPY-AgRP-neuronok, és ennek alapján érthetjük meg az AgRP szerepét. Ez a peptid ugyanis inverz agonistája az MC4-receptoroknak – gátolja a Gα-fehérje kötődését a receptorhoz – ezzel az orexigén pálya aktiválódására az anorexigén pályában csökken az α-MSH hatásossága.

A nucleus arcuatus neuronjai a lateralis hypothalamicus areán kívül még a nucleus ventromedialishoz (VMH), a nucleus dorsomedialishoz (DMH) és a nucleus paraventricularishoz (NPV) futnak. Ezek az összeköttetések koordinálják a tápláltsági állapotot az adenohypophysis által irányított endokrin mirigyek szekréciójával, többek között a TRH-TSH-T3/T4-rendszerrel. A ventromedialis mag kísérletes sértése vagy ezen régió megbetegedése nagymértékű elhízással párosul, amelynek oka az elhízási szakaszban a táplálékfelvétel nagymérvű fokozódása.

Az orexigén és anorexigén pályákat érő információk

A nucleus arcuatus a táplálékfelvételi koordinációs rendszer bemenő kapuja: az NPY-AgRP- és a POMC-CART-sejtek a visszacsatolásban szereplő humorális jelzések felvevői. A táplálékfelvételt befolyásoló mediátormolekulák (valójában hormonok) közül a leptin és az inzulin a zsírraktárak állapotát, a szervezet energiaellátottságát jelzik, a hosszú távú szabályozás résztvevői. A gyomor-bél rendszeri hormonok vagy a táplálkozás aktuális eseményeiről (CCK, GLP1 stb.), vagy ilyen esemény hiányáról (ghrelin) informálják a diencephalon neuronjait, az előbbiek a táplálékfelvétel leállításában, az utóbbi pedig a megindításában szerepelnek, és így a rövid távú szabályozásban vesznek részt.

A leptin-leptinreceptor rendszer

A leptin (elsősorban) a zsírszövet által szintetizált és szecernált peptidhormon. A leptin a Lep gén terméke. A vér leptinszintje a zsírszövet tömegét tükrözi (“leptos” görögül vékony). A leptin az egyik legfontosabb szignálmolekula, ami a zsírszövetben tárolt energia mértékéről tájékoztatja a központi idegrendszert, a hypothalamuson keresztül befolyásolja a táplálékfelvételt; a leptintöbblet (kísérleti állatokban bizonyítottan, emberben feltételezetten) fokozza a teljes energiaráfordítást. A reproduktív folyamatokat leptin jelenléte teszi lehetővé, leptin hiányában – ami az energiadeficit jele – szünetelnek a szaporodási funkciók.

A leptin hatásait a citokinreceptorok szupercsaládjába tartozó leptinreceptorokon keresztül fejti ki. A receptorfehérje egy szekvenciavariánsa (splice-variant) rövidebb láncú, nem kapcsolódik hozzá szignáltranszdukció, ezzel szemben az agyi mikroerekben a leptin transzportjában szerepel: ez magyarázza, hogy a leptin eléri a hypothalamus sejtjeit.

A leptin ellentétesen hat a nucleus arcuatus orexigén és anorexigén sejtjeire. Csökkenti az NPY-neuronok NPY- és AgRP-kifejeződését, ugyanakkor fokozza a POMC-neuronokban a melanokortin kifejeződését, tehát gátolja az orexigén és serkenti az anorexigén projekciót, végeredményben anorexigén hatású.

A leptin bazális szintje a szervezet kielégítő energiaellátását jelzi. A zsírszövet állományának csökkenésekor a keringő leptin mennyisége csökken. Ha tartós éhezéskor – a zsírszövet csökkenése következtében – csökken a leptinszekréció, akkor az NPY-AgRP-mechanizmus aktiválódik, a POMC-út viszont kevésbé aktív; mindezek együttesen fokozzák a táplálékfelvételt. Amennyiben a zsírszövet mennyisége megnő, több leptin kerül a vérkeringésbe, ez csökkenti az NPY-AgRP-kifejeződést, és fokozza a melanokortinrendszer aktivitását.

Minthogy a zsírszövet tömege nem változik étkezésről étkezésre, a leptinmechanizmus nem rövid távú szabályozás, hosszabb időn keresztül bekövetkező változások váltják ki.

Genetikailag módosult egértörzsekben hiányozhat a funkcióképes leptin (Lepob/ob mutáció) vagy a leptinreceptor (Leprdb/db mutáció). Ennek következtében elmarad az NPY-AgRP-mechanizmus gátlása, és a POMC/CART mechanizmus tónusos aktiválása: a következmény mindkét mutáció esetében hyperphagia, nagymértékű elhízás, továbbá diabetes (innen a db/db elnevezés). Az ob/ob mutánsokban leptin szisztémás adása visszaállítja a normális mértékű táplálékfelvételt és testsúlyt; a db/db mutánsokban leptin adása hatástalan. Leptin hiányában nemcsak a táplálékkeresés/táplálékfelvétel indul meg, de csökken a pajzsmirigyhormonok szintje, az energiaráfordítás, és szünetelnek a reproduktív folyamatok (az energiamérleg kétoldalú szabályozása).

A leptin-leptinreceptor mechanizmus emberben is működik. Erre abból következtetünk, hogy az igen ritkán előforduló ob/ob mutáció súlyos elhízással jár.

Az eddigiekből és a továbbiakból egyaránt kiderül, hogy az energiamérleg szabályozásában több helyen párhuzamos, egymást kiegészítő mechanizmusok szerepelnek, a szabályozó rendszer redundáns. Ez az elv azonban – érdekes módon – nem érvényes a leptin esetében: a leptin/leptinreceptor rendszer nélkülözhetetlen tagja a szabályozásnak, ezért ilyen szembeötlőek a leptinhiány tünetei.

Inzulin

Az inzulin nemcsak a tápanyagok raktározására ható hormon (l. a 23. fejezetet), hanem a táplálékfelvételt is szabályozza. (Érdemes e helyütt végiggondolni, hogy a táplálékfelvétellel előidézett inzulinelválasztás egyrészt elősegíti a zsírszintézist, másrészt leállítja az értelmetlenné váló többlet-táplálékfelvételt.) Az inzulin a kapillárisok endothelsejtjeiben lévő transzportrendszer segítségével jut el az idegsejtekhez. A nucleus arcuatushoz jutó inzulin csökkenti az NPY- és az AgRP-elválasztást, ezzel voltaképpen egy negatív visszacsatolási kör része. Inzulinhiányban viszont – az előző mechanizmus tükörképeként – nem reprimálódik az NPY-AgRP-szintézis, az inzulinhiányban szenvedő beteg (hacsak a betegség következményei nem okoznak étvágytalanságot) folyamatosan éhes (diabeteses hyperphagia, l. a 23. fejezetet). (Felhívjuk a figyelmet, hogy közvetlenül a nucleus arcuatusra hatva az inzulin anorexigén hatású, de az inzulinnal kiváltott hypoglykaemia éhségérzetet okoz, evést vált ki.)

A gyomor-bél rendszerből származó hormonális és neuronalis ingerek

A táplálékfelvételt „jóllakottsági hormonok”, a kolecisztokinin (CCK), a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1), az YY-peptid egy fragmentuma (PYY3–36, a hormon az alsó vékonybélszakaszon nagyjából a bevitt energiával arányosan szabadul fel) és még más peptidek jelzik a központi idegrendszernek. A hormonok közül a CCK és a GLP-1 a vér-agy gáton kívül lévő area postremán keresztül hatnak, ahonnan az információ a nucleus tractus solitariin keresztül a hypothalamushoz jut; a PYY3-36 közvetlenül gátolja a nucleus arcuatus NPY-AgRP-neuronjait. Ezen közvetlen mechanizmus mellett a CCK a nervus vagus abdominalis szenzoros végződéseire is hat, és – ugyancsak a nucleus tractus solitariin keresztül – gátolja a hypothalamusban a további táplálékfelvételt. A „jóllakottsági hormonok” megjelenésére megrövidül az evés ideje, ezzel kevesebb lesz az egy étkezés alatt elfogyasztott táplálék.

A gyomor teltségét a nervus vagus mechanoreceptorai is közvetítik. (Mindezek az információk eljutnak a magasabb ízérző területekhez is, és teltség esetén módosítják a szubjektív ízérzetet.)

A ghrelin nevezetű peptidhormont a gyomor specifikus endokrin sejtjei szintetizálják és szecernálják; a hypothalamust a ghrelin a véráram útján éri el. A ghrelin szintje emberben az étkezést megelőzően emelkedik; az akut éhségállapot hormonja, orexigén szignálmolekula. A ghrelin hatását a nucleus arcuatus NPY-AgRP-sejtjeire fejti ki.

A glukóz szerepe az éhségérzetben

Először mintegy 60 évvel ezelőtt tételezték fel, hogy az éhség jelzését a hypothalamus egyes neuroncsoportjainak elégtelen glukózellátása jelenti (glukosztáthipotézis) Az elképzelést alátámasztja az a megfigyelés, hogy emberben inzulinnal hypoglykaemiát létrehozva éhségérzet jelentkezik.

A hypoglykaemia aktiválja a hypothalamusban az orexinneuronokat, ezzel táplálékfelvételt indukál. (A normoglykaemia állapotában a sejtek elektromos aktivitása csökken, ezért a neuronokat „glukózérzékeny neuronok”-ként említették, amelyek az extracelluláris glukózkoncentrációra reagálnak.)

A vena portae gyűjtőterületén (a pancreasban és a vékonybélben) a nervus vagus egyes szenzoros végződései érzékenyek a helyi glukózkoncentrációra (perifériás glukózreceptorok). Ezekből a kemoreceptorokból az ingerület a nucleus tractus solitariiba fut be. (Ez egyébként az a terület, amelyen az ízérző receptorokból származó, továbbá a gyomor mechanoreceptoraiból teltséget közvetítő ingerületek is konvergálnak.) A vér glukózkoncentrációjának emelkedése csökkenti a táplálékfelvételt.

Szabályozási tényezők szerepe az anorexiában, hyperphagiában és elhízásban

Anorexia és sorvadás (cachexia). Az étvágytalanság (anorexia) és az azt kísérő/követő lesoványodás a szabályozás megváltozására vezethető vissza. A lesoványodás nemcsak a zsírraktárak csökkenését, hanem a zsírmentes testtömeg (angol nevén lean body mass) sorvadását is jelenti.

A súlyos fertőzések (közöttük a HIV-fertőzést követő AIDS), krónikus gyulladásos folyamatok, továbbá a rosszindulatú daganatok előrehaladott stádiumának kísérő jelensége az étvágytalanság: ebben a fertőzések és a daganatos betegségek során felszabaduló citokineknek a hypothalamusra kifejtett hatása játszik szerepet. A daganatos betegségek végső stádiumában gyakran nem a daganatszövet progressziója, hanem a sorvadás vezet a halálhoz. Magának a sorvadásnak kettős oka van: az étvágytalanság, a táplálkozás megtagadása együtt jár a fokozott energiaráfordítással.

A kísérletes vizsgálatok alapján elsősorban az interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) és az α-tumornekrózis faktor (TNF-α) fokozott produkciója tehető felelőssé az étvágytalanságért és a sorvadásért. Ezen citokinek tartós infúziója étvágytalansághoz és sorvadáshoz vezet, mindezekben a melanokortin/MC4-receptor anorexigén pálya aktiválódása játszhat szerepet. A receptorok blokkolásával vissza lehet fordítani a daganatos betegek anorexiáját.

Elhízás. Az evolúció során a szűkös táplálékellátás körülményei között előnyt jelentett a minél nagyobb mértékű zsírraktározási képesség: ez azonban a könnyű táplálékmegszerzési lehetőségek és a nagy energiatartalmú ételek mellett visszájára fordult. Az emberi elhízásban genetikai, környezeti és pszichoszociális tényezőknek tulajdonítunk szerepet. Az emberi elhízás korunkban tapasztalható tömeges megjelenésének egyik tényezője biztosan az, hogy a táplálékfelvétel hedonisztikus tényezője felülírja a testtömeget állandóan tartó homeosztatikus szabályozást. (Ez egyébként nemcsak az emberre, hanem az emlősökre általában is jellemző.) A kedvezőtlen hatású tényezők kapcsolódnak: a genetikai adottságokhoz csatlakozik a kedvezőtlen táplálék-összetétel és a korunkra jellemzően egyre csökkenő izomtevékenység. Az elhízás kapcsolatát a cukorbetegséggel, a metabolikus szindrómát a 23. fejezetben ismertettük.

Egyetlen gén hibájára visszavezethető (monogén) elhízás. A rágcsálókban felismert elhízással járó mutációk egy része emberekben is megtalálható: valamennyi ilyen defektusra jellemző, hogy a mutáció alapvető következménye a táplálékfelvétel szabályozásának sérülése, a hyperphagia.

Említettük, hogy azokban a mutáns egértörzsekben, amelyekben akár a leptint, akár a leptinreceptort kódoló gén hibás, hyperphagia, elhízás és az inzulinérzékenység csökkenése következik be. Örökletes leptinhiány – nagyon ritkán ugyan – de egyes családokban is előfordul, következményei hasonlóak a mutáns egértörzsekben észlelhető elváltozásokhoz. Ezek az esetek igazolják, hogy az emberi anyagcsere-szabályozásban a leptin-leptinreceptor rendszer szerepet játszik. A leptinhiány következményeit rekombináns leptin adásával meg lehet szüntetni. Az emberi elhízások túlnyomó részében azonban a plazma leptinszinje magasabb a normálisnál, jelezve, hogy az állapotot nem leptinhiány okozza. (A magasabb leptinszint valószínűleg a nagyobb zsírtömeg következménye.) A leptinreceptor gén mutációjának szintén hyperphagia és elhízás a következménye.

Az MC4-receptor defektusa a súlyos elhízások mintegy 5%-áért lehet felelős: ez a mutáció a leggyakoribb a monogén eredetű elhízások közül.

A POMC gén igen ritka mutációja nemcsak a mellékvesekéreg-működés rendellenességével jár (mellékvesekéreg-elégtelenség ACTH-hiány következtében), hanem fiatalkori hyperphagiát és obesitast is okoz (α-MSH-hiány a hypothalamusban).

A vízforgalom és szabályozása

Vízforgalom

A szervezet három módon jut vízhez (39-2. táblázat): ivással, táplálékfogyasztással (a legszárazabb táplálék is tartalmaz valamennyi vizet), végül a tápanyagok hidrogénjének oxidációja során keletkező oxidációs vízzel. A vízforgalom szempontjából ezek közül csak a folyadékbevitel szabályozott.

A szervezet a vizelettel, széklettel, a tüdőn és a bőrön keresztüli, nyugalomban is bekövetkező ún. észrevétlen párologtatással (perspiratio insensibilis), végezetül verejtékezéssel veszít vizet. A vízmérleg tényezői közül csak a vesén keresztüli vízvesztés szabályozható. A tüdőn és a bőrön keresztüli észrevétlen vízvesztést ugyanis klimatikus tényezők (hőmérséklet, a levegő páratartalma), a verejtékezéssel eltávozó víz mennyiségét a hőszabályozás követelményei határozzák meg.

10.11. táblázat - 39-2. táblázat. A vízforgalom fiziológiás értékei

Vízforrások

A vízleadás útjai

Ivás (M600 ml/nap)

Vizelet (M700 ml/nap)

Szilárd táplálék (700 ml/nap)

Széklet (M100 ml/nap)

Oxidációs víz (300 ml/nap)

Vízvesztés a légzéssel + bőrön keresztüli párolgással + izzadással (M800 ml/nap)


A vízmérleg egyensúlyát biztosító központi mechanizmusok

A vízmérleg egyensúlya alapvető feltétele az életnek. A szervezetnek bazális körülmények között is van egy vízvesztési minimuma. Legalább 500 ml vizelettérfogat szükséges ugyanis az anyagcsere nitrogéntartalmú bomlástermékeinek kiválasztásához, a légutakon és a bőrön keresztül pedig kb. 700 ml víz párolog el észrevétlenül. Ehhez a vízvesztéshez járul hozzá a széklettel eltávozó vízmennyiség, továbbá a hőszabályozással (verejtékezés) együtt járó veszteség. Az egyensúlyt egyrészt a vízfelvétel, másrészt a vesén keresztüli vízleadás illesztése biztosítja.

A vízfelvételt és a vízleadást szabályozó idegrendszeri területek a hypothalamusban egymáshoz ugyan nagyon közel, mégis elkülönülten helyezkednek el. Mindkét rendszernek vannak közös vonásai: ilyenek a szenzoros struktúrák hasonlósága, az ezeket érő ingerek azonossága, azaz a szabályozás „bemenete”. Élesen különbözik azonban az ingerekre adott válasz természete, azaz a „kimenet”. A vízfelvétel kivitelezésében (ivási aktus) egy nagyon összetett motoros mechanizmus szerepel, a hypothalamus érintett neuronjainak projekciója a központi idegrendszer nagy részét érinti. A vízleadásban a kimenet egyszerű: megfelelő inger hatására a vazopresszin (AVP, antidiuretikus hormon) szekréciója változik.

Azok a szenzorok (szenzoros receptorok), amelyek jelzik a vízfelvétel/vízkonzerválás, vagy ellenkezőleg, víztöbblet esetén a vízürítés szükségességét egyrésztozmoreceptorok, másrészt – kisebb mértékben – a cardiovascularis rendszer volumenreceptorai. Az érkező afferens jelzések csaknem egyidejűleg érik el a vízfelvételt és a vízürítést szabályozó központokat (a két rendszer érzékenysége kissé eltér, l. alább), a válaszreakciók együttesen biztosítják a vízmérleg egyensúlyát.

Az ozmoreceptorok emberben és kísérleti állatokban egyaránt az elülső hypothalamusban helyezkednek el. Ezek a neuronok a velük érintkező extracelluláris környezet hiperozmózisa során zsugorodnak, és ezzel ingerületet generálnak. Az ozmoreceptorok valószínű lokalizációja az organum vasculosum laminae terminalis és talán a subfornicalis szerv. Mindkét neuroncsoport közvetlenül projiciál a nucleus supraopticus és paraventricularis nagysejtes neuronjaihoz.

A vízfelvétel szabályozása: a szomjúságérzet

A vízdeficitnek két elsődleges következménye van: az extracelluláris folyadék ozmotikus koncentrációja növekszik (hiperozmózis), és térfogata csökken (hypovolaemia). Mindkét változás szomjúságérzetet okozó, folyadékfelvételt megindító inger (39-3. ábra).

Emberben a szomjúságérzet küszöbe az extracelluláris folyadék (ill. a vérplazma) ozmolalitásának kb. 2%-os emelkedése. Önként vállalkozó kísérleti alanyokban a szomjúságérzet 290 mosm/kg víz felett jelentkezett, és 290–300 mosm/kg víz közötti tartományban a szomjúságérzet párhuzamosan változott az ozmolalitással. A szomjúságérzés következménye az a rendkívül összetett cselekvéssorozat, amely végül iváshoz vezet.

A szomjúságérzetet a szájnyálkahártyából származó afferens ingerületek módosítják. Hiperozmoláris állapotban a szájüreg vízzel való öblítése rövid időre csökkenti a szomjúságérzetet, a szájüreg bármely okból jelentkező kiszáradása viszont szomjúságérzetet okoz. Ez következik be pl. ha atropin gátolta a nyálelválasztást.

Az extracelluláris folyadék térfogatának csökkenése (hypovolaemia) szomjúságérzetet vált ki. Izozmotikus folyadékvesztést követően (pl. vérzés, hasmenés) jelentős a folyadékfelvétel iránti késztetés, függetlenül az extracelluláris folyadék ozmotikus koncentrációjától. „Belső folyadékvesztés”, pl. nagy hasüregi folyadékgyülem kialakulása szomjúságérzetet okoz. A hypovolaemiát kísérő szomjúságérzetben az alacsony nyomású rendszer mechanoreceptorai játszanak szerepet. A nervus vagusban futó afferensek, normális szívtelődés mellett, tónusosan gátolják a szomjúságérzet kiváltásában szereplő neuronokat. Vérzés vagy izozmotikus folyadékvesztés esetén azonban csökken ezeknek a receptoroknak az ingerületleadása, és a szomjúságérzetet kiváltó neuronok felszabadulnak a gátlás alól.

A magas nyomású baroreceptorok ingerületcsökkenése szintén szerepel a szomjúságérzetben: az artériás vérnyomás esése aktiválja a szimpatikus idegrendszert, ezzel a renin-angiotenzin rendszert. A szomjúságérzetben az angiotenzin II-nek közvetítő szerepe van: a keringésben megjelenő angiotenzin II (ANG II) közvetlenül ingerli a hypothalamusban a szomjúságérzet kialakulásában szereplő neuronokat. (A szomjúságérzetért felelős neuronok kívül vannak a vér-agy gáton, ezért az ANG II eljut a sejtekhez.) Kísérleti állatokban a hypothalamus meghatározott területeire mikroinjekcióval bejuttatott ANG II vízivást indít meg.

Az ozmolalitás emelkedése az a fiziológiás jel, ami a vízfelvételi késztetést (beleértve a vízforrás felkeresését és az azt követő komplex ivási aktust) megindítja. Az ivási aktus megállításának jelzését nehezebb meghatározni. Emberben a hiperozmózissal kiváltott szomjúságérzet megszűnik, mielőtt az ivás helyreállította volna az izozmózist. Emberben a vízfelvétel megáll, ha a „vízdeficit” mintegy felét elfogyasztotta az egyén. A deficit másik felét 20-30 perc alatt fogyasztja el a vizsgálati alany. (A megivott víz kb. 10 perc alatt szívódik fel.)

39-3. ábra . A szomjúságérzetet és az AVP-szekréciót kiváltó ingerületek . A római számok a megfelelő agyidegekre vonatkoznak

A vízkiválasztás szabályozása: vazopresszin (AVP)

A neurohypophysealis rendszer a hypothalamus supraopticus és paraventricularis magjainak nagysejtes (magnocellularis) részét képező sejttestekből, az azokból kiinduló axonokból és végződéseikből áll. Az axonok a tractus hypothalamohypophysealisban szedődnek össze, és neurohormonvesiculákat tartalmazó varicositasaikkal az agyalapi mirigy hátsó lebenyében (neurohypophysis) lévő kapillárisok körül végződnek.

A vazopresszin (más néven antidiuretikus hormon, ADH) szekréciója az említett magokhoz futó ingerületektől függ. A legfontosabb afferentáció a hypothalamus ozmoreceptoraiból származik. Hiperozmotikus állapotban az AVP-neuronokban is fázisos akciós potenciál sorozatok keletkeznek. A vazopresszin szekrécióját szabályozó neuronok elkülöníthetők a szomjúságérzettel kapcsolatos neuronoktól.

Az AVP-szekréció megszűnik, ha a vérplazma ozmolalitása 285 mosm/kg víz alatt van; 285 és 295 mosm/kg víz ozmolalitás között az AVP-szekréció nagyjából lineárisan változik az ozmolalitással. A vízkonzerválási mechanizmus tehát érzékenyebben reagál a változásokra, mint a víz pótlását szolgáló késztetés. Az AVP-szekréció és a következményes antidiuresis már jelentős mértékű, amikor a szomjúságérzet még csak – 290 mosm/kg víz értéknél – jelentkezik.

Fiziológiásan az AVP-szekréció megindításában a plazma nátriumkoncentrációjának változása a leglényegesebb tényező. Az ozmoreceptorok csak olyan oldott anyagokra érzékenyek, amelyek nem hatolnak át a neuronmembránon. A glukóz plazmakoncentrációjának növekedése akkor szerepelhet az ozmoreceptorok számára ozmotikus ingerként, ha a glukóz nem képes gyorsan bejutni a sejtbe. Az ozmoreceptorneuronok membránján inzulinreceptor van, a sejtek glukózpermeabilitását az inzulin szabályozza. Inzulin hiányában ezért a hyperglykaemia vazopresszinszekréciót és szomjúságérzetet indukál, inzulin jelenlétében azonban nem vált ki sem AVP-szekréciót, sem szomjúságot.

Vízivást követő hipoozmotikus állapotban az AVP-szekréció csökken vagy megszűnik, vízdiuresis jön létre. A víz kiürítése megszünteti a hipozmotikus állapotot, és az AVP-szekréció ismét eléri az alapszintet.

Az ozmolalitás változásai mellett az extracelluláris folyadék térfogatváltozásai is részt vesznek az AVP-szekréció szabályozásában. Az extracelluláris folyadék térfogatának növekedése gátolja az AVP-szekréciót, és ezzel diuresist okoz. A reakció a cardiovascularis rendszer alacsony nyomású receptoraiból indul ki (bal és jobb pitvar, tüdővénák). Az itt elhelyezkedő szenzoros receptorok ingerületei a nyúltvelőben csatolódnak át, eljutnak a hypothalamusba, ahol – még normális vérplazma-ozmolalitás mellett is – gátolják a vazopresszinneuronokat. Ezzel ellentétesen az extracelluláris térfogat csökkenése az alacsony nyomású receptorok „elhallgatását” (azaz ingerületleadásuk megszűnését) vonja maga után, és a vazopresszinszekréció felszabadul a gátlás alól.

A keringési rendszer magas nyomású baroreceptorai (carotis sinus és aortaív mechanoreceptorok) fiziológiás artériás nyomásszinteken tónusosan gátolják az AVP-szekréciót (a carotis és az aorta baroreceptorainak deafferentációja emeli a vér AVP-szintjét). Az artériás nyomás csökkenése hatásosan fokozza az AVP-szekréciót. A magas nyomású rendszer azonban kevésbé érzékeny, mint az alacsony nyomású baroreceptorok.

Az AVP-szekréció kevésbé érzékeny a térfogatváltozásokra, mint az ozmotikus változásokra. Az ozmolalitás 1-2%-os változása már befolyásolja az AVP-szekréciót, míg 5-10%-os extracelluláris folyadékcsökkenés vagy vérnyomásesés szükséges az AVP-szekréció fokozódásához.

A térfogatvesztés a fentiek mellett közvetetten, a renin-angiotenzin rendszeren keresztül is aktiválja az AVP-szekréciót. A reninszekréciót a térfogatvesztés fokozza: a keletkező angiotenzin II a subfornicalis szerven keresztül fokozza a pars magnocellularisban az AVP szintézisét. (A subfornicalis szerv a circumventricularis szervek közé tartozik, kívül esik a vér-agy gáton, hozzáférhető az angiotenzin II számára.) A reninszekréciót a szimpatikus idegrendszer is aktiválja, így ez a mechanizmus is kihat a vazopresszinszekrécióra.

Az extracelluláris folyadéktöbblet közvetlenül a szívre hatva megindítja a pitvari natriuretikus peptid (ANP) felszabadulását a pitvarizomzatból. A peptid csökkenti az AVP-szekréciót, valamint a vesére gyakorolt közvetlen hatással is segíti a folyadéktöbblet eltávolítását (l. a 15. fejezetet).

Centrális diabetes insipidus

A gyűjtőcsatornák vízreabszorpciójának defektusa a diabetes insipidus. Az állapotot rendkívül nagy mennyiségű és alacsony ozmotikus koncentrációjú vizelet képződése jellemzi. A nephrogen diabetes insipidust, amelyben az AVP-szekréció normális, de genetikai hiba folytán a gyűjtőcsatornasejtek nem reagálnak AVP-re, a 14. fejezetben ismertettük. A centrális diabetes insipidus az AVP hypothalamicus termelődésének vagy a neurohypophysisből való felszabadulásának hiányában jön létre. Gyakoribb okai közé tartozik a hypothalamusban történt körülírt vérzés, thrombosis vagy daganat.

A testhőmérséklet szabályozása

Az ember testhőmérséklete – az újszülöttkor után – többé-kevésbé szűk határok között változik, az ember a homoiotherm fajok közé tartozik. A belső testhőmérsékletet egészséges állapotban 37 °C-ban szokás megadni. Az értéknek azonban napszaki ingadozása van: hajnalban, ébredés előtt a legalacsonyabb (35,8 °C), a kora délutáni órákban a legmagasabb (37,5 °C).

A szervezeten belüli hőmérséklet megoszlása nem homogén: a belső részek, az ún. „mag” hőmérséklete eltér a szervezet perifériáján elhelyezkedő ún. „köpeny” hőmérsékletétől. Szigorúan véve a maghőmérséklet a szívben lévő vér hőmérséklete. Az egyes belső szervek hőmérséklete ettől kissé eltér, így pl. az agy hőmérséklete mintegy 0,4 °C-kal magasabb, mint a vérhőmérséklet. (Ez azonban csak megfelelő agyi vérellátás esetében van így. Amennyiben az agy vérellátása jelentős mértékben csökken, az eláramló vér kevesebb hőt szállít el az agyból, és az agyi hőmérséklet emelkedik.) A köpenyhőmérséklet a bőr és bőr alatti kötőszövet hőmérséklete, ez tágabb határok között változik, mint a maghőmérséklet, és azonos időpontban sem jellemezhető egyetlen értékkel, hanem a mérés helyétől, annak véráramlásától és a környezet hőmérsékletétől függően változik. Meleg környezetben a „mag” kitágul, és a „köpeny” vékonyabbá válik; ellenkező esetben, hideg környezetben a „mag” összehúzódik, és a „köpeny” tágul ki.

Nyugalomban a hő elsősorban az agyvelőben, az izmokban és a zsigeri szervekben keletkezik (39-3. táblázat); izomtevékenység alatt a legjelentősebb tényező az aktív izomzat hőtermelése. A keletkezett hő kb. 85%-ban a bőrön és kb. 15%-ban a légutakon keresztül távozik. A hőtermelés és a hőleadás helyszínei között a vérkeringés teremt kapcsolatot, a hőszállító közeg a vér. Az említett szervekből jövő vénás vér hőmérséklete magasabb, mint az odaáramló artériás véré, a bőrből és a tüdőből jövő vér hőmérséklete pedig valamivel alacsonyabb az artériás vér hőmérsékleténél.

A maghőmérséklet mérése. Az orvosi gyakorlatban a maghőmérséklet mérése mindennapos igény. A hőmérséklet mérésére különböző közelítéseket alkalmaznak: a mérés helye lehet a szájüreg, az üres végbél magasabb szakasza, vagy a dobhártya közvetlen közelében a kifelé lezárt külső hallójárat. A hónaljárokban végzett hőmérsékletmérés csak közelítően tájékoztat a maghőmérsékletről, és egyes esetekben – pl. a láz emelkedésének időszakában – teljesen megtévesztő lehet. A hónaljárok hőmérséklete kb. 0,5 °C-kal alacsonyabb, mint a végbél vagy a szájüreg hőmérséklete.

10.12. táblázat - 39-3. táblázat . Az egyes érterületek nyugalomban mért véráramlása, O2-fogyasztása, hőtermelése, valamint a vénás és artériás vér hőmérséklete közötti különbség. L. B. Rowell (1986): Human Circulation: Regulation During Physical Stress. Oxford University Press, New York című könyvében szereplő adatok átszámítása alapján]

Szerv

Véráramlás

a perctérfogat %-ában

O 2 -fogyasztás

a teljes O 2 -felvétel %-ában

Részesedés a teljes hőtermelésből *

(%)

A kiáramló és a beáramló vér közötti hőmérséklet-különbség *

° C

Agy

13,6

24,0

25

0,4

Szív

4,5

14,0

15

0,7

Vese

21,8

5,6

6

0,1

Hasi zsigerek

27,3

24,0

25

0,2

Bőr

9,0

4,0

4

-

Vázizom

18,2

24,0

25

-


Az agy, a szív, a vese és a hasi szervek a teljes perctérfogatból 67%-kal, a teljes O2-fogyasztásból 68%-kal, a teljes hőtermelésből pedig 71,%-kal részesednek

A bőr és a vázizomzat nagyon változó vénás és artériás hőmérsékletkülönbségét értelmetlen megadni

* hozzávetőleges, kerekített értékek

Hőmérleg, hőegyensúly

A szervezet anyagcsere-folyamatai mindig hőtermeléssel járnak, ezért az állandó hőmérséklet fenntartásához a keletkezettel azonos mennyiségű hőnek folyamatosan el kell távoznia a szervezetből. (Esetenként, kb. 34 °C feletti környezeti hőmérséklet mellett, továbbá sugárzó hőnek kitéve hőfelvétel is van, és ezt a hőleadásnak ugyanúgy ki kell egyenlítenie, mint a szervezet saját hőtermelését.) A hőmérleg egyensúlyát, ezzel az állandó testhőmérsékletet a hőtermelés és a hőleadás folyamatos változtatása biztosítja. A hőleadás és a hőtermelés pontos illesztése életfontosságú, mert a szervezet maghőmérséklete csak szűk határok között mozoghat: 41 °C fölötti maghőmérséklet halálos lehet.

A hőmérleg technikai analógiája egy olyan termosztát, amelynek van mind fűtő-, mind hűtőegysége. A beállítani kívánt hőmérséklet az ún. beállítási pont (angol technikai elnevezéssel set-point), amit a szabályozó egységen keresztül lehet állítani. Amikor a termosztát belső hőmérséklete megfelel a beállítási pontnak, mind a fűtés, mind a hűtés alacsony intenzitással működik. Ha a beállítási pont eltér a termosztáton belüli aktuális hőmérséklettől, „hibajel” keletkezik, ami a szabályozó egységen keresztül bekapcsolja a megfelelő fűtő- vagy hűtőegységet (visszacsatolt rendszer): lehüléskor a fűtőegység, túlmelegedéskor a hűtőegység kapcsolódik be. A beállított állapot elérésekor a megfelelő egység kikapcsolódik.

A szervezet hőszabályozásában a hőérzékeny receptorokból (termoreceptorok) érkező afferens ingerületek a központi idegrendszer hőszabályozási zónáiba futnak be, és az onnan kiinduló efferens pályák működtetik a hőtermelésben, ill a hőleadásban szereplő végrehajtó (effektor) mechanizmusokat. A hőszabályozás a szervezetben is a negatív visszacsatolás alapján működik: az effektormechanizmusokat a „hibajel”, a hőmérséklet felfelé vagy lefelé bekövetkezett eltérése kapcsolja be. A „hideg” jelzések csökkentik a hőleadást és növelik a hőtermelést, a „meleg” jelzések pedig fokozzák a hőleadást. (A bőr szerepét a hőleadásban a 13. fejezetben ismertettük.)

Hővesztési mechanizmusok

Hő a szervezetből párolgással (evaporatio), vezetéssel (conductio), áramlással (convectio) és sugárzással (radiatio) távozhat.

A víz párolgása hőelvonással jár. A szervezet hőleadási lehetőségei közül a párolgás az egyetlen olyan mechanizmus, amely hőgradienssel szemben képes a szervezetből hőt elvonni: ilyen szükséglet áll elő, ha a környezeti hőmérséklet 34 °C-nál melegebb. Párolgás (így párolgásos hővesztés) állandóan folyik, kivéve azt a ritka esetet, amikor a környezet relatív nedvességtartalma eléri a 100%-ot.

A párologtatásnak vannak nem szabályozott összetevői („észrevétlen párolgás”, perspiratio insensibilis). Az egyik ezek közül a felső légutak nyálkahártyájáról folyó párolgás: ez csak a ventilációtól és a belégzett levegő relatív nedvességtartalmától függ. Normális légvételek és klimatikus viszonyok között a belégzett levegőhöz a légutakban vízgőz adódik, és kilégzéskor a vízgőz elhagyja a szervezet.

A bőr felső rétegeiből állandóan, minden verejtékezés (izzadás) nélkül is párolog víz. A hőleadás ezen frakciója függ a levegő páratelítettségétől és arányos a bőr véráramlásával. A bőrfelületről való párolgást a bőr legfelső rétege (stratum corneum, keratinréteg) korlátozza. Ha ez az utóbbi nagyobb felületen, pl. égést követően sérült, a hő- és a vízvesztés veszélyes mértékben megnövekedhet: a megégett betegeket melegíteni kell.

Mérsékelt aktivitás körülményei között a két ismertetett úton folyó párolgás együttesen a teljes hőleadás mintegy negyedéért felelős.

Ha a szervezetnek több hőtől kell megszabadulnia, aktiválódik a verejtékelválasztás (izzadás, perspiratio sensibilis, l. a 13. fejezetet). A verejték elpárologtatása normálisan a teljes hőtermelési többletet képes eltávolítani a szervezetből, hacsak a hőterhelés nem elviselhetetlenül magas (pl. intenzív izomtevékenység meleg környezetben).

A szervezet és a vele érintkező külső környezet – általában a környező levegő – között hőkicserélődés folyik. A hőátadás iránya a test felülete és a levegő közötti hőgradienstől függ. Ha a levegő hidegebb, mint a bőr felszínének hőmérséklete, a szervezet a levegőt felmelegítve hőt veszít. Ha a levegő melegebb a bőr hőmérsékleténél, a szervezet a környezetből hőt vesz fel, amelyet párolgással vagy sugárzással le kell adnia.

A szervezettel érintkező mozdulatlan közeg (levegő vagy tárgy) felmelegítése a vezetéses (konduktív) hőleadás. A levegő jó hőszigetelő, ezért a vezetéses hőleadás levegőben általában kevéssé jelentős. Hideg tárgyakkal való érintkezés során (hideg kövön vagy jégen való ülés) a vezetéses hőleadás jelentőssé válhat, és a helyi lehülésnek ártalmas következményei lehetek. A víz hővezető képessége (hőkonduktivitás) a levegőének 200-szorosa: vízben már néhány °C-os különbség esetén gyors hőveszteség következik be. Hideg vízben való hosszas tartózkodás – pl. hajószerencsétlenség esetén – halálos kimenetelű lehet.

Ha a szervezettel érintkező levegő folyamatosan új levegőréteggel cserélődik ki, a hőleadás fokozódik: ebben az esetben áramlásos (konvektív) hőleadás jön létre. Ilyen helyzet alakul ki szélben vagy ventilátor hatására. Ha azonban a mozgó levegő melegebb, mint a bőr felszíne, a szervezet hőt abszorbeál. A ruházat hőszigetelő levegőréteget képez a bőr felszínén, és ezáltal csökkenti a hőmérsékletkülönbséget. A hővesztésnek kitett felület is csökkenthető, erre példa az összegörbedt testhelyzet.

A szervezet és közeli vagy távolabbi környezete között sugárzásos hőkicserélődés van. A sugárzásos hőkicserélődés arányos a sugárzó/sugárzásnak kitett testfelülettel. A szabadon álló testfelszín hőt sugároz ki, ami hőveszteséget jelent. A testfelszínnél melegebb környezeti testek (a nap, fűtőtestek és hősugárzók, a szabadban átmelegedett kövek stb.) hősugárzását a test elnyeli, és ez hozzájárul a hőnyereséghez.

Nyugalmi körülmények között, zárt térben (szobában) a vezetéses-áramlásos és a sugárzásos hőveszteség nagyjából egyenlő, és együttesen a teljes hőveszteségnek mintegy 3/4-ét teszik ki. Ha a szoba falai sokkal hidegebbek, mint a szobalevegő – pl. röviddel az addig fűtetlen szoba befűtése után –, akkor a meleg szobalevegő ellenére a sugárzásos hővesztés nagy, az egyén olyan hőmérsékletű szobalevegőn, amelyet később, a falak átmelegedése után kellemesen melegnek érez, fázik.

A hőszabályozás központi mechanizmusai

A hőszabályozásban a hypothalamus strukturái alapvető szerepet játszanak. A hőszabályozásban részt vevő neuroncsoportok egy része szenzoros funkciójú, érzékeli az átáramló vér hőmérsékletét (centrális termoreceptorok). Az elülső hypothalamusban és a praeopticus areában lévő neuronok az átáramló vér hőmérsékletének változására leadási frekvenciájukat változtatják; egyes neuronok hűtésre, mások melegítésre érzékenyek. A hypothalamus saját szenzorai mellett a gerincvelőben és a belső szervekben, így a májban elhelyezkedő termoreceptorokból (mély termoreceptorok) is afferens információt kap a maghőmérsékletről. A hypothalamushoz futnak be a perifériáról jövő ingerületek is, amelyek a bőrben, a szájüregben és a garatban lévő perifériás termoreceptorokból származnak. (A termoreceptorok működését részletesebben a 34. fejezetben ismertettük.) A bőr termoreceptoraiból jövő afferensek a központi szabályozó mechanizmusok érzékenységét állítják be.

Az afferens ingerületeknek megfelelően indítják meg a hypothalamusból kiinduló projekciók azokat az autonóm idegrendszeri, endokrin és magatartási reakciókat, amelyek végül helyreállítják a maghőmérsékletet. A hypothalamus mellett a nyúltvelő, a septum és az organum vasculosum laminae terminalis szintén részt vesznek a hőszabályozában. A hőmérséklet-szabályozás magatartási összetevői valószínűleg a lateralis hypothalamusban integrálódnak.

A felmelegedés elleni védekezés reakciói

Bizonyos, mérsékelt aktivitási szinten és meghatározott környezeti hőmérséklet mellett van egy olyan hőszabályozási zóna, amelyben a maghőmérsékletet egyedül a bőrkeringés változtatásával, azaz a bőrerekhez menő szimpatikus vazomotortónus változtatásával állandó értéken lehet tartani. Ezt a zónát vazomotor szabályozási zónának nevezzük: jellemző rá, hogy a bőr hőmérséklete 31-34 °C között marad. Ilyen körülmények között a bőrről és a légutak nyálkahártyájáról folyó észrevétlen párologtatás (perspiratio insensibilis), a bőr felszínéről való hősugárzás, valamint kisebb mértékben az áramlásos és a vezetéses hőleadás elégséges a hőegyensúly fenntartásához, ill. a maghőmérséklet állandó értéken tartásához.

Amennyiben akár a hőtermelés nagyobb (főként jelentős izomtevékenység esetén), akár a hőleadás körülményei nehezedtek meg (magas környezeti hőmérsékleten), vagy ha ezen két állapot kombinálódik, a vasodilatatiós válasz mellett a verejtékelválasztás is megindul: ekkor beszélünk vazomotor-sudomotor szabályozási zónáról. Ha a külső hőmérséklet meghaladja a bőr felszínének hőmérsékletét (kb. 34 ?C), egyedül a párologtatás képes hőt elvonni a szervezetből. A szabályozást kiváltó tényező a maghőmérséklet emelkedése, amit a belső termoreceptorok érzékelnek, de ha a bőr melegreceptorai is jeleznek, akkor már kisebb maghőmérséklet-emelkedés is kiváltja a sudomotor választ.

Emberben magas környezeti hőmérsékleten való hosszabb tartózkodás kb. egy hét alatt krónikus adaptációhoz vezet: a verejtékelválasztás kapacitása megnő, a verejtékmirigyek primer szekrétumából tökéletesebbé válik a Na+ és a Cl visszaszívása. Az adaptáció a normális klimatikus viszonyok közé visszatérve 2–3 nap alatt eltűnik.

Meleg környezetben a létrejövő passzív hyperthermia fokozza az anyagcsere-folyamatok sebességét, ezzel növeli a hőtermelést: ez a hőszabályozást rontó folyamat, a szervezetnek több hőt kell leadnia.

A lehülés elleni védekezés reakciói

Hideg környezetben az első védekező mechanizmus a hőveszteség megakadályozása: mérsékelten hűvös környezetben a bőr vasoconstrictiója általában elégséges a maghőmérséklet állandó értéken tartására (vazomotor szabályozási zóna). Valóban hideg környezetben azonban a bőr vasoconstrictiója nem képes megakadályozni a kikerülhetetlen hővesztést: ebben az esetben csak a hőtermelés fokozódása képes biztosítani a maghőmérséklet stabilitását (metabolikus szabályozási zóna). A vázizmok tónusa nő, szélsőségesen hideg környezetben akarattól független izom-összehúzódások jelennek meg (borzongás, didergés).

Az anyagcsere fokozásának egyik tényezője a szimpatikus idegrendszer aktivitásának növekedése és a mellékvesevelő katecholaminszekréciója is. A metabolikus szabályozást a maghőmérséklet csökkenése váltja ki, amelyet a mély termoreceptorok érzékelnek. Amennyiben a bőr hidegreceptorai jelzik a felületi hőmérséklet csökkenését, a metabolikus válaszreakció korábban indul meg.

Újszülöttekben (és egyes állatfajokban, pl. patkány, egér, hörcsög, denevér) a zsírszövet egy különleges típusa, az interscapularis régióban és a hasüregi nagyerek körül található barna zsírszövet növeli a hőtermelést, „hőgenerátor” funkciójú (l. a 24. fejezetet). A barna zsírszövetben szimpatikus idegi hatásra fokozódik az oxidáció (β3-receptorok).

Veleszületett és tanult magatartási reakciók

Mind emberben, mind állatokban a magatartási reakciók még fontosabbak lehetnek a hőszabályozásban, mint a leírt autonóm idegrendszeri mechanizmusok. Szélsőséges klimatikus viszonyok között, különösen hidegben az ismertetett autonóm idegrendszeri hőszabályozási reakciók nem képesek a testhőmérsékletet állandó értéken tartani, és ezeket a reakciókat veleszületett vagy tanult magatartási reakciók egészítik ki. Jelentős tényezője a hideg elleni védekezésnek a megfelelő ruházat, amely nélkül még mérsékelt égövi téli körülmények között sem lehetséges a túlélés.

A magatartási hőszabályozás kategóriájába tartozik voltaképpen a technikai civilizáció minden olyan eszköze, amivel a szőrtelen ember a lehűlés ellen védekezik (fűthető lakások építése stb.). Meleg menedék (azaz lakás) nélkül az ember hideg éghajlaton nem képes túlélni, a maghőmérséklet csökkenése következtében beáll a lehüléses halál: ez tapasztalható a hegymászókat ért katasztrófák alkalmával.

Meleg környezetben, pl. trópusokon mind az ember, mind az állat az árnyékot keresi (hőszabályozási motivált reakció); ezenkívül meleg környezetben az aktivitási szint mind emberben, mind természetes körülmények között élő állatokban csökken. Meleg környezetben jelentősen fokozódik a folyadékfelvétel.

A láz

A láz az „akut fázis reakció” néven ismert szervezeti válasz részjelensége, immunreakció (l. a 26. fejezetet). Az akut fázis reakcióban megváltozik az adenohypophysis és a mellékvesekéreg hormonelválasztása, a napi alvás/ébrenlét ciklus az alvás javára tolódik el – a lázas beteg aluszékony –, általános inaktivitás, fejfájás, étvágytalanság, hányinger és hányás léphet fel. Lázas állapotban a kognitív működések megváltozhatnak, a tudat zavart lehet.

Lázas állapotban a maghőmérséklet azért emelkedett, mert a szabályozó központi idegrendszeri struktúrák a normálisnál magasabb hőmérsékletre vannak beállítva, a normálisnál magasabb hőmérsékletet tartják állandó értéken. A praeopticus régió hőérzékeny neuronjai a normális hőmérsékletet alacsonynak érzékelik, és ennek megfelelően működtetik a lehülés elleni szabályozást. Szabályozástechnikai kifejezéssel a rendszer „set-point”-ja a normálisnál magasabb érték felé tolódott el.

A lázat meg kell különböztetni a passzív hyperthermiás állapottól, amelyben a szervezet azért nem képes tartani a normális maghőmérsékletet, mert vagy a külső környezet túlságosan magas, vagy a belső hőtermelés túlságosan intenzív, és ezzel együtt a külső környezet megnehezíti a hőleadást (erre példa a szénbányákban végzett munka).

A láz szakaszai

A láz kezdeti szakaszában a beteg fázik, extra hőtermelés jön létre, fokozott izomtónussal, olykor remegéssel vagy hidegrázással. Ugyanakkor a hőleadás gátolt, a bőrben vasoconstrictio lép fel, nincs verejtékezés. A bőr – főleg az acralis részeken – a vasoconstrictio miatt hűvös és sápadt. Az autonóm reakciókat magatartási változások kísérik: a beteg meleg helyet keres magának, több ruhadarabot vesz fel. Mindezek következményeként a láz kezdeti fázisában a hőleadás kisebb, mint a hőtermelés, hőretenció (pozitív hőegyenleg) következik be, és a maghőmérséklet emelkedik. A láz állandó szakasza alatt a hypothalamus neuroncsoportjai ezt az emelkedett maghőmérsékletet tartják stabil szinten, a hőleadás ekkor egyenlő a hőtermeléssel, a vasoconstrictio megszűnik, a bőr meleg, de a verejtékezés még nem indul meg. A láz oldódási szakaszában áll vissza a hypothalamus termoregulációs neuronjainak normális érzékenysége: az emelkedett maghőmérséklet kiváltja a bőr további vasodilatatióját és a verejtékezést: a hőleadás ekkor meghaladja a hőtermelést (negatív hőegyenleg), és a normális maghőmérséklet helyreáll.

Exogén és endogén pyrogenek

Az immunrendszer lázat okozó aktiválódását többnyire mikroorganizmusok (baktériumok, vírusok, protozoonok és ezek lebomlástermékei) okozzák; ezeket exogén pyrogeneknek nevezzük. A szervezeten belül a macrophagok bekebelezik és lebontják a mikroorganzmusokat, amelyek bomlástermékei (pl. Gram-negatív baktériumok esetében a lipopoliszacharid) különböző citokinek – interleukin-1, interleukin-6, tumornekrózis faktor-α (TNFα) stb. – szekrécióját váltják ki: ezek lázat okoznak (közös néven endogén pyrogenek). A tisztított endogén pyrogenek a szervezetbe juttatva 10 percen belül lázat váltanak ki. A potenciális veszélyt jelentő mikroorganizmusok felismerésében és az endogén pyrogen peptidek termelésének kiváltásában jelentős szerepet játszanak a mintázatfelismerő receptorok (PRR-ek, l. a 26. fejezetet).

A láz kiváltásában közbeiktatott szerepet játszanak egyes prosztaglandinok, elsősorban a PGE2. A prosztaglandinok szintézise során első lépésben foszfolipáz A2 hatására a membránlipidekből arachidonsav keletkezik. Glukokortikoidok csökkentik a foszfolipáz A2 aktivitását, és a glukokortikoidok csökkentik a lázat (antipyreticus hatás); emlékeztetünk rá, hogy a glukokortikoidok az akut fázis reakciót teljes egészében csökkentik (l. a 30. fejezetet). Az acetilszalicilsav (ASA), az egyik legrégebben ismert és alkalmazott lázcsillapító gyógyszer gátolja a ciklooxigenáz enzimet, és ezzel az endoperoxidok képződését arachidonsavból, így megakadályozza a prosztaglandinok szintézisét. Az ún. nem szteroid gyulladásgátlók, mint pl. az indometacin, szintén ciklooxigenázgátlók, és lázcsillapító hatásúak. Nem tisztázott azonban még, hogy hol képződnek a lázkeltésben szereplő prosztaglandinok, és hogy közvetlenül a hőszabályozásban szereplő neuronokon, vagy valamely távolabbi agyi struktúrán fejtik ki hatásukat. Felmerült, hogy a prosztaglandinok az OVLT neuronjainak környékén keletkeznek, és a hatás innen tevődik át a praeopticus areára.

Cirkadián ritmus

A szervezet különböző működései napi periodicitás szerint zajlanak. Ilyen napi vagy más néven cirkadián (latinul circa = körül, dies = nap) ritmus jelentkezik a táplálkozás időzítésében, a testhőmérséklet változásaiban, egyes hormonok szekréciójában, végül az alvás-ébrenlét váltakozásában.

A „belső óra”, a nucleus suprachiasmaticus (SCN)

A napi periodicitásért egy endogén ritmusszabályozó, „belső óra” felelős: ez a hypothalamusban elhelyezkedő nucleus suprachiasmaticus (SCN a mag angol neve alapján), amelyben a lejátszódó transzkripciós és transzlációs folyamatoknak genetikailag meghatározott, endogén ritmusa mutatható ki. A páros suprachiasmaticus mag a látóideg kereszteződésétől dorsalisan, a 3. agykamrától lateralisan helyezkedik el. Kísérleti állatokban a suprachiasmaticus mag kétoldali elektrolitikus roncsolása megszünteti a napi periodicitást; a magok elektromos ingerlése pedig eltolja a ritmust. A külső környezet jeladói, így a nappal-éjjel váltakozása, a környezeti hőmérséklet napszaki változásai, a táplálékhoz való hozzáférés vagy annak hiánya képesek a belső óra jelzését felülírni. A belső óra szinkronizálja a szervezet legkülönbözőbb sejtjeiben meglévő „perifériás órák”-at.

Az endogén ritmust mélyrehatóan befolyásolják a külső és a belső környezet jelzései. Ezek közül kiemelkedő a fény/sötétség periódikus váltakozása, amelyet a retina melanopszint tartalmazó speciális ganglionsejtjei közvetítenek. Ezek a ganglionsejtek az általános megvilágítás szintjére érzékenyek. A sejteket a retinotectalis pálya kapcsolja a suprachiasmaticus maghoz: ennek rostjai (ún. nem vizuális retinarostok, l. a 35. fejezetet) kapcsolják a nappal és az éjjel váltakozását az endogén cirkadián ritmushoz.

A retinotectalis bemenet mellett az érintett területhez projiciálnak az infralimbicus, praelimbicus és insularis cortex felől érkező kognitív impulzusok, a hippocampus és az amygdala felől jövő emocionális ingerületek, valamint a nucleus tractus solitarii és a paraventricularis mag közvetítésével befutó zsigeri ingerületek (39-4. ábra).

39-4. ábra . A suprachiasmaticus mag összeköttetései . C. B. Saper, J. Lu, Th. C. Chou és J. Gooley (2005): Trends in Neurosciences 28/3. 155. oldal nyomán. A: A hypothalamushoz befutó ingerületek eredete. B: A hőszabályozás napi ritmusában szereplő összeköttetések. C: A melatonin- és a kortikoszteroid szekréció napi ritmusában szereplő összeköttetések. D: Az alvás/ébrenlét és a táplálkozás napi ritmusában szereplő összeköttetések. ARC: nucleus arcuatus; CRH: kortikotropin releasing hormon; DMH: dorsomedialis mag; dSPZ: dorsalis subparaventricularis zóna; LHA: lateralis hypothalamus area; MCH: melaninkoncentráló hormon; MPO: medialis praeopticus régió; PVHd: dorsalis parvocellularis paraventricularis mag; PVHm: medialis parvocellularis paraventricularis mag; SCN: suprachiasmaticus mag; TRH: TSH-releasing hormon; VLPO: ventrolateralis praeopticus mag; VMH: ventromedialis mag; vSPZ: ventralis subparaventricularis zóna

A suprachiasmaticus mag efferens projekciói

A suprachiasmaticus magból indulnak ki azok a fel- és hátrafelé ívelő pályák, amelyek a különböző funkciókban (alvás/ébrenlét, szomatomotoros aktivitás, táplálékkeresés/felvétel, testhőmérséklet-szabályozás, kortikoszteroidhormon-elválasztás) megjelenő cirkadián ritmust vezérlik (l. a 39-4. ábrát). A dorsalis subparaventricularis zóna felé ívelő projekció a testhőmérséklet napi ritmusának organizációjában szerepel. A ventralis subparaventricularis zóna felé ívelő projekció szükséges az alvási/ébrenléti ritmus kialakításához, az itt átcsatolódó további pálya a hypothalamus dorsomedialis magjához projiciálva részben ugyancsak az alvási/ébrenléti ritmus, továbbá a locomotor aktivitás, a táplálkozási és a kortikoszteroidszekréciós ritmus kialakításában szerepel.

A melatoninelválasztás napi ritmusa

A melatonin triptofánszármazék, a tobozmirigyben (corpus pineale) választódik el és kerül a vérbe; plazmaszintje jelentős napszaki ingadozást mutat, éjjel a legmagasabb és délután a legalacsonyabb. A melatoninszekréciót a suprachiasmaticus mag vezérli: a pálya a köztiagyból indul, leszáll a gerincvelőbe, ott az intermediolateralis oszlopban szimpatikus praeganglionaris neuronokra, majd a corpus pinealét beidegző noradrenerg neuronokra csatolódik át. Feltételezik, hogy a melatonin a központi idegrendszerben modulátor hatásokat fejt ki.

A „szabadonfutó periodicitás”

Az endogén ritmus eltér a 24 órás periodicitástól. Az eltérést a természetes nappal-éjjel váltakozásoktól elzárt, csak állandó mesterséges fénnyel megvilágított környezetben élő kísérleti alanyokban lehetett kimutatni. (Ezekben a kísérletekben az önkéntes vállalkozók számára a szociális környezet szokásos jelzései is elmaradtak, és az alanyok nem ismerték az óra által mutatott időt.) Az alanyok nagy részében 25 órás „szabadonfutó” ciklusok alakultak ki (az alanyok mintegy negyedében a teljes ciklusok időtartama 30 órát is elért); néhány nap elteltével a „belső idő” és az „óra idő” eltért egymástól. A suprachiasmaticus mag endogén ritmusát ugyanis a külső jeladók (nappal/éjjel váltakozás, szociális környezet) igazítják az „óra idő”-höz.

A cirkadián ritmus megzavarásának példája az egyre gyakrabban tapasztalt „jet-lag”, az a jelenség, hogy a több időzónát átívelő repülőgép-utazásokat követően napokba telik, amíg az egyén alvási ritmusa alkalmazkodik a helyi időhöz. A nyugat-kelet irányú utazást követően néhány napig az elalvás későbbi időpontra tolódik. Melatonin adagolásával a jet-lag időtartama megrövidíthető.

Mérföldkövek

1934: S. W. Ranson munkatársaival együtt feltérképezi a hypothalamust, és lokalizálja a hőszabályozásban részt vevő areákat. 1936-38 között C. Fisher, W. R. Ingram, S. W. Ransom, H. W. Magoun és A. Hetherington megállapítják, hogy a hypothalamo-neurohypophysealis rendszer sérülése felelős a diabetes insipidus tüneteiért.

1940-től A. W. Hetherington és S. W. Ranson szisztematikusan megvizsgálják, hogy a hypothalamus egyes magcsoportjainak sértése milyen tüneteket okoz. A ventromedialis, paraventricularis és dorsomedialis magok kétoldali sértését követően az állatok elhíztak („jóllakottsági centrum”), a lateralis hypothalamus sértése lesoványodáshoz vezetett („éhségközpont”). 1943-tól kezdődően J. R. Brobeck és mtsai kimutatják, hogy az elhízás hyperphagia, a lesoványodás csökkent táplálékfelvétel következménye.

1947: E. B. Verney első ízben foglalja össze vizsgálatainak eredményét: az ozmoreceptorok az arteria carotis interna elágazási területén vannak, és az ADH elválasztásáért a receptorok ozmotikus ingerlése felelős

1948: P. B. Beeson felfedezi, hogy a neutrofil granulocyták kivonatának beadását követően lázas reakció jön létre, ezzel először állít elő endogén pyrogent.

1951: B. K. Anand és J. R. Brobeck a hypothalamuson belül lokalizálni vélik a „táplálékfelvételi központ”-ot.

1953: G. C. Kennedy közzéteszi az energiamérleg szabályozásának „adipostat” elméletét: a szervezet zsírraktárai befolyásolják a táplálékfelvételt, nagyobb zsírtömeg csökkenti azt.

1971: G. A. Bray és D.A. York összefoglalják a rágcsálók azon genetikai rendellenességeit, amelyek súlyos elhízással járnak. Ezekből a vizsgálatokból kiindulva 1973-tól kezdődően D. L. Coleman és munkatársai vizsgálat alá veszik két mutáns, diabetikus egértörzs – az ob/ob és a db/db törzs – elhízását. Két-két állat vérkeringését összekapcsolva (parabiosis) kimutatják, hogy az ob/ob egértörzsben hiányzik valamely szabályozó molekula (a mai leptin); ez a molekula viszont megvan, sőt túltermelődik a db/db egértörzsben. A db/db egeret normális egérrel összekapcsolva a normális egér megszünteti a táplálkozást, és halálra éhezik; a db/db egeret ob/ob egérrel összekapcsolva ez az utóbbi csökkenti a táplálékfelvételét és lefogy. Az ob/ob egeret normális egérrel összekapcsolva, az előbbi táplálékfelvétele és elhízása csökken. 1994-ben J. M. Friedman és munkatársai klónozzák a leptin termelődéséért felelős ob gént. 1997-ben Nagy-Britanniában egy 15 tagú kutatócsoport emberi veleszületett leptinhiányt ismertet, amely súlyos korai elhízással jár.

1972: R. Y. Mooore és V. B. Eichler, valamint F. K. Stephan és I. Zucker megállapítják, hogy a suprachiasmaticus régió sértése megszüntet egyes cirkadián ritmusokat.

1998: Két munkacsoport egymástól függetlenül felfedez egy új peptid neurotranszmitter családot, amely mind a táplálékfelvétel, mind az alvási/ébrenléti ciklus szabályozásában szerepel: az egyik hypocretineknek, a másik orexineknek nevezi el ugyanazokat a peptideket.

2002: S. M. Reppert és D. R.Weaver tisztázzák, hogy a suprachiasmaticus mag neuronjaiban genetikailag meghatározott mechanizmus biztosítja a napi periodicitást.

2003: J. J. Gooley és mtsai felfedezik a melanopszint tartalmazó retinalis ganglionsejtek szerepét a suprachiasmaticus mag napi ciklusának a fény/sötétség változásaihoz való illesztésében.