Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

41. fejezet - Az idegrendszer alvási és ébrenléti működési mintázata

41. fejezet - Az idegrendszer alvási és ébrenléti működési mintázata

A filogenezis egy adott fokán az idegrendszer két működési szakasza, az alvás és az ébrenlét váltja egymást.

Az alvó állapot az esetek többségében egyszerűen felismerhető. Ennek ellenére azonban az „alvás” fogalmát hosszú ideig nehéz volt pontosan meghatározni. A leghasználhatóbb megközelítés, hogy a két állapotban a szervezet kontaktusa a külvilággal különbözik: alvás alatt a szervezet másképpen reagál külső ingerekre, mint ébrenlét alatt. Az alvás nem az idegrendszeri működés felfüggesztése, hanem az ébrenléti működési mintázat felváltása az alvási működési mintázattal. Mind az alvásért, mind az ébrenlétért különböző idegrendszeri struktúrák felelősek.

Az alvási/ébrenléti ciklusok létrejöttében kettős szabályozás érvényesül. Az első, a cirkadián szabályozás az endogén ritmusszabályozó generátor (cirkadián generátor) működéséhez kapcsolódik (l. a 39. fejezetet). A második, az elsőtől független homeosztatikus szabályozás az alvási szükséglethez kapcsolódik: minél hosszabb az ébrenléttel töltött idő, annál nagyobb az alvás iránti igény, és minél hosszabb volt a megelőző alvási periódus, annál kisebb lesz ez az igény.

Az egymást váltó szakaszok ritmusa és időtartama a fajtól és az ökológiai körülményektől függ. Az egér és a patkány pl. a sötétség óráiban van ébren (és táplálkozik), nappal alszik. Egyes fajokban aránylag rövid, néhány órás ébrenléti és alvási szakaszok váltakoznak. A főemlősöket, beleértve a felnőtt embert a csaknem egybefüggő éjjeli alvás és a hasonlóan egybefüggő nappali ébrenlét váltakozása jellemzi. Az alvás napi időtartama fajonként nagyon eltérő: a macska napi kb. 14 órás alvásával szemben a felnőtt ember átlagosan napi 6-8 órát alszik. Az egyénenkénti változatosság igen nagy: néhány legendás példában akár 4, akár 12 óra napi alvásszükségletről is olvashatunk. Becslések szerint a legtöbb ember életének mintegy harmadát alvással tölti.

A felnőttre jellemző alvási mintázat csak a késői gyermekkorban alakul ki. Az újszülött a nap nagy részében alszik, polifázisos alvásában néhány órás ébrenléti/alvási ciklusok váltakoznak. A kisgyermekkorban az éjjeli és a délutáni alvási szakasz váltakozik a délelőtti és késő délutáni ébrenléttel. Ez a ritmus jelenik meg ismét időskorban, gyakran azonban az éjjeli alvás rövidül.

Az alvás a szervezet alapvető szükséglete: az alvás hosszabb időtartamú megvonása/akadályozottsága súlyos, de csak időleges következményekkel jár. Önkéntes jelentkezőkön vizsgált leghosszabb alvásmentes időtartam 11 napig tartott. A harmadik naptól kezdődően az ébrenlét csak külső segítséggel tartható fent; vizuális és auditív hallucinációk, majd egyéb kóros pszichés tünetek lépnek fel.

Alvási stádiumok

Az „alvási mélység”-et eredetileg – többek között – az ébredést kiváltó külső ingerek erősségével jellemezték. A felületes alvás során enyhe (kis intenzitású, „szelíd”) ingerek is hatásosak, míg mély álomban az egyént csak erős külső ingerekkel lehet felébreszteni. (A külső ingerekre bekövetkező ébresztő mechanizmusok különböznek a spontán ébredéstől, azaz a belső ébresztési mechanizmustól.) Az elalvástól a természetes ébredésig tartó időszak alatt az alvás mélysége előre jelezhető módon, ismétlődő ciklusokban változik.

Az EEG alapján elkülöníthető alvási fázisok

Az alvási stádiumok pontos analízisére, az alvás mélységének és az idegi folyamatok kapcsolatának feltárására először az elektroencefalográfia nyújtott lehetőséget (41-1. ábra). Az elalvást egy olyan rövid periódus előzi meg, amelyben az alfa-ritmus dominál: az elalvás időszakában az alfa-hullámok csoportokba szedődnek. (Ezt régebben külön stádiumként tartották számon, ma nem különítjük el önálló szakaszként.) Az elalvást követő 1. alvási stádiumban a hullámok amplitúdója csökken, és megjelennek az alacsony frekvenciájú (5-7 Hz), kis amplitúdójú théta hullámok. A 2. stádiumban jelennek meg a 12-14 Hz frekvenciájú hullámok csoportjai: ezek alvási orsókba rendeződnek, amelyek nagyobb amplitúdójukkal kiemelkednek a háttérből. (Az alvási orsókat szabályosan növekedő, majd csökkenő amplitúdójú hullámok jellemzik, amelyek burkoló görbéje orsó alakú.) Egy-egy ilyen orsó 1-3 s-ig tart, az orsók 3-10 másodpercenként követik egymást. Ezek a hullámcsoportok főként a szenzomotoros kéreg felett regisztrálhatók, innen kapták a szenzomotoros ritmus elnevezést. Az alvási orsók megjelenése egybeesik a tudatos percepció elvesztésével, és az elalvás kétségtelen indikátorai. Az ábrán látható K-komplexek epizodikusan megjelenő nagyobb amplitúdójú bifázisos hullámok, amelyek kiemelkednek az alacsonyabb feszültségű környezetből. Az 1. és a 2. stádium felel meg a felületes alvás szakaszának.

Az alvás további mélyülésével az EEG-hullámok növekvő mértékben szinkronizálódnak. A 3. stádiumban az alvási orsók között szabálytalan időközökben már feltűnnek a 0,5-3 Hz frekvenciájú és nagy amplitúdójú delta-hullámok. Az alvás 4. stádiumát a delta-aktivitás jellemzi, a stádiumot delta-alvásnak is nevezik. A delta-alvás alatt jelentkeznek a leglassabb, 0,2-0,5 Hz frekvenciájú potenciálváltozások (ezeket nem jelölték görög betűvel, mivel regisztrálásukra a régebbi EEG-készülékek még nem voltak alkalmasak). A 3. és 4. stádium felel meg a mély alvásnak, amelyből az alvó személy csak viszonylag erős külső ingerekkel ébreszhető fel. Az 1−4. stádiumokat együttesen lassú hullámú alvásnak (slow wave sleep; egyesek csak a 3-4. stádiumot nevezik így) vagy – szembeállítva az alább leírásra kerülő REM-alvással – nem REM-alvásnak (non-REM-alvásnak)nevezik, és NREM-alvásként rövidítik.

Mind a négy leírt alvási stádiumban az izomtónus csökken, de nem szűnik teljesen meg, a szívfrekvencia és a vérnyomás valamelyest alacsonyabb, mint az ébrenlét alatti nyugalmi állapotban. Az emberek többsége alvás alatt kb. 20 percenként változtatja testhelyzetét.

Az alvás mélységének maximumát (4. stádium) az elalvást követően kb. 45 perc múlva éri el, majd a 3. és 2. stádiumokon keresztül visszatér az 1. stádiumba. Ekkor, az alvás kezdetétől számított kb. 90 perc elteltével meginduló szakaszban az EEG deszinkronizálódik, és az elektromiográfiával követhető izomtónus nagymértékben csökken (kivételt képeznek a külső szemizmok, a középfül izmai és a légzőizmok). Elektrookulográfiával a szemgolyó gyors, rángásszerű mozgásait lehet regisztrálni: ezekről a jellemző mozgásokról kapta az alvásnak ez a fázisa a „gyors szemmozgások stádiuma” nevet: a nemzetközi elnevezés az angol rapid eye movements alapján REM-alvás, és ez az elnevezés honosodott meg a magyar szaknyelvben is. (A REM-alvást paradox alvás, aktív alvás vagy deszinkronizált alvás néven is említik.) A REM-alvás mindig egy felületes alvási stádiumból alakul ki, a mély alvás egészséges egyénekben nem megy át közvetlenül REM-alvásba. A REM-szakaszban az alvó személy csak erős külső ingerekkel ébreszthető fel.

Az első REM-szakasz kb. 10 percig tart. Ezt követően a már ismertetett szakaszok az említett sorrendben ismétlődnek (REM → 1. → 2. → 3. → 4. → 3. → 2 → 1. → REM → ...). Az éjszakai alvás alatt 4–6 ciklus figyelhető meg, de az éjszaka előrehaladtával a 4., majd a 3. stádium eltűnik, az alvás egyre felületesebbé válik, a REM-stádiumok időtartama hosszabbodik. A spontán ébredés vagy az 1., vagy a REM-stádiumból alakul ki. Az ismertetett szabályosságokban azonban igen nagy az egyéni variabilitás, és ugyanabban a személyben is a naponkénti változatosság.

41-1. ábra . EEG-hullámok az egyes alvási stádiumokban. A legfelső regisztrátum az éber állapotban felvett EEG. Az alvási stádiumokat Kleitman szerint számoztuk

REM-alvás és álomképek

A REM-alvás alatt vagy közvetlenül utána spontán felébredő (vagy felébresztett) személyek álomképekről számolnak be. Az álomképek alatt motoros cselekvések – ép idegrendszer mellett – az izomatónia és a motoneuronok gátlása következtében nem kerülnek kivitelezésre. Célzott kicsiny kiterjedésű elektrolitikus laesiókkal (nucleus reticularis pontis oralis, valamint medialis medulla) azonban – macskákon végzett kísérletekben – az alvás REM-fázisa alatt az állatok különböző mozdulatokat végeztek: ezeket a neuroncsoportokat tartjuk felelősnek a mozgások gátlásáért a REM-alvás alatt.

Epizodikus autonóm változások REM-alvás alatt

A REM-alvás szakaszára jellemzőek az autonóm funkciók változásai. A szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedik, megváltozik a légzés mintázata. A mellékvesevelő adrenalinszekréciója fokozódik. (Idős, károsodott cardiovascularis funkciójú személyekben mindez az alvás alatti „stroke” bekövetkezéséhez vezethet.) A pubertástól kezdve jelentkezik fiúkban (majd férfiakban) a penis erekciója, lányokban a hüvely véráramlásának fokozódása. (Az éjjeli erekciók jelenléte vagy hiánya a szexuális impotentia okának tisztázásában diagnosztikus jelentőségű.)

A thalamocorticalis körök szerepe az EEG szinkronizációjában

A EEG szinkronizációja a thalamocorticalis kapcsolatokra és a thalamuson belüli neuronkörökre vezethető vissza (41-2. ábra). A thalamus nem specifikus magvaihoz befutó afferens impulzusok azokban átcsatolódnak; a thalamocorticalis axonok nemcsak a kérgi piramissejteket aktiválják, hanem visszakanyarodó kollaterálisokat is küldenek a thalamus gátló interneuronjaihoz; ezek hiperpolarizálják a felszálló axonokat küldő thalamocorticalis neuronokat (rekurrens kollaterális gátlás). Mintegy 100 ms után a hiperpolarizált thalamicus neuronokban posztinhibítoros kisülés keletkezik (posztinhibítoros „visszacsapási jelenség”, angolul rebound): ennek oka, hogy a hiperpolarizáció nyitja a sejtek különleges Ca2+-csatornáit, ezek Ca2+-akciós potenciálokat generálnak, majd ismét indul a hiperpolarizációs ciklus. A cortex piramissejtjein ezért ritmikus és szinkronizált potenciálváltozások mutatkoznak: amikor a thalamus gátlás alatt van, a cortex „csendes”, a visszacsapás alatt a piramissejtek aktiválódnak. A thalamusban keletkezett ritmust a thalamushoz futó impulzusok módosítják.

41-2. ábra. A thalamuson belüli és a thalamocorticalis összeköttetések vázlata

A reticularis mag szerepe az alvási orsók keletkezésében

A thalamus reticularis magja, neuronjainak sűrű dendro-dendriticus összeköttetései következtében egységesen működik. A reticularis mag projekciói a thalamuson belül maradnak, a reticularis axonok a különböző kéregrészekhez futó neuronokon végződnek (thalamocorticalis projekció). A reticularis mag felelős az alvási orsók keletkezéséért: intracelluláris elvezetésekkel kimutatható, hogy a mag neuronjai az alvási orsóknak megfelelő ritmust mutatnak. A reticularis mag thalamuson belüli összeköttetéseinek megszakítása megszünteti az alvási orsókat. A nucleus reticularis-thalamocorticalis projekció alakítja ki az alvási orsók kétoldalt szinkrón ritmusát.

A reticularis mag sejtjeinek túlműködése túlzott kérgi szinkronizációhoz, alvás alatt jelentkező görcsös állapot fellépéséhez vezet. A felületes alvás stádiumában, arra hajlamos egyénekben gyakoriak az ún. „petit mal” rohamok.

Az alvás jelentősége a kéregműködés fenntartásában

A thalamus, mint egy képzeletbeli kapu, az afferens információk kéreg felé áramlását szelektálja. Valószínűnek látszik, hogy a thalamus alvás alatti szinkronizáló aktivitása valamilyen módon elzárja a kéreg felé haladó információ útját, miközben azonban az egyes kéregsejtek – intracellulárisan regisztrált – aktivitása nem szünetel. Általános vélemény szerint az alvás lényege éppen az lenne, hogy a corticalis neuronok időlegesen megszabadulnak az új információk folyamatos áramlásától, és közben feldolgozhatják az előzetesen megkapott és időlegesen tárolt információkat.

A kérgi működés váltakozásáért felelős kéreg alatti struktúrák

A híd rostralis és a középagy caudalis részeinek találkozásánál – paramedián elhelyezkedésben – indul ki az a felszálló rendszer, amely deszinkronizálja a szinkronizált corticalis aktivitást, fenntartja az aktívan figyelő állapotot. Alvó állatokban a terület elektromos ingerlésének hatására megszűnik a lassú ritmus és az alvási orsók, és ezek helyét az éber állapotra jellemző deszinkronizáció veszi át („arousal”). A terület sebészi leválasztása a tőle cranialisan lévő struktúrákról alvásszerű állapotot hoz létre (l. alább). A formatio reticularisban elhelyezkedő rendszert első leírói ascendáló reticularis aktiváló rendszernek nevezték el.

A felszálló rendszer két párhuzamos projekcióval befolyásolja a kéregaktivitást (41-3. ábra). Mind a két felszálló projekció nélkülözhetetlen az ébresztéshez („tudatos állapothoz”), emberben bármelyikük sérülése károsítja vagy megszünteti az öntudatot.

A thalamust beidegző projekció a thalamus intralaminaris magjaihoz, a relémagokhoz, valamint a thalamus aktivitásában kulcsszerepet betöltő reticularis maghoz fut; innen a thalamocorticalis projekció szétágazik a teljes kéreghez.

A felszálló projekció másik ága a hypothalamusban átcsatolódva [ventrolateralis praeopticus mag (VLPO), tuberomamillaris mag (TMN)] részben közvetlenül szabályozza a kéregaktivitást (l. a 41-3. ábrát), a VLPO-ból kiinduló pályák (41-4. ábra) pedig visszacsatolnak a tuberomamillaris maghoz, a felszálló ébresztő rendszer egyes részeihez [raphe magvak, locus coeruleus (LC), laterodorsalis tegmentalis magvak (LDT), pedunculopontin tegmentalis magvak (PPT)].

41-3. ábra . A felszálló ébresztő rendszerhez tartozó neuroncsoportok (patkányagy) . C. B. Saper, T. Ch. Chou és Th. E. Scammell (2001): Trends in Neurosciences 24/12 727. oldal alapján. LC: locus coeruleus; LDT: laterodorsalis tegmentum; PPT: pedunculopontin tegmentum; TMN: tuberomamillaris mag; VLPO: ventrolateralis praeopticus mag

41-4. ábra . A hypothalamus projekciója az ébresztő rendszer agytörzsi neuroncsoportjaihoz . C. B. Saper, T. Ch. Chou és Th. E. Scammell (2001): Trends in Neurosciences 24 alapján. LC: locus coerueus; LDT: laterodorsalis tegmentalis magok; PPT: pedunculopontin tegmentalis magok; TMN: tuberomamillaris mag; VLPO: ventrolareralis praeopticus mag

Agyi elektromos aktivitás különböző szintű átmetszések után

Az ébrenléti állapot, a kérgi elektromos hullámok deszinkronizációja kialakulásának egyik feltétele a híd és a középagy határán elhelyezkedő paramedialis neuroncsoportok épsége (41-5. ábra). Macskán az alsó agytörzsön keresztül vezetett metszés nem befolyásolja a deszinkronizált ébrenléti kérgi aktivitást („encephale isolé”). Ezzel szemben a colliculus inferior és superior közötti átmetszést követően a kérgi aktivitás szinkronizálódik, a hullámok frekvenciája csökken, amplitúdójuk nő, az állat többé fel nem ébreszthető, alvásszerű állapotba kerül („cerveau isolé”).

41-5. ábra . Az agyi elektromos aktivitás az agytörzs két szintjén végzett átmetszés után (macska) . A: „encephale isolé”; az állat a beavatkozást követően éber, az EEG alacsony feszültségű, gyors hullámokból áll (deszinkronizált állapot). B: „cerveau isolé”, az állat nem reagál, az EEG magas feszültségű, lassú (szinkronizált állapot)

A hypothalamus szerepe az alvásban és az ébresztésben

A hátsó hypothalamusban ébrenlétet, a praeopticus areában elalvást előidéző régió van. A hátsó lateralis hypothalamus egyes neuronjainak neurotranszmittere egy peptidcsalád, amelyet két munkacsoport egymástól függetlenül fedezett fel, és így két néven szerepel: orexin (étvággyal kapcsolatos peptidek), ill. hypocretin (szerkezete alapján hypothalamic secretin). Jelenleg mindkét név, gyakran egymáshoz kapcsolva használatos (orexin/hypocretin neuronok). A hátsó lateralis hypothalamus orexin/hypocretin neuronjai nélkülözhetetlenek az ébrenléti állapothoz. A peptideket tartalmazó neuronok ébrenlét alatt aktívak, és egyrészt az ébresztő rendszer felé, másrészt diffúzan az egész agykéreg felé projiciálnak. Az orexin/hypocretin neuronok aktivitása csökken a non-REM-alvás alatt, és teljesen megszűnik a REM-szakaszban.

A ventrolateralis praeopticus mag (VLPO) működése – elektromos aktivitása és a működéssel összefüggő neurokémiai változások alapján – az alvással mutat korrelációt. A VLPO GABA-erg és galaninerg gátló projekciót küld az ébresztő rendszer előbb említett részeihez: a két rendszer reciprok kapcsolatban áll egymással. (A VLPO a tuberomamillaris mag felől hisztaminerg, a locus coeruleus felől noradrenerg és a raphe magokból szerotonerg bemenetet kap, ezeket közös néven monoaminerg bemenetnek nevezik.)

Az egyes neuroncsoportok működését leíró modellben az ébrenléttel összefüggő neuronok és a VLPO-neuronok reciprok, kölcsönösen gátló kapcsolata egy bistabil, technikai kifejezéssel „flip-flop” típusú rendszert képeznek. Ennek mindkét tagja hatásosan erősíti saját magát, és gátolja a másikat; ennek eredményeképpen csak két stabil állapota van (vagy ébrenléti, vagy alvó), és normális körülmények között nem – vagy csak nagyon rövid időre – alakul ki átmeneti (félig alvó, félig ébrenléti) állapot. Ezt a „flip-flop” átkapcsolót irányítja vagy az alvás, vagy az ébresztés felé az említett cirkadián és homeosztatikus szabályozás.

A modellt alátámasztja, hogy kísérleti állatokban a VLPO sérülését követően – az önmagát erősítő mechanizmus hiányában – a szabályozó kör közelebb kerül az átmeneti állapothoz, és ennek következtében az állatok gyakrabban alszanak el, és gyakrabban ébrednek fel (azaz mind az alvási, mind az ébrenléti szakaszaik rövidebbek). A rendszer kóros működéséből kialakuló állapot a narcolepsia.

Narcolepsia

Az orexin/hypocretin neuronok jelentőségére az alvás/ébrenlét szabályozásában egy emberi genetikai hátterű betegség, a narcolepsia hívta fel a figyelmet.

A narcolepsiában szenvedő egyének napközben többször ellenállhatatlan alvási késztetést éreznek és elalszanak, izomtónusuk csaknem megszűnik (cataplexia), az alvás-ébrenlét határán ún. hypnagog hallucinációk lépnek fel, az ébredés után pedig rövid ideig képtelenek akaratlagos mozgásokat végrehajtani (narcolepsiás tetrád, ami azonban nem minden betegben jelentkezik). A narcolepsiára jellemző, hogy az elalvást közvetlenül REM-fázis követi; egy megfogalmazás szerint a narcolepsiás epizód a REM-fázis betörése az ébrenlét szakaszába. A betegek éjjel gyakran ébrednek álmukból. Összegezve, az ébrenléti és az alvási szakaszok egyaránt rövidebbek, gyakrabban váltakoznak, azonban sem az összesített ébrenlét, sem az alvó állapot időtartama nem változik.

A betegség hátterében az orexin/hypocretin neuronok hibája áll. Ezek működészavara következtében a betegek sem ébrenlétüket, sem alvásukat nem képesek tartósan fenntartani, az előzőekben említett „flip-flop” kapcsoló hol ébreszt, hol alvást hoz létre.

Géntörléses kísérletekben (orexin/hypocretin knock-out egerek) az emberi narcolepsiához hasonló alvási/ébrenléti zavar fejlődik ki. Az ébrenléti (azaz aktív) szakaszban – ami egérben a sötétség óráira esik – az állatok gyakran hirtelen elalszanak, miközben az oldalukra fordulnak, majd néhány perc múlva folytatják aktivitásukat. A kutyában spontán előforduló narcolepsia az orexin-/hypocretinreceptor egyik típusának mutációjára vezethető vissza. Az emberi narcolepsia vizsgált eseteiben hiányzik a hypothalamusban és a cerebrospinalis folyadékban az orexin/hypocretin. Mindezekből kikerülhetetlen az a következtetés, hogy az orexin-orexinreceptor rendszer felelős az alvás/ébrenlét normális váltásáért, a rendszer hibája pedig az emberi narcolepsiáért.

Coma kialakulása idegrendszeri sérülések után

Az öntudat elvesztése a coma (comatosus állapot). A coma súlyossága (mélysége) a kiváltó ok szerint különbözik, a nehezen ébreszthetőségtől a teljes öntudatlanságig terjedhet. Coma következik be a két nagyagyfélteke mechanikus sérülése vagy az agyi anyagcserét befolyásoló szervezeti változások (hypoxia, hypoglykaemia, súlyos helyi vagy általános keringési elégtelenség, az elektrolitszintek változásai, máj- és veseelégtelenség stb.) következtében. A nagyagyféltekéket érintő elváltozásokon kívül comához vezet az előzőekben leírt ébresztőrendszerek körülírt kiesése is: gyulladás, vérzés, thrombosis, sebészi sérülés akár az agytörzsben, akár a hátsó hypothalamusban: lényeges, hogy egyik projekció sem képes átvenni a másik szerepét, bármelyik kiesése tudatvesztést okoz.

Mérföldkövek

1918-19: Az első világháború utolsó éveiben és ezt követően az egész világon influenzapandémia söpört végig; a vírus okozta megbetegedés nagyon gyakran központi idegrendszeri szövődményekkel, encephalitisszel járt, a betegek nagy részében krónikus aluszékonyság fejlődött ki („encephalitis lethargica”), kisebb részében pedig álmatlanság. Az elhalálozott betegek post mortem vizsgálata során a hypothalamus különböző areáiban talált elváltozások alapján Constantin von Economo báró, bécsi neurológus írta le a betegség összefüggését a hypothalamus elváltozásaival. A hypothalamus különböző részeinek elváltozásai alapján tételezte fel von Economo, hogy a hátsó hypothalamusban ébrenlétet, a praeopticus areában elalvást előidéző régió van.

1935: F. Bremer macskában különböző szinteken átmetszi az agytörzset, és ezzel párhuzamosan vizsgálja az átmetszéstől cranialis agy elektromos aktivitását. (Ezt megelőzően minden kutató csak az átmetszéstől caudalis szint „maradék” aktivitását vizsgálta.) Ezek a vizsgálatok vezettek el másfél évtized múlva a felszálló ébresztő rendszer felfedezéséhez: 1949-ben G. Moruzzi és H. W. Magoun a híd és a középagy határán találta meg azt a területet, amelynek elektromos ingerlése deszinkronizálja az EEG-t, izolált elroncsolása szinkronizációhoz, alvást utánzó állapothoz vezet.

1936: A. L. Loomis, E. N. Harvey és G. Hobart az EEG hullámai alapján osztályozzák az alvás egyes stádiumait.

1957: W. Dement és N. Kleitmann felfedezi, hogy az alvás deszinkronizált szakaszában gyors szemmozgások lépnek fel („REM-alvás”).

1998: T. Sakurai és mtsai, valamint L. de Lecca és mtsai egyidőben és egymástól függetlenül felfedeznek a lateralis hypothalamus neuronjaiban egy peptid-neurotranszmitter családot, amelyet az előbbiek „orexin A és B”-nek, az utóbbiak „hypocretinek”-nek neveznek el (hypothalamicus secretin, a név nem teljesen megalapozott). Rövid időn belül kiderül, hogy ezek a transzmitterek, ill. receptoraik lényeges szerepet játszanak egyrészt az alvás/ébrenlét, másrészt a táplálkozás iránti késztetés szabályozásában, valamint a rendszer hibája vezet a narcolepsia kórképéhez.

2000: C. Peyron és munkatársai kimutatják, hogy emberi narcolepsiában az agyban hiányoznak a hypocretinpeptidek.