Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika

3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika

Magyar Kálmán, Tóthfalusi László

A gyógyszerhatás létrejöttéhez a gyógyszernek el kell jutnia a célszervhez, hogy ott megfelelő koncentrációt érjen el. A farmakológiai hatás időbeni lefutása általában párhuzamos a célszerv gyógyszer-koncentrációjának változásával. Csak kivételesen fordul elő néhány irreverzibilis hatású vegyületnél, hogy a hatás akkor is fennmarad, amikor a gyógyszer koncentrációja akár nullára csökken a célszervben. Ilyenkor a molekula találkozása a receptorával olyan irreverzibilis változást hoz létre, amely a molekula eltávozása után is megmarad („hit and run” effektus). Ez a fejezet a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának, kötődésének és kiürülésének törvényszerűségeivel foglalkozik.

A gyógyszerek felszívódása

A gyógyszerek általában nem az alkalmazás helyén fejtik ki hatásukat. Ahhoz, hogy eljussanak a célszervhez, először be kell jutniuk a véráramba. A gyógyszermolekulák azonban nem is az érrendszeren belül hatnak. El kell hagyniuk az érpályát ahhoz, hogy a sejtközötti (extracelluláris) vagy a sejten belüli (intracelluláris) térbe, vagyis a hatás helyére jussanak. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát felszívódásnak, a vérből a hatás helyére (szövetekbe) való transzportot eloszlásnak nevezzük. A felszívódás és az eloszlás során a gyógyszermolekuláknak biológiai barriereken, membránokon kell átjutni.

A biológiai membránok felépítése, tulajdonságai

A biológiai membrán mozaik felépítésű, bimolekuláris lipoid rétegből áll, amely nem tekinthető merev struktúrának, inkább folyadék konzisztenciájú (3.1. ábra). A lipoidrétegben a membránt átérő fehérjék (gliko- és lipoprotein-elemek) is megtalálhatók, amelyek a membrán mindkét oldalán poláros csoportokat is tartalmaznak. A membrán gyors strukturális átrendeződésre képes. A fehérjeelemek mintegy úsznak a membránban, és geometriai struktúrájukat úgy változtathatják, hogy akár pórusok vagy csatornák alakulnak ki köztük vagy bennük. A pórusokon keresztül a vízoldékony kis molekulák, a csatornákon át a nagyobb molekulatömegű vízoldékony anyagok és ionok is bejuthatnak a sejt belsejébe. A membránok, túlnyomóan lipoid összetételüknél fogva, a lipoidoldékony molekulák számára nem jelentenek akadályt. A sejtmembrán a barrier funkción túl mintegy vázat képez ahhoz, hogy rajta vagy benne receptormolekulák és enzimek helyezkedjenek el.

3.1. ábra. A sejtmembrán mozaikmodellje (Sci. Am. 253:104, 1985)

A gyógyszermolekulák fizikokémiai tulajdonságai és a pH hatása a felszívódásra

A gyógyszerek átjutását a membránokon – a membránok túlnyomóan lipoid felépítéséből adódóan – a lipoid-víz közötti megoszlásuk határozza meg. Ennek jellemzője a megoszlási hányados, ami azt mutatja, hogy egy vegyület milyen arányban oszlik meg a két fázis között, ahol az organikus fázis a membránt, a vizes puffer (pH 7,4) pedig a plazmát reprezentálja. Ha növeljük a molekula polaritását – akár úgy, hogy növeljük ionizációjának a mértékét, akár úgy, hogy karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoportokat viszünk rá – csökkenteni tudjuk a lipoid-víz megoszlási hányadost. Visszaszorítva az ionizációt vagy apoláros csoportokat víve a molekulára (butil-, fenil-) ugyanakkor növelhetjük a vegyület megoszlási hányadosát.

A gyógyszerek általában szerves elektrolitok (zömmel gyenge bázisok), amelyek vizes közegben, a szervezet pH-ján csak részben disszociálnak. Az ionizáció mértéke befolyásolja a gyógyszerek lipoid-víz megoszlási hányadosát és ezzel átjutásukat is a membránokon, hiszen csak a gyógyszerek lipoidoldékony, nem ionizált frakciója számára szabadon átjárható a membrán. Hogy egy adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált, illetve nem ionizált, azt a vegyület disszociációs konstansa (Kd) és annak a közegnek a pH-ja határozza meg, amelyben a gyógyszer oldva van. A pH és a Kd összefüggését savanyú és bázikus vegyületek esetén a Henderson–Hasselbalch-féle egyenletek mutatják.

p K d pH = C nem   ionizált C ionizált    ( szerves   sav ) (3.1)

p K d pH = C ionizált C nem   ionizált    ( szerves   bázis ) (3.2)

ahol:

pKd = a disszociációs konstans negatív logaritmusa (–lgKd),

[C]= koncentráció.

Ha egy vegyület esetében a pKd = 7,4, akkor az egyenlet alapján a szervezet 7,4-es pH-ján a molekulák fele disszociált, fele pedig disszociálatlan állapotban van. Ilyenkor ugyanis az egyenlet bal oldalának értéke 0, a tört értéke pedig 1 és [lg(1) = 0].

A gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei

Az intravénás beadás kivételével minden más beadási módban a gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről a szisztémás keringésbe jusson. A gyógyszernek biológiailag csak az a része hasznosul, amelyik bejut a keringésbe. Ehhez a molekuláknak biológiai membránokon, barriereken kell átjutni.

A gyógyszermolekulák transzportjában a következő folyamatok vesznek részt:

Passzív diffúzió.

Filtráció.

Tömeges szállítás („bulk flow”).

Aktív transzport.

Endocitózis.

Passzív diffúzió

A gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és egyben legfontosabb útja a passzív diffúzió. Azok a gyógyszermolekulák, amelyekben az elektronok eloszlása egyenletes, vagyis a pozitív és a negatív töltésű részecskék nincsenek szeparálva (apoláros anyagok), jól oldódnak a membránlipoidokban, ezért a koncentrációgradiens irányába szinte akadálytalanul vándorolnak át a membránokon. A passzív diffúzió intenzitását elsősorban a molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosa jellemzi, sokkal inkább, mint a lipoidoldékonyságuk egyedül. Erre példa a jó lipoidoldékonyságú barbitál, ami a szervezet pH-ján szinte teljesen ionizálatlan, mégsem jut be gyorsan a központi idegrendszerbe, mivel a lipoid-víz megoszlási hányadosa kicsi.

A passzív diffúzió során a gyógyszer lipoidoldékony része addig kumulálódik a membránlipoidokban, amíg az extracelluláris tér és a membrán közötti megoszlás eléri a megoszlási hányados értékét. Eközben a membrán és az intracelluláris tér között is elkezdődik az egyensúlyi helyzet kialakulása. A folyamat addig tart, amíg a membrán két oldalán az ionizálatlan molekulák száma nem lesz egyenlő. A folyamat mozgatóereje a koncentrációgradiens, és nem igényel energiabefektetést. A passzív diffúzió szabályait a Fick-törvény írja le, amelynek alapján a sebesség arányos (~):

v ~ D × A × K/L(3.3)

ahol:

v= a transzport sebessége (mol/idő),

D= a diffúziós koefficiens,

L= a membrán vastagsága,

A= a membrán területe,

K= a megoszlási hányados

A folyamat meghatározó tényezője elsősorban a megoszlási hányados. Sokkal fontosabb, mint a diffúziós koefficiens, ami a molekulák lipoidállományon belüli mobilitását jellemzi. Az utóbbi a molekulatömeg négyzetgyökével arányos, így a 200–1000 molekulatömegű gyógyszerek között csak kisfokú eltérést eredményez.

Filtráció

A molekulák filtrációját részben a membrán két oldalán lévő nyomáskülönbség, részben a filtrálandó molekulák mérete, valamint a membrán pórusnagysága határozza meg, amelyen a molekuláknak át kell férniük. A nyomáskülönbség, vagyis a filtrációs nyomás a vérnyomásból ered. A membránpórusok átmérője kisebb mint 0,4 nm, ezen legfeljebb a százas molekulatömegnél kisebb, vízoldékony molekulák (karbamid) képesek átjutni. A membránpórusok pozitív vagy negatív töltéssel rendelkeznek. A filtrálandó molekula azonos töltés esetén rosszabbul vagy egyáltalán nem, ellentétes töltésnél könnyebben átjut a pórusokon. Az ionok hidrációja megnöveli funkcionális átmérőjüket, és így csökkenti filtrációjuk sebességét. Az ozmolaritás fenntartása érdekében a molekulák vízzel együtt transzportálódnak.

A gyógyszerek vérárammal való tömeges szállítása

A gyógyszerek vérárammal való szállítását a molekulák fizikai, kémiai sajátságai (így méretük, lipoidoldékonyságuk) szinte egyáltalán nem befolyásolják. A vérkeringés másodpercek alatt a test legtávolabbi pontjára is eljuttatja a benne oldott anyagokat. Azok átjutása a kapilláris falán összehasonlíthatatlanul gyorsabb, mint a penetráció bármilyen formája más membránok esetében. Az átjutás ilyenkor a kapillárisendothelben lévő intercelluláris csatornákon keresztül történik, hajtóereje a vérnyomás. A csatornák átmérője a gyógyszerek molekulatömegének nagyságrendjében (200 és 1000 között) nem jelent ellenállást. Egyetlen kivétel a központi idegrendszer, ahol a kapilláris endothelsejtjei hézagmentesen illeszkednek egymáshoz. Mindezek alapján a tömeges szállítás („bulk flow”) teljesítőképessége egyedül a keringés, illetve a perctérfogat függvénye.

Aktív transzport

A vegyületek koncentrációgradiens ellenében („uphill”) való energiaigényes szállítását nevezzük aktív transzportnak. Az aktív transzport egyfelől az endogén anyagok szállítására épült ki (cukrok, aminosavak, nukleinsav-prekurzorok), és korábbi ismereteink szerint szerepe elhanyagolható volt a gyógyszerek – a szervezet számára idegen anyagok – szállításában. A transzport nélkülözhetetlen eleme egy hordozó (karrier vagy pumpa), amely a membrán alkotórésze. A karrier fehérje szelektíven megköti a szállítandó molekulákat. A szelektív kötődésen, valamint az energiaigényes működésen túl a transzport jellemzője még, hogy telíthető folyamat és működési intenzitása hőmérsékletfüggő.

Az aktív transzport általánosan elterjedt mechanizmus az élő szervezetben, de csak az utóbbi évek kutatásai hívták fel a figyelmet arra, hogy a gyógyszerek szervezetbeni sorsában is alapvető szerepet játszik. Mai elképzelés szerint a gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszer-metabolizáló enzimekhez – a szervezet azon védekezőrendszerének részei, amelyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak. A gyógyszertranszporter molekulák sokfélék, elnevezésük nehezen áttekinthető. Leegyszerűsítve négy transzportercsaládot különböztetünk meg:

Organikus kation transzporterek (OCT).

Organikus anion transzporterek (OAT, OATP).

„Multidrug resistance protein” (MDR).

„Multi resistance associated protein” (MRP).

A két utóbbi transzportercsaládot a rákkemoterápia során fedezték fel, amikor azt találták, hogy a rákos sejtek gyorsan rezisztenssé válnak a kemoterápiás kezelésre. Ennek egyik oka, hogy az MDR1-nek nevezett transzporter (régi nevén P-glukoprotein) a rákos sejtekben fokozott mértékben szintetizálódik a kezelés során, és kipumpálja a sejtekből a citosztatikumot. A transzport hajtóereje az ATP direkt hidrolízise.

Mind az MDR, mind az MRP transzporterek az úgynevezett ABC (ATP Binding Casette) pumpák nagycsaládjához tartoznak. Az energiát mindkét esetben ATP szolgáltatja. Ezzel ellentétben az organikus anion és kation transzporterek energiaforrása a sejtmembrán két oldala között fennálló elektrokémiai potenciálkülönbség.

Funkció szempontjából bemenő (influx) és kimenő (efflux) pumpákat különböztetünk meg. Az OATP inkább influx, az MDR és az MRP inkább efflux jellegű transzporterek. Egy adott sejtben általában mind az influx, mind az efflux transzporter egyszerre előfordulhat, gyakran a sejt más-más oldalán. A transzporterek közötti munkamegosztást jól példázza a májsejt, amelybe a vérből irányuló aktív transzport meggyorsítja a gyógyszermolekulák bejutását és ezzel metabolizmusukat. Az így keletkező metabolitok közül a konjugátumok túlságosan polárosak ahhoz, hogy passzív diffúzióval elhagyják a májsejtet. A májsejtben azonban MRP családba tartozó transzporterek is találhatók, amelyeknek kiváló szubsztrátjai a glukuronid- és glutationszármazékok, amelyeket az epébe szekretálnak.

Egyes szervek sejtjeiben a transzport egyirányú. Az MDR1 többek között a vékonybél hámsejtjeiben, a vér–agy gát kapillárisainak endothelsejtjeiben, valamint a placentában expresszálódik. Funkciója, hogy kipumpálja a belépő lipofil vegyületeket azonmód, amint azok a felszívódás során a sejtbe lépnek. Így biztosítja e szövetek biológiai barrier funkcióját.

Endocitózis

Endocitózis alatt azt a folyamatot értjük, amikor a sejt plazmamembránja körülfogja, bekebelezi a különböző részecskéket. Két fajtája van. A sejt felszínére adszorbeált részecskéket (baktériumok, vírusok, gyógyszerkristály) a sejt fagocitózissal, az oldatban lévő molekulákat pinocitózissal veszi fel. A sejtbe jutott, membrándarabból képzett hólyagból a lizoszómák emésztőenzimei hatására a bekebelezett partikulum, így a gyógyszer is kiszabadul. A sejtek endocitózisképességét ma felhasználják arra, hogy liposzómákba zárt vagy monoklonális antitestekhez kapcsolt, elsősorban daganatgátló vegyületeket juttassanak be így a sejtekbe. Ilyenkor a gyógyszer mintegy konténerbe zárva szelektíven felhalmozódhat a daganatban, ahonnan felszabadul, ennek révén terápiás hatása kevesebb mellékhatással érvényesülhet.

Gyógyszerek transzportja

A gyógyszerek sejtmembránokon keresztül passzív diffúzióval vagy aktív transzport segítségével jutnak át.

A passzív diffúzió sebessége a gyógyszermolekula fizikai-kémiai paramétereitől függ.

Az aktív transzportot számos, de még nem eléggé ismert gyógyszertranszporter molekula végzi. A gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszermetabolizáló enzimekhez – a szervezet azon védekezőrendszerének részei, melyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak.

Az aktív transzportnak jelentős szerepe van a rák-kemoterápia során kialakuló rezisztenciában, a központi idegrendszer védelmében (vér-agy gát) és általában a gyógyszer-eliminációban.

A legismertebb transzporter az MDR1, amelyet régebben P-gp-nek is neveztek.

A transzporterek nem csak az eliminációt, az abszorpciót is befolyásolják. Így a bélhámsejtekben található MDR1 transzporter visszapumpálhatja a vegyületet a bél lumenébe, ami lipofil vegyületek esetén oka lehet a rossz felszívódásnak.

A gyógyszerek felszívódása különböző helyekről

A gyógyszerek felszívódása a szájüregből

A gyógyszerek adagolására leggyakrabban szájon át, per os kerül sor (3.1. táblázat). A szájüreget bő vérellátása és vékony epitheliuma viszonylag kis felülete ellenére is alkalmassá teszi gyógyszerek felszívódására. A szájüreg pH-ja közel neutrális (pH 6), ahol az enyhén bázikus elektrolitok jelentős hányada disszociálatlan, így ezek lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak a szájüregből. Egy adott vegyület felszívódását elsősorban disszociációs konstansa határozza meg. Így a nikotin, ami gyenge bázis (pKd = 8,5), négyszer gyorsabban szívódik fel a szájüregből, mint a gyomor-bél traktusból, ahol a pH 1,0–5,0 között van, amikor a nikotin zöme ionizált. A szájüreg pH-ján ugyanis a Henderson–Hasselbalch-egyenlet szerint a nikotin fele ionizálatlan, vagyis jól penetrál a membránon keresztül. A pöfékelő dohányos nikotinadagja ennélfogva a szájüregből is jól biztosított.

1.8. táblázat - 3.1. táblázat A gyógyszerbejuttatás lehetőségei

Alkalmazás helye

Alkalmazás módja

Legalkalmasabb gyógyszerformák

az emésztőrendszer nyálkahártyái

per os

tabletta, oldat, keverék, kapszula

perlingualis

tabletta

sublingualis

tabletta

rectalis

kúp, csőre

egyéb nyálkahártyák

orr

spray, cseppek, szippantópor

hörgők, tüdő

spray, aerosol, gáz, illékony folyadék

kötőhártya

oldat, cseppek

hüvely

kúp, golyó

húgycső

pálca, oldat

bőr

felület

kenőcs, paszta, rázókeverék

injekció (parenteralis)

intracutan

alkalmas összetételű steril oldat

subcutan

intramuscularis

intraarterialis

intravénás

intrathecalis

intraperitonealis

intrapleuralis

intraarticularis

csontvelő

intracardialis

implantáció

subcutan

implantációs tabletta

mikrokristályok


A szilárd gyógyszerformák általában rövid ideig tartózkodnak a szájüregben ahhoz hogy felszívódjanak, de ha a tablettát a nyelv alatt (sublingualisan) nyelés nélkül szopogatják, a felszívódás teljessé tehető. Ez történik a nitroglycerin esetében (coronariatágító).

A szájüregből felszívódó gyógyszer azonnal a szisztémás keringésbe jut, nem úgy, mintha a bélből szívódna fel, amikor a portalis vénán keresztül először a májba kerül, ahol jelentős hányada metabolizálódhat, mielőtt még eljuthatna a szisztémás keringésbe, illetve a hatás helyére. Az utóbbi folyamatot nevezzük „first pass” metabolizmusnak. A nitroglicerintablettát azért előnyös sublingualisan alkalmazni, mert – a gyors hatás biztosításán túl – elkerüljük a hatóanyag májban történő intenzív lebomlását.

A gyógyszerek fizikai-kémia tulajdonságai és felszívódásuk, eloszlásuk közötti kapcsolat megismerésének jelentősége az utóbbi években felértékelődött. A kombinatorikus kémia, valamint a nagy áteresztőképességű szűrővizsgálatok a hatékony molekulák sokaságát eredményezik. A hatás azonban még nem minden. Ma is igaz, hogy tízezer molekulából legfeljebb egy-kettő jut el a klinikai kipróbálásig. Mivel a vizsgálatok pénzbe kerülnek, nem mindegy, hogy a vegyületet mikor – a kutatás melyik fázisában – nyilvánítják alkalmatlanná.

Terjedőben vannak az úgynevezett in silico eljárások, amelyek segítségével a vegyület szerkezeti tulajdonságai alapján farmakokinetikai tulajdonsága megjósolható. Ilyen Lipinski tapasztalati szabálya, miszerint egy vegyülettől kedvezőtlen felszívódási tulajdonságok várhatók, ha a következők közül két feltétel egyidejűleg teljesül:

1.A molekula tömege nagyobb mint 500.

2.Több mint 5 hidrogéndonor szubsztituenst (OH, NH) tartalmaz.

3.Több mint 10 hidrogénakceptort (O, N, S) tartalmaz.

4.Az n-oktanol–víz megoszlási hányadosa nagyobb mint 5.

A gyógyszerek felszívódása a gyomorból

A gyomor nagy felszíne, bő vérellátása jó feltételeket teremt a gyógyszerek felszívódására. A gyomornedv alacsony pH-ja (pH 1–2) miatt azonban a bázikus gyógyszerek (a gyógyszerek zöme bázikus karakterű) ionizálódnak a gyomorban, így csökken a lipoid-víz megoszlási hányadosuk. Emiatt a bázikus vegyületek nem szívódnak fel a gyomorból, ahhoz a béltraktusba kell eljutniuk. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy meddig marad a gyógyszer a gyomorban, ami nem közömbös a bázikus karakterű gyógyszerek hatáskezdete szempontjából.

A gyomor motilitását több tényező befolyásolja (a fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, testhelyzet, pszichés állapot). A gyomor legintenzívebb kontrakciói éppen éhség idején vannak. Csökkenti a motilitást például a jóllakottság, a fekvő helyzet, antikolinerg gyógyszerek jelenléte. Nem utolsósorban azonban fontos a gyomor egyedi anatómiai variációja (például gyomorsüllyedés), ami úgyszintén befolyásolhatja a gyomor folyamatos kiürülését. Nem mindegy tehát, hogy az orvos milyen utasítást ad a gyógyszer bevételére (étkezés előtt vagy után bevenni).

Figyelembe veendő, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint amikor a gyomor telt, ezért a savra érzékeny vagy a gyomor falát izgató gyógyszereket étkezés után ajánlatos bevenni. A savas karakterű gyógyszerek az ismertetett mechanizmusok révén jól felszívódhatnak a gyomorból.

A gyomor az egyetlen szerv, ahol a gyomor lumene (pH 1–2) és a gyomor falát ellátó vérpálya (pH 7,4) közötti biológiai membrán ekkora pH-különbséget határol el egymástól. Ennek az a következménye, hogy a vérből a lipoidoldékony, nem ionizált bázikus molekulák bejutnak a gyomor lumenébe, ahol ionizálódnak, és emiatt számukra visszafelé már átjárhatatlan a membrán. Ez a folyamat addig tart, amíg az ionizálatlan molekulák koncentrációja a membrán mindkét oldalán egyenlő nem lesz. Véghelyzetben a gyomor lumenében a vérét akár 40-szeresen meghaladó gyógyszer-koncentráció jöhet létre a folyamat következtében. Ezt a felhalmozási folyamatot „ion trapping” mechanizmusnak nevezi az angol nyelvű irodalom. Ez a mechanizmus különösen szemléletes a gyógyszerek intravénás beadása után. Ilyenkor – az intravénás beadás ellenére – a gyomorba jutott gyógyszer a belekből úgy szívódik fel, mintha szájon át adtuk volna be.

Az előbbi mechanizmus ellentéteként a savanyú karakterű vegyületek disszociációja visszaszorul a gyomor pH-ján, és ezek az ionizálatlan molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában átjutnak a gyomor falán, és a gyomrot ellátó erekbe kerülnek. Az erekben a pH 7,4, ahol a molekulák ismételten ionizálódnak. Minthogy a vérkeringés miatt az ionizálatlan molekulák egyensúlya a membrán két oldalán sohasem jöhet létre, a folyamat intenzív, és a felszívódás teljes befejezéséig tart.

Felszívódás a belekből

A vékonybelek (duodenum, jejunum, ileum) abszorptív felszínét egyrétegű hengerhám fedi, amelyet erősen megnövelnek a bélbolyhok. A belek vér- és nyirokkeringése kiváló, továbbá a bélrendszer pH-ja (pH 5–6) is alkalmasabb, mint a gyomoré, főleg a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódására. A jejunum felső szakaszán (emberben 1–2 m) – bár az alsóbb részek is alkalmasak lennének a felszívódásra – a gyógyszerfelszívódás általában befejeződik. A belekből történő gyógyszerfelszívódásban szinte valamennyi mechanizmus szerepelhet (passzív diffúzió, aktív transzport, endocitózis), domináns szerepet azonban a passzív diffúzió játszik benne. Így a vegyületek pKd-értéke és a környezeti pH (pH 5) meghatározó a felszívódásban. Példa erre a phenobarbital, ami gyenge sav (pKd = 7,4), ezért felszívódása részben már a gyomorban elkezdődik, de számottevő intenzitással csak a béltraktusban fejeződik be. A beleken történő áthaladás sebessége is (főleg a végletek: székrekedés, hasmenés) befolyásolja a felszívódást. A rövid tranzitidő csökkenti, a hosszabb növeli a felszívódás intenzitását.

A vastagbél felszíne relatíve kisebb, mint a vékonybélé, de még így is alkalmas lenne a gyógyszerek felszívódására, csakhogy azok felszívódása már korábban befejeződik. Heves bélperisztaltika esetén (hasmenés) a vastagbelek is részt vehetnek a felszívódásban.

A vastagbélnél fontosabb szerepe van a felszívódásban a végbélnek. Különösen fontos a rectalis adagolás, ha a beteg nem kooperál az orvossal (gyerek, eszméletlen beteg), vagy ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártya-irritációt okoz (hányinger, hányás). Bár a végbél abszorptív felszíne kicsiny, az innen felszívódó gyógyszerek jelentős része elkerüli a májat, így a „first pass” metabolizmust is, helyette azonnal a szisztémás keringésbe jut. Kerülni kell a végbél nyálkahártyáját izgató gyógyszerek rectalis adagolását. Említésre érdemes, hogy a gyógyszerek már a gyomor-bél traktusban inaktiválódhatnak. Így pl. az oxytocint a proteolitikus enzimek, más gyógyszereket a béltraktus baktériumflórája inaktiválhat.

A gyomor-bél traktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők

A gyógyszerek felszívódását lipoid-víz megoszlási hányadosukon, a vérkeringés intenzitásán, a felszívódási felület nagyságán túl számos más tényező befolyásolja a gyomor-bél traktusban. Közülük – mint írtuk – a gyomor ürülési sebessége az egyik legfontosabb tényező. Az ürülés sebességét fokozó gyógyszerek általában gyorsítják a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódását. Fiziológiai, patológiai és farmakológiai hatások mindkét irányban befolyásolhatják a gyomor ürülését (3.2. táblázat).

1.9. táblázat - 3.2. táblázat A gyomor ürülését befolyásoló tényezők

Faktor

Ürülést gyorsító

Ürülést lassító

fiziológiai

folyadék

szilárd táplálék, zsír, sav

patológiai

duodenumfekély,

gastroenterostomia, pancreatitis

hasi trauma, fájdalom, szülés,

bélelzáródás, diabetes mellitus

farmakológiai

reserpin, kolin-észteráz-bénítók,

kolinerg vegyületek, guanetidin

opioid fájdalomcsillapítók (μ-opioid agonisták)

antikolinerg vegyületek, ganglionbénítók


A belek megfelelő szintű motilitása (főleg a keverő mozgások) előnyösen befolyásolja a felszívódást. Ugyanakkor a hasmenés csökkenti a felszívódás lehetséges időtartamát.

A táplálék jelenléte lassítja a felszívódást. A komplexképző vegyületek felszívódását a fémek, a Ca++ jelenléte lassítja (tetraciklinek).

Az oldott anyagok gyorsabban szívódnak fel, mint a szilárd gyógyszerformák (tabletták). A gyomorsav hatására kicsapódó vegyületek is sokkal lassabban szívódnak fel, mint az oldatok. Több hatóanyagot intestinosolvens bevonattal védenek a gyomorsósav hatásától. Fontos a gyógyszerek szemcsemérete: a nagyobb szemcsék felszívódása rosszabb.

Újabban azt is megértettük, hogy miért van az, hogy számos lipofil vegyület felszívódása rosszabb, mint a struktúra alapján következne (lásd Lipinski-szabályok). Ennek oka, hogy a bélhámsejtekben található MDR1 transzporter visszapumpálja a vegyületet a bél lumenébe. Példa erre a cyclosporin. A transzplantált betegek cyclosporinkoncentrációja attól függ, hogy az MDR1 milyen mértékben expresszált a bélhámsejtekben. A vékonybél aktív transzporterei fontos interakciók forrásai is lehetnek. A grapefruit például olyan természetes aktív vegyületeket tartalmaz, amelyek gátolják az MDR1 működését. Ennek következtében a felszívódott gyógyszermennyiség jelentősen megnőhet. Ezért tilos cyclosporinnal kezelt betegnek egyidejűleg grapefruitot is fogyasztania. A bélhámsejtek metabolizálni is képesek a gyógyszereket. Bennük a metabolizáló enzimek mennyisége a májsejtekkel összehasonlítva ugyan csekély, mégis a gyógyszertranszporter rendszerrel együtt jelentősen befolyásolhatják a farmakológiai hatást.

Felszívódás a tüdőből

A tüdő nagy alveolaris felülete (50–100 m2), vékony membránja (0,2 mm), jó vérellátása (az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átmegy) révén kiváló felszívódási felületül szolgál. Számos vegyület fő alkalmazási helye a tüdő. Gázok, illékony folyadék anesztetikumok, aeroszolok (levegőben szuszpendált folyadékcseppek vagy szilárd anyagok) alkalmazhatók ezen az úton. A tüdőből való felszívódást a vér és a levegő közötti megoszlási hányados jelentősen befolyásolja. A levegőáramlástól függően a tüdő különböző lebenyei különbözőképpen vesznek részt a felszívódásban. A tüdőben a felszívódás a passzív diffúzió szabályai szerint megy végbe, de a szilárd részecskék fagocitózisa is jelentős.

A vegyületek nagy lipid-víz megoszlási hányadosa, valamint kis molekulaátmérője következtében a folyamat nagyon gyors, fő hajtóereje a lipid-víz megoszlási hányados, de alapvető a vér és a levegő közötti partiticiós koefficiens is, ami a vegyület vérben való oldékonyságára utal. Az equilibrium akkor jön létre, ha a vegyület parciális nyomása a vérben és az alveolaris levegőben egyenlő. Ha például az anesztetikum jól oldódik a vérben (nagy a vér-levegő közötti megoszlási hányadosa), hosszabb idő és több anesztetikum kell az egyensúly beálltához. Az eredmény lassú elalvás és lassú ébredés.

Az aeroszolok a részecskék méretétől függően a tracheobronchialis fal mentén kiválnak, vagy a kisebb szemcséjűek (>1 mm) lejutnak az alveolusokba is, ahol a nagyobb felület következtében intenzívebb a felszívódás. A lipoidoldékony szilárd szemcsék endocitózissal vagy a nyirokerek útján, esetleg direkt abszorpcióval jutnak be a tüdőből a keringésbe.

A vízoldékony, töltéssel rendelkező vegyületek a tüdőből csak a membránpórusokon keresztül juthatnak a keringésbe. A transzport sebessége a tömegükkel fordítottan arányos. A lipoidoldékony, nem ionizált, szilárd szemcsék, mint a dinátrium-kromoglikát, direkt vagy karriermediált diffúzióval szívódnak fel a tüdőből.

Felszívódás a bőr felületéről

A bőrt nagy felülete, jó vér- és nyirokérellátása alkalmassá teszi a gyógyszerek felszívódására, bár az elszarusodó laphám elhatároló barriert jelent az idegen anyagokkal szemben. Az elszarusodott sejtek lipoid- és víztartalma kisebb, mint a nyálkahártyáé, ami rontja a bőrön át történő felszívódást. Krémek, kenőcsök általában helyi hatást idéznek elő a bőr felszínén.

A nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák felszívódása mégis jelentős lehet a bőrön át. Ezt fokozni lehet, ha a párolgást megakadályozó anyagokkal fedjük a bőrt (okkluzív tapasz). Ennek hatására akár 40–50%-kal nő a hámréteg víztartalma, a duzzadás pedig a sejtek fellazulásához és a felszívódás esélyének növeléséhez vezet. Ilyenkor például a zsíroldékony kortikoszteroidok felszívódása a kontrollnak akár 100-szorosára nőhet. A verejték- és a faggyúmirigyek, valamint a szőrtüszők környékén a vízoldékony molekulák felszívódhatnak, ezeket a nyirokrendszer szállítja el. A bőrfelület mégis főleg a lipidoldékony molekulák számára átjárható. A bőrfelszívódást az utóbbi időben egyre többször veszik igénybe és teszik terápiás értékűvé a gyakorlatban, a bőrre felhelyezhető tapaszok formájában (például fentanyl, nitroglycerin). Előnye, hogy kényelmes, a felszívódás jól szabályozható, túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani, és nem kollaboráló betegen is alkalmazható.

A technológiai lehetőségek igen sokrétűek. A gyógyszert abszorbenshez, gyantához lehet kötni, és akár egy hétre elégséges, konstans gyógyszerszint is elérhető a programozott kioldódású készítményekkel. Tapasz alkalmazásával elkerülhető a frakcionált gyógyszeradagolás esetében tapasztalt fluktuáló vérkoncentráció. A témakörnek kiterjedt irodalma van.

A bőrön keresztül juttathatunk be liposzómához kötött gyógyszereket. A tapasszal szemben a liposzómához kötött gyógyszer gyorsan bejut a bőrbe, és ott képződik belőle raktár. A további felszívódás mértéke, vagyis a biológiai hozzáférhetőség főleg a liposzóma méretétől, de más tulajdonságaitól is függ (például koleszterin jelenléte). Túladagolás esetén ilyenkor nem lehet megszüntetni a gyógyszer további invázióját.

A gyógyszerek parenteralis felszívódása

Mindkét adagolási mód gyors felszívódást biztosít, de a kettő közül az im. gyorsabb. A felszívódást jelentősen befolyásolja a vérellátás, a kötőszövet denzitása. Érszűkítő vagy -tágító gyógyszerek együttes adása jelentősen befolyásolja a folyamat sebességét. Főleg a helyi érzéstelenítőket adják együtt érszűkítőkkel, felszívódásuk lassítására. A hialuronidázkezelés csökkenti a szöveti rezisztenciát és növeli az im. felszívódást. Az adagolt gyógyszer fizikokémiai tulajdonságai jelentősen befolyásolják a felszívódást. Fontos a lipoid-víz megoszlási hányados, a viszkozitás, a pH, a koncentráció, a volumen, az oldószer stb. Ismeretesek olyan subcutan és intramuscularis készítmények, amelyek depót képeznek a beadás helyén, és napokig vagy hetekig terápiás vérszintet biztosítanak. Ilyenek: vizes gyógyszerszuszpenziók (szteroidok), olajos oldatok, bőr alá implantálható komprimátumok. Ennek az adagolási formának a gyors és biztonságos felszívódás az előnye, de hátrányai is vannak. Az injekció fájdalmas lehet, befertőződhet, lokális szöveti izgalmat válthat ki (főleg a koncentrált oldatok). Az erősen bázikus injekciók akár szövetelhalást is okozhatnak. Nem ritka olajgranuloma kifejlődése.

A parenteralis adagolás gyakori formája az intravénás (iv.) beadási mód, amikor nem beszélhetünk felszívódásról, hiszen felszívódás alatt a gyógyszernek az alkalmazás helyéről a vérbe jutását értjük. Ekkor pedig a gyógyszert egyenesen a vérbe juttatjuk. Az intravénás beadás azonnali gyógyszerhatást eredményez. Olyankor alkalmazzuk, ha gyors hatást kívánunk elérni, vagy a gyógyszer bizonytalanul szívódik fel, esetleg erősen szövetizgató, vagy akár gyorsan metabolizálódik per os adagolás után. Az intravénás adagolás fő veszélye a túladagolás, hiszen ilyenkor nincsen mód a gyógyszer egyszerű eltávolítására a szervezetből. Általános szabály, hogy az intravénás injekciót lassan kell adni. Rosszullét esetén azonnal meg kell szakítani a további beadást. Fel nem oldott gyógyszerszemcsék emboliát is okozhatnak. A fertőzés veszélye is fennáll. A sterilitás szabályainak be nem tartása vezethet az öninjekciózó kábítószeresek HIV-fertőzéséhez.

A gyógyszerek felszívódása

Rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek (erős savak, bázisok) alig vagy egyáltalán nem szívódnak fel a gyomor–bél traktusból.

Néhány gyógyszer (levodopa) karriertranszport segítségével szívódik fel.

A felszívódást befolyásoló tényezők:

– a gyomor–bél traktus motilitása

– a gyomor–bél traktus pH-ja

– a gyógyszer kristálymérete

– fizikai-kémiai interakció a gyomortartalommal (Ca++ és tetracyclin interakció)

Biológiai hozzáférhetőség

– a beadott gyógyszernek az a frakciója, mely változatlanul bekerül a szisztémás keringésbe; rossz felszívódás, intenzív first pass metabolizmus csökkenti a biológiai hasznosulást

Bioekvivalencia

– a főbb farmakokinetikai paraméterek (AUC, Cmax, tmax) összehasonlítása alapján két azonos hatású gyógyszerforma között nem tapasztalható szignifikáns eltérés

A gyógyszerek eloszlása

Eloszlás alatt azt a folyamatot értjük, amikor a gyógyszer a szisztémás vérkeringésből a szövetekbe jut. A folyamatot több tényező befolyásolhatja:

A kapillárisok permeabilitása.

A szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége.

A gyógyszerek plazma- és szövetfehérjéhez kötődése.

A lokális pH eltérései.

A transzportmechanizmusok fajtái.

A különböző szöveti membránok permeabilitási tulajdonságai.

A gyógyszermolekuláknak a kapillárisokból a sejt közötti térbe jutása gyorsabb folyamat, mint a molekulák diffúziója a biológiai membránokon keresztül. A kapillárisok belső fala, endothelje (kivéve a központi idegrendszer endotheljét) laza felépítésű. Hézagain a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák méretük szerint és nem lipoidoldékonyságuk folytán a vérnyomás erejével az interstitialis térbe filtrálódnak. Különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége, fenesztrációja nagy. A vérkeringés sebessége révén a szívhez közeli és távoli szervek szinte egyszerre kapják meg – a vérellátástól függően – a vérből a gyógyszerkínálatot. Hogy a szervek menynyit vesznek fel ebből a kínálatból, a szövetek permeabilitási, kötési és egyéb konstitucionális tulajdonságaitól függ.

Leegyszerűsítve, a gyógyszerek a szervezet vízterében oszlanak el (kompartment), amely a testsúly mintegy 60%-a, vagyis 70 kg-os emberre számítva kb. 42 liter (3.2. ábra). Jelentős a nemi eltérés; nőkben a folyadéktér kisebb, mint férfiakban. A 42 literen belül 5 litert képvisel a vér, 10 litert az interstitialis és 20 litert az intracelluláris tér. A maradék a zsírszövetre jut (5 l), amelynek a térfogata nagyon változó. Beszélünk még transzcelluláris térről is, ami a cerebrospinalis, a peritonealis, a pleuralis és a synovialis folyadékot, valamint a szem csarnokvizét és az emésztőnedveket foglalja magába, és annak fogható fel a foetus is.

3.2. ábra. A szervezet kompartmentjei literben (l), 70 kg-os emberre számítva

A gyógyszerek szelektív akkumulációja a szervezetben

A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szervekben szelektív felhalmozódásuk tapasztalható. Ezt demonstrálják az állatokból készült egésztest-autoradiogramok radioaktív gyógyszerekkel végzett előkezelés után (3.3. ábra). A szelektív felhalmozódás részben a szervek szövettani, kémiai felépítésétől, részben a vérellátásától függ (3.3. táblázat).

3.3. ábra. 14C-jelzett No-Spa eloszlása egérben egy perccel a vegyület iv. beadása után (egésztest-autoradiogram)

1.10. táblázat - 3.3. táblázat A szövetek vérellátá a felnőttben

Sz ö vet

A sz í v perc-t é rfogat á nak %-a

V é r á raml á s (l/perc)

A sz ö vet s ú lya a tests ú ly %- á ban

Perf ú zi ó s ar á ny (ml/perc/100 g sz ö vet)

vese

20

1,23

0,5

350

agy

12

0,75

2,0

55

tüdő

100

5,40

1,5

400

máj

24

1,55

2,8

85

szív

4

0,25

0,5

84

izom

25

0,80

40,0

5

bőr

6

0,40

10,0

5

zsírszövet

10

0,25

19,0

5


A vese a keringésből a perctérfogat 20–25%-át kapja. A nagy gyógyszerkínálat folytán sokszor észlelünk felhalmozódást a vesében, ami a gyógyszerek kiválasztásában is fő szerepet játszik.

A szív jobb kamrájából az összes vér átáramlik a tüdőn, ezért a tüdő gyógyszerkínálata a legbőségesebb. A felülete is alkalmas a gyógyszerek megkötésére. Főleg a bázikus karakterű vegyületek akkumulációja tapasztalható a tüdőben. Az amphetamin például a vér koncentrációjának akár a 200-szorosát is elérheti ebben a szervben.

A lipoidoldékony bázikus molekulák felhalmozódása olyan mértékű lehet a tüdőben, hogy felvételükben karrier mediált transzport valószínűsíthető.

A zsírszövetben a nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák halmozódnak fel. Az intravénás altató thiopentalnak akár 70%-a a zsírszövetben akkumulálódik 2–3 órával a beadás után. Ha egy adott gyógyszer esetében a hatáshoz a célszervben magas gyógyszerszintre van szükség, a zsírszövetben történő gyors raktározódás hamar a hatás megszűnéséhez vezet (redisztribúció). Nagyon hatékony gyógyszereknél a zsírszövet raktárként viselkedik, ahonnan hosszú ideig hatékony gyógyszermennyiség áramolhat a célszervhez. Éhezés csökkenti a zsírszövet mennyiségét, és mobilizálhatja az ott tartósan raktározott anyagokat (DDT).

Néhány gyógyszer nagy affinitással kötődik a retina pigmentjéhez, a melaninhoz. Különösen a fenotiazinszármazékok és az antimaláriás chloroquin affinitása nagy. Ezeknek a túladagolása veszélyes látási zavarokat okozhat.

A csontszövet viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerek kötődése szempontjából, de pl. a Ca++-nal komplexet képző tetraciklinek lerakódhatnak a növekvő csontokban, és gyermekekben csontképződési zavarokat idézhetnek elő. A nehézfémek, mint az ólom, a stroncium, a kadmium sói szintén lerakódhatnak a csontokban.

Biológiai barrierek a szervezetben

A vízoldékony vegyületek bejutása sokkal rosszabb a központi idegrendszerbe, mint más szövetekbe. Ennek az a szövettani alapja, hogy a központi idegrendszert ellátó kapillárisok endothelje tömöttebb, mint más kapillárisoké. Az endothelnek ezt a visszatartó funkcióját vér–agy gátnak (blood-brain barrier) nevezzük. A zárt endothel miatt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a sejtek közötti pórusokon, hanem lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján az endothelsejt membránján kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak a központi idegrendszer sejtjeibe. Gyulladás vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a kapillárisendothel barrierfunkciója, és olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyeket egyébként a vér–agy gát visszatart. Néha ilyenkor derül ki egy-egy gyógyszer neurotoxicitása (penicillin, ampicillin). Gyakorlati jelentőségű annak ismerete is, hogy a magzatban vagy az újszülöttben a vér–agy gát még nem teljesen funkcionál, ezért olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnőttkorban már nem penetrálódnak.

Megfigyelték, hogy nemcsak hidrofil, hanem számos lipofil vegyület sem képes bejutni a központi idegrendszerbe. Ennek oka, hogy a már ismertetett MDR1 transzporter meggátolja a gyógyszer átjutását az endothelsejteken. Az MDR1 pumpa ezen funkciójának gátlása terápiás lehetőség lehet egyes HIV-ellenes vagy rákkemoterápiás gyógyszerek esetén, ahol a kezelés kudarcát okozhatja, hogy a gyógyszer nem jut be az agyba, illetve más célszervbe.

A központi idegrendszeren kívül a placenta is rendelkezik barrierfunkcióval. A placenta fejlődéstanilag részben anyai, részben magzati eredetű, és vérellátásában is mindkét szervezet keringése részt vesz. Az anyai és a magzati ereket komplex biológiai membrán választja el egymástól, amelynek szelektív funkcióját placentabarriernek nevezzük. A placentabarrier funkciója nem abszolút. A lipoidoldékony molekulák jól penetrálnak a barrieren keresztül lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában, ugyanakkor a gát a lipofób molekulákat megakadályozza abban, hogy a magzatba jussanak. Az állatkísérleti eredmények arra utalnak, hogy az MDR1 pumpa a placentában is védő szerepet játszik a lipofil vegyületekkel szemben. Egyes gyógyszereket, mint a digoxin vagy a paclitaxel, nem enged bejutni a magzatba. A gyógyszerek molekulatömege is befolyásolja a placentapenetrációt, különösen a kis lipoidoldékonyságú vegyületek esetében. A 600 alatti molekulatömegű vegyületek jól, a 600–1000 közöttiek gyengén, az 1000-es molekulatömegnél nagyobbak nem jutnak be a magzati keringésbe. A penetráció a koncentrációgradiens irányában megy végbe. Minél nagyobb az anyai gyógyszerdózis, annál nagyobb a magzati koncentráció.

A placenta az anyai perctérfogat 10%-át kapja, ami 500 ml vér/perc, így jelentős a magzat gyógyszerkínálata. A magzatban tehát nagy gyógyszer-koncentráció alakulhat ki, ugyanakkor a magzati máj még nem rendelkezik jelentős metabolizáló, inaktiváló képességgel. Az anyára veszélytelen gyógyszermennyiségek ennélfogva könnyen lehetnek toxikusak a magzatra.

Miközben a kiürülés következtében csökken az anya szervezetében a gyógyszer-koncentráció, a magzatba került vegyület visszajut az anyába. Főleg a lipofób gyógyszerek ürülnek gyorsan, a zsíroldékonyak tartósan a magzatban maradnak, annál is inkább, mivel a metabolizmus nem vagy csak lassan alakítja át azokat polárosabb karakterű vegyületekké. Emiatt okoznak egyes lipoidoldékony vegyületek magzati károsodást (thalidomid).

Az alkohol jól penetrál az anya szervezetéből a magzatba. A dohányzó anya vérének nagy karboxihemoglobin-koncentrációja a magzatban is rontja a szövetek oxigenizációját. Ezek hátráltatják a magzat fejlődését, koraszülést okozhatnak.

Férfiakban a herének is van bizonyos védelmi lehetősége a gyógyszerekkel szemben. Ezt a védelmi gátat here–vér gátnak nevezik, védi a gyógyszerektől a reproduktív hímivarsejteket. A védelem szelektivitása és kapacitása hasonló a placentabarrieréhez. Itt is szerepet játszhat az MDR1 pumpa, amely a már bejutott xenobiotikumokat kiüríti.

A gyógyszerek fehérjekötődése

A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz. Ezek közül legtömegesebb, ennélfogva a kötődés szempontjából legjelentősebb az albumin, de a globulinok, a transzferrin, a cöruloplazmin, a glikoproteinek, az alfa- és béta-lipoproteinek is szerepet játszanak a kötődésben. A kötődés befolyásolja a gyógyszer eloszlását, kiürülését, metabolizmusát, hiszen a makromolekulákhoz kapcsolódó vegyület nem tudja elhagyni a vérpályát, nem jut el a hatás és a metabolizmus helyére.

A kötött molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a szabad molekulák között dinamikus egyensúly áll fenn a tömeghatás törvénye szerint:

szabad gyógyszer + fehérje = fehérje–gyógyszer komplex

A kötődési kapacitás telíthető, ennélfogva egy erősen kötődő gyógyszer kis koncentrációban nem hatékony, hiszen szinte teljes mennyisége fehérjéhez kapcsolódik. Ha növeljük a dózist, a telítési szint elérése után ugrásszerűen megnövekszik a hatás. Annak ellenére, hogy a kötött molekulák hatástalanok, a kötődés nem akadályozza meg a gyógyszerhatást, mert a szabad molekulák kijutnak a keringésből, az egyensúlyra törekvés pedig a kötött frakcióból újra pótolja a szabad frakciót. Ennélfogva a szérumkötődés mintegy raktárt képez, és elnyújtja a gyógyszerhatást. A gyógyszerek és a makromolekulák kötődése lehet ionos jellegű, de fontos szerepe van a hidrogénhidak, a van der Waals-erők és hidrofób kapcsolatok létrejöttének is. Egy albuminmolekula két savanyú karakterű gyógyszermolekula megkötésére képes, de ennél több bázikus jellegű molekulát tud megkötni, igaz kisebb kötési erősséggel. A kötési helyek nem teljesen specifikusak, ennélfogva két vagy több gyógyszer együttes adása esetén számolni lehet a kompetícióval, aminek gyakorlati jelentősége van. Ha például phenylbutazont adunk előzetes szulfonamidkezelés után, az tapasztalható, hogy az előbbi leszorítja a szulfonamidot a kötődés helyéről, és megnöveli a szabad szulfonamid-molekulák koncentrációját. A leszorítás következménye lehet adott esetben a hatás, a toxicitás, esetleg a kiürülés vagy a metabolizmus fokozódása. A szérumkötődés tehát a gyógyszer-interakció létrejöttének is egyik alapját képezi, ezért a szérumfehérjék koncentrációjában kialakuló eltérések (hypo- vagy hyperalbuminaemia) jelentősen befolyásolják a gyógyszerhatást.

A leszorításon alapuló interakció látszólag logikus teória, azonban egyes nézetek szerint szerepe in vivo csak ritkán érvényesül. Ennek részben az az oka, hogy – még az extrém módon kötődő gyógyszerek esetében is – a beadott mennyiség legfeljebb harmada (30%) kötődik a plazmafehérjékhez. Még nagymértékű kompetíció esetén is a leszorított mennyiség nem több a kötött rész 10%-ánál (a beadott mennyiség 3, maximum 5%-a). Így a szabad gyógyszer-koncentráció növekedése legfeljebb 3–5%-os lehet, ami felhígul a teljes eloszlási térfogatban, vagyis a gyógyszerhatás szempontjából lényegtelen a szabad koncentráció változása a hatás helyén. Közrejátszik az is, hogy a szabad gyógyszer-koncentráció növekedésével, változatlan clearance mellett is, növekszik a kiürülő gyógyszer mennyisége. A tapasztalatok mégis azt mutatják, hogy a nagyon hatékony és erősen kötődő gyógyszereknél (warfarin) számolni kell a gyakorlatban is a szérumkötődésen alapuló interakcióval.

A fehérjekötődésen túl a molekulák (különösen a lipoidoldékonyak) mintegy beleoldódhatnak a vér lipoproteinjeibe. Ez a kapcsolat is megakadályozza a gyógyszerek

Gyógyszerek eloszlása

Fő eloszlási térfogatok (a testsúly százalékában):

– plazma (5%)

– interstitialis tér (16%)

– intracelluláris tér (35%)

– transzcelluláris tér (2%)

– zsírszövet (20%)

Látszólagos eloszlási térfogat (Vd):

– az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja megegyezne a mérési időpontban tapasztalt plazmakoncentrációval (dózis/plazmakoncentráció)

– rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek a plazmában és az interstitialis folyadéktérben oszlanak el; nem jutnak be az agyba

– lipoidoldékony gyógyszerek eljutnak minden kompartmentbe, miközben felgyülemlenek a zsírszövetben

– azon gyógyszerek esetében, melyek felgyülemlenek a véren kívüli kompartmentekben, a Vd nagyobb lehet a teljes eloszlási térfogatnál

Gyógyszer-metabolizmus

A gyógyszerek a szervezet számára idegen anyagok, amelyeket a szervezet nem épít be szerkezeti elemeibe és nem használ fel energiaforrásként. Testidegen jellegük miatt a gyógyszerektől a szervezetnek meg is kell szabadulnia. A gyógyszerek fizikokémiai tulajdonságuk következtében felszívódnak, bejutnak a szervezetbe. Kérdés, hogy miért hagyják el a szervezetet, miért változtatják meg az először megválasztott helyüket?

Erre az a válasz, hogy a kiürülés esélyét a gyógyszer-metabolizmus növeli, mivel a metabolitok vízoldékonysága nagyobb, mint az eredeti vegyületeké. Kiszámították, hogy ha nem változna meg a pentobarbital fizikokémiai tulajdonsága (lipoidoldékonysága) a szervezetben, akkor olyan lassan ürülne ki a vesén keresztül, hogy egy dózis kb. 100 évig tartó farmakológiai hatást váltana ki. A változatlan lipoidoldékony pentobarbitalnak még az a része is, amely glomerulusfiltrációval kiürülne, reabszorbeálódhatna a vesetubulusokban, és újra visszajutna a keringésbe, minimálisra csökkentve ezzel a kiürülést.

A vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságát megváltoztató folyamat a metabolizmus. A metabolizmus, más szóval biotranszformáció általában csökkenti vagy megszünteti a gyógyszerhatást, de:

Van olyan eset is, amikor a metabolit hatékony, illetve még hatékonyabb, mint az eredeti vegyület. Ilyenkor a terméket aktív metabolitnak nevezzük (például oxazepam, normorphin).

Van olyan eset is amikor maga a gyógyszermolekula teljesen hatástalan, és hatását csakis a belőle képződött aktív metabolit(ok) útján fejti ki. A Parkinson-kórban adott l-DOPA például hatástalan, a terápiás hatásért csakis az l-DOPA-ból képződő dopamin a felelős. Általánosságban „prodrug”-nak nevezzük azokat gyógyszermolekulákat, amelyek önmagukban hatástalanok, hatásukat metabolitjaik útján fejtik ki.

Megjegyezendő, hogy a metabolizmus az előbbi lehetőségeken túl növelheti az eredeti vegyület toxicitását is (paracetamol-N-acetylbenzoquinon).

A metabolizmus, ha nem is mindig inaktivál, általában fokozza a vegyületek polaritását, és ezáltal növeli a gyógyszerek kiürülési esélyét. A gyógyszerhatás megszűnéséért mindezek alapján a metabolizmus és a kiürülés a felelős. A hatás megszűnéséhez vezethet még a redisztribúció is, amikor a gyógyszer még eredeti formájában megváltoztatja az először megválasztott helyét (intravénás barbiturátok).

A gyógyszerek metabolikus átalakítását nem azok az enzimek végzik, amelyek a szénhidrátok, a fehérjék és a zsírok intermedier anyagcseréjében játszanak szerepet. A gyógyszerek biotranszformációját végző enzimeket gyógyszer-metabolizáló enzimeknek nevezzük, bár a név szűkebb fogalmat takar, mint az enzimek valós funkciója. Hiszen a gyógyszereken kívül endogén anyagok (szteroidok, bilirubin, tiroxin), illetve peszticidek, táplálékadalékok biotranszformációját is végzik.

A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló enzimekben. Emiatt és a szerv nagy tömegénél fogva a máj a gyógyszerek metabolikus átalakításának a kulcsszerve. Más szervek – a tüdő, a vese, a bélnyálkahártya, a bőr, a placenta – is részt vesznek a gyógyszer-metabolizmusban, de szerepük a májhoz viszonyítva általában másodlagos jelentőségű.

A gyógyszerek metabolikus átalakítása a szervezetben két fázisban megy végbe. Az I. fázisba tartozó gyógyszer-átalakítási utakat (oxidáció, redukció, hidrolízis) a 3.4. táblázat foglalja össze; II. fázis alatt a konjugációs típusú reakciókat értjük, ezeket a 3.5. táblázat mutatja.

1.11. táblázat - 3.4. táblázat Az I. fázisú metabolikus reakciók típusai

1. Mikroszomális (P450-függő) oxidációk

–aromás oxidációalifás oxidáció

–epoxidképzésN-, O-, S-dealkilezés

–oxidatív dezaminálásS-, N-oxidáció

–dehalogénezésalkoholoxidáció

2.Nem mikroszomális oxidációk

–alkohol-dehidrogenázaldehid-oxidáz

–aromatázamin-oxidáz

3.Redukció

–azoreduktáznitroreduktáz

–epoxidok redukciójaheterociklusos

vegyületek redukciója

4.Hidrolízis

–észter-hidrolízisamid-hidrolízis

–azid-hidrolízis

5.Hidratáció

6.Izomerizáció

7.Vegyes reakciók

–gyűrűzárásgyűrűnyitás

–N-karboxilezésdimerizáció

–transzamidálásdekarboxilezés


1.12. táblázat - 3.5. táblázat A konjugáció típusai

Reakció

Enzim

Funkcionális csoport

glukuronidképződés

UDP-glukuronil-transzferáz

–OH; –COOH; –NH2; –SH

szulfonálás

szulfotranszferáz

–OH; –NH2; –SO2NH2

metilezés

metil-transzferáz

–OH; –NH2

acetilezés

acetil-transzferáz

–OH; –NH2

aminosav-konjugáció

–SO2NH2; –COOH

glutationkonjugáció

glutation-S-transzferáz

epoxidok

zsírsav-konjugáció

–OH

kondenzáció

különböző csoportok


A gyógyszer-metabolizmus I. fázisába tartozó reakciók részletezése

Oxidációs átalakulások

Mikroszomális oxidáció. A gyógyszerek biotranszformációjának leggyakoribb formája az oxidáció. Sokkal ritkább és kisebb jelentőségű a reduktív átalakulás. A mikroszomális oxidáció az endoplazmatikus retikulumban történik, amelynek enzimjei a legváltozatosabb kémiai szerkezetű vegyületek átalakítására képesek (nincsen jelentős specifikus kémiai szerkezeti igényük a szubsztrátok iránt), de elsősorban a magas lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező exogén vegyületek átalakítására képesek. Ez abból következik, hogy csak ilyen vegyületek oldódnak bele az endoplazmatikus retikulum lipoid állományába. A mikroszomális oxidáció enzimeit csekély specificitásuk következtében kevert funkciójú oxidázoknak (MFO = mixed function oxidase) is nevezik, alternatív elnevezések még: citokróm P450 vagy monooxigenáz-rendszer. Ez a terminológia nem egészen pontos, mivel ismeretesek nem citokróm P450-nel működő egyéb mikroszomális monooxigenázok, mint például a flavin-monooxigenázok (FMO), de ezek szerepe lényegesen kisebb a metabolizmusban, mint a citokrómrendszeré.

Az oxidáció első lépésében egy oxigénatom épül be a molekulába, amit azután gyakran a molekula spontán, nem katalizált átrendeződése követ. Az oxigénmolekula (O2) a levegőből származik. Az oxidáció során végeredményben az egyik oxigén a gyógyszermolekulához kapcsolódik, a másik vízzé redukálódik. Az ehhez szükséges reduktív kapacitást a redukált NADPH szolgáltatja. A beépült oxigén gyakran, egy további spontán kémiai lépésben leszakad, és a metabolitban már hiányzik. Példa erre az N-demetiláció folyamata.

A monooxigenáz-enzimrendszer obligát működési feltétele a redukált NADPH és az O2 jelenléte. Mindkettő együtt csak az endoplazmatikus retikulum foszfolipidjeiben található. A mikroszomális monooxigenáz- vagy hidroxilázrendszer egy elektrontranszportláncból áll, amelynek három tagját már izolálták:

Flavoprotein vagy NADPH citokróm c (P450) reduktáz.

Hemoprotein vagy citokróm P450 (P450).

Lipoid komponens, foszfatidilkolin (PC) (3.4. ábra).

3.4. ábra. A máj mikroszomális citokróm P-450 függő elektrontranszportlánc sémája és a citokróm b5 szerepe (a monooxigenáz-rendszer) (Rövidítések – RH: gyógyszermolekula; PC: foszfatidilkolin)

Az ábrán látható, hogy az elektrontranszportlánc utolsó komponense a P450–gyógyszer–O2 komplex, amely ma még nem pontosan ismert módon oxidált szubsztrátra, vízre és oxidált P450-re esik szét.

A citokróm P450 onnan nyerte a nevét, hogy redukált formájában CO-dal képzett komplexe 450 nm-nél elnyelési csúcsot ad. Ez a tulajdonsága teszi lehetővé az enzim mennyiségének meghatározását a szövetekben differenciál-spektrofotometriás úton. A folyamathoz foszfatidilkolin kell, de hogy pontosan mi a PC szerepe ebben a mechanizmusban, még nem tudjuk. Az ábrán látható, hogy az oxidációhoz szükséges reduktív kapacitást bizonyos esetekben a nikotinamid-adenin-dinukleotid redukált formája, a NADH szolgáltatja, és ilyenkor a hemoprotein a citokróm-b5 (b5).

Nem mikroszomális oxidációk. A következőkben példákat adunk a nem mikroszomális oxidáció típusaira:

A monooxigenáz-rendszeren túl a szervezet más enzimei is részt vesznek a gyógyszerek és más idegen anyagok oxidációjában. Ezek az enzimek a mitokondriumban vagy a sejtplazmában találhatók, működésükhöz NAD-kofaktorra (nem NADPH-ra) van szükség.

Redukciós átalakulások

A gyógyszerek reduktív átalakulása nem olyan gyakori, mint az oxidatív típusú reakciók. A reduktív átalakulás részben a mikroszómában, részben a sejtplazmában történik, és jelentős a bélbaktériumok redukciós enzimkészlete is. A folyamat általános jellemzője, hogy O2 jelenlétében gátlódik.

Hidrolízis

Az emlősszövetek jelentős hidrolitikus aktivitással rendelkeznek. A hidrolízist az enzimek egy komplex családja végzi, de pontos kategorizálásukat még nem végezték el. Az egyszerű klasszifikáció szerint valódi és pszeudo-kolin-észteráz csoportra osztják őket. Az endoplazmatikus retikulum is rendelkezik hidrolitikus elemekkel, de annál nagyobb a sejtplazma (citoszol) hidrolitikus aktivitása. Különösen a máj, a vese és a vérplazma bontja intenzíven az észtereket és az amidokat. Az amidok metabolizmusa egy nagyságrenddel lassabb, mint az észtereké.

A gyógyszer-metabolizmus II. fázisú metabolikus reakciói, konjugációk

A gyógyszerek reaktív csoportjai konjugálódhatnak a szervezet endogén anyagaival (glukuronid, aminosav, szulfát stb.). A kapcsolódás enzimatikus jellegű, energiaigényes folyamat, az utóbbi miatt a II. fázis reakcióit szintetikus átalakulásoknak is nevezzük. Sokféle enzim vesz részt a konjugációban. A reakcióutak, az enzimek és a gyógyszerek reaktív csoportjai összefoglalóan a 3.5. táblázaton láthatók.

Régebben azt gondolták, hogy a II. fázis reakciói az I. fázissal szemben szinte mindig csökkentik, illetve megszüntetik a gyógyszerhatást. Ma már azonban néhány kivétel is ismeretes. Egyik példa erre a morfin-6-glukuronid, amely hatékony, sőt hatékonyabb az eredeti vegyületnél. A morfin-3-glukuronid már hatástalan metabolit. A konjugációk fokozzák a gyógyszerek vízoldékonyságát, aminek következtében jelentősen meggyorsítják a vegyületek kiürülését. Az aktív csoportok, amelyeken a konjugátumok kialakulnak, sokszor az I. fázisú metabolikus utak átalakulásai során képződnek a gyógyszereken. Az I. és a II. fázis tehát mintegy követi egymást. Mivel a konjugáció nagymértékben lerövidíti a gyógyszerek szervezetbeni tartózkodását, megakadályozza a további metabolizmust. Így legtöbbször idő hiányában nem képződhetnek újabb metabolitok és konjugátumok a vegyületből. Csak a teljesség kedvéért említendő, hogy a gyors ürülés ellenére egyes konjugátumok részleges további metabolizmusa is végbemehet, és ezt újabban a metabolizmus III. fázisának nevezik. Ilyen a glutationkonjugátum részleges hidrolízise, amikor ciszteinkonjugátum és merkaptursav keletkezik, vagyis a glutation három aminosavából kettő leszakad.

Az egyes konjugációs reakciók típusait röviden tárgyaljuk.

Glukuronidkonjugációk

A glukuronidkonjugációk a leggyakoribbak és egyben a legfontosabbak is a II. fázis reakciói közül. A glukuronidképződés esélyei jók a szervezetben, mivel egyfelől a gyógyszermolekula sok reaktív csoportja (lásd 3.5. táblázat) képes kapcsolódni glukuronsavval, másfelől bőséges a szervezet glukózzal való ellátottsága, amelyből a glukuronsav keletkezik. A glukuronidkonjugátumok képződésének fő helye (nem kizárólagos) a máj endoplazmatikus retikuluma.

Ha egy gyógyszermolekulán több reaktív csoport szerepel, többszörös glukuronidok is képződhetnek belőle a májban. Ez úgy megnövelheti a gyógyszer molekulatömegét, hogy a konjugátum nem vagy csak nehezen tud filtrálódni a veseglomerulusok pórusain keresztül. Ezek a nagyméretű glukuronidkonjugátumok az epén át a bélcsatornába jutnak, és a széklettel ürülnek. A bélfal és a bélbaktériumok bőségesen rendelkeznek a konjugátumot bontó béta-glukuronidáz-aktivitással.

A hidrolízis következtében a konjugátum az eredeti gyógyszerré alakulhat vissza, így újra lipoidoldékonnyá válik, és ismételten felszívódhat a béltraktusból. A gyógyszereknek a máj és a béltraktus között így kialakuló körforgását enterohepaticus körforgásnak nevezzük.

A glukoronidkonjugáció nemcsak az idegen anyagok, hanem az endogén vegyületek, így a bilirubin metabolizmusában is fontos szerepet játszik. Az újszülött glukuronidképzési képessége csak lassan alakul ki a szülés után, emiatt a bilirubin metabolizmusa és ürülése is gátolt (lipoidoldékony marad). Extrém esetekben az epefesték lerakódhat az agysejtekben, és súlyos idegrendszeri károsodást idézhet elő (kernicterus). Ismert az is, hogy az újszülöttekben a chloramphenicol glukuronidkonjugációja lassú, emiatt nem tud kiürülni, és a csecsemőben életveszélyes, toxikus szintet érhet el az antibiotikum (szürke szindróma, grey baby syndrome).

Genetikus eltérések is vannak a fajok glukuronidképzési képessége között. 1938-ban Gunn leírt egy patkánytörzset, amely nem rendelkezik UDP-glukuronil-transzferáz enzimmel. Az állatok rövid ideig élnek a kialakuló idegrendszeri károsodás, a kernicterus miatt.

Felnőtt emberben is leírtak UDP-glukuronil-transzferáz-hiányos állapotot.

Szulfátkonjugáció

A szulfátkonjugáció a második leggyakoribb átalakulás a II. fázis biotranszformációs reakciói között. A prosztetikus csoportokat a 3.5. táblázat mutatja. A konjugációs enzim a szulfotranszferáz, mely a májsejtek citoszoljában található. A reakció szulfátdonor kofaktora a 3’-foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát (makroerg). A szulfátkonjugátumok gyorsan ürülő, erősen vízoldékony vegyületek. A szulfotranszferáz-aktivitás telíthető, ami abban nyilvánul meg, hogy ha nagy dózisú aspirint adunk, elérve a telítést, egy szint fölött nem emelkedik a szulfátkonjugátumok mennyisége. A telíthetőséget nem tapasztaljuk a glukuronidkonjugációnál. A macska és más ragadozók a glukuronidok helyett csak szulfátkonjugátumokat ürítenek.

Metilezés

Enzimjei a metiltranszferázok, a máj, a tüdő és a vese szövetében találhatók meg bőségesen, elsősorban az endoplazmatikus retikulumban, de a citoszolban is. Az enzimek S-adenozilmetionint használnak makroerg metildonorként. A metiltranszferáz a normorphint morphinná vagy a morphint codeinné metilezheti.

Acetilezés

A primer aminok N-acetilezése gyakori, enzime az N-acetiltranszferáz, ami az acetilkoenzim-A (acetil-Co-A) mint kofaktor felhasználásával képez acetátokat. Az acetiltranszferáz aktivitása a májban, a tüdőben, a vesében és a belekben bőséges.

Gyógyszer-metabolizmus

Fázis I. reakciók: oxidáció, redukció, hidrolízis

– az eredmény hatékonyabb, toxikusabb vagy carcinogen termékek képződéséhez vezet

– a reakciókban a citokróm P-450 oxigenáz rendszer szerepe elsődleges

Fázis II. reakciók:

– a konjugációk általánosságban vízoldékony és inaktív metabolitokat eredményeznek

– bizonyos konjugátumok az epével ürülnek, és reaktiválódhatnak a bélcsatornában, ahonnan ismételten felszívódhatnak (enterohepaticus körforgás)

– a citokróm P-450 indukciója növeli a máj gyógyszer-metabolikus kapacitását

– a gyógyszerek preszisztémás metabolizmusa gyakori a májban és a gyomor–bél traktusban, csökkentve a per os adott gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét

Aminosav-konjugáció

Leggyakoribb a glicinkonjugáció, de képződnek taurin-, glutamin- és ornitinkonjugátumok is. Emberben az aspirin mintegy 50%-a glicinkonjugátum formájában ürül a vizelettel. A folyamathoz ATP szükséges.

Glutationkonjugáció

A glutation három aminosavból (Gly–Cys–Glu) álló tripeptid. Kevés gyógyszerrel alakul ki glutationkonjugátum. A szulfobromftaleinből (BSP) glutationkonjugátum képződik a májban, és a termék a vizelettel ürül. A konjugátum képződésének intenzitása jellemző a máj metabolizálóképességére, funkcionális épségére, ezért a BSP-t májfunkciós próbára használják.

A gyógyszer-metabolizáló izoenzimek

A citokróm-P450 rendszer szubsztrátjainak a száma több százezerre tehető. Ennek a kémiai „sokszínűségnek” legalább két oka van: az egyik, hogy az enzimnek nagyon kismértékű a szubsztrátspecifitása, a másik, hogy maga a citokróm-P450 nem egy enzim, hanem egy enzimcsalád, amely számos eltérő szubsztrátspecifitású izoenzimet tartalmaz. A citokróm-P450 enzimnek több formája létezik. Heterogenitását már a nyolcvanas években felismerték, hagyományos biokémiai technikákat (elektroforézis, immunhisztokémia, monoklonális antitestek, spektrofotometria stb.) alkalmazva. A kilencvenes években az izoenzimek és az őket kódoló gének szekvenciái közötti eltérés is ismertté vált. Az így felismert izoenzimek száma (jelenleg sok száz) szükségessé tette osztályozásukat, amire a megfelelő aminosav-összetétel, illetve a génszekvenciák hasonlósága vagy eltérése kitűnő módszernek bizonyult. A génszekvenciák hasonlósága egyben tükrözi az enzimrendszer evolúcióját is.

Az izoenzimeket családokba és alcsaládokba osztjuk. Ha két izoenzim génszekvenciája több mint 40%-ban megegyezik, akkor azok egy családba, ha szekvenciáik hasonlósága nagyobb mint 55%, akkor azok egy alcsaládba kerülnek az osztályozás során.

Az izoenzimek elnevezése tükrözi besorolásukat. Minden egyes izoenzim terminológiája „CYP” szótaggal kezdődik (a cytochrome-P450 rövidítése), amelyet egy arab szám, a család sorszáma követ. A szám után betű jelzi az alcsaládot, és végül újból egy arab szám az alcsaládon belüli enzimspecifikációt. Példa: CYP1A1 izoenzim az 1-es géncsaládba, azon belül az A alcsaládba tartozó 1-es izoenzimet jelöli.

A gyógyszerek szervezetbeni sorsa, metabolizmusa szempontjából elsősorban a CYP 1, 2 és 3 géncsaládba tartozó izoenzimeknek van jelentőségük, míg a többi családba tartozó izoenzimek az endogén anyagok metabolizmusában vesznek részt. Körülbelül 10 CYP izoenzim vesz részt a gyógyszer-metabolizmusban, egy gyógyszermolekula metabolizmusában azonban több izoenzim is részt vehet. A két legfontosabb izoenzim a CYP3A4 és a CYP2D6.

Alcsaládszinten nézve a legfontosabb izoenzim-alcsalád a CYP3A alcsalád, mivel az idetartozó izoenzimek a gyógyszerek több mint 60%-ának a metabolizmusában részt vesznek, A másik két igen fontos alcsalád még a CYP2D (20%) és a CYP2C (10%). Zárójelben a gyógyszerkincs metabolizált mennyiségét tüntettük fel százalékban. Az izoenzimek előfordulása, vagyis a heterogenitása nemcsak a CYP rendszer enzimjeire jellemző. Gyakorlatilag a gyógyszer-metabolizmus I. és II. fázisában részt vevő összes enzimnek leírták eltérő aminosav-szekvenciájú formáit. Így az UDP-glukuronil-transzferáz enzimeket a CYP enzimekhez hasonlóan két családba (UGT1 és UGT2 ) és két alcsaládba (UGT2A és UGT2B) osztjuk, a legfontosabb UGT izoenzim valószínűleg az UGT2B7. Az izoenzimeket hosszasan lehetne sorolni. A strukturális diverzitás oka, hogy a metabolizáló enzimrepertoár környezetspecifikus, különböző környezetben az egyes izoenzimek más-más evolúciós előnnyel rendelkeznek, mert az izoenzimek szubsztrátspecifitása eltér.

Az izoenzimek felismerése több területen máris jelentősen előrevitte ismereteinket a gyógyszerhatás és -mellékhatás megértésében. Az enzimindukció is számos gyógyszer-interakció forrása lehet, de még súlyosabb interakciók jöhetnek létre, ha egy gyógyszer egy másik metabolizmusát gátolja. Ilyenkor általában egy specifikus izoenzim gátlásáról van szó. A kereskedelemben elérhető, tisztított CYP izoenzimek ma már lehetővé teszik a klinikai bevezetés időszaka előtt e fontos interakciók in vitro felismerését. Számos klinikailag fontos interakció tartozik ide. A ketoconazol és az erythromycin gátolja a terfenadin metabolizmusát. Ilyenkor a CYP3A izoenzim metabolikus interakciója életveszélyes ventricularis arrhythmia kialakulásához vezethet. Nemcsak a gyógyszereknek lehet ilyen enzimgátló hatásuk. A grapefruitban lévő bioflavonoidok szintén hatékony gátlói a CYP3A izoenzimeknek. Ennek megfelelően grapefruitból készült gyümölcslé fogyasztása a dihydropyridin jellegű kalcium-csatorna-blokkolók hatásának megnyúlásához vezethet. Az izoenzimek nagy száma nemcsak a metabolizáló enzimekre, hanem a gyószertranszporter molekulákra is jellemző. Így az MDR1 mellett ismertek az MDR2, MDR3…MDR6 stb. transzporterek is.

Enzimindukció

Az 1960-as években ismerték fel, hogy a gyógyszer-metabolizmusért felelős kulcsenzim, a citokróm P450 (P450) mennyisége és katalitikus aktivitása egyes xenobiotikumok hatására növekszik. A jelenséget enzimindukciónak nevezték el, és mára már világossá vált, hogy a megfigyelt jelenség része annak a védekező mechanizmusnak, amellyel a szervezet meggátolja, hogy potenciálisan toxikus, lipofil vegyületek a szervezetben felhalmozódjanak. Az enzimindukció jelensége egyaránt érinti az I. és II. fázisú gyógyszer-metabolizáló enzimeket, valamint a xenobiotikumokat a sejtekből kipumpáló aktív transzportereket. Az enzimindukció mechanizmusa mindaddig rejtélyes volt, amíg meg nem ismerték az úgynevezett xenobiotikus szenzorok működését. Közülük a három legfontosabb, a xenobiotikumot felismerő, az enzimindukciót beindító fehérjemolekula:

A PXR (pregnán „X”) receptor.

A konstitutív androsztán receptor (CAR).

Az aromás hidrogén (Ah) receptor.

A receptorok struktúrájukat illetően eltérnek egymástól. Az Ah egy citoszolikus transzkripciós faktor, a CAR és a PXR viszont kémiai struktúrájuk alapján a szteroidreceptorok családjába tartoznak. Működési elvük lényegében azonos. Jellegzetességük, hogy – szemben más receptorokkal – a vegyületek széles köre képes aktiválni őket, aktivált formájukban a DNS egy-egy felismerő szakaszához kötődnek, és a kötődés következtében az adott vegyület metabolizmusát és transzportját végző fehérjék szintézise elindul, illetve felgyorsul.

Az Ah receptor jelentősége elsősorban toxikológiai jellegű, mivel ligandjai a policiklikus aromás szénhidrogének, amelyekből az I. fázis metabolikus reakciók során karcinogén vegyületek keletkeznek. Az Ah receptor aktiválódása a CYP1 családba tartozó enzimek indukciójával jár. Gyógyszerek inkább másik két receptoron keresztül indukálnak, a phenobarbital például a CAR receptoron keresztül, a rifampicin a PXR receptorhoz kötődve gyorsítja meg a saját és más vegyületek metabolizmusát, illetve eliminációját. A PXR aktivációjakor elsősorban a CYP3A4 izoenzim és az MDR1 (P-gp) transzporter szintézise nő meg. Érdekes ezzel kapcsoltban megjegyezni, hogy a CYP3A4 és az MDR1 szubsztrátspecifitása nagymértékben átfedi egymást, ami újabb érv amellett hogy a két rendszer kiegészítő, úgynevezett tandem funkcióban működik egymással.

Az enzimindukció ismerete több szempontból fontos. Az egyik a terápiás dózis megválasztása. Erre jó példa a carbamazepin, egy szűk terápiás szélességű antiepileptikum, amelynek felezési ideje a kezelés kezdetén 36 óra, ami az enzimindukció következtében néhány hét múlva akár 12 órára is csökkenhet. Ezt a tényt figyelembe is veszik, miszerint a kezelés folyamán fokozatosan növelik a dózist.

Az enzimindukció toxikológiai jelentőségét szemlélteti a következő két példa.

A krónikus alkoholfogyasztás indukálja a CYP2E1 enzimet, amely egyben felelős a paracetamol toxikus metabolitjának a keletkezéséért is. Ennek megfelelően krónikus alkoholisták nagyobb veszélynek vannak kitéve az egyébként recept nélkül is kapható paracetamoltartalmú készítmények használata esetén. A másik példa a dohányzás, amely – feltehetőleg a füst benzpiréntartalma miatt – jó indukáló hatású. Patkányokat naponta 24 órán át dohányfüstben gazdag levegőben tartva már néhány nap múlva 12-szeresére fokozódik a tüdő monooxigenáz-enzimeinek aktivitása. Feltételezik, hogy a dohányzással bejutó kátrányanyagok kedvezőbb lehetőséget teremtenek arra, hogy a környezeti potenciális karcinogének a gyorsabb metabolizmus révén valós karcinogénné alakuljanak a dohányosok szervezetében. Ez megmagyarázza, hogy a dohányzás okozta bronchuscarcinoma gyakorisága nagyobb a jobban indukált egyedekben. Az enzimindukció számos gyógyszer-interakció forrása is lehet. A rifampicin nemcsak a saját, hanem a vele esetleg együtt szedett oralis fogamzásgátló tabletta szteroid komponenseinek a metabolizmusát is meggyorsítja, ami a fogamzásgátló hatás megszűnéséhez vezethet. Terápiásan is próbálják hasznosítani az indukciót újszülöttkori sárgaságban (icterus neonatorum) az epefesték konjugációjának fokozására vagy hasonló célból Gilbert-kórban (konjugálatlan hyperbilirubinaemia).

A gyógyszerek kiürülése a szervezetből

A gyógyszerek farmakológiai hatása a szervezetből történő kiürülésükkel az esetek többségében megszűnik. Még a kiürülés előtt inaktiváló szerepet játszhat a metabolizmus (különösen a konjugáció) vagy a gyógyszerek raktározása néhány szervben, szövetben (zsírszövet, csont, reticuloendothelialis rendszer, lép, máj, tüdő). A raktározás ilyenkor más helyeken történik, mint ahol a farmakológiai hatás létrejön. A gyógyszerhatás helyéről történő elvándorlás, redisztribúció is hatástalaníthat, ha az újraelosztás során a gyógyszermolekula a hatás szempontjából semleges kötési helyre kerül.

A gyógyszermolekulák hatástalanításának négy formája van:

Kiürülés.

Raktározás.

Redisztribúció.

Metabolizmus.

A kiürülés a végleges megszabadulást jelenti az idegen anyagoktól. A kiürülési folyamatban a gyógyszereknek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódásnál, ezért a kiürülést is ugyanazok a fizikokémiai tulajdonságok befolyásolják, mint a felszívódást. Az aktív transzport kiemelkedően fontos a metabolizmus során polárossá váló, töltéssel rendelkező savanyú vagy bázikus vegyületek transzportjában, illetve kiürülésében.

A gyógyszerek kiürülésében a vese játssza a legfontosabb szerepet, de fontos az epe, a bélcsatorna és a tüdő is. Kisebb a nyál, az izzadságmirigyek és a tejmirigyek szerepe.

A gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül

A folyamatot három tényező határozza meg:

Glomerulusfiltráció.

Aktív tubularis szekréció.

Passzív tubularis rediffúzió.

Ritkán egy negyedik folyamat, az aktív reabszorpció is szerepet játszik benne. A három fő folyamat egy konkrét gyógyszer esetében különböző arányban vehet részt annak kiürítésében.

Glomerulusfiltráció (GFR). A glomerularis filtráció azon alapul, hogy a veseglomerulusok kapillárisai mintegy 50 Å[1] átmérőjű pórusokkal rendelkeznek, amelyek a vizet és az abban oldott kis molekulákat a vérnyomás erejével a vesetubulusokba filtrálják. Ennek következtében az ultrafiltrátumban a gyógyszerek koncentrációja megegyezik a plazmáéval. Percenként 130 ml plazmafolyadék filtrálódik a vesén át (naponta kb. 190 l), és ez az óriási mennyiségű ultrafiltrátum kiváló lehetőséget teremt a szérumfehérjékhez nem kötött, szabad gyógyszermolekulák kiválasztására.

A glomerulus pórusméretét megközelítő, tehát a nagyobb molekulatömegű, szabad vegyületek töltése is némileg befolyásolja filtrációjukat. Főleg az anionok filtrálódnak nehezebben a glomerulus endotheljének fix negatív töltései miatt. A töltés tehát mintegy elektrosztatikus barrierként viselkedik.

Aktív tubularis szekréció. Az aktív tubularis szekréció anion- és kationtranszportja egymástól jól elkülöníthető folyamatok, kulcsszereplők, egyebek mellett, a már ismertetett OAT, OATP és OCT transzportercsaládok. Az aktív szekréció kapacitása nagy, akár ötször annyi gyógyszert, illetve metabolitot juttathat a vizeletbe, mint a glomerulusfiltráció. Mind a vérből a proximalis tubulus sejtjeibe való felvételben, mind az ellentétes oldalon való leadásban transzportermolekulák vesznek részt. A transzportermolekuláknak erős affinitásuk van a II. fázis metabolizmus során képződő konjugátumok iránt. A transzport szubsztrátjai erősen kötődnek – éppen ionos jellegüknél fogva – a plazmafehérjékhez. Az aktív szekréció leszakítja a molekulákat a fehérje felületéről is, így kiválasztásuk a szérumkötődés ellenére intenzíven végbemegy. Ennek az a magyarázata, hogy az aktív szekréció nagy intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad gyógyszer-koncentrációját, ami a tömeghatás törvénye alapján a kötött gyógyszerfrakcióból pótlódik. A konjugátumok is szubsztrátjai ennek a transzportnak, de mivel már a konjugátumképződés inaktiválja a gyógyszereket, a konjugátumok aktív veseszekréciója időben nem esik egybe a hatás csökkenésével. Az aktív transzport tulajdonsága az is, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, és gátolják egymás aktív szekrécióját. Együtt adott gyógyszerek esetében ennek a kompetíciónak az ismerete gyakorlati jelentőségű a dózis megválasztásában.

Passzív tubularis rediffúzió. A gyógyszerek ürülésében fontos a glomerulusfiltrátum mennyisége, az ürülő vizelet végleges összetételét mégis a tubulusokban lejátszódó folyamatok határozzák meg. A glomerulusfiltrátum erősen bekoncentrálódik, mivel a tubulusban progresszív vízvisszaszívás megy végbe. Erre utal, hogy naponta ugyan 190 l glomerulusfiltrátum képződik, de a napi ürített vizelet mennyisége mindössze 1,5 l. A tubulusban a vízvisszaszívódás miatt erősen nő a filtrált gyógyszer koncentrációja is, és így a tubulus lumene, valamint a vér között jelentős gyógyszerkoncentráció-gradiens alakul ki a vér irányába. A tubulusban oldott lipoidoldékony, nem ionizált molekulák a passzív diffúzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. A vizelet pH-ja a tubulusokban (pH 4,58 körül) erősen befolyásolja a gyógyszerek reabszorpcióját. Savanyú pH például gátolja, lúgos fokozza a bázikus vegyületek visszaszívódását, megváltoztatva ezzel ürítésüket a vizelettel. A gyakorlatban ki is használják ezt a mechanizmust, amikor a túladagolt bázikus vegyület ürítését NH4Cl adagolásával gyorsítják (forszírozott diurézis). A savanyú karakterű vegyületek esetében az ürítés fokozására NaHCO3-ot adnak.

Számos gyógyszer, különösen az erős organikus bázisok (tolazolin, hexamethonium) és savak (penicillin, salicylat), amelyek ionizálódnak a vér 7,4-es pH-ján, és emiatt nem diffuzibilisek, aktív szekrécióval választódnak ki a proximalis tubulusok lumenébe. Ez történik a vízoldékony konjugátumokkal is (glukuronidok, szulfátok stb.).

Aktív tubularis reabszorpció. A proximalis tubulussejtek tubuluslumen felőli membránja aktív tubularis reabszorpcióra képes. Az aktív reabszorpció is rendelkezik az aktív transzport minden jellemzőjével (3.5. ábra). Az a szerepe, hogy az endogén anyagokat (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszavegye a tubulusból a koncentrációgradiens ellenében is a vérbe (uphill transzport). Néhány gyógyszer aktív visszavétele is előfordul, ennek azonban nincsen nagy gyakorlati jelentősége a gyógyszerek szervezetbeni sorsában. Mégis fontos az ismerete azért, mert gyógyszerekkel gátolható ez a mechanizmus, és így befolyásolni (fokozni) lehet egyes endogén anyagok ürülését.

3.5. ábra. Gyógyszerek ürítése a vizelettel

A lipoidoldékony, nem ionizált gyógyszerek passzív módon reabszorbeálódnak a tubulusból. A distalis tubularis szegmentumban H+-szekréció történik, aminek következtében a gyenge savak visszaszívódnak. A gyenge bázisok szekréciója a proximalis tubulusban megy végbe.

Az endogén anyagok közül a húgysav részben glomerulusfiltrációval, részben aktív szekrécióval a tubulusok lumenébe jut, de ennek egy jelentős része aktív reabszorpcióval visszakerül a vérbe. Ha túl sok húgysav képződik a szervezetben, vagy túl sok reabszorbeálódik, köszvénybetegség alakulhat ki. Ilyenkor allopurinollal gátolni lehet a húgysav szintézisét vagy probeniciddel az aktív visszavételét. Következményesen csökken a húgysavszint a szervezetben, és megszűnnek a köszvénybetegség tünetei (nem a betegség). Mivel a tubularis szekréció is aktív folyamat, amit ugyanannak a tubulussejtnek a basalis membránja végez, amelyiknek a lumen felőli membránja a reabszorpciót, a legtöbb transzportgátló gyógyszer nagy dózisban mindkét folyamatot gátolja. Van azonban annyi szelektivitásuk ezeknek a vegyületeknek, hogy kis dózisuktól a szekréció, a nagyobbtól a reabszorpció is gátlódik. Az egyetlen tubulussejt membránján észlelt ilyen különbségek (aktív abszorpció és szekréció, továbbá a szelektív gátolhatóság) a biológiai szabályozás bámulatos összerendezettségére utalnak.

Gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül

A legtöbb gyógyszer – ha fehérjéhez nem kötött – akadálytalanul filtrálódik a glomerulusokban. Gyenge savak és bázisok aktívan is kiválasztódhatnak a vesetubulusba.

Lipoidoldékony gyógyszerek passzívan reabszorbeálódhatnak a tubulusokban; a vizelet pH-ja befolyásolja a gyógyszer ürülését (savanyú vegyületek lúgos, bázikus vegyületek savas pH mellett ürülnek gyorsabban, forszírozott diurézis).

A vesén keresztül ürülő gyógyszerek kiürülését az életkor és vesebetegségek hatékonyan befolyásolják (csökkentik).

Gyógyszerek kiürülése az epével

Naponta kb. 1 liter epe ürül a patkóbélbe. Az epe a májsejtek szekrétuma, végleges összetétele az epecanaliculusok és -vezetékek aktív szekretorikus és reabszorpciós transzportja révén alakul ki. Az epesavak aktív kiválasztása az epecsatornákba – a kialakuló nagy töménység miatt – lokálisan ozmotikus szívóhatást eredményez és ez más vegyületek kiáramlását is gyorsítja. Ezzel ellentétes folyamatként a Na+, a K+ és a Cl aktív reabszorpciója is végbemegy az epevezetékekben.

A máj vérellátása bőséges. A tápcsatornában felszívódott anyagok a vena portae rendszerén át bejutnak a májba. A máj saját vérellátást is kap a szisztémás keringésből. A májkapillárisok endothelsejtjei – különösen a vena portae kapillárisaié – fokozottan áteresztők, így a vérben oldott anyagok részben a már ismertetett aktív transzport révén, részben a lipoidoldékony molekulák passzív diffúziója útján bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolikus átalakulásuk megtörténik.

Az epébe való szelektív szekréció és reszorpció következtében (az utóbbi a gyógyszerek esetében nem jelentős, az epe inkább az endogén anyagokat veszi vissza) a vér koncentrációját akár ezerszeresen meghaladó gyógyszer-koncentrációk is kialakulhatnak az epében. Mint a vesében, a májban sem akadályozza a gyógyszerek szérumkötődése az aktív transzporttal való kiürülésüket, és e téren a gyógyszerek molekulatömege sem limitál. A nagy molekulatömegű vegyületek (fehérjék) természetesen itt sem ürülnek.

Az epe a duodenumba ömlik, és végighalad a béltraktuson, miközben az epesavak és a szervezet számára fontos más anyagok (D3-, B12-vitamin, folsav, szteroidok) visszaszívódhatnak a bélből az enterohepaticus recirkuláció révén. Az epében sok konjugátum ürül (szulfát, glukuronid), amelyeket a béltraktus baktériumai dekonjugálhatnak, és az újra lipoidoldékonnyá váló gyógyszerek a bélből újra képesek felszívódni. Az enterohepaticus körforgásnak klasszikus esete az utóbbi mechanizmus. Olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák az epeürülést (spironolacton, fenobarbitál), fokozzák a gyógyszerek kiürülését is. Ioncserélő gyantát, abszorbenseket juttatva a tápcsatornába gátolni lehet az enterohepaticus körforgást, mert ezek megkötik a felszívódásra affinis anyagokat, és ezzel fokozódik az ilyen gyógyszerek ürülése. A konjugátumok epeürítése azért is nagyon intenzív, mert töltésük és vízoldékonyságuk miatt, ha kiválasztódnak az epébe, nem tudnak visszadiffundálni a májsejtekbe. A máj és a vese a mechanizmust tekintve lényegében azonos anion- és kationtranszporttal rendelkezik, de az újabb vizsgálatok bizonyos eltérésekre is felhívták a figyelmet (szubtranszportok is léteznek). A máj elsősorban a lipofób molekulák kiválasztására specializálódott. A bélbaktériumokat antibiotikumokkal kiirtva meggátolhatjuk a belekben a gyógyszerkonjugátumok dekonjugációját, és ezzel is fokozni tudjuk kiürülésüket. Az aktív transzport sajátságából adódóan az együtt adott vegyületek az epe esetében is gátolhatják egymás ürülését.

A gyógyszerek kiürülése a tüdőn keresztül

A gázok és más illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódhat a tüdőn keresztül. A tüdőben semmilyen speciális transzport nem épült ki ezen anyagok kiválasztására, mindössze a tüdő alveolaris levegőjében lévő parciális nyomás határozza meg, hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe kerül (downhill transzport megy végbe). A mechanizmus a passzív diffúzió szabályai szerint folyik.

A tüdőn keresztüli elimináció legfőbb sajátosságai:

A gázok változatlan formában ürülnek.

Az elimináció arányos a légzés frekvenciájával.

Az elimináció arányos a tüdőkeringés intenzitásával.

A tüdőkapillárisokban oldott gázok ugyanis azonnal „equilibrálódnak” az alveolaris levegőben lévő gázok parciális nyomásával. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben, mint például a nitrogénoxidul, akkor a tüdőn átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ilyenkor a keringési térfogat növelése fokozni tudja a kiürülést. A vérben jól oldódó gázoknál a légzési frekvencia növelésével tudjuk fokozni kiürülésüket. Az alkohol jól oldódik a vérben, ezért lassú és elhúzódó a tüdőn keresztül történő ürülése.

A gyógyszerek kiürülése testnedvekkel

A gyógyszerek vagy metabolitjaik kiválasztódnak az izzadság- és a nyálmirigyek exkrétumai útján. A kiválasztódás passzív diffúzióval történik. A mirigyváladék és a vér pH-ja közötti különbség fontos a kiválasztás szempontjából, hiszen ez determinálja a szerves elektrolitok lipoid-víz megoszlási hányadosát és ezzel diffúziójukat. A mirigyek exkrétuma általában enyhén savanyú vegyhatású, emiatt a bázikus karakterű vegyületek koncentrációja nagyobb a váladékban. Nem bizonyított, hogy aktív transzport részt vesz-e a nyálmirigyek kiválasztási folyamatában. A nyálmirigyek által kiválasztott gyógyszer nem feltétlenül ürül ki, mivel a nyálat a beteg újra lenyeli. A mirigyek által kiválasztott anyagok sokszor a gyógyszerekre jellemző ízt produkálják a szájban.

A verejtékmirigyek által kiválasztott gyógyszerek mennyisége elhanyagolható a beadott dózishoz viszonyítva, de lokálisan nagy koncentrációjuk jöhet létre a mirigyek környezetében, és ha toxikusak, patológiás bőrreakciót okozhatnak. A szoptató anya tejében megjelenik az anya vérében jelen lévő gyógyszer, és ezen az úton bejuthat a csecsemőbe is. A tej pH-ja 6,5, ezért a bázikus anyagok felgyülemlenek a tejben. A lipoidoldékony, vérben nem ionizált molekulák passzív diffúziója nagyon intenzív. A gyógyszerek kötődése a szérumfehérjékhez meggátolja a tejbe jutásukat. A kiválasztott gyógyszerek részben a fehérjékhez kötődhetnek, a lipoidoldékony vegyületek a tej zsírjaiban koncentrálódhatnak, a vízoldékony vegyületek pedig a tej vízterében oszlanak el. A tényekből következik, hogy a mezőgazdaságban használt kémiai anyagok a tehéntejjel bejuthatnak az ember szervezetébe.

Farmakokinetika

A farmakokinetika elsődleges célja, hogy számszerűen leírja a gyógyszer-koncentráció alakulását az időben, és így elősegítse a helyes adagolás megválasztását, annak biztosítását, hogy a gyógyszer vérszintje a terápiás sávban maradjon.

A farmakokinetika termimológia korábbi, tágabb értelmezés szerint a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát – az abszorpciót, a disztribúciót, a metabolizmust és exkréciót (ADME) – jelentette, ami végső soron meghatározza a gyógyszerek vérszintjét.

A cél elérése érdekében a gyógyszermolekula felszívódásának, eloszlásának és kiürülésének sebességét jellemző kinetikai paramétereket a gyógyszerfejlesztés során meghatározzák, mert ezek segítségével a plazmakoncentráció időbeli alakulása széleskörűen leírható.

Teljes test clearance (Cl)

A Cl a gyógyszermolekula eliminációs sebességét jellemző konstans. Használatának alapja az, hogy gyakran érvényesül az a törvényszerűség, hogy adott pillanatban az elimináció sebessége lineárisan arányos a plazmakoncentrációval, azaz:

eliminációsebesség = Cl*Cp(t)

ahol Cp(t) a plazmakoncentráció egy adott t időpontban. A Cl specifikus a gyógyszermolekulára, dimenziója L/h.

Látszólagos eloszlási térfogat (Vd)

A Vd a gyógyszermolekula eloszlását jellemző konstans, amely kapcsolatot teremt a szervezetben adott időpontban található összes gyógyszermennyiség és a mérhető plazmakoncentráció között az alábbi módon:

mennyiség a szervezetben (t) = Vd*Cp(t)

Szemléletesen a Vd egy olyan virtuális víztérnek felel meg, ami matematikai szempontból ekvivalens a szervezet valós eloszlási tereinek összegével.

A Vd értéke akár 50 000 L is lehet, és felvetődik a kérdés, hogy hogyan lehetséges ez. A megoldás az, hogy a Vd értéke a plazmafehérjék és szöveti fehérjék a gyógyszer iránti affinitásának arányától függ. Ha a szöveti fehérjék affinitása nagyon nagy a plazmafehérjékéhez képest, akkor szinte kiszívják a gyógyszert a vérből, a plazmakoncentráció kicsi lesz, azaz a képletet átrendezve a Vd értékére nagy számot kapunk.

A Cl és a Vd segítségével már jellemezni lehet a plazmakoncentráció alakulását intravénás adagolás esetén (3.6. ábra a). Ez az ábra azt az esetet jellemzi, amikor a gyógyszert intravénásan adagolják, és eloszlása a szervezetben pillanatszerű. Ebben az esetben a koncentráció időbeli alakulása exponenciális függvénnyel írható le, amit úgy is megmutathatunk, hogy a koncentráció helyett a koncentráció logaritmusát ábrázoljuk az y tengelyen (3.6. ábra b).

3.6. ábra. Tipikus plazmakoncentráció-görbék

Felezési idő (T1/2)

A gyógyszerkiürülés sebességére legszemléletesebb paraméter a felezési idő, amely azt mondja meg, mennyi idő alatt feleződik a plazmakoncentráció. Ha például a felezési idő 6 óra, és a kiindulási koncentráció 1 mg/L volt, akkor 6 óra múlva a koncentráció 0,5 mg/L, 12 óra múlva 0,25 mg/L lesz. Belátható, hogy a felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a clearance-szel. Ez érthető is, nagyobb eloszlási térfogatnál a kiürülés sebessége lassabb, mert kisebb a plazmakoncentráció, ugyanakkor ha a clearance nő, akkor a felezési idő is csökken, mivel fokozottabb az elimináció.

Egy- és kétkompartmentes modell

Számos esetben nem teljesül az a feltevés, hogy az eloszlási folyamat pillanatszerű, és ebben az esetben az intravénás adagolás utáni koncentrációgörbét a 3.6. ábra c része mutatja. Az ábrán két jól elkülöníthető szakasz figyelhető meg, egy meredeken eső koncentrációszakasz, amelyet alfa-szakasznak is neveznek, valamint egy lényegesen lassabban csökkenő béta-szakasz. Az alfa-szakaszt az eloszlási folyamat miatt gyorsan csökkenő plazmakoncentráció határozza meg, míg a béta-szakaszra az eliminációs folyamat a jellemző. Matematikai analógiák miatt azt mondjuk, hogy amennyiben az eloszlás pillanatszerű, akkor a koncentrációgörbét egykompartmentes modell írja le, a 3.6. c ábra koncentrációgörbéjét pedig egy kétkompartmentes modell jellemzi. Kétkompartmentes modell esetén két felezési idő is megadható, a fontosabb béta-szakasz felezési ideje a terminális felezési idő.

Oralis adagolás vérszintgörbéje és a biológiai értékesíthetőség. Oralis adagolás után megfigyelhető tipikus vérszintgörbét mutat a 3.6. ábra d része. A görbe legalább két jellemző szakaszból áll, egy növekvő szakaszból, amelyre az jellemző, hogy a felszívódás folyamata gyorsabb, mint az eliminációé, és egy csökkenő szakaszból, amikor annak a fordítottja igaz. A felszívódás sebességét jellemzi az időpont (Tmax), amikor a maximális csúcskoncentráció megfigyelhető (Cmax). Tipikus Tmax-érték 1-2 óra körüli, gyógyszer-technológiai változtatásával ez lényegesen módosítható. Az oralis görbe másik fontos jellemzője a vérkoncentráció görbe alatti területe (AUCpo, AUC = area under curve). Megmutatható, hogy amennyiben az AUCpo értékét elosztjuk az intravénás adagolás után kapott görbe alatti területtel (AUCiv), megkapjuk, hogy a készítménynek hányadrésze szívódott fel. A kapott arányszámot a készítmény biológiai értékesíthetőségének nevezzük és F-fel jelöljük. Képletszerűen F = AUCpo/AUCiv.

A fenntartó adagolás jellemzése

Az eredményes gyógyítás általában megkívánja a gyógyszerek ismételt, krónikus adagolását. Ismételt adagolásnál (3.7. ábra) a vérgörbe egy felső és egy alsó csúcs között fluktuál, de az adagolás kezdetekor az alsó és a felső fluktuációs határ is növekszik. Egy idő után azonban a két egymást követő adagolás vérszintgörbéje megegyezik, angol terminológiával élve steady-state áll be. Fenntartó adagolás esetén két kérdés vetődik fel:

d) Oralis adagolás

1.Mikor áll be a steady-state?

2.Hogyan viszonylik a kezdeti és fenntartó adagolás koncentrációja egymáshoz?

Az első kérdésre a válasz az, hogy a steady-state körülbelül 5 felezési idő után áll be, és ez független attól, hogy a vegyületet milyen gyakran adták. Például a digoxin felezési ideje 1,5 nap, azaz a steady-state vérszint 7,5 nap után áll be. A második kérdésre a választ az úgynevezett kumulációs index segítségével adjuk meg, Ha például a kumulációs index kettő, akkor megmutatható, hogy a maximális koncentráció fenntartó adagolás esetén körülbelül kétszerese az egyszeri adagolás után mért csúcskoncentrációnak. A kumulációs index annál nagyobb, minél rövidebb az adagolási időköz és minél hosszabb a gyógyszer felezési ideje. Tipikus eset, hogy a gyógyszer felezési ideje 24 óra, és naponta kétszer adjá

Farmakokinetika

A gyógyszer-elimináció sebességét a gyógyszer teljestest-clearance-e jellemzi. Lineáris kinetika esetén az elimináció sebessége egyenlő a plazmakoncentráció és a teljestest-clearance szorzatával.

Az eloszlási térfogat a szervezetben található gyógyszermennyiség és plazmakoncentráció között teremt összefüggést. Értéke függ a valós eloszlási víztérfogattól, valamint a plazmafehérjék és a szöveti fehérjék gyógyszer iránti affinitásának arányától.

A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan a clearance-szel.

Néhány gyógyszer esetén a dózissal nem egyenes arányban nő a plazmakoncentráció. A jelenség oka valamilyen telíthető kapacitású biológiai folyamat, például gyógyszer-metabolizáció. Az ilyen, úgynevezett nemlineáris kinetikájú gyógyszerek adagolása fokozott figyelmet igényel.

Lineáris és nem lineáris farmakokinetika

Az ismertetett kinetikai elvek, egyenletek alapján az következik, hogy ha a dózist megduplázzák, akkor az átlagkoncentráció, AUC, Cmax a duplájára nő, de a Tmax nem változik, a koncentráció lineárisan arányos a dózissal. Ez gyakran így van, és kívánatos is, mert elősegíti a könnyű dozírozást. Némely gyógyszer esetén azonban a Cl és a Vd nem a gyógyszerre jellemző állandók, hanem a gyógyszer dózisától függő paraméterek lesznek, és a koncentráció nem arányosan változik a dózissal. Előfordulhat, hogy a koncentráció kevésbé nő, mint a dózis, mert például a felvételt kapacitáslimitált folyamat végzi. De talán fontosabb az ellenkező eset, amikor is a dózis duplázása nem megduplázza, hanem mondjuk megnégyszerezi a koncentrációt. Ennek sok oka lehet, például a vegyület first-pass metabolizmusánál a metabolizáló enzim kapacitása telítődik. A legismertebb és igen nehezen adagolható, nem lineáris kinetikájú vegyület, az antiepileptikumok közé tartozó phenytoin vérszintjét gyakran terápiás monitorozás segítségével állítják be. A nem lineáris kinetika speciális változata a nulladrendű kinetika. A nulladrendű eliminációs kinetika esetén a kiürülés sebessége független a vérszinttől, azaz konstans, amire jó példa az etilalkohol. Az etilalkohol metabolizáló enzimje az alkohol-dehidrogenáz, amely aránylag kis kapacitású, és nagyobb mennyiségű alkoholfogyasztás esetén könnyen telítődik. Ha ez bekövetkezik, akkor az elimináció nulladrendű lesz, az elimináció sebessége egyenlő lesz az alkoholdehirogenizáció maximális kapacitásával.

Irodalom

Brunton, L., Lazo, J., Parker, K.: Goodman et Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1–3. fejezet. McGraw Hill Professional, New York, 2005.



[1] Å, angström: 10–10 m (1 mm = 10 Å)