Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők

4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők

Pintér Erika, Barthó Loránd

A gyógyszerhatás individuális eltéréseit sokkal több tényező határozza meg, mint amit ismerünk, és amit a gyógyszeres terápia optimalizálása tekintetében figyelembe tudunk venni. A gyógyszerek alkalmazása során gyakran jelentős különbségeket tapasztalunk a kiváltott terápiás, mellék-, illetve toxikus hatásokban. Számos endogén és exogén módosító tényező járul hozzá a gyógyszerhatások egyedi eltéréseihez, úgymint az életkor, a rassz, a nem, a fennálló betegségek: vese-, májműködési zavarok, gyógyszer-interakciók. Egyre több bizonyíték utal a genetikai különbségek fontos szerepére. A farmakogenetika tudománya foglalkozik a gyógyszerhatások örökölhető variabilitásával. A farmakogenomika a teljes génállomány, illetve a gének által kódolt termékek és a gyógyszerek közötti kölcsönhatások szisztematikus vizsgálata. A genomikai elemzések nyomon követik a gének és az általuk kódolt fehérjék expressziójának változásait. A genomikai ismeretek elengedhetetlenek a racionális gyógyszertervezés folyamatában is.

A jelentős biológiai variabilitás miatt egyre nagyobb fontosságot tulajdonítanak az egyénre szabott gyógyszeradagolásnak. Újabban általános igénnyé válik a gyógyszerek plazmakoncentrációjának mérése, nyomon követése, vagyis monitorozása. A klinikai gyakorlatban ez még a szükségesnél ritkábban valósul meg, de rendkívül fontos lenne például antibiotikumok, hormonok, központi idegrendszerre ható szerek esetében.

Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a legfontosabb tényezőket, amelyek befolyásolják a gyógyszerhatásokat:

Belső tényezők

1. Életkor (újszülött, csecsemő, gyermek, felnőtt, idős).

2. Nem (férfi, nő).

3. Terhesség.

4. Rassz, genetikai polimorfizmus.

5. Betegségek.

6. Idioszinkrázia, gyógyszerallergia.

7. Tolerancia.

8. Placebohatás.

Külső tényezők

1.Környezeti tényezők (például foglalkozás, táplálkozás, dohányzás, alkoholfogyasztás).

2.Gyógyszeres interakciók.

3.Compliance.

Ezek a tényezők befolyásolhatják a gyógyszerek hatását (farmakodinámiai különbségek) és sorsát a szervezetben (farmakokinetikai különbségek).

A 4.1. táblázat gyógyszer okozta rendellenességekre hoz fel példákat.

1.13. táblázat - 4.1. táblázat Gyógyszer okozta nem kívánt tünetek,

Gyógyszercsoport

Tünetek

glükokortikoidok

fejlődési zavar, a növekedés retardációja

indometacin

veseelégtelenség, gastrointestinalis vérzés

tetraciklinek

a fogak elszíneződése

chloramphenicol

„szürke szindróma”, grey baby syndrome

valproinsav (valproát)

súlyos hepatotoxicitás

fluorokinolonok

csontfejlődési zavar

aspirin

Reye-szindróma


Belső tényezők

Életkor

A legtöbb gyógyszer klinikai-farmakológiai vizsgálatait fiatal vagy középkorú felnőtteken végezték. Az újszülött, csecsemő, gyermek vagy idős ember adott gyógyszerre kialakuló biológiai válaszai eltérhetnek a felnőttéitől; a kinetikai különbségek megváltoztatják a gyógyszer plazmakoncentrációját. A felnőttkor alsó határa 14–16 év, a felső határ 60–65 év.

Újszülött-, csecsemő- és gyermekkor

Farmakokinetikai eltérések. A farmakokinetikai paraméterekben kifejezett különbségek vannak. A gastrointestinalis traktusból a felszívódás újszülöttekben csökkent mértékű, gyermekkorban már a felnőttéhez hasonló. A bőr, a nyálkahártyák, a vér–agy gát permeabilitása viszont gyermekeknél nagyobb, mint felnőtteknél. Lokális készítményekből, például kenőcsökből, orrcseppekből a hatóanyagok felszívódhatnak, és toxikus tüneteket válthatnak ki. Az eloszlás tekintetében fontos befolyásoló faktor, hogy újszülöttben a plazma albuminkoncentrációja kisebb, mint a felnőtt szervezetben. Ennek következtében csökken a plazmafehérjéhez kötött inaktív gyógyszerraktár, a szabad gyógyszer-koncentráció viszont megnő. Ez a hatások fokozódásához, akár toxikus tünetekhez is vezethet. A labilis elektrolit- és vízháztartás az eloszlási paraméterek változékonyságát eredményezi. Az extracelluláris tér és az összvíztér nagyobb, az intracelluláris víztér kisebb a felnőttéhez viszonyítva, ami szintén befolyásolja a gyógyszerek eloszlását attól függően, hogy melyik kompartmentben oszlanak meg. A víztérből adódó különbségek az első életév után gyakorlatilag elhanyagolhatók. A szöveti zsír aránya újszülöttekben mindössze 1%, míg felnőtteknél 20% körül van. A megoszláshoz tartozik az is, hogy általánosságban a vér–agy gát átjárhatósága csecsemő- és kisgyermekkorban nagyobb, mint felnőttkorban. Az elimináció szempontjából legfontosabb, hogy a hepaticus és a renalis clearance elsősorban újszülöttekben és különösen koraszülöttekben jelentősen csökkent mértékű a felnőttkori értékekhez képest. A metabolikus enzimrendszerek aktivitása kicsi, a vesefunkció éretlen. A glomerularis filtráció és a tubularis transzport alacsonyabb, akár testtömegre, akár testfelszínre vonatkoztatjuk. A glomerularis filtrációs ráta újszülöttekben kb. 50%-a a felnőttének, de az első év végére megközelíti a 100%-os szintet, hasonlóan a renalis vérátáramláshoz. A szerves anionok, például penicillin, furosemid, indometacin kiválasztása nagyon lassú újszülöttekben.

A gyógyszer-metabolizmusért felelős legfőbb szerv gyermekekben is a máj. A metabolizmus első fázisában a citokróm P-450 által katalizált oxidációs folyamatok (például hidroxiláció és demetiláció) szignifikánsan kisebb aktivitást mutatnak a születés után, azonban a reduktív enzimrendszerek és a metilációs átalakulások fokozottabban működnek. Ezek az eltérések okozzák, hogy újszülöttekben gyakran a felnőttekétől eltérő metabolitok szaporodnak fel. Például az újszülött a theophyllinnek kb. 30%-át coffeinné metilálja, a felnőttek viszont csak oxidált (demetilált és hidroxilált) theophyllin-származékokat képeznek. Az első fázis enzimei általában kb. a 6. hónap után elérik a felnőtt szervezetre jellemző szintet, az alkohol-dehidrogenáz-aktivitás viszont csak az 5. életév körül mutat a felnőttekéhez hasonló értékeket. A második, konjugációs fázis enzimei felelősek bizonyos endogén anyagok (például a bilirubin) és sok exogén vegyület (gyógyszerek) eliminációjáért. A glükuronsavval való konjugációs reakciók éretlensége miatt újszülöttkorban a glükuronidképződéssel eliminálódó gyógyszerek lebontása lassú. Legismertebb a chloramphenicol okozta „grey baby” szindróma. A tünetek hamuszürke szín, anaemia és cardiovascularis collapsus formájában jelentkeznek, a nem konjugált chloramphenicol nagy plazmakoncentrációja miatt. Az eliminációs t1/2 ilyenkor akár 26 órára is megnőhet a szokásos kb. 4 óra helyett. A szulfatálási reakciók viszont fokozottabban működnek újszülött- és gyermekkorban, mint a felnőtt szervezetben. Például a paracetamol gyermekkorban főleg szulfát konjugátumok formájában ürül a felnőttekre jellemző glükuronidok helyett. A fokozott szulfatálás, a csökkent citokróm P-450 aktivitás és az emelkedett glutation-turnover miatt 6 év alatti gyermekeknél ritkábban fordul elő paracetamoltúladagolás okozta májkárosodás, mint felnőttben.

Farmakodinámiai eltérések. A legtöbb gyógyszer terápiás indikációja általában megegyezik újszülött-, gyermek- és felnőttkorban. Néhány szernek azonban speciális indikációja lehet a fiatalabb korosztályoknál. Például a coffein vagy a coffeinné metilálódó theophyillin alkalmas koraszülöttek apnoéjának kezelésére. Az indometacin a ductus arteriosus Botalli zárására, míg a prosztaglandin E1 annak nyitva tartására használható. A felnőtteknél pszichostimuláns hatással bíró methylphenidatot pedig figyelemzavarban szenvedő hiperaktív gyermekek gyógyszeres kezelésére használják. A mellékhatások tekintetében is megfigyelhetünk a felnőttekétől eltérő érzékenységet (például csecsemők érzékenyebbek az opioidokra, mint a felnőttek) vagy éppen váratlan reakciókat.

Időskor

A 65 év feletti emberek a magyar népesség 15%-át alkotják. A várható élettartam növekedésével, valamint a születések visszaesésével az időskorúak aránya egyre nő. Ez a korosztály fogyasztja a legtöbb gyógyszert, a felírt receptek 30–35%-át ők váltják ki, gyakran egy-egy páciens több mint tízféle gyógyszerkészítményt használ naponta.

Farmakokinetikai eltérések . A felszívódás lassúbb és inkomplett az elhúzódó gyomorürülés és a csökkent splanchnicus véráramlás miatt. A gyomorsavtermelés is csökken, a hipaciditás pedig rontja a savi karakterű vegyületek és a felszívódáshoz savat igénylő gyógyszerek (például ketoconazol) felszívódását a gyomorból.

A gyógyszerek eloszlását befolyásolhatja a kevesebb plazmaalbumin, a viszonylag kisebb izomtömeg, a csökkent összvíztér és a nagyobb testzsírtartalom. A plazma albuminkoncentrációjának kb. 20%-os redukciója figyelhető meg öregkorban a májműködés csökkenése miatt, ami a szabad gyógyszer-koncentrációk emelkedéséhez vezet. Ez főleg olyan szereknél nagy jelentőségű, amelyek igen erősen kötődnek plazmafehérjékhez, mint például phenytoin, acenocoumarol vagy pethidin. Nemcsak a hepaticus enzimek aktivitása, de a máj mérete és vérátáramlása is csökken. Az első fázis oxidatív folyamatai lassulnak. A II. fázis konjugációs reakciói általában nem változnak. A vesén keresztüli exkréció a vese csökkent vérátáramlása, glomerularis filtrációja, tubularis szekretoros aktivitása és a működő nephronok számának redukciója miatt drámai mértékben csökken. Ha a 20. életévben mért vesefunkciót tekintjük 100%-nak, a renalis paraméterek 10 évenként körülbelül 10%-kal csökkennek. Ezeket a számításokat alapul véve egy 70 éves ember veseműködése átlagosan 50%-kal rosszabb a fiatal felnőtténél. A renalis exkréció beszűkülése azoknál a vegyületeknél nagy jelentőségű, amelyek főleg a vesén keresztül eliminálódnak, például penicillin, digoxin. A vese- és májfunkciók lassulása szignifikánsan megnövelheti néhány gyógyszer eliminációs felezési idejét. Például a digoxin t1/2-e 20 éves emberben kb. 50 óra, 70 évesnél viszont több mint 70 óra.

Farmakodinámiás eltérések szintén megfigyelhetők időskorban, ami főleg nem várt mellékhatások formájában jelentkezik. Pédául az idős szervezet fokozott érzékenységet mutat a központi idegrendszeri depresszánsokra (továbbá néha paradox izgatottság jelentkezik ilyen szerekre), gyakran figyelhető meg hipotenzió pszichotróp gyógyszerek hatására, és nagyobb a veszélye az antikoagulánsok okozta vérzékenységnek is.

Mivel idős emberek gyakrabban betegszenek meg és gyakran szorulnak folyamatos gyógyszerelésre is, egyszerre több, akár tucatnyi készítményt is szedhetnek, ezért ilyenkor fokozottabban kell számolnunk a gyógyszer-interakciók veszélyével. Igen lényeges, hogy csak akkor rendeljünk gyógyszert, ha a nem-farmakológiai eszközök – például életmód-, környezetváltozás, diéta stb. – hatástalannak bizonyulnak. A kezdő dózis a lehető legkisebb legyen. Az alkalmazási előirat egyszerű legyen, lehetőleg retard készítményeket használjunk a megfelelő compliance érdekében. A „non-compliance”-ből adódó problémák, vagyis ha a beteg nem követi kellő pontossággal az orvos utasításait, nagymértékben veszélyeztetik a terápiás sikert.

Nemi különbségek

A gyógyszerhatásokban megnyilvánuló nemi különbségek 12–16 éves korban jelennek meg. Nőkben a gastrointestinalis felszívódás és az elimináció többnyire kisebb mértékű, mint férfiakban. Kevesebb gyomorsav termelődik és a gyomor lassabban ürül. Az ösztrogének csökkentik a hepaticus mikroszomális enzimek mennyiségét, főleg a CYP3A család enzimeit, ami az első fázisú metabolikus folyamatok lassulásában manifesztálódik. Az alkohol-dehidrogenáz (főleg a gyomorban, de a májban is) kisebb mennyiségű nőkben, ami az alkohol metabolizmusának lassulását okozza. Az etilalkohol akut vagy krónikus toxikus hatásai nőkben már kb. 50%-kal kisebb adagoknál jelentkeznek. Szintén lassabb a β-blokkolók, a salicylatok, a benzodiazepinek, az ösztrogének lebontása. A gyógyszerek kifejlesztése során a korai klinikai vizsgálatokba (I-es fázis) elsősorban férfiakat vontak be, mivel női résztvevőknél az esetleges korai terhesség nehezen zárható ki. A férfiakon végzett vizsgálatok viszont nem tájékoztatnak kielégítően a női szervezetre vonatkozó farmakodinámiai, farmakokinetikai és toxikológiai viszonyokról az adott szer esetében. Napjainkban a vizsgálati protokollok szigorú szabályok betartásával megengedik a nők részvételét a korai klinikai vizsgálatokban, így kiegészülhetnek a vizsgálati adatok a női paraméterekkel.

Terhesség

A terhesség során jellegzetes eltéréseket nem tapasztalhatunk farmakokinetikai paraméterekben. A terhesség utolsó szakaszában a nagy pregnandiol- és progeszteronkoncentrációk gátolják a konjugázok működését, így a konjugációs reakciók, elsősorban a glükuronidáció és a szulfatálás bizonyos fokig gátlódik. Az antikoncipiensek is lassítják más egyidejűleg adott gyógyszerek metabolizmusát a CYP izoenzimek gátlása révén.

Rassz, genetikai polimorfizmus

A törvényszerűségek feltárásával a farmakogenetika tudománya foglalkozik. Számos variáció mutatható ki a különböző embertípusok között a gyógyszer-metabolizmus folyamataiban. Az N-acetil-transzferáz mennyisége, illetve aktivitása pontmutációk eredményeként jellegzetes különbségeket mutat. Így egyes szerek (aminok, hidrazidok) acetilálása és eliminációja lassabb az ilyen emberekben (lassú acetilálók), mint a mutációt nem hordozó egyénekben (gyors acetilálók). Az eszkimók gyakorlatilag 100%-ban, a japánok 85–90%-ban gyors acetilálók; az európaiak, amerikaiak fele a lassú acetiláló, a másik fele a gyors acetiláló csoportba tartozik. A skandinávok és a közel-keleti népek körében viszont főleg lassú acetilálókat találunk. Az acetiláció kinetikájának ismerete például isoniazidkezelés esetén fontos, ugyanis lassú acetilálókban az anyavegyület toxikus hatása következtében perifériás neuropathia fejlődhet ki. Az isoniazidon kívül a szulfonamidok és a hydralazin is acetilálódhat lassan vagy gyorsan. A citokróm P-450 izoenzimek is rasszra jellemző expressziós eltéréseket mutatnak. Például a CYP2D6 által katalizált oxidációs lépések vizsgálatakor 5–10%-ban található deficiencia az europid rasszban, míg a mongoloid típusú emberek mindössze 1%-a tartozik a „poor metabolizer” csoportba. A magyar népesség vizsgálata során is kb. 8–10%-nyi lassú metabolizáló egyént találtak. Ilyen emberekben a CYP2D6 által katalizált oxidációval eliminálódó gyógyszerek túlzott hatást váltanak ki, például a vérnyomáscsökkentő debrisoquin ájulást, egyes triciklikus antidepresszánsok pedig erős szedációt. A CYP2C19 izoenzim pedig 3–5%-ban deficiens az europid és 20%-ban a mongoloid rasszhoz tartozókban. A genetikai polimorfizmus érintheti a receptorokat is, ami farmakodinámiai eltéréseket okoz. Például a β2-adrenoceptorok polimorfizmusa módosítja a β2-agonista bronchodilatátorok hatását. A β2-adrenoceptoroknak legalább négy variánsa ismert, amelyek különböznek a down-reguláció mértékében, az agonisták iránti affinitásban, illetve a G-protein–adenil-cikláz interakció erősségében. A sulfonylureák célmolekuláinak polimorfizmusa csökkentheti az ilyen típusú oralis antidiabetikumok hipoglikemizáló hatását.

Betegségek

A máj akut vagy krónikus betegségei, amelyek hatnak a szerv funkciójára, sőt szerkezetére is, sok gyógyszer metabolizmusát befolyásolhatják. Ilyen állapot például az alkoholos hepatitis, a cirrhosis, a haemochromatosis, a krónikus aktív hepatitis, a biliaris cirrhosis, az akut virális vagy gyógyszer indukálta hepatitis. A hepaticus gyógyszer-metabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek eliminációs sebessége, féléletidejük megnő. Az első passzázs effektus jelentősen kisebbedhet, ami egyes szerek oralis biológiai hasznosulását megnövelheti. Következésképp a szokásos dozírozás mellett túladagolási tünetek alakulhatnak ki. Cardiovascularis betegségekben romlik a máj vérátáramlása, csökken egyes vegyületek hepaticus clearance-e (lidocain, verapamil, propranolol), mivel ezt a máj vérátáramlása limitálja.

Gastrointestinalis betegségek is befolyásolhatják a gyógyszerek kinetikáját. Az achlorhydria gátolja a savi karakterű, illetve a savban oldódó gyógyszerek gyomorból való felszívódását. Gastrectomia után az intrinsic faktor hiányában a B12-vitamin nem tud felszívódni, megaloblastos anaemia alakulhat ki. Bélbetegségek, például coeliakia esetén csökkenhet az intestinalis első passzázs effektus, károsodik a bélhámsejtek metabolizálóképessége. Bélresectio után károsodik a felszívódás, sok életfontosságú anyag (például vitaminok) nem képes abszorbeálódni.

Vese: Amennyiben a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó gyógyszerek (például aminoglikozidok, vancomycin), metabolitok toxikus szintet érhetnek el a plazmában. Vesebetegség esetén a prosztanoidoknak (PGI2, PGE2) különösen nagy szerepük lehet a reziduális vesefunkció, a filtrációs nyomás fenntartásában, mivel tágítják az afferens arteriolákat. Mivel a nem-szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a prosztanoidok keletkezését, csökkentik a glomerularis filtrációt és így a vesén keresztüli gyógyszer-eliminációt is.

Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy van a legnagyobb hatással a gyógyszerek metabolizmusára. A hypothyreosis csökkenti, a hyperthyreosis fokozza a metabolikus folyamatokat.

Fertőző betegségek is befolyással lehetnek az aktuális farmakokinetikai tényezőkre. Egyes vírusfertőzések gátolják a citokróm P-450 enzimrendszert, feltehetőleg az interferontermelődés indukciója miatt. A gyógyszerek plazmaszintjének monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszer-koncentráció miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek nem adhatók bizonyos krónikus betegségben szenvedőknek, mert súlyos, esetleg nem várt hatásokat okoznak. Például asthmás egyénekben a nem-szelektív β-receptor-blokkolók súlyos rohamot provokálhatnak, mert gátolják az endogén adrenalin hörgőtágító hatását. Atropin adása kontraindikált lehet glaucomában vagy prostatahypertrophiában.

Idioszinkrázia és gyógyszerallergia

Idioszinkráziának hívjuk azt a jelenséget, mikor a gyógyszer a szokásostól minőségileg eltérő hatást vált ki. A molekuláris biológia, genetika és immunológia fejlődésével lehetővé vált, hogy az eddig ismeretlen eredetű jelenségek celluláris-molekuláris hátterét felderítsük, így az idioszinkrázia szó lassan kikopik fogalomtárunkból. Például idioszinkrázia oka lehet a gyógyszer-metabolizáló enzim defektusa vagy allergiás reakció. A gyógyszerallergiák mechanizmusaival részletesen a könyv egy másik fejezete foglalkozik. Az allergiás reakciót nem könnyű megkülönböztetni a toxikus mellékhatásoktól, de kifejezett különbség, hogy míg a toxikus elváltozások általában dózisfüggők, addig az allergiás reakciókat minimális gyógyszermennyiség is kiválthatja. Az allergiás tünetekért nemcsak hatóanyagok, de segédanyagok, konzerválószerek, oldószerek is felelősek lehetnek.

Tolerancia

Számos gyógyszer és kábítószer krónikus adagolásánál megfigyelhető, hogy a szer hatása ismételt alkalmazás esetén csökken, ezért egyre nagyobb adagok szükségesek az eredeti terápiás hatás eléréséhez. A tolerancia kialakulásának mechanizmusait más fejezetekben tárgyaljuk részletesen. Megjegyzendő, hogy tolerancia fejlődhet ki gyógyszerek mellékhatásaival szemben is, ami kedvező jelenség.

Placebohatás

A gyógyszer terápiás sikere nemcsak a farmakológiai hatásoktól függ, hanem a terápiás effektushoz hozzájárulhat egy lelki tényező, az ún. placebohatás. A placebo latin ige, jelentése, „tetszeni fogok”. A farmakológiai nómenklatúra szerint azt a gyógyszerformát nevezzük placebónak, amely nem tartalmaz hatóanyagot, de külső tulajdonságaiban utánozza az aktív szert. A placebo alkalmas körülmények között, az erre hajlamos egyéneken akár erős hatásokat is produkálhat, például jelentősen csökkentheti a fájdalmat. A placebokészítményekkel a beteg hangulatát, közérzetét, szubjektív panaszait lehet befolyásolni. A placebo a vegetatív működéseket is megváltoztathatja, sőt a beteg által ismert vagy feltételezett mellékhatások is létrejöhetnek („nocebohatás”), annak ellenére, hogy aktív szer nincs a szervezetben. Mivel a placebohatás erősen befolyásolja a gyógyszer hatásairól kialakuló objektív véleményt, a gyógyszerfejlesztés során a klinikai vizsgálatokat, ha lehetséges, placebokontroll segítségével végzik.

Külső tényezők

Környezeti faktorok

Foglalkozás

Azoknál az embereknél, akik foglalkozásuk révén krónikusan kémiai anyagokkal való érintkezésnek vannak kitéve, sokszor észlelünk eltéréseket a gyógyszerhatásban. A káros hatások gyakran foglalkozási betegségek kialakulásához vezetnek, amelyek során gyógyszerhatásokat érintő változások is létrejöhetnek. A mezőgazdaságban a növényvédő szerek használata nagy szakmai hozzáértést és óvatosságot igényel. A kemikáliák száma folyamatosan nő, hatásmechanizmusuk sokféle. A halogénezett szénhidrogén növényvédő szerekkel (diklór-difenil-triklór-etán, ciklodrin) történő krónikus expozíció befolyásolhatja a gyógyszerek farmakokinetikáját, elsősorban metabolizmusát, a lebontó enzimek indukciója révén. A ditiokarbamát típusú gyomirtók pedig a citokróm P-450-et, valamint az aldehid-dehidrogenázt gátló metabolitokat képeznek a szervezetben, így expozíciójuk gyógyszer-interakciókat és disulfiramszerű hatást eredményezhet. A mezőgazdaságban alkalmazott kemikáliák egy része a talajból a növényekbe, majd az állatokba és az emberekbe jut. Előfordul, hogy a degradációnak ellenálló lipofil vegyületek feldúsulnak a táplálkozási lánc végén lévő élőlényekben, és ott jelentős toxikus hatásokat okoznak. Az ipari oldószerek (benzol, xilol, aceton, alkoholok) és a nehézfémek krónikus expozíciója általában gátolja a metabolikus reakciókat.

Táplálék

Zsíros ételek fogyasztása kettős hatással lehet a gyógyszerek felszívódására. Egyrészt elősegíti a zsírban oldódó gyógyszerek (például phenytoin, cyclosporin) oldódását a béltartalomban, és így felszívódásukat is növeli. Ugyanakkor például a zsírban oldódó vitaminok nagyobb hányada távozik a zsírokban gazdag széklettel, így felszívódásuk csökken. Szélsőséges esetben a lipidoldékony molekulák a bélnyálkahártyából a lipidekben gazdag béltartalomba is vándorolhatnak, így például paraffinolaj p. o. adagolásával elősegíthető a zsírszövetben tárolódó xenobiotikumok eltávolítása a szervezetből.

Hosszabb ideig tartó éhezés, speciális diéták esetén a hypoalbuminaemia vagy egyes ionok (Mg++, Ca++, Fe++) és vitaminok hiányos bevitele módosíthatja a gyógyszerhatásokat. Alkoholistákban a kalóriaszükséglet jelentős hányadát fedezi az etilalkohol, így a táplálék általában nem tartalmaz elegendő fehérjét, vitaminokat stb.

Faszénen sütött ételek, cigarettafüst a policiklusos aromás szénhidrogének keletkezése miatt indukálja a CYP1A izoenzimet. Ezzel szemben a grapefruitlében található psoralenszármazékok és flavonoidok gátolják a vékonybél és a máj CYP3A4 izoenzimét, és így a „first pass” metabolizmust. Azoknál a gyógyszereknél, amelyeket a CYP 3A4 metabolizál (például HIV-proteáz-inhibitorok, makrolid antibiotikumok, kalcium-csatorna-blokkolók: elsősorban a felodipin) grapefruitlé fogyasztása megnövelheti a plazmaszintet. Az interakció erősebben érinti a bélnyálkahártya CYP3A4-ét, mint a májét. (A citrusfélék emellett gátolhatják, de indukálhatják is a gyógyszereket az enterocytákból a béllumenbe továbbító P-glikoprotein-mediált transzportfolyamatokat, továbbá a szerves anionokat a lumenből az enterocytába továbbító transzportot is.) Bizonyos zöldségek, például karfiol, káposzta, kelbimbó, spenót, indolglükozinolát-tartalmuknál fogva indukálják a vékonybél metabolikus enzimeit. A fejes saláta K-vitaminban gazdag, antagonizálja az acenocoumarol hatását. A nagy kalciumtartalmú ételek (tej) oldhatatlan kelátot képeznek a tetracyclinekkel és a fluorokinolonokkal a gyomorban, és gátolják felszívódásukat.

A „sajtreakció” tiraminban gazdag ételek (sajt, vörösbor, hal) fogyasztása után jön létre, ha egyidejűleg MAO-gátló hatású készítményt is szed a beteg. A monoamino-oxidáz A (MAO-A) nagy mennyiségben található a bélhámsejtekben, és az ételekben található tiramint már a felszívódás folyamán metabolizálja, így az nem jut be a portalis keringésbe. Ha az enzim működését MAO-bénítóval gátoljuk, a tiramin felszívódik, bejut a szisztémás keringésbe, és indirekt szimpatomimetikumként nagy mennyiségű noradrenalint szabadít fel a szimpatikus idegvégződésekből, akut vérnyomás-emelkedést váltva ki.

Ha csökkenteni akarjuk a táplálék és az adagolt gyógyszerek közötti interakciókat, leghelyesebb a gyógyszert két órával az étkezések után bevenni, és a gyógyszerbevétel után legalább fél óráig nem táplálkozni.

Gyógyszerek közötti interakciók

Farmakokinetikai interakciók. Kinetikai gyógyszerkölcsönhatások létrejöhetnek a farmakokinetikai folyamatok bármely pontján, mint felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztás. Csökkenthetik vagy növelhetik a gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Számos együtt adott gyógyszer már a felszívódás előtt, például az injekciós fecskendőben fizikokémiai kölcsönhatásba léphet egymással (penicillin + aminoglikozid), ezért összeszívásuk kerülendő.

Felszívódás. Érintettük a tetracyclinek kelátképző képességét kétértékű kationokkal, mint a Ca++ és a Fe++. Az oldhatatlan kelát nem szívódik fel, így esetleg sem a tetracyclin, sem a vele együtt adott vaskészítmény nem éri el a terápiás plazmakoncentrációt. A cholestyramin adszorbeálja a tiroxint, a szívglikozidokat, a dicoumarolt, a kortikoszteroidokat stb., így gátolja felszívódásukat. A bélben lejátszódó interakciók indirekt és komplex módon hatnak a felszívódásra. Azok az antibiotikumok, amelyek kiirtják a bélflóra baktériumait, a K-vitamin bakteriális szintézisét is csökkentik, így fokozzák a K-vitamin-antagonista antikoaguláns szerek hatásait. Ha egy gyógyszert a bélbaktériumok is metabolizálnak, az antibiotikus terápia során fokozódhat felszívódása (például digoxin).

Megoszlás. Sok gyógyszer nagymértékben kötődik plazmaalbuminhoz (savi karakterű vegyületek) vagy α1 savi glikoproteinhez (bázikus karakterű vegyületek). Általában csak a szabad gyógyszermolekula tudja kifejteni hatását és tud eljutni a szövetekhez. Az együtt adott gyógyszerek versengenek a fehérjekötésért, egymást leszoríthatják, és a leszorított vegyület szabad plazmaszintje megnő. A szabad gyógyszermolekulák gyorsan eloszlanak a szervezetben. Mivel metabolizmusuk és kiürülésük is meggyorsul az elsőrendű kinetika szabályai szerint, a leszorítási interakcióknak viszonylag ritkán van klinikai jelentőségük.

Vannak olyan gyógyszerek, amelyek aktívan transzportálódnak a hatás helyére. Az adrenerg neuronblokkolók, mint például a guanethidin, a noradrenalin visszavételi mechanizmusát veszik igénybe. Ezen neuralis transzportmechanizmus gátlása triciklusos antidepresszánsokkal vagy „túlterhelése” szimpatikus aminokkal akadályozza a guanethidin bejutását a szimpatikus idegvégződésbe, így csökken a szer antihipertenzív hatása.

Metabolizmus. A metabolizmus szintjén megvalósuló interakciók gátolhatják vagy fokozhatják a gyógyszerhatásokat. A metabolizmus gátlása növeli, míg indukciója csökkenti a biotranszformálódó gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Az indukciós vagy gátló hatás általában a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerének, a CYP szupercsalád egy-egy izoenzimének az aktivációját vagy gátlását jelenti, de más enzimatikus folyamatoknál is létrejöhet. Abban az esetben, ha két szert ugyanaz az izoenzim metabolizál, kompetíció jön létre a két vegyület között. A cimetidin pédául kb. 60%-kal gátolja a chlordiazepoxid metabolizmusát, de szintén csökkenést produkál a diazepam, a probenecid vagy a tolbutamid lebontásában, így azok hatását fokozza. Az allopurinol növeli a merkaptopurin szintjét, ezért fokozza toxikus hatását, mivel szubsztrátja lebontó enzimének, a xantin-oxidáznak. Allopurinolt szedő betegeknél a merkaptopurin dózisát csökkenteni kell a csontvelő-károsodás elkerülése végett. Ismert enziminduktor vegyületek a phenobarbital, a rifampicin, a phenytoin, a phenylbutazon. Ezek nemcsak a velük együtt adott gyógyszerek, de saját maguk metabolizmusát is serkenthetik. Az enziminduktor vegyületek hatása főleg az orális készítményeknél jelentkezik, mivel a felszívódott gyógyszer a portalis keringéssel a májba jut. Jelentősen megnőhet a „first pass” metabolizmus, ami szignifikánsan csökkenti a gyógyszer biológiai hasznosulását. Enziminduktorokra különösen érzékeny vegyületek például az orális antikoagulánsok, a quinidin, a kortikoszteroidok, a kis dózisú ösztrogént tartalmazó fogamzásgátlók, a methadon, a theophyllin stb.

A gyógyszereket metabolizáló enzimrendszerek megismerése révén előre megjósolhatók a lehetséges interakciók. A farmakogenomikai kutatások lehetővé tették ezen enzimrendszerek genetikai variációinak azonosítását. Számos genetikai polimorfizmust írtak le a CYP szupercsalád enzimeinél, ami jelentősen befolyásolja a gyógyszerhatásokat, és igen fontos az egyénre szabott gyógyszerelés megtervezésénél. A témával részletesen a tankönyv más fejezetei foglalkoznak.

Exkréció. A kiválasztás során is számos interakció alakulhat ki. Például a renalis kiválasztás szintjén a tubularis szekréció karriermolekulákhoz van kötve. A penicillin kiválasztódását például gátolni lehet probeneciddel, ami ugyanazt a karrierrendszert használja – a tubulussejtek basolateralis membránján –, így kompetál a penicillinnel (ennek főleg addig volt jelentősége, amíg csak drága és rövid hatástartamú G-penicillin-készítmény állt rendelkezésre). Ugyanakkor a probenecid gátolja a húgysavnak a tubularis lumenből a tubulussejtbe irányuló transzportját is – az apicalis membránon –, így a húgysavürítés növekszik. A bázikus gyógyszerek kiválasztásánál is interakciók figyelhetők meg. A tubularis reabszorpció nagymértékben függ a tubularis folyadék pH-jától. Savi karakterű vegyületek alacsony, bázikusak magas pH-jú tubularis folyadékból reabszorbeálódnak. Mérgezés, túladagolás esetén, például a phenobarbital bázikus, míg az amphetamin savas vizeletben üríthető ki gyorsabban.

Farmakodinámiai interakciók. A farmakodinámiai interakciók egy részének mechanizmusa jól ismert. Például a fenotiazinok hatásos α-adrenerg-antagonisták, az antihisztaminok és a triciklusos antidepresszánsok egy része gátolja a muszkarinreceptorokat, így a megfelelő agonisták hatását. A K+-vesztést okozó diuretikumok hypokalaemia révén megnövelhetik a digitalistoxicitást. Az aminoglikozidok gátolják az acetil-kolin felszabadulását a neuromuscularis junctióban, ezért fokozzák a perifériás izomrelaxánsok hatását. Adrenerg β-receptor-antagonisták szedése veszélyes lehet insulinnal kezelt diabeteses betegben, mivel gátolják az adrenalin hatását májsejteken, így megakadályozzák a hypoglykaemia indukálta kompenzatorikus glikogenolízist. Egyéb, feltehetőleg farmakodinámiai alapon kialakuló kölcsönhatások mechanizmusait kevésbé értjük. A halogénezett szénhidrogének szenzibilizálják a myocardiumot a katekolaminokkal szemben, így növelik az arrhythmiák kialakulásának veszélyét. A pethidin és a MAO-gátlók együttes adása súlyos görcsöket, hyperpyrexiát okoz.

A beteg együttműködése („compliance”)

A betegnek azt a magatartását, hogy együttműködik az orvossal és a gyógyszerésszel, betartja a gyógyításával, gyógyszerelésével kapcsolatos előírásokat, angolul compliance-nek nevezzük. Egy telemetriás módszerekkel végzett hosszabb távú követéses vizsgálat kimutatta, hogy a betegeknek csak mintegy 10%-a nem követ el komolyabb hibát a gyógyszerszedés kapcsán. Különösen rossz lehet a beteg együttműködési készsége időskorban, gyermekkorban, zavart tudat (például pszichiátriai beteg) esetén, vagy ha egyidejűleg több gyógyszert kell alkalmazni, ha hosszú ideig, sűrűn vagy nagy mennyiségben kell gyógyszert bevenni, ha sok a mellékhatás stb. Általában rossz az együttműködés akkor, ha a beteg nem érzi szükségét a gyógyszer szedésének (erről az orvos nem győzte meg), vagy ha a szignatúrát nem pontosan, egyszerűen és a beteg számára érthető módon adták meg. A betegség, illetve a tünetek visszatérése (relapsus) egyes esetekben a beteg számára is nyilvánvaló (például fájdalom); más esetben alig vagy nem, illetve csak ellenőrző mérésekkel vehető észre (például magas vérnyomás). A gyógyszerszedésnek (így a szignatúrának is) igazodnia kell a beteg életmódjához, -ritmusához (például a legtöbb ember nappal dolgozik, de van, aki éjjel). Szükség esetén (gyermek, pszichiátriai beteg stb.) a hozzátartozókat, gondozót instruáljuk. Általában naponta kétszer (12 óránként) vagy egyszer adható, hosszú hatású készítményeknél kevesebb hibát ejtenek a betegek, mint a sűrűbben szedetteknél. Folyamatos kezelés esetén tehát törekedjünk ilyen készítmények alkalmazására, ha nincs okunk az ellenkezőjére (például mert a rövidebb hatású készítmény sokkal olcsóbb). A modern farmakológia általában nem támogatja a kombinált készítményeket, mivel ezeknél az individuális összetevők dozírozása önállóan nem változtatható. De ha a beteg sok szert szed és hajlamos összecserélni őket, meg kell fontolni az egységek (többnyire tabletták) számának csökkentését kombinált készítmények révén. (A szakma szabályai szerint egyébként a kombinált készítményekben hasonló farmakokinetikai jellemzőkkel bíró szerek találhatók.) A vényre (a szignatúrába) sokszor célszerű ráírni az indikációt (például „magas vérnyomásra”, „húgyúti fertőzésre”). Vezessük rá a vényre a kezelés tartamát, és általában ne írjunk fel a szükségesnél nagyobb mennyiséget, mert a maradékot az emberek hajlamosak tárolni és önkényesen felhasználni. Célszerű, ha a „házipatikákat” a családorvos/gyermekorvos időnként átnézi, és a lejárt, illetve nem oda való szereket kiselejtezi.

Miként azt ma már a tájékoztató cédulácskák is gyakran megteszik, tájékoztassuk a beteget arról, mit kell tennie, ha egy adagot elfelejtett bevenni. Mennyivel később érdemes még pótolni a bevételt? A legtöbb esetben az a követendő eljárás, hogy a szedést az addigi tempóban kell folytatni. Sokan azt hiszik: kihagyás esetén a következő adagot célszerű megduplázniuk. Ez veszélyes és kerülendő. Vegyük figyelembe a gyógyszer külső megjelenését is: két hasonló alakú, színű tablettát könnyű összecserélni. Hasznosak a szedést napszakokra beosztó dobozkák, amelyekbe szükség szerint a gondozók készítik be a tablettákat. Egyes betegeknek az osztható tabletták kettétörése is problémát okozhat.

Egyéni változatosságot mutatnak a következők:

Adott gyógyszeradag mekkora vérszintet eredményez.

Az adott vérszint mekkora és esetleg milyen hatásokat produkál.

A gyógyszerek farmakokinetikáját és hatásait külső és belső tényezők módosítják.

„Belső” tényezők: az életkor, a genetikai polimorfizmus és a betegségek.

Az életkor elsősorban a gyógyszerek megoszlását és eliminációját befolyásolja, de előfordulnak hatástani eltérések is.

A genetikai különbségek és a betegségek legfontosabb hatásai szintén a gyógyszerek eliminációját érintik.

A gyógyszerek plazmaszintjének mérése felvilágosítást ad a kinetika módosulásairól, és egyre több gyógyszernél sürgető szükséglet.

„Külső” tényezők: például a táplálék, az interakciók, a beteg együttműködési hajlama.

A táplálék enzimgátlás, enzimindukció, anyagok (például vitaminok) hiánya vagy éppen túlkínálata révén okozhat farmakokinetikai és hatástani eltéréseket.

A gyógyszer–gyógyszer interakciókat szintén farmakokinetikai és farmakodinámiai együtthatásokra osztjuk fel.

A farmakokinetikai interakciók felölelik a farmakokinetika egész spektrumát (ADME).

A beteg nem kielégítő együttműködése (non-compliance) a gyógyszeradagolás igen jelentős módosító tényezője.

Érdekes jelenség a placebohatás, azaz hogy hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma jelentős kedvező vagy kellemetlen hatásokat képes lehet kiváltani. A placebohatás mechanizmusait még nem értjük teljesen, de figyelembe vesszük a gyógyszerfejlesztésnél (placebokontrollált vizsgálatok).

Irodalom

Ensom, M. H. H., Chang, T. K. H., Patel, P.: Pharmacogenetics. The Therapeutic Drug Monitoring of the future? Curr. Clin. Pharmacokinet. 40:783–802, 2001.

Wilkinson, G. R.: Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med. 352:2211–2221, 2005. The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed., Brunton, L. L. et al. Eds. McGraw-Hill, New York, Chicago, San F