Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

2. fejezet - II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

2. fejezet - II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe

7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok

8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek

9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok

10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok

11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban

6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe

Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba, Sperlágh Beáta

A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer

A vegetatív vagy autonóm idegrendszert anatómiai felépítése alapján a XIX. század végén egy angol tudós, Langley paraszimpatikus és szimpatikus részre osztotta. A paraszimpatikus és a szimpatikus idegek együttesen idegzik be a belső szerveket. E kettős beidegzés a működés szempontjából általában egymással ellentétes irányú hatást fejt ki. Újabban a bélben lévő idegrendszert külön említik mint enteralis idegrendszert.

A vegetatív idegrendszer olyan életfontosságú funkciókat befolyásol, mint a légzés vagy a vérkeringés, az emésztés vagy a kiválasztás, de hat a neuroendokrin és az immunrendszerre is. Működésében mind morfológiai, mind farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok vesznek részt. A vegetatív rendszer idegeiből felszabaduló ingerületátvivő kémiai anyagok (például acetilkolin, noradrenalin stb.), az ún. transzmitterek, a beidegzett szervek receptorain fejtik ki hatásukat. Ezenkívül a saját és funkcionális szempontból elérhető távolságban lévő más idegvégződésből gátolni vagy fokozni tudják más transzmitterek felszabadulását.

A Claude Bernard és Walter Cannon által hangsúlyozott homeosztázist, a belső, akaratunktól független egyensúlyt a vegetatív vagy autonóm idegrendszer biztosítja. A központi idegrendszerben, a hypothalamus hátsó lateralis magjaiban elhelyezkedő ergotrop rendszer a szimpatikus idegrendszer aktiválójaként, míg a hypothalamus középső és elülső magjaiban elhelyezkedő trofotrop rendszer a paraszimpatikus idegrendszer aktiválójaként működik.

A vegetatív szabályozás labilitása épp úgy, mint a perifériás szervek fokozott érzékenysége a vegetatív impulzusok iránt számos kóros folyamat alapját vagy módosító tényezőjét képezheti. Az ún. vegetatív betegségek gyógyszeres terápiája, éppen a szabályozások rendkívül komplex volta következtében, messzemenően egyéni elbírálást igényel. Az integráció bonyolultsága miatt a vegetatív idegrendszer működése gyógyszeresen sokkal szelektívebb módon befolyásolható az efferens neuronok működésének változtatásával, tehát a beidegzett szervek szintjén, mint centrálisan.

Szimpatikus idegrendszer. A szimpatikus idegrendszer (6.1. ábra) praeganglionalis rostjai kizárólag a gerincagyból, mégpedig a thoracalis és a lumbalis szakasz oldalsó szarvából erednek, és a paravertebralis ganglionokban (határköteg) kapcsolódnak át az első neuronról a másodikra. Kivételt képeznek a zsigeri (emésztő-, kiválasztó- és nemi) szervek szimpatikus idegei, amelyeknek praeganglionalis rostjai a praevertebralisan elhelyezkedő ganglionokban (a gl. coeliacumban, a gl. mesentericum superiusban, illetve a gl. mesentericum inferiusban) kapcsolódnak át. A szervek (például szív, bél) falában is találhatók szimpatikus ganglionok. A mellékvesevelőt (amely módosult ganglionnak tekinthető) a szimpatikus ideg praeganglionalis rostja idegzi be.

6.1. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer alapfelépítése

A szimpatikus idegrendszer nappal, amikor sok külső inger éri a szervezetet, aktívabb. Fokozott szimpatikus aktiváció hatására a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedik, a pupilla kitágul (mydriasis), a vázizomzat vérellátása fokozódik, hyperglykaemia és bronchusdilatáció következik be, a mellékvese velőállományából adrenalin szabadul fel. A szimpatikus idegrendszer feladata tehát, hogy a szervezetet alkalmassá tegye a fokozottabb erőkifejtésre. Hatása általában ellentétes a paraszimpatikus idegrendszerével (6.1. táblázat). A szimpatikus idegrendszeri aktiváció extrém formája Cannon-féle vészreakció néven ismert.

2.1. táblázat - 6.1. táblázat Néhány példa a paraszimpatikus és a szimpatikus beidegzés egymással ellentétes hatásaira

Szerv

Paraszimpatikus válasz

Szimpatikus válasz

pupilla

szűkület (miosis)

tágulat (mydriasis)

hörgő

szűkület

tágulat

hörgő mirigyek

szekréciófokozódás

gátlás

gyomor

motilitás- és tónusfokozódás**, sósavtermelés ↑

gátlás

bél

motilitás-, szekréció- és tónusfokozódás**

gátlás

méh

különböző, a funkcionális állapottól

és az állatfajtól fűggően

húgyhólyag detrusor

tónusfokozódás

tónuscsökkenés

sphincter

relaxáció

tónusfokozódás

véredények

tágulat***

szűkület*

szív sinuscsomó

negatív chronotrop (bradycardia)

pozitív chronotrop (tachycardia)

pitvar

negatív inotrop, refrakter idő csökken

pozitív inotrop

AV-csomó

negatív dromotrop

pozitív dromotrop

kamra

nem befolyásolja az összehúzódások erejét

pozitív inotrop, arrhythmiát okoz hat

nyálmirigyek

bő, hígnyál

kevés, sűrű nyál

izzadság mirigyek

általános szekréció

lokális szekréció (például tenyér)

pancreasacinus

szekréció

gátlás

férfi nemi szervek

erekció

ejakuláció


** A záróizmok tónusát csökkentheti

*** A hatások részben endothelközvetítéssel valósulnak meg

Paraszimpatikus idegrendszer. A paraszimpatikus idegek a központi idegrendszer három régiójából erednek: a középagyból, a medulla oblongatából és a gerincvelő sacralis részéből (lásd 6.1. ábra). A középagy Edinger–Westphal-magvából ered a III. agyideg, a n. oculomotorius, amely a gl. ciliaréban átkapcsolódik, és a szemet idegzi be. Izgalma a pupilla szűkületét (miosist) okozza. A medulla oblongatából ered a VII. (n. facialis), a IX. (n. glossopharyngeus) és a X. agyideg (n. vagus). A sacralis 2., 3. és 4. szegmentumból erednek a sacralis idegek, a nn. sacrales.

A paraszimpatikus praeganglionalis rostok nagyon hosszúak: a szervek falában lévő ganglionokban kapcsolódnak át. Ennek megfelelően a postganglionalis rostok rövidek.

A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai:

Az egyensúly helyreállítása.

Az energiával való takarékoskodás.

A szervek működésének minimális terhelésre való beállítása.

Emésztés, pihenés, regeneráció.

Ennek megfelelően például a szívfrekvenciát és a vérnyomást csökkenti, a retinát megvédi a fénytől (miosis), valamint fokozza a bélmozgást (lásd 6.1. táblázat).

A kémiai ingerületátvitel általános jellemzői

A kémiai transzmisszió mechanizmusának felismeréséhez a vegetatív idegrendszer működésének elemzése vezetett. Lewandowskynémet neurológus (1898) és Langleyangol élettanász (1901) is megfigyelte a mellékvesevelő-kivonat és az adrenerg stimuláció hasonló fiziológiai hatásait. Ezt követően Langley 1901-ben vonta ki a mellékvese velőállományából az adrenalint, és kimutatta, hogy ennek az anyagnak a hatása nagyon hasonlít ahhoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki.

Egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot 1905-ben írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin olyan kémiai anyag, amely a szimpatikus ideg ingerlése során felszabadul, és kémiai láncszeme az ingerületi folyamatnak. Cannon és Uridil 1921-ben bizonyította, hogy a n. splanchnicus ingerlése során fiziológiásan a szimpatikus izgalmi tünetekért felelős transzmitter anyag szabadul fel, amelyről aztán kiderült (Bacq, 1934), hogy főleg noradrenalin. Von Eulersvéd fiziológus nevéhez fűződik a noradrenalin mint transzmitter felismerése.

A muszkarin és a vagusingerlés hatásának hasonlósága alapján felvetették, hogy vagusingerléskor egy muszkarinszerű anyag szabadul fel. A paraszimpatikus postganglionalis rost ingerlése során acetilkolin szabadul fel. Ezt Otto Loewi fedezte fel 1921-ben. Békaszíven végzett kísérleteiben vagusingerlés hatására azt észlelte, hogy a szív megállt, és az e szívből levezetett perfúziós oldat képes volt egy másik szívet is leállítani. Loewi, Cannon és Uridil kísérletei ezzel megvetették a neurokémiai transzmisszió tanának alapját, bebizonyítva, hogy idegingerlés hatására kémiai anyag szabadul fel, amely az idegingerlés hatását közvetíti.

A jelen fejezetben főként a vegetatív idegrendszer perifériás részén ismertetjük a kémiai transzmisszió folyamatát és szelektív farmakológiai befolyásolhatóságának lehetőségeit. A 6.2. ábra mutatja a kémiai ingerületátvitel alapvető jellemzőit.

* A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban bizonyos feltételek mellett tágítja az artériákat

Az akciós potenciál. Ha az idegsejt axonját küszöb feletti inger éri, kiváltódik az akciós potenciál: a membrán egy körülírt területén a negatív nyugalmi potenciál pozitívba csap át. A depolarizációt az váltja ki, hogy a membrán permeabilitása pillanatszerűen megnő a Na-ionokkal szemben, amelyek koncentrációgradiensüknek megfelelően a sejtbe áramlanak. A depolarizációt gyors repolarizáció követi, és helyreáll az eredeti extra- és intracelluláris ionmegoszlás. A lokális akciós potenciál az axonon tovaterjed, depolarizálja a végkészüléket, és Ca++-belépésre a transzmitter exocitózissal felszabadul. A transzmitter átdiffundál a szinaptikus résen, és kapcsolódik a szinapszisban lévő receptorokhoz, és/vagy diffúzióval az extraszinaptikusan található receptorokhoz jut el, és hatását ezáltal fejti ki. A kapcsolódás következtében lokálisan depolarizálódik a membrán (excitatory postsynaptic potential, EPSP). Ha az EPSP eléri az ingerküszöböt, akciós potenciált vált ki. Léteznek gátló jellegű transzmittermechanizmusok is. Ilyenkor a receptor–ligand interakció hatására a membrán permeabilitása megnő kisebb ionokkal (K+ vagy Cl) szemben, és lokális hiperpolarizáció jön létre (inhibitory postsynaptic potential, IPSP).

A transzmitter anyagok a neuron végkészülékeiben speciális „csomagolásban”, úgynevezett szinaptikus vezikulákban tárolódnak, és így kvantumokban szabadulnak fel. Egyetlen idegvégződés akár 300 000-nél is több vezikulát tartalmazhat. Egyetlen, 1000 molekulát tartalmazó vezikula anyagának kiáramlása is elegendő lehet posztszinaptikus válasz kiváltásához. Amikor akciós potenciál érkezik a végkészülékhez, száznál is több vezikula anyaga szabadul fel robbanásszerűen. Számos szinapszisban nyugalomban is megfigyelhető kis mennyiségű mediátorfelszabadulás.

Minden postganglionalis neuron számos praeganglionalis rosttal áll kapcsolatban, és ennek révén a vegetatív szinapszis bizonyos mértékig integratív funkciót is betölt. Ez az integráció azonban nem jelentős. A valódi integráció a hypothalamusban, valamint a legmagasabb szinten, a kéregben történik, és megvalósulásában a hormonális tényezőknek, mindenekelőtt a hypophysisnek fontos szerepe van.

A transzmitterek inaktiválódása. Igen fontos, hogy a transzmitter, miután hatását kifejtette, eltűnjék a szinaptikus résből, inaktiválódjék. Kolinerg rendszerekben ezt az acetilkolin gyors enzimatikus elbontása biztosítja (acetilkolin-észteráz). A szinaptikus résbe jutott noradrenalint is hatástalanítja egy enzim (katekol-oxi-metiltranszferáz), ennek a folyamatnak azonban csak másodlagos szerepe van az idegingerléskor felszabadult noradrenalin eltüntetésében. A noradrenerg végkészülékben a felszabadult transzmitter eliminálásában a főszerepet a noradrenalint a szinaptikus végkészülékbe visszavevő specifikus „uptake1”-mechanizmus, illetőleg a nem idegszövethez kapcsolódó felvétel, az „uptake2” biztosítja (lásd 6.2. ábra).

A neurotranszmitter természet bizonyítékai. Egy kémiai anyag neurotranszmitter természetének igazolására általában a következő kritériumokat fogadják el:

Idegingerlésre a szerv perfuzátumában az anyag mennyisége a nyugalmi értékhez viszonyítva jelentősen megnő.

Jelenléte igazolható mind farmakológiai, mind fiziológiai és kémiai módszerekkel.

Bizonyítható, hogy az anyag adagolása az idegingerléssel azonos hatást vált ki.

Az idegingerlés és a kívülről hozzáadott anyag hatását ugyanazok a vegyületek gátolják.

A neuron az anyagot képes szintetizálni.

A szinapszisban az idegingerekre felszabaduló anyag elbomlik, illetve gyorsan inaktiválódik.

Csak az olyan anyagot nevezzük neurotranszmitternek, amely posztszinaptikus receptoron hat. Az idegingerlés hatására felszabaduló olyan anyagokat, amelyek preszinaptikusan, egy neuron axon terminalisán hatnak, gátolva vagy serkentve saját vagy egy másik transzmitter felszabadulását, modulátornak nevezzük. Az „öngátlás” (negatív feedback) mechanizmusa mutatja, hogy egy anyag ugyanazon az átkapcsolóhelyen egyszerre lehet ingerületátvivő anyag és modulátor is (lásd 6.2. ábra).

A ganglionban, valamint a paraszimpatikus és a szimpatikus postganglionalis végkészüléknél olyan specifikus struktúrákkal találkozunk, amelyeken az ingerületáttevődés során felszabaduló transzmitter hatása szelektív módon bénítható a megfelelő receptorokhoz szelektíven illeszkedő kémiai anyagokkal. Az ingerületátvivő transzmitter anyag a ganglionban és a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin (ACh). Az acetilkolin a ganglionokban főleg nikotinos receptoron fejti ki hatását, míg a postganglionalis idegből felszabadulva a célsejteken többnyire muszkarinos receptorokon hat. Minden vegetatív praeganglionalis és paraszimpatikus postganglionalis neuron tehát kolinerg, a szimpatikus végkészülékeken pedig a fiziológiás ingerlés során főleg noradrenalin (NA), kisebb részben adrenalinnal való keveréke szabadul fel és közvetíti az ingerületet (6.3. ábra). A postganglionalis szimpatikus neuron tehát adrenerg. A felszabaduló noradrenalin a célsejteken a különböző adrenerg receptorokon hat. (Ezen utóbbi szabály alól kivétel az izzadságmirigyek beidegzése, ahol a szimpatikus postganglionalis transzmitter az acetilkolin.)

1. A neurotranszmitter (T) prekurzorainak felvétele a sejtbe, 2. A neurotranszmitter szintézise, 3. A transzmitter raktározása szinaptikus vezikulumokban, 4. A fölös transzmitter lebontása, 5. A tovaterjedő akciós potenciál az idegvégződés membránjának depolarizációját okozza, 6. A depolarizáció hatására kalcium áramlik be a sejtbe, 7. A transzmitter exocitózissal felszabadul, 8. A transzmitter a posztszinaptikus membránon elhelyezkedő receptorához (R1) diffundál, 9. A posztszinaptikus membránon a transzmitter a receptorra specifikus sejtválaszt okoz, 10. A transzmitter inaktivációja, 11. A transzmitter újrafelvétele az idegvégződésbe (uptake1, U1), 12. A transzmitter távolabbi sejtekhez is eljuthat, és azok receptorain (R2) is hathat (nem-szinaptikus transzmisszió), illetőleg felvevődhet más sejtekbe (uptake2, U2), 13. A transzmitter a preszinaptikus membrán receptorain (R3) is hathat, ezáltal visszacsatolásos hatást fejtve ki a transzmitter felszabadulására

Eleinte úgy gondolták, hogy minden idegsejt csak egyféle transzmittert szabadít fel („Dale-elv”, 1935). Ma már jól ismert, hogy az idegsejtek számos transzmittert raktároznak, és szabadítanak fel (lásd később, valamint a kotranszmisszió fejezetében).

Deszenzibilizáció. A deszenzibilizáció egy olyan visszacsatolási folyamat, amelynek eredményeképpen a sejtek válaszadó képessége lecsökken az agonista változatlan jelenléte ellenére. A deszenzibilizáció fogalma csak a jelenséget írja le, nem az ezek mögött álló mechanizmusokat. Lehetséges mechanizmusai:

A receptor szétkapcsolódása a G-fehérjétől.

Receptorok internalizációja, lebontása, az expreszszió csökkenése („down-regulation”).

A receptor lokalizációjának megváltozása a membránban.

Az agonista kötés affinitásának csökkenése, illetve ionotrop receptoroknál az ioncsatorna záródását okozó konformációváltozás.

Agonista hatására a receptor foszforilálódik, amely a receptor ligandkötő affinitásának csökkenését okozza. Például a béta-adrenerg receptorok esetében a béta-adrenerg receptor kináz (BARK) áll a jelenség hátterében.

A vegetatív idegrendszer és transzmitterei:

A fő paraszimpatikus transzmitter az acetilkolin, a fő szimpatikus transzmitter a noradrenalin.

A praeganglionalis neuronok mind kolinergek, és a ganglionalis transzmisszió főként nikotinos acetilkolin-receptoron keresztül zajlik.

A postganglionalis paraszimpatikus neuronok kolinergek, és a célsejteken muszkarinos receptorokon hatnak.

A postganglionalis szimpatikus neuronok adrenergek, és a célsejteken α- vagy β-adrenerg receptorokon hatnak.

A klasszikus transzmitterek mellett ugyanabból a neuronból egyéb transzmitterek is felszabadulnak (kotranszmisszó).

Denervációs túlérzékenység. Az effektor sejtek ingerületátvivő anyag iránti érzékenysége az egész neurokémiai átvivőrendszer fiziológiás épségéhez kötött. Amennyiben a beidegzést végző postganglionalis rost degenerálódik, felborul a rendszer épsége, és megnő a beidegzett effektor sejt érzékenysége a fiziológiás ingerületátvivő anyag iránt.

Ha például a pupilla szimpatikus beidegzését biztosító rostokat átvágjuk, a denervált, beidegzés nélkül maradt szemizmok adrenalinérzékenysége megnő. Ugyanígy denervációt követően nagymértékben fokozódik az erek simaizomzatának reakciója az ingerületátvivő anyagra. Hasonlóképpen jelentősen fokozódik a második vegetatív neuron acetilkolin-érzékenysége a praeganglionalis rostok átvágása után.

A denerváció hatására bekövetkező jelentős érzékenységváltozásnak valószínűleg több oka van:

A receptordenzitás növekedése (receptor-upreguláció). Denervált vázizomnál különösen kifejezett.

A bontóenzimek (kolin-észteráz, amino-oxidáz) aktivitásának csökkenése. (A jelenséget teljes egészében nem magyarázza, mert legtöbbször a denervációs érzékenységváltozás nagyobb, mint amekkorát nem denervált struktúrán észlelünk a bontó enzim specifikus kémiai gátlása során.)

Az effektor sejt fizikokémiai jellemzői megváltoznak, részlegesen depolarizálódik a posztszinaptikus membrán. Esetenként a receptor–effektor kapcsoltság hatékonysága fokozódik.

A deszenzibilizáció megszűnése. Nagyon valószínű, hogy az állandó beidegzés bizonyos fokú deszenzibilizációt okoz, és denerválás után ennek a megszűnését is észleljük.

Posztszinaptikus gátlás. Az IPSP okozta hiperpolarizáció megemeli az ingerküszöböt, és így az akciós potenciál kiváltását gátolja (posztszinaptikus gátlás). A posztszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet játszik a központi idegrendszer információfeldolgozásában. Lényege, hogy egy gátló transzmitter specifikusan csökkenti az effektor sejten a fiziológiás ingerületátvivő anyag depolarizáló hatását.

Preszinaptikus gátlás. A neurokémiai ingerületáttevődés modulációjának egy másik fontos mechanizmusa az ún. preszinaptikus gátlás. Lényege, hogy egy kémiai anyag (modulátor vagy transzmitter) szelektív módon csökkenti egy másik transzmitter felszabadulását a neuron végkészülékéből; hatását a beidegzett sejten, ugyanakkor a posztszinaptikus membránon változatlanul hagyja. A preszinaptikus gátlás érvényesülhet az axon kezdeti szegmentumán (axondomb), amely terület alapvető fontosságú az akciós potenciál generálása szempontjából. A transzmitter felszabadulása gátlódhat – és ez a gyakoribb – közvetlenül a végkészüléken is. A preszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet játszik mind a vegetatív idegrendszer, mind a központi idegrendszer analóg működésében, az információ feldolgozásában. Eddig ismert formái:

1. Transzmitterfelszabadulás gátlása autoreceptorokon keresztül (autoinhibíció). Ennek lényege, hogy a transzmitter saját felszabadulását gátolja (negatív feedback) autoreceptorokhoz kötődve. A legfontosabb transzmitter anyagokra (acetilkolin, noradrenalin, dopamin, szerotonin) vonatkozóan számos átkapcsolási helyen bizonyították az öngátlást, a negatív feedback-mechanizmus működését.

2. Transzmitterfelszabadulás gátlása heteroreceptorokon keresztül. Ebben az esetben az egyik végkészülékből felszabaduló transzmitter gátolja egy másik végkészülékből a transzmitter felszabadulását heteroreceptorok izgatása révén. Ez a hatás létrejöhet szinaptikus, de nem-szinaptikus kapcsolat révén is. Például az endogén noradrenalin, a szimpatikus idegrendszer transzmittere, a kolinerg végkészülék preszinaptikus alfa2-receptorainak izgatásával képes az acetilkolin felszabadulását csökkenteni, illetve gátolni, így fiziológiás gátló hatást fejt ki a paraszimpatikus neurokémiai transzmisszióra (6.4. ábra).

6.3. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer transzmitterei. A szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokban a transzmitter acetilkolin, és a fő postganglionalis receptor a nikotinos acetilkolin-receptor. A paraszimpatikus postganglionalis idegekből felszabaduló transzmitter az acetilkolin, amely a célsejtek felszínén elhelyezkedő muszkarinos acetilkolin-receptoron fejti ki a hatását. A szimpatikus postganglionalis idegekből felszabaduló transzmitter a noradrenalin, amely a célsejtek felszínén elhelyezkedő a- és b-adrenerg receptoron fejti ki a hatását. A mellékvesevelő szimpatikus beidegzése révén a szimpatikus aktiváció adrenalint szabadít fel és juttat a keringésbe. Az ábra alsó részén összehasonlítás látható a vázizom beidegzésével (ahol ganglionalis áttevődés nincs, a transzmitter acetilkolin, és a postszinaptikus membrán receptora nikotinos acetilkolin-receptor) (Rövidítések – A: adrenalin; NA: noradrenalin; KIR: központi idegrendszer; ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz)

E koncepció alapján a paralyticus ileus, legalábbis részben, úgy magyarázható, hogy a fokozott szimpatikus kisülés fokozott noradrenalinfelszabadulást okoz, és a noradrenalin az Auerbach-plexus kolinerg végkészülékein elhelyezkedő α2-receptorok izgatásával az acetilkolin felszabadulását gátolja, ezáltal a bélmotilitás csökkenését okozza

A noradrenalin a szimpatikus ideg végkészülékén és az Auerbach-plexus axon terminalisain elhelyezkedő α2-receptorokat izgatva gátolja NA és ACh felszabadulását. A noradrenerg végkészülék nem-szinaptikus kapcsolatban van a kolinerg interneuronokkal. A kolinerg interneuronokból felszabaduló ACh nem gátolja a NA felszabadulását, mert normális körülmények között a kolin-észteráz elbontja. Ha meggátoljuk a kolin-észteráz (AChE) enzim működését, akkor az ACh elbomlás nélkül már el tudja érni a noradrenerg végkészüléken elhelyezkedő M2 receptorokat, és ezek izgatásával csökkenti a NA felszabadulását, ami fokozottabb ACh-felszabaduláshoz vezet.

Preszinaptikus gátlás figyelhető meg például a központi idegrendszerben, a striatumban, ahol a nigrostriatalis dopaminerg pálya végkészülékeiből felszabaduló dopamin a kolinerg interneuronok végkészülékein expresszálódott D2-receptorok izgatásával tónusosan gátolja az ACh felszabadulását. (Ez a gátlás tónusos. Parkinson-kórban a gátlás mértéke csökken, és kolinerg dominancia keletkezik.)

3. Transzszinaptikus moduláció. Számos noradrenerg átkapcsolóhelyen egy másik preszinaptikus gátló mechanizmus is észlelhető, amely transzszinaptikus modulációként működik. A noradrenalin – mint excitátoros transzmitter – a posztszinaptikus membránból egy modulátort szabadít fel, amely a végkészüléken gátolja a noradrenalin felszabadulását. Ilyen modulátorként működik például a prosztaglandin E2.

4. Transzmitterfelszabadulás gátlása keringő hormonok vagy lokálisan felszabaduló mediátorok preszinaptikus receptorokon kifejtett hatás révén. A keringő hormonok közül például az adrenalin, a pitvari natriureticus faktor, a vazopresszin és az angiotenzin II válthat ki preszinaptikus gátló hatást. A lokálisan termelődő hormonok közül a nitrogén-monoxid, az adenozin, a hisztamin, valamint számos prosztaglandin és leukotrién válthat ki preszinaptikus gátlást.

A vegetatív idegrendszerre ható gyógyszerek felosztása a kémiai ingerületátvitel helye alapján:

Kolinerg transzmisszió: paraszimpatikusizgatók és -bénítók, valamint ganglionizgatók, illetve -bénítók.

Szimpatikus transzmisszió: szimpatikusizgatók, illetve -bénítók.

Non-adrenerg, non-kolinerg (NANC) transzmiszsziót befolyásoló szerek.

Irodalom

Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988.

Hoffman, B. B., Palmer Taylor, P.: Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor Nervous Systems. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 115. McGraw-Hill, New York, 2001.

Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994.

Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 7. fejezet, 22. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995.

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Chemical mediators and the autonomic nervous system pp. 122–133. Elsevier, London, 2003.

Vizi, E. S. (szerk.): Humán Farmakológia – A racionális gyógyszerterápia alapjai. Medicina, Budapest, 1997.