Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek

8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek

Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba

Muszkarinreceptor-antagonisták

A jelenleg ismert paraszimpatolitikumok kompetitív módongátolják a paraszimpatikus végkészülékben felszabaduló acetilkolin muszkarinos receptoron kifejtett hatását. Léteznek természetesen előforduló tropeinek (atropin, scopolamin stb.), valamint különböző szintetikus vegyületek.

Természetes tropeinek

A tropánváz egy piperidin- és egy pirrolidingyűrű kondenzációjából kialakult szerkezet. Tropeineknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek ezt az alapstruktúrát tartalmazzák. Két, a természetben előforduló tropánvázas vegyület az atropin és a scopolamin farmakológiájának kidolgozása vetette meg a paraszimpatikus-bénítókkal kapcsolatos mai ismereteink alapját. Mindkét vegyület ma is használt gyógyszer, de gyakorlati szempontból az atropin a jelentősebb.

Atropin (d,l-hyoscyamin)

Az atropin (tropasavas tropinészter) egy alkoholnak, a tropinnak tropinsavval (feniloxipropionsav) alkotott észtere. A tropasavban lévő aszimmetriás szénatom felelős a vegyület optikai forgatóképességéért. A jobbra forgató alak (d-hyoscyamin) kb. 50-szer gyengébben bénítja a paraszimpatikus végkészülékeket, mint a balra forgató (l-hyoscyamin), viszont egyformán erősen hatnak a központi idegrendszerre. Atropinnak a racém elegyet (d,l-hyoscyamin) nevezzük. Az atropin vízben jól oldódó kénsavas sóját (Atropinium sulfuricum) használják gyógyszerként.

Az atropin a Solanaceae családba tartozó növények, főleg az Atropa belladonna (maszlagos nadragulya), a Hyoscyamus niger (beléndek) és a Datura stramonium (maszlagos redőszirom, csattanó maszlag) leveleiben és gyökerében fordul elő jelentékenyebb mennyiségben.

Az atropintartalmú drogokat ősidők óta használták gyógyszerként. Az alkaloidot 1831-ben Mein izolálta. Specifikus vagusbénító hatását Bezold ismerte fel 1867-ben. A muszkarin–atropin antagonizmust 1869-benSchmiederberg, az atropin jellegzetes szekréciócsökkentő hatását pedig 1872-ben Heidenhain fedezte fel. Az acetilkolin muszkarin típusú hatásának szelektív gátlójaként Daleírta le 1914-ben.

Az atropin farmakológiai hatásai

Az atropin szelektív, nagyon hatékony paraszimpatolitikum, terápiás adagokban csak a paraszimpatikus végkészüléken gátolja meg az acetilkolin hatásait. Valamennyi muszkarinreceptort egyformán gátolja. Emberen már 1/3–1/4 mg per os erősen és tartósan csökkenti a paraszimpatikus tónust.

Simaizom. A simaizmok tónusa csökken. A hörgők simaizmai elernyednek. Csökkenti a gyomor–bél huzam simaizmainak vagotonia miatt fellépő fokozott aktivitását, az erős perisztaltikát. Emberben ez a hatás nagyon kifejezett, ezért a fokozott paraszimpatikus tónus okozta gyomor–bél panaszok enyhítésére lehet alkalmazni. Az epehólyagot elernyeszti, és az epevezeték görcsét oldja. Hasonló módon csökkenti a húgyhólyag spontán motoros aktivitását, oldja a húgyutak simaizomzatának görcsös állapotait, csökkenti a detrusor izom tónusát. Enyhíti a hólyagtenesmust.

Gastrointestinalis rendszer. Csökkenti a hányingert és a hányást. Gátolja az olyan vegyületek emésztőtraktusra kifejtett izgató hatását, melyek a vagust izgatják. A gyomor–bél huzamra kifejtett hatása speciesfüggő: emberen hosszas atropinadagolás a gyomor kitágulását és teljes atoniáját idézheti elő.

Szekréció. Erősen hat a szekrécióra. Csökkenti a nyál-, a gyomor-, a hasnyálmirigy- és a bélnedv-, továbbá a könny- és a verejtékszekréciót, sőt a tejelválasztást is. Az epe szekrécióját nem gátolja. Teljesen megszünteti tehát a paraszimpatikus izgatószerekkel létrehozott fokozott nedvtermelést.

Cardiovascularis rendszer. Az atropin kis dózisban, illetve az adagolás kezdetén paradox bradycardiát válthat ki, mivel centrálisan vagust izgat, illetve az M2 receptorokon hatva az acetilkolin felszabadulását fokozhatja. Terápiás dózisban a vagushatás megszüntetése révén az atropin relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre. A szívműködésre kifejtett hatása attól függ, hogy milyen mértékig befolyásolta a vagustónus a szív tevékenységét; ha erős vagushatás alatt állt, akkor az atropin jelentékeny tachycardiát okoz; ha amúgy is erős szimpatikus túlsúly szabta meg a szívtevékenységet, akkor az atropin hatástalan. A paraszimpatikus izgatószerekkel gyógyszeresen lelassított szíven az atropin erős tachycardiát vált ki. Az ereken általában csekély a basalis paraszimpatikus innerváció és tónus, ezért az atropin csak abban az esetben hat vasoconstrictorként, ha a szervezetben előzőleg farmakológiai úton paraszimpatikus-izgalmat idéztünk elő. Ha a vérnyomás például paraszimpatikus-izgatók hatása miatt csökken, akkor az atropin emeli a vérnyomást, viszont nagyobb atropinadag után a vérnyomás csökken, mert az atropin közvetlen toxikus hatást gyakorol a szívre és az erekre, emellett nagyobb adagokban már a vegetatív ganglionokban is gátolhatja az ingerületáttevődést. A bőrereket nagy adagban tágítja, ezért mérgezéskor, különösen a mellkason és a nyakon, erős kipirulást eredményez.

Szem. Erős és nagyon tartós pupillatágulatot okoz, mivel gátolja a paraszimpatikus végkészüléken az ACh hatását, és így csökkenti a m. sphincter pupillae muszkarinreceptor mediálta összehúzó hatását (8.1. ábra). Következésképpen szimpatikus túlsúly keletkezik. A m. ciliaris ellazulása az akkomodációt megnehezíti, amiért is a tárgyakat közelebb lévőnek látjuk, és ezért kisebbnek képzeljük (micropsia). A szem távolpontra áll be. A közel lévő tárgyakat homályosan, gyakran kettősen látjuk (diplopia), és a tág pupillán beömlő fény bántja a szemet (photophobia). Az alkalmazkodás bénulása 3–5 nap alatt szűnik meg teljesen. A mydriasis a csarnokvíz lefolyását megnehezíti, és ezzel az arra hajlamos szemben a belnyomás fokozódását, glaucomás rohamot válthat ki.

8.1. ábra. A pupilla tágasságát befolyásoló két izom (m. sphinchter pupillae és m. dilatator pupillae) beidegzése

Tüdő . A bronchusokat elernyeszti és bronchusszekréciót gátló hatása van.

Központi idegrendszer . Terápiás adagok alkalmazásakor központi idegrendszeri hatások ritkák, de nagyobb dózisok esetén már kifejezettek. Különösen szembetűnő a nyúltagyi centrumokra, így a légzőközpontra kifejtett izgató hatása. A pszichés aktivitást is befolyásolja nagy dózisokban. Nyugtalanságot, fokozott motoros izgalmat okoz. Mérgezéskor extrém mértékű zavartság, hallucináció, deliriumig fokozódó dühöngés alakul ki. Az extrapyramidalis rendszerre, a központi idegrendszer motoros koordinációs mechanizmusára gátló hatást gyakorol. Ennek eredményeként a Parkinson-tüneteket mérsékli, illetve megszünteti. Paraszimpatikus-bénító hatásával a Parkinson-kórban tapasztalható erős nyálfolyást is megszünteti. Az atropin centrális hatásaiban az ingerlő és a gátló befolyások bonyolult módon keverednek. Centrális hatásával magyarázható, hogy tengeribetegségben is előnyösen hat, hányáscsillapító. Erősen antagonizálja a lipidoldékony és ezért intenzív centrális kolinerg izgalmat okozó kolin-észteráz-bénítók toxikus hatásait, például meggátolja azok erőteljes EEG ébredési reakciót kiváltó hatását.

Farmakokinetika

Az atropin jól szívódik fel a gyomor–bél huzamból, ezért oralisan is hatékony. Könnyen átjut a barriereken, bejut az anyatejbe és a placentán át a magzatba. Részben bomlatlanul ürül a vizelettel.

Mellékhatások

A terápiás adagok mellékhatásként torokszárazságot, szomjúságot, mydriasist, látási zavarokat, vizelési nehézséget okoznak. Nagyobb adagok (2–3 mg) szapora szívműködést váltanak ki. A testhőmérséklet emelkedik. Az arc, a nyak, a mell, majd az egész test bőre kipirul.

Az atropin terápiás alkalmazása

Szemészeti alkalmazás . Mydriaticum. Hosszú hatástartama miatt a diagnosztikus vizsgálatoknál a rövidebb hatású tropeineket szokás adni helyette (homatropin, scopolamin, tropicamid). Jó hatású különböző gyulladásos megbetegedések (akut iritis, keratitis stb.) kezelésében. A glaucomaveszély miatt időskorban kerülni kell használatát. Bár az 1%-os atropinoldat szembe cseppentése után a pupilla normális tágassága csak 8–10 nap múlva tér vissza, ez nem jelenti azt, hogy a látási zavar eddig tart. Az akkomodációs bénulás (cycloplegia) valamivel gyorsabban elmúlik.

Simaizomgörcs-oldó hatás. A bélspasmust, a lokális fájdalmat megszünteti. Az epe- és a vesekő okozta simaizomgörcs oldódását is elősegíti. Asthma kezelésére egy kvaterner származékot, az ipratropiumot (N-isopropilatropin) használják (lásd A légzés gyógyszertana című fejezetet).

Régebben alkalmazták gyomorfekélyben, mert csökkenti a gyomorizomzat tónusát, elernyeszti a pylorust és csökkenti a szekréciót. Az atropin helyét a szelektív M1-receptor-antagonista pirenzepin váltotta fel, de ma már a pirenzepin használata is visszaszorult más mechanizmusú gyomorfekély-ellenes szerekhez képest (lásd A gyomor működését befolyásoló szerek című fejezet).

Centrális hatását régebben Parkinson-kórban, tengeribetegség kezelésében értékesítették.

Egyéb alkalmazások. Mivel specifikusan gátolja a paraszimpatikus-izgatók hatását, ezért ezek mérgező adagjaival szemben antidotum, de felhasználható kis adagokban arra is, hogy a paraszimpatikus-izgató mellékhatású vegyületek e tulajdonságát antagonizálja. Ezért kombinálják például morphinnal és adnak atropint bizonyos inhalációs narkotikumok premedikációjában (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). Az aneszteziológiai premedikáció során a bronchusszekréciót csökkentő hatása is előnyt jelent.

Adagolás

Az atropin egyszeri adagja 0,3–1 mg (maximális napi adagja 3 mg, kivéve a kolin-észteráz-bénítókkal történt mérgezéseket, ahol nagyobb dózisokat is lehet adni). Az atropin maximális napi adagjának tartósabb adagolása során jelentős tolerancia alakulhat ki. Egyes betegeken, akik nagy dózisokat kaptak, hirtelen atropinelvonás után akut kolinerg izgalmi tünetek (nyáladzás, verejtékezés, hányás) fejlődnek ki. Ma már önmagában az atropint nem alkalmazzák oralisan, de mivel számos vegyület hatását fokozza, közvetlen simaizomgörcs-oldókkal, fájdalomcsillapítókkal, hipnotikumokkal kombinálják.

Atropinmérgezés

3–5 mg atropin aphoniát, nyelési nehézséget, izgatottságot, támolygó járást, 10 mg atropin öntudatzavart, hallucinációt, dühöngést vált ki, de halálos mérgezés csak 100–150 mg után következik be.

A mérgezetten az izgatottság első fázisában nevető-síró rohamok jelentkeznek, majd hallucinációk támadnak. Az öntudat elhomályosodik, őrjöngés, görcsrohamok alakulnak ki. Jellegzetesek a kézmozgások (a beteg mintha tollat fosztana, virágot tépne le). A dühöngés egy napig is eltart, majd a mérgezett fokozatosan megnyugszik, és mély comatosus állapotba kerül, amelyből lassan ébred fel. A halált légzésbénulás, ritkábban a szív bénulása okozza.

Az atropinmérgezés könnyen diagnosztizálható a jellegzetes tünetekből (amelyek azonban sokszor a kezdeti fázisban fertőző betegségre, például vörhenyre emlékeztetnek). A mérgezés tüneteit kolin-észteráz-gátlókkal lehet antagonizálni. Főleg physostigmint alkalmaznak e célra.

Scopolamin (d,l-hyoscin)

A scopolamin (tropasavas szkopinészter) az atropinhoz hasonlóan Solanaceae-alkaloid, amely a Datura és a Scopolia fajokhoz tartozó növényekben (főleg Hyoscyamus niger és Scopolia carniolica) fordul elő. A Scopolaminium bromatum régebben gyakran volt használatos gyógyszerként: ma már egyre inkább a szintetikus tropeinek kerülnek előtérbe.

A scopolintartalmú mandragórát vagy alraungyökeret (Atropa mandragora, Mandragora officinarum) – emberre emlékeztető furcsa alakja és igen erős centrális hatásai miatt – már az ősidőkben bájitalok, boszorkánykenőcsök alkotórészeként használták fel. Az alexandriai orvosok évezredekkel ezelőtt ópiummal együtt alkalmazták bódításra, vagyis morphin–scopolamin narkózist hoztak létre.

A scopolamin farmakológiai hatásai

Az atropin és a scopolamin perifériás hatásai között nincsenek nagy különbségek.

A scopolamin szemhatásai azonban rövidebb ideig tartanak az atropinéinál.

Központi idegrendszeri hatás tekintetében ugyanakkor ez a két kémiailag rokon vegyület alapvetően különbözik egymástól. Míg az atropin izgatja a központi idegrendszert, nagy adagban deliriumot és rángógörcsöket vált ki, a scopolamin elsősorban bódító hatású. Különösen jól érvényesül ez a bódító hatás, ha a scopolamint morphinnal adjuk együtt, ugyanis a scopolamin főleg a kéreg alatti területeket (ébren tartó központot, motoros dúcokat) bénítja, miközben a kérget izgatja; a morphin ezt a kérgi hatást antagonizálja, így e két vegyület együtt narkózist okoz.

A scopolamin és a morphin együttes adása azonban veszélyes is lehet, mivel a két vegyület szinergizál a centrális depresszív hatásokat illetően, ami légzésbénulást okozhat. Esetleg már terápiás dózisok hatására is mérgezési tünetek fejlődhetnek ki e két szer kombinálása esetén.

Az extrapyramidalis rendszerre kifejtett hatás miatt már 0,2–0,4 mg-os adagban gátolja a motoros izgatottságot. A dühöngő elmebeteg teljesen elernyed, magatehetetlen lesz, nem tud ellenszegülni, de hallucinációi megmaradnak.

Terápiás felhasználása. Az oralisan adott 0,1 mg, amely még nem vált ki egyéb hatásokat, a tengeri-, illetve a légibetegség hatékony profilaktuma. Hatása nagyon tartós. Ez utóbbi indikációkkal kapcsolatosan scopolamintartalmú transdermalis tapaszt is kifejlesztettek.

Scopolaminmérgezés

Maximális napi dózisa 1,5 mg. Egyszerre bevett 1–5 mg-os adag zavartságot, hallucinációkat, kábultságot, részegséget, izomgyengeséget okoz, és természetesen nagyon erős paraszimpatikus bénulási tüneteket (tág pupilla, szájszárazság, nyelési és beszédképtelenség stb.). Az akut mérgezési tüneteket mély álom követi, amelyből a mérgezett erős kábultsággal ébred. Halálos mérgezést csak igen nagy dózisban (0,5 g felett) idéz elő. A halált az atropinhoz hasonlóan légzésbénulás okozza.

Szintetikus tropeinek

Homatropin

A homatropin (mandulasavas tropinészter) (Homatropinium bromatum) az atropinnál 4–6-szor gyengébb paraszimpatikus-bénító, centrális hatásai azonban ugyanolyan erősek, mint az atropinéi, ezért terápiásan annál előnytelenebb. Az atropinnál rövidebb hatású pupillatágító.

Kvaterner tropeinek

A szintetikus tropeinszármazékok egyik csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a nitrogén kvaternerré van alakítva. Az így előállítottmetil-atropin, metil-scopolamin,illetve metil-homatropinerősebb paraszimpatikus-bénítók, mint megfelelő anyavegyületeik, de mivel a kvaterner vegyületek a tercier nitrogént tartalmazó vegyületektől eltérően lipofób és hidrofil tulajdonságúak, nem jutnak be a központi idegrendszerbe. Ez bizonyos előnyöket jelent, különösen, ha a vegyület erőteljes paraszimpatikus bénító marad. A metil-homatropint egyéb szerekkel (például papaverin) kombinálva simaizomgörcs-oldóként alkalmazzák.

A kvaterner tropeinek közül a homatropin-metilbromid az atropinnál gyengébb paraszimpatikus-bénító, de jóval kevésbé mérgező; központi idegrendszeri hatásokkal nem rendelkezik. Ganglionbénító hatása erősebb, mint az atropiné. A tropasav helyett xanténkarboxilsavat tartalmazó kvaterner tropein a trantelinium. Az ipratropium és atiotropiumbronchodilatátorként használatos kvaterner vegyület (lásd A légzés farmakológiája című fejezetet).

Egyéb paraszimpatikus-bénítók

Ma már igen nagy számmal ismerünk szintetikusan előállított paraszimpatikus-bénítókat, melyek szerkezete azonban jelentősen eltér a tropeinekétől. Ezek a paraszimpatikus-bénítók bár gyengébb hatásúak, mint az atropin, néhány előnyös tulajdonságuk miatt közülük egyesek gyógyszerként kerültek be az orvosi gyakorlatba.

Az atropinból, illetve scopolaminból ismert tropasav, illetve homatropinban felhasznált mandulasav mellett benzilsavat (például dibutolin), xantén-karboxilsavat (például methanthelinium,propanthelin stb.) alkalmaznak.

A szintetikus paraszimpatikus-bénítókat főleg görcsoldóknak, szekréciócsökkentőknek használják. Egyesek (például cyclopentolatés tropicamid) mydriaticumnak alkalmasak, hatástartamuk rövid.

Bár az atropin már nem használatos mint anti-parkinson szer, az újabb antikolinerg tercier aminok, mint a biperiden, a metixen és a procyclidin klinikailag használatosak. E szerek előnye, hogy főképp a központi idegrendszeri M1 receptorokat gátolják, és perifériás antikolinerg hatásuk viszonylag kisebb mértékű.

A pirenzepin az M1 receptorok viszonylag szelektív antagonistája, amely gyomorfekély kezelésében volt használatos, és krónikus bronchitisben is előnyös hatású volt. Ma már ritkán alkalmazzák.

Muszkarinreceptorokon ható gyógyszerek

Muszkarinagonisták

Acetilkolin, carbachol, metacholin, pilocarpin. Ezek a molekulák eltérnek egymástól a relatív muszkarinos/nikotinos szelektivitásukban, és kolin-észteráz-érzékenységükben.

Főbb hatásaik:

– Bradycardia.

– Endothelfüggő vazodilatátor hatás, amely vérnyomásesést okoz.

– Visceralis simaizmokon kontrakciót okoznak (belek, húgyhólyag, bronchusok).

– Az exokrin szekréciókat stimulálják.

– A pupilla konstrikcióját és a m. ciliaris kontrakcióját okozzák.

– Az intraocularis nyomást csökkentik.

Fő felhasználási területük a glaucoma kezelése (leginkább a pilocarpin).

Muszkarinantagonisták

Atropin, ipratropium, pirenzepin.

Főbb hatásaik:

– Szekréció gátlása.

– Tachycardia.

– Pupilladilatáció.

– Simaizom-relaxáció (belek, húgyhólyag, bronchusok).

– A gyomor sósavszekrécióját gátolják.

– Központi idegrendszeri hatások: excitáció (atropin), hányáscsökkentés, anti-parkinson hatások.

Ganglionblokkolók

Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, és a postganglionalis membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin-receptor.

Az acetilkolin hatására a leggyorsabban a posztszinaptikus nikotinos receptorok aktiválódnak, amelyek (mint ionotrop receptorok), nátrium- és kalcium-ionok beáramlásával depolarizációt okoznak, és gyors EPSP választ hoznak létre.

Az acetilkolin dopaminerg interneuronokat is aktivál, és a felszabaduló dopamin hatására (amely a posztszinaptikus membrán dopaminerg vagy adrenerg receptorain hat), egy IPSP választ hoz létre, amely a gyors EPSP-t követi.

A válasz harmadik fázisában (lassú EPSP) a posztszinaptikus membrán muszkarinos acetilkolin receptorjainak aktivációja vesz részt. A postganglionalis membránon elhelyezkedő egyéb receptorok (prosztaglandin, angiotenzin) révén a ganglionalis áttevődést a vérkeringésből származó faktorok is modulálják.

A ganglionbénítók azok a vegyületek, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus nikotinreceptorokon keresztül gátolják az ingerület áttevődését a praeganglionalis neuronokról a postganglionalis neuronra. Főleg a kutatásban nyernek felhasználást, bár szűk indikációval – anthipertenzív szerként – egyes ganglionbénítókat ma is használnak gyógyszerként.

Az ingerületáttevődés gátlása a ganglionban elméletileg háromféle mechanizmussal jöhet létre:

Az acetilkolin-felszabadulás gátlása. Így hat a procain, a botulinumtoxin és kísérletesen ilyen hatást lehet elérni kalciumelvonással, valamint magnézium adásával és az α2-adrenoceptor izgatásával.

A praeganglionalis neuronból felszabaduló acetilkolin hatásának posztszinaptikus gátlása. A kompetitív gátlók olyan anyagok, amelyek nagy affinitással kötődne a postganglionalis nikotinos acetilkolin-receptorhoz, de nincs ingerlő hatásuk. E vegyületeket szokták a postganglionalis membrán stabilizátorainak tekinteni (pentolinium, hexamethonium, mecamylamin).

A ganglionsejt tartós depolarizációja. Túl nagy acetilkolinkoncentrációk vagy a nikotin, tartós depolarizációt okozva, gátolja a ganglionalis ingerületáttevődést.

Ganglionblokkoló szerek (posztszinaptikus kompetitiv gátlók)

Példák: hexamethonium, trimetaphan.

Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat blokkolják.

Fő hatásaik: hipotenzió, a cardiovascularis reflexek kiiktatódása, szekréciócsökkenés, gastrointestinalis paralysis, vizelési zavarok.

Klinikailag már nem használatosak, kivétel a trimetaphan ritka használata anesztézia során, kontrollált hipotenzió kiváltására.

Nikotin

A nikotin a Nicotiana tabacum leveleinek alkaloidja, amelyet 1828-ban izoláltak. A nikotin volt az az anyag, amelynek segítségével a ganglionalis átkapcsolás alapvető mechanizmusát Langley 1889-ben felfedezte. Ő használta fel először a nikotint annak eldöntésére, hogy egy vegetatív rost átkapcsolódik-e valamely ganglionon, vagy átkapcsolódás nélkül halad tovább. A ganglionalis átkapcsolás ugyanis nikotinnal végzett ecsetelés után megbénul, így ha a praeganglionalis rost izgatása hatásos marad, a rost átkapcsolódás nélkül halad át, ha viszont az ingerlés hatástalanná válik, a rost átkapcsolódott a ganglionban.

A nikotin hosszú ideig rendkívül jelentős szerepet játszott a fiziológiai kutatásban és az experimentális farmakológiai vizsgálatokban. Nagyon toxikus, ezért terápiásan sokáig nem alkalmazták. Újabban nikotintartalmú transdermalis tapasz, illetve rágógumi került forgalomba, a dohányzásról való leszokást elősegítő szerként. Az orvosi gyakorlat szempontjából mint élvezeti méreg az alkohol mellett a legfontosabb, ezért a nikotin toxikológiája (különösen az idült mérgezés) nagy gyakorlati jelentőségű.

A nikotin farmakológiai hatásai

Hatásai sokrétűek. Leglényegesebb a vegetatív ganglionokra, a neuromuscularis junctióra és a központi idegrendszerre kifejtett hatása.

Vegetatív ganglionok. A vegetatív ganglionokat izgatja, majd bénítja, először a paraszimpatikus, majd a szimpatikus ganglionokra hat. A nikotin kötődik a ganglion posztszinaptikus membránján lévő acetilkolin-receptorhoz, és depolarizálja a membránt. Ez – az acetilkolin hatásához hasonlóan – átmenetileg ingerli a ganglionsejteket. A nikotin nagyobb adagja után az izgalmi állapotot a transzmisszió tartós gátlása követi. Ekkor mind a praeganglionalis idegvégződésekből származó, mind a kívülről beadott acetilkolin hatástalan.

Szív. A szívena vagus izgatása először diastolés megállást vált ki, majd ennek bénulása, a szimpatikus túlsúly, tachycardiát eredményez.

Emellett a szívizomra közvetlenül is hat: előbb izgatja, majd bénítja azt. A dohányzás 6–10-zel emeli emberben a pulzusszámot, elősegíti a heterotop ingerképzést, sőt pitvarlebegést, vezetési zavarokat okozhat.

2.6. táblázat - 8.1. táblázat Ganglionbénító vegyületek klinikai hatásai

Szerv

Fiziológiásan az alaptónus főleg

Hatások

szem

kolinerg

mérsékelt pupillatágulat és szemtekebénulás

bronchusok

adrenerg/kolinerg

csekély hatás

gastrointestinalis traktus

kolinerg

feltűnően csökkentik a motilitást, súlyos obstipatio lehetséges

urogenitalis traktus

adrenerg/kolinerg

húgyhólyag kontraktilitását csökkentik, gátolják az erekciót

és az ejakulációt

szív

adrenerg

a szív kontrakciós erejének és perctérfogatának csökkentése,

kismértékű reflex-tachycardia

erek

adrenerg

kismértékben az arteriolák, nagyobb mértékben a vénák tónusát redukálják, a vérnyomás jelentősen csökken, súlyos ortosztatikus hypotonia lehetséges

mirigyek

kolinerg*

csökkentik a nyál-, a könny-, a verejték- és a gyomornedvszekréciót

harántcsíkolt izom

egyik sem

nincs szignifikáns hatás


* A verejtékmirigyek esetében a kolinerg tónust (ACh felszabadulását) a szimpatikus idegrendszer közvetíti

Vérnyomás. Hatására a vérnyomás a vagusizgalom miatt először süllyed, majd a paraszimpatikus ganglionok bénulása után – a szimpatikus izgalom, a mellékvese velőállományából kiáramló adrenalin miatt – emelkedik. Nagy adagok után a szimpatikus ganglionbénulás miatt ismét süllyed.

Mirigyszekréció. Először nő, tehát nyálfolyás, gyomornedvtermelés-fokozódás, izzadás következik be, majd megszűnik. Ilyenkor reflektorikusan már nem lehet nyálelválasztást kiváltani, de a pilocarpin még hatékony, tehát itt is a ganglionok bénultak, és nem a kolinerg végkészülékek.

Szem. Hatására a pupilla előbb szűkül, majd tágul.

Gyomor–bél traktus. Perisztaltikát, émelygést, hányást, erős hasmenést vált ki.

Terhes méh. Görcsös összehúzódásokat idéz elő.

Motoros végkészülék. A motoros végkészülékben az acetilkolinhoz hasonlóan depolarizál, tehát ingerlőleg hat. Ezért ha nikotint fecskendezünk be narkotizált állatnak, rendkívül jellegzetes az összes izomcsoportra kiterjedő erős fibrillatió. A neuromuscularis junctio izgatása azonban csak átmeneti, majd a curaréhoz hasonló mechanizmussal bénulást okoz, és rekeszbénulás miatt gyorsan megszűnik a légzés.

Központi idegrendszer

A központi idegrendszer különböző területein a nikotin erősen izgat, majd ezeket a struktúrákat is bénítja. Izgatja a nyúltagyi vagusmagot; a légzőközpontot, a hányásközpontot és a vasomotorcentrumot, majd a kezdeti izgatást bénulás követi. Az extrapyramidalis rendszerben a nigrostriatalis dopaminerg neuronokból dopamint szabadít fel, és fokozza az ACh felszabadulását is a striatumban. A hippocampus noradrenerg neuronjaiból noradrenalint szabadít fel.

A nikotin – centrális támadásponttal – jellegzetes tremort, majd görcsöket vált ki. A nikotintremor speciálisan gátolható anti-parkinson szerekkel.

A nikotin rendkívül sokféle, valamint minden struktúrán kettős jellegű (előbb izgató, majd bénító) hatása miatt az általa kiváltott tünetek elemzése rendkívül nehéz. Hatásának lefolyása mind emberen, mind állaton nagyon individuális.

Nikotinmérgezés

Akut mérgezés. Nagyon erősméreg. A bőrön keresztül és inhaláció útján is felszívódik. Előfordul vele gyilkosság, medicinális mérgezés (abortívumnak használják csőrében), ipari mérgezés (dohánypor belégzése a dohánygyárakban), mezőgazdasági munkaártalom (növényvédő szerként használatos levéltetvek ellen) stb. A halálos adag 20–60 mg. Néhány csepp nikotin a bőrből felszívódva már halálos mérgezést okozhat. Gyorsan ölő méreg. A jellegzetes tünetek azonnal megjelennek, majd eszméletvesztéses állapotban rángógörcsök keletkezhetnek, és shock állapotában légzésbénulás idézi elő a halált. Antidotuma nincs, csak tüneti kezelést (mesterséges légzést stb.) végezhetünk.

Gyakorlati szempontból a dohányzás jelenti a legfontosabb problémát. A dohányzáshoz még nem szokott szervezetben enyhe formájú heveny mérgezéssel, az erős dohányosoknál pedig idült nikotinmérgezéssel találkozunk.

Egy cigarettából 2–8 mg, egy szivarból 10–40 mg nikotin juthat be a szervezetbe, így az erős dohányosnál naponta a halálos adag sokszorosa szívódik fel. Ez a mennyiség mégsem okoz akut mérgezést, mert a dohányosokban a nikotin eliminációja fokozódik. Részben kiválasztódik a vizelettel, részben, egy enzim hatására főleg a májban, a tüdőben és a vesében gyorsan bomlik. A legfontosabb metabolitok: nikotin-1’N-oxid és 3-hidroxi-kotinin. A nikotin az anyatejbe is bejut.

A cigaretta, a szivar, illetve a pipa dohányának nikotintartalma igen jelentős, a termesztés körülményeitől függően 0,5–8% között van. A dohány magas hőn való szárítása során a nikotin egy része eltávolítható. Az ilyen módon gyártott, ún. Nikotex készítmények mintegy 0,5% nikotint tartalmaznak. Ugyanakkor bizonyos kémiai eljárásokkal a cigarettából a nikotin felszívódását fokozni is lehet, és az ilyen készítmények különösen addiktív hatásúak. A dohány kellemes aromáját a dohánylevelekben lévő gyanták és cukor természetű anyagok adják, és ez részben a termesztés során alkalmazott nemesítési eljárásoktól, részben a dohánygyártásban alkalmazott módszerektől (illatosítás, fermentálás, pácolás stb.) függ. Dohányzáskor, a dohány elégetésekor a nikotin, amely organikus savakkal képzett só formájában van jelen a dohányban, szárazon desztillálódik. A magas hőfokon felszabadul az illékony nikotinbázis, amely bekerül a füsttel a tüdőbe. Az elégetett dohány össznikotinjának kb. 30–60%-a kerül be a füstbe, és az így belélegzett nikotinból, a dohányzás módjától (lassú vagy gyors szívás, felületes vagy tüdőbe szívás stb.) függően 20–90% szívódik fel.

Az enyhe mérgezés tünetei: fejfájás, hányás, didergés, térdremegés, erős izomgyengeség, hasmenés, verejtékezés stb. A pulzus kezdetben gyér, a vérnyomás magas, a pupilla szűk. Csak az első dohányzásokat kísérik ezek a tünetek, majd kialakul a megszokásos állapot, kifejlődnek a komplex feltételes reflexes kapcsolatok, a dohányzás kellemes hatásúvá válik, erős habituáció alakul ki. Teljes megvonás az erős dohányoson – a beépült szilárd feltételes reflexek kiesése miatt – szomatikus és pszichés tüneteket vált ki, amelyek nikotintartalmú tapasz vagy tabletta alkalmazásával csökkenthetőek. (Lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

A nikotinnal szemben tolerancia észlelhető. (Lásd ugyancsak a Kábítószer-abúzus című fejezetben).

Krónikus mérgezés. A tartós dohányzás idült nikotinmérgezést idéz elő. A krónikus nikotinbevitel okozta ártalmak közül főleg a légutakat károsító hatás bizonyított egyértelműen és jelent komoly veszélyt. A hörgőrákban szenvedők 90%-a erős dohányos, ami arra vall, hogy a dohányzás, vagyis a hörgők nyálkahártyájának krónikus károsítása, meglévő rákhajlam esetén, jelentékeny adjuváns tényezőt jelent a rák manifesztálódása szempontjából. A légutak idült hurutja nagyon gyakori kísérő jelensége az erős dohányzásnak.

A dohányzás során nemcsak nikotin, hanem igen sok toxikus anyag is bejut a szervezetbe. Ezek közül több százat azonosítottak, köztük számos rákkeltő anyagot, amelyeknek szerepe lehet a dohányzás okozta tüdőrák kialakulásában. Nagyon káros hatású a dohányfüstben lévő jelentős mennyiségű szén-monoxid állandó belégzése is. Számítások szerint erős dohányosok hemoglobinjának akár 5–10%-a is karboxi-hemoglobinná alakulhat.

Széles körű epidemológiai felmérések azt igazolják, hogy a dohányosokban ritkábban fordul elő a Parkinson-kór. Ez valószínűleg összefüggésben van azzal, hogy a nikotin dopamint szabadít fel az extrapyramidalis rendszer hypostriatalis neuronjaiból és noradrenalint a hippocampus noradrenerg végkészülékeiből.

Irodalom

Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290.

Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983.

Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005.

Heller Brown, Joan, Taylor, P.: Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 155. McGraw-Hill, New York, 2001.

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003.