Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok

9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok

Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba

A szimpatikus postganglionalis neuron végkészülékein a neurokémiai ingerületátvivő anyag a noradrenalin. A szimpatikus postganglionalis rost ingerlése során felszabaduló szimpatin katekolaminok keveréke, amely 9:1 arányban tartalmaz noradrenalint, illetve adrenalint. (Katekolaminoknak nevezzük azokat a fenil-alkilamin-származékokat, amelyekben a benzolgyűrű 3. és 4. helyén OH-csoport van). A kis mennyiségű adrenalin a szimpatinban a noradrenalin metilálódása útján keletkezik. A végkészülékben mind kötött, mind szabad állapotban gyakorlatilag csak noradrenalin van.

A katekolaminok bioszintézise, raktározása és metabolizmusa

A katekolaminok bioszintézise

Amint a 9.1. ábra mutatja, a noradrenalin tirozinból épül fel, az adrenalin pedig noradrenalinból képződik. Noradrenalin képződik és halmozódik fel a szimpatikus idegekben és a központi idegrendszer igen sok sejtjében. A mellékvese velőállományában, a köztiagy egyes sejtjeiben és a szívizomban, ahol a feniletanolamin-N-metil-transzferáz-aktivitás nagy, adrenalin képződik a noradrenalinból, és ez az amin halmozódik fel. Az idegrendszer egyes neuronjaiból hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz enzim, ezért ezekben a szintézis csak a dopaminig jut el (dopaminerg neuronok).

9.1. ábra. A noradrenalin, illetve az adrenalin szintézise

A noradrenalin-bioszintézis prekurzora az l-tirozin, amely egy Na+-felvétellel egybekötött transzporter segítségével vevődik fel az idegvégkészülékbe. A tirozin-hidroxiláz enzim a bioszintézis szempontjából döntő (rate limiting) lépés a folyamatban. Ezért lehet a noradrenalin szintézisét a leghatékonyabban ennek az enzimnek a bénításával gátolni. Erre a célra metil-paratirozint használnak. A 9.2. ábra mutatja a dopamin, a noradrenalin és az adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedését a citoszolban és a vezikulában.

9.2. ábra. Dopamin, noradrenalin és adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedése a citoszolban és a vezikulában

A transzportot a vezikulalumen és a citoplazma közt fennálló protongradiens és a belülről pozitív membránpotenciál (50 mV) tartja fenn, amelyet egy protonpumpa biztosít; a pumpa a citoplazmából 2 protont (2H+) a vezikulába transzportál egy molekula ATP defoszforilálódásának terhére. Ezen elektrogén transzportmechanizmus mintegy tízezerszeres egyensúlyi katekolamin-gradienst képes fenntartani a vezikula lumene és a citoplazma között, és ugyanezen karrier segítségével vevődhet fel a vezikulába a noradrenalin és más monoaminok is. A gradiens fennmaradásának ezen túlmenően az is a feltétele, hogy a felvevődött katekolaminok ne kerüljenek vissza a citoplazmába. Ez utóbbi feltételt a tirozinhidroxiláció biztosítja, amely a molekulák hidrofilitását megnöveli és lecsökkenti a nem specifikus permeabilitást. A tiramin ugyanakkor – amely a dopamintól a hidroxilcsoport hiányában különbözik – nem rendelkezik ezzel a tulajdonsággal, és a többi katekolaminhoz hasonlóan ugyan felvevődik a szimpatikus idegekbe, ahonnan kiüríti a katekolaminokat. Ezáltal masszív hypertoniás krízist okozhat. A reserpin megakadályozza a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin felvételét a vezikulába. Ilyenkor lecsökken az exocitotikus úton kiüríthető monoaminok mennyisége, ami megmagyarázza a reserpin vérnyomáscsökkentő hatását, valamint a centrális mellékhatásként jelentkező depressziót.

A dopamin-β-hidroxiláz vezikuláris enzim, amely alegységenként két rézatomot is tartalmazó, 88 kDa tömegű, négy alegységből álló fehérje, a dopamint noradrenalinná alakítja. Az enzim a vezikulában részben membránhoz kötött formában található, részben szabadon, ez utóbbi együtt szabadul fel a noradrenalinnal.

A mellékvesevelő módosult ganglionként fogható fel. A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiben, valamint egyes központi idegrendszeri neuronokban a katekolamin-bioszintézis még egy további enzimatikus lépésben folytatódik, amelynek során a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim a noradrenalint adrenalinná alakítja. A fenti sejtekben ez az enzim nagy koncentrációban található. Így a szintézis végterméke nem a noradrenalin, hanem az adrenalin, amely az összkatekolamin-tartalom mintegy 80%-át reprezentálja. A feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim a citoplazmában található, így ebben az esetben, a noradrenalin a már említett katekolamin-transzporter segítségével előbb a citoplazmába transzportálódik, majd adrenalinná alakulását követően újra felvevődik a vezikulába.

A mellékvesevelőből elsősorban adrenalin, kis mennyiségben noradrenalin szabadul fel szimpatikus stimulációra. Fiziológiásan ezt a hatást szimpatikus praeganglionalis rostokból felszabaduló acetilkolin hozza létre, amely a chromaffin sejteken elhelyezkedő nikotinos receptorhoz kötődik, depolarizációt és Ca++ beáramlását okozza, és ezáltal a chromaffin sejtekben speciális kontraktilis fehérjéket aktivál, a chromaffin granulumok exocitózisát okozva. A mellékvesevelő katekolamin-termelését bizonyos szteroidok is indukálják.

A noradrenalin szintézisének sebességét alapjában véve a felhasználás, azaz a noradrenalin felszabadulásának sebessége határozza meg. Az átlagos turnover-idő (az össz-noradrenalintartalom reszintéziséhez szükséges idő) perifériás szövetekben kb. 5–15 h, fokozott szimpatikus aktivitás esetén hosszabb.

A katekolaminok raktározása

Vezikulák

A noradrenerg végkészülékben a vezikuláknak morfológiailag két fajtája különböztethető meg, a nagy (>75 nm) és a kis (50 nm) elektrondenz vezikulák, amelyek tartalmukat tekintve is eltérnek egymástól.

A nagy vezikulák noradrenalinon kívül egyéb anyagokat is tartalmaznak:

Dopamin-β-hidroxiláz enzimet.

Reverzibilisen kötött formában ATP-t, (4:1 NA:ATP arányban).

Szekretogranin-II-t.

Kromogranin A és B-t .

Neuropeptid Y-t (NPY).

Enkefalinokat.

Míg a kromograninok az ATP-vel és a noradrenalinnal komplexet képezve a noradrenalin raktározását segítik elő, a szekretograninnak az exocitózisban van szerepe.

A kis elektrondenz vezikulákban ezzel szemben kromograninok és neuropeptidek nem találhatók. A kétfajta vezikula eltérő arányban szabadulhat fel különböző stimulusok során, így például alacsony frekvenciájú ingerlés esetén főleg a kis vezikulák exocitózisa történik, így ezekből szabadul fel a noradrenalin.

A vezikula mellett a plazmában is vannak noradrenalint tartalmazó raktárak, amelyekben az amin könnyen felszabadítható formában van jelen. Ennek a raktárnak sokkal gyorsabb az anyagcseréje, mint a hólyagcsán belüli raktárnak. Míg az utóbbiban lévő noradrenalinmolekula féléletideje kb. 24 óra, addig a plazmaraktárban lévőé csak mintegy 2 óra. A plazmaraktárból az idegingerület nem szabadít fel noradrenalint. A raktározott noradrenalinból valamennyi mindig kiáramlik a koncentrációgradiensnek megfelelően. Mind a hólyagcsák falában, mind a véglemezkék membránjaiban azonban egy nagyon aktív felvevő apparátus működik, amely a kiáramló noradrenalint visszaveszi. A vezikulába fel nem vett molekulákat a mitokondriumokban jelen lévő monoamino-oxidáz (MAO) elbontja. Ennek ellenére nyugalomban is állandóan noradrenalin szabadul fel a szinaptikus résbe, és aktivizálja a receptorokat, amit a noradrenerg kapcsolási helyről levezethető spontán, ún. miniatűr potenciálok bizonyítanak.

Az idegingerület során a vezikulából kalcium-ionok belépésének hatására nagy mennyiségű noradrenalin szabadul fel és áramlik a receptorokra, amelyek elhelyezkedése lehet szinaptikus és nem-szinaptikus, illetőleg pre- és posztszinaptikus (9.3. ábra).

(Rövidítés – DOPA: 3,4-dihidroxifenilalanin)

A noradrenerg ingerületátvitel jellegzetessége, hogy az acetilkolintól eltérően a transzmitter enzimatikus inaktivációja nem főleg a szinaptikus résben zajlik: a noradrenalin elsősorban újrafelvétel és részben neuronalis, részben non-neuronalis sejtekben végbemenő intracelluláris enzimatikus degradáció útján bomlik el. Ez egyrészt azt eredményezi, hogy a noradrenalin viszonylag lassúbb, metabotrop hatásokat közvetít, másrészt azt, hogy hatásait sok esetben nemcsak közvetlen környezetében fejti ki, hanem felszabadulási helyétől eldiffundálva távolabbi helyeken, nem-szinaptikus úton is.

Uptake-mechanizmusok. Uptake1 és uptake2

A monoaminok újrafelvétele specifikus transzportfehérjék segítségével megy végbe, Na+-kotranszport útján. A noradrenalin újrafelvétele lehet neuronalis, a felszabadulási hely környezetében és extraneuronalis, a keringés útján is (endothelsejtekbe, simaizomsejtekbe vagy szívizomsejtekbe jutva). E kétfajta transzportmechanizmus kinetikáját és szubsztrátspecificitását illetően jelentősen különbözik egymástól, ezért uptake1 és uptake2 néven különítjük el őket.

Az uptake1 jellemzői:

nagy affinitású.

maximális sebessége kicsi.

relatíve szelektív a noradrenalinra.

Az uptake2ezzel szemben:

Kis affinitású.

Nagy maximális sebességű.

A noradrenalin mellett felvesz például adrenalint és isoprenalint is.

Gátlószereik tekintetében is eltérnek egymástól:

Az uptake1 gátlói:

Cocain.

Amphetamin.

A triciklikus antidepresszánsok.

Ez utóbbiak eltérő mértékben befolyásolják az egyes monoaminok transzportját: a noradrenalin uptake-ját igen hatékonyan gátolja a desipramin, míg az imipramin a szerotonin transzportjára hat erősebben.

Az uptake2 gátlói:

Szteroid hormonok (például corticosteron).

Mindkettőt gátolja a phenoxybenzamin.

Noradrenerg transzmisszió

A transzmitterszintézis lépései:

–l-tirozin DOPA-vá alakul, amit a tirozin-hidroxiláz katalizál. Ez a fő sebességmeghatározó lépés a folyamatban. A tirozin-hidroxiláz kizárólag az adrenerg neuronokban található meg.

–A DOPA dopamminá alakul, amit a DOPA-dekarboxiláz katalizál.

–A dopamin noradrenalinná alakul a dopamin-β-hidroxiláz segítségével, amely enzim a szinaptikus vezikulumokban található.

–A mellékvesevelőben a noradrenalin adrenalinná alakul, a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim segítségével.

Transzmitterraktározódás. A noradrenalin a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik. A vezikulumba karriermediált transzporttal jut be, amely folyamat reserpinnel gátolható. A citoszolban a noradrenalin koncentrációja általában kicsi, mert a monoamino-oxidáz lebontja.

A noradrenalin felszabadulása fiziológiásan kalciumfüggő exocitózissal megy végbe. Nem-exocitotikus jellegű noradrenalinfelszabadulást okoznak az indirekt ható szimpatomimetikumok (például az amphetamin).

A noradrenalin felszabadulása után az uptake1 mechanizmussal vevődik vissza az idegvégződésbe. Ez a folyamat antidepresszánsokkal és cocainnal gátolható.

A noradrenalin felszabadulása visszacsatolásos mechanizmussal is szabályozódik, amelyet a preszinaptikus α2-receptorok közvetítenek.

Az adrenerg idegvégződésekből felszabaduló ATP és neuropeptid Y (NPY) gyakran szerepel kotranszmitterként.

A noradrenalin metabolizmusa

A biológiai szempontból fontos katekolaminok metabolizmusának fő útjait mutatja a 9.4.ábra. A noradrenalin és az adrenalin metabolizmusában részt vevő enzimek (MAO, COMT, illetve konjugázok) azonosak, tehát az adrenalin ugyanolyan bomlásterméket ad, mint a noradrenalin. Kivétel a gyűrűzárással történő indolképződés, amely csak az adrenalinra jellemző, és amely adrenolutin, majd egy fenol-oxidáz hatására adrenokróm képződéséhez vezet.

4 preszinaptikusan, egy másik axon terminalison lévő nem-szinaptikus a2-receptoron (R4).

Monoamino-oxidáz (MAO) enzim

A MAO a külső mitokondriális membránhoz kötött enzim, nagy mennyiségben található az adrenerg terminálisokban, de egyéb sejtekben is, így például glia-, májsejtekben vagy a bél epithelsejtjeiben. A MAO a katekolaminokat a megfelelő aldehidjeikké oxidálja, amelyeket a periférián az aldehid-dehidrogenáz gyorsan továbboxidál karboxilsavjaikká. Ez a folyamat a noradrenalin esetében dihidroxi-mandulasavat eredményez (DOMA)(lásd 9.4. ábra). A központi idegrendszerben jellemzőbb az aldehid-reduktáz-út, amelynek során az aldehidből alkohol képződik (DOPEG). A MAO egyéb monoaminokat is oxidál, így szubsztrátja a dopamin és a szerotonin is. Két izoformája létezik, a MAO-A és a MAO-B, amelyek eloszlása különböző. Mindkét enzim legnagyobb koncentrációban a májban található, de míg a MAO-A az agyban relatíve specifikusan lokalizálódik a katekolamin-tartalmú neuronokhoz, a MAO-B inkább a szerotonerg neuronokban, valamint a gliában található.

Katekol-O-metiltranszferáz (COMT) enzim

A másik kulcsenzim a noradrenalin metabolizmusában a COMT, amely a katekolgyűrű hidroxilcsoportját metilálja. A COMT ezt a reakciót képes a noradrenalinon végbevinni: ilyenkor normetanefrin képződik, amely ezt követően metabolizálódik a MAO által vezérelt enzimatikus lépések során, de a MAO-reakciók után is, a noradrenalin aldehidjén, illetve az aldehid-dehidrogenáz, illetve aldehid-reduktáz lépéseket követően.

Végeredményben a DOMA-ból a periférián vanilin-mandulasav (VMA) keletkezik, míg a központi idegrendszerben a DOPEG-ből 3-metoxi-4-hidroxifenilglikol (MOPEG) képződik. E két fő metabolit a vizelettel ürül, így meghatározásuk lehetővé teszi a centrális, illetve perifériás katekolamin-képződés mértékének meghatározását.

Adrenerg receptorok (adrenoceptorok)

Noha az adrenoceptorok klasszifikációja során történetileg két főcsoport (α és β ) alakult ki, az újabb eredmények alapján egyre nyilvánvalóbb, hogy helyesebb ezeket inkább három nagy receptortípusba, az α1-, α2- és β-receptorok családjába beosztani. Mindegyik főcsoport további alcsoportokra oszlik, de a három főcsoport közti eltérések igen markáns elkülönítést tesznek lehetővé.

Egyrészt a szelektív anyagok affinitásában 3–4 nagyságrendnyi különbség mutatkozik a különböző főcsoportok között, míg az alcsoportok között legfeljebb 1–2 nagyságrendnyi differencia észlelhető. Másrészt az egyes főcsoportoknak különböző másodlagos hírvivő rendszere van, de a főcsoportokon belüli alcsoportok már ugyanazzal a rendszerrel állnak összeköttetésben. Harmadrészt az egyes receptortípusok aminosavsorrendjéből is arra következtethetünk, hogy három, egymástól sokban különböző receptorcsaládról van szó.

A jelenleg elfogadott felosztást mutatja a 9.5. ábra. Klinikailag csak α1-, α2- és β1-, valamint β2-receptor-szelektív vegyületek vannak forgalomban. A perifériás érrendszerben az α- és a β-receptorok megoszlása nem egyenletes. A szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin a működő vázizomban és a coronariákban nagyobb számban jelen lévő β-receptorokat izgatva vasodilatatiót okoz, míg a vesében, a bőrben és a splanchnicus területen a nagyobb számban jelen lévő α-receptorok következtében vasoconstrictio keletkezik (9.1 táblázat).

9.4. ábra. A noradrenalin metabolizmusa (Rövidítések – AD: aldehid-dehidrogenáz; AR: aldehid-reduktáz; COMT: katekol-o-metiltranszferáz)

2.7. táblázat - 9.1. táblázat Szimpatikus ingeranyagok hatásai az α1-, α2-, β1-, β2- és β3-receptorokon

Receptorhatás

α-receptor hatás

Receptor-­típus

β-receptor hatás

Receptor-­típus

vérnyomás-növekedés (erek szűkítése)

α1

vérnyomáscsökkenés

(erek tágulása*)

β2

mydriasis

(m. dilatator pupillae összehúzódása)

lépösszehúzódás

α1

α1

sinustachycardia

(pozitív chronotropia)

szívizomerő fokozás

(pozitív inotropia)

β1

β1

méhösszehúzódás

α1

hörgők tágítása

β2

bélizom-elernyedés

(ACh-felszabadulás gátlása)

α2

méhelernyedés

β2

inzulinszekréció gátlása

α2

glikogenolízis

bélizom-elernyedés

barna zsírszövet (caryogenesis)

zsírszövet (lipolízis)

inzulinfelszabadulás

húgyhólyag-elernyedés

hisztaminfelszabadulás gátlása

perifériás eredetű tremor

β

β1

β1

β1, β3

β2

β2

β2

β2


* coronaria- és a vázizomerek

Az adrenalin és a noradrenalin lényegében egyforma jelleggel befolyásolja a szimpatikus közvetítés iránt érzékeny effektorsejteket, de eléggé jelentős különbségek vannak köztük a két típusú receptorhoz való kötődés tekintetében (9.2. táblázat). Ez magyarázza a farmakológiai hatásbeli különbséget a két kémiailag rokon anyag között. A különböző, szintetikusan előállított, hasonló szerkezetű szimpatomimetikus hatású anyagok esetében is nagyon különböző az affinitás az α-, illetve a β-receptorok iránt. Vannak olyanok, amelyeknek csak az egyik típushoz van affinitásuk; az izopropil-noradrenalin (isoprenalin) például csak a β-receptorokhoz kötődik.

2.8. táblázat - 9.2. táblázat Néhány α- és β-receptoron direkt hatású agonista és néhány indirekt (noradrenalint felszabadító) szimpatomimetikum receptorszelektivitása

Agonista

α 1

α 2

β 1

β 2

tiramin

+++

+++

++

+

noradrenalin

+++

+++

++

+

adrenalin

++

++

+++

+++

isoprenalin

+++

+++

phenylephrin

++

α-metilnoradrenalin*

+

+++

clonidin

+

+++

salbutamol

+

+++

dobutamin

– (+)

+++

terbutalin

+

+++


+ hatásos, – hatástalan

* az α-metildopa aktív metabolitja

A 9.2. táblázat néhány α-, illetve β-receptor-agonista receptor szelektivitását mutatja be. A tiramin – egy indirekt ható szimpatomimetikum – hatása teljesen egyezik a noradrenalinéval, mert hatását noradrenalin felszabadításán keresztül (9.6. ábra) fejti ki, tehát nincs vagy alig van broncholdilatátor (β2-receptor izgató) hatása.

9.6. ábra. A noradrenerg transzmisszió fokozásának gyógyszeres lehetőségei

α-adrenerg receptorok

Az α1-receptorok legjellemzőbb előfordulási helye a különböző szervek simaizomzata.

Az összes α1 altípus Gq fehérjéhez kapcsolt receptor, tehát a foszfolipáz C-inozitoltrifoszfát (IP3)–DAG mechanizmus segítségével módosítja a célsejt működését. A PLC által termelt IP3 Ca++-t szabadít fel az intracelluláris raktárakból, másrészt Ca++-csatornák is megnyílnak az α1-receptorok aktiválódása során, így végeredményben az intracelluláris Ca++-szint jelentősen megemelkedik, ami a simaizomzat összehúzódását váltja ki (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet).

Az α2-receptorok elsősorban preszinaptikusan helyezkednek el, noha ma már ismert, hogy léteznek posztszinaptikus α2-receptorok is. A preszinaptikus α2-receptoroknak elsősorban a gátlási folyamatokban van jelentős szerepe.

Az α2-receptorok Gi-fehérjéhez kapcsoltak, tehát aktiválódásuk következtében elsősorban a cAMP-szint csökken, emellett azonban csökken a Ca++- és nő a K+-csatornák vezetőképessége, ami végeredményben a célsejt válaszkészségének (transzmitterfelszabadulás) csökkenésével jár.

β-aderenerg receptorok

A β-receptorokat jellemző szöveti eloszlásuk alapján osztották altípusokra. A β1-receptorok elsősorban a szívben, a β2-receptorok jellemzően a simaizmok felszínén, a β3-receptorok főleg a zsírsejtek felszínén találhatók. A β-receptorok Gs-fehérjéhez kapcsoltak, tehát ingerlésük során emelkedik a cAMP-szint a sejtekben. A β1- és β2-receptorok befolyásolására szelektíven ható vegyületek sora áll rendelkezésre.

Dopaminreceptor

A 9.3. táblázat mutatja az α és β-receptorok legfontosabb jellemzőit.

2.9. táblázat - 9.3. táblázat Néhány noradrenalinérzékeny receptor legfontosabb jellemzője

Receptor

Elhelyezkedés

G-protein

Másodlagos hírvivő

Főbb funkciók

α1

effektor szövetek:simaizom, mirigyek

Gq

↑ IP3, DAG

↑ Ca2+, simaizom-összehúzódás,szekréció

α2

idegvégződések,néhány simaizom

Gi

↓ cAMP

↓ transzmitterfelszabadulás,izom-összehúzódás

β1

szívizom, juxtaglo-merularis apparátus

Gs

↑ cAMP

↑ szívritmus és izomerő,reninfelszabadulás

β2

simaizom

Gs

↑ cAMP

↑ simaizom-elernyedés,glikogenolízis

β3

zsírsejtek

Gs

↑ cAMP

↑ lipolízis

D1

simaizom

Gs

↑ cAMP

érfalsimaizom elernyedése

a vesében


A szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolásának lehetőségei

A noradrenerg ingereket átvivő berendezés felépítése igen sok lehetőséget nyújt a szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolására (lásd 9.6. ábra, 9.7. ábra).

9.7. ábra. A noradrenerg idegvégződésre ható egyes gyógyszerek támadáspontja

A szimpatikus tónus gyógyszeres fokozása

A noradrenalinraktárak teltségének növelésével, a MAO bénításával (így hatnak a MAO-bénítók).

Fokozható az idegimpulzus során felszabadult noradrenalin hatása a visszavevő mechanizmus bénításával (így hatnak a triciklikus antidepresszív szerek, a cocain).

A noradrenalin kiáramlásának növelésével az idegimpulzustól független szabad plazmaraktárból. Így hat a legtöbb egyszerű és monooxi-fenil-etilamin-származék, például a tiramin, az ephedrin (ezek az ún. indirekt úton ható szimpatomimetikus aminok). E hatásmóddal fejti ki erős szimpatikus izgató hatását az amphetamin is.

A szimpatikus tónus gátlása. Számos támadáspontra van lehetőség e rendszerben a szimpatikus tónus csökkentésére is. Ilyen hatású:

A noradrenalin szintézisének gátlása. Ez elsősorban a tirozin-hidroxiláz gátlása útján érhető el (így hat az α-metil-paratirozin).

A noradrenalin raktározási képességének gátlása a hólyagcsán belül (reserpin, benzokinolizinek), ez a raktárak teljes kiürüléséhez (depléció) vezet.

Az idegingerület noradrenalint felszabadító hatásának gátlása (így hatnak az adrenergbénítók).

A felszabadult noradrenalin hatásának gátlása az effektorsejt receptorain (α-, illetve β-szimpatolitikumok).

Szimpatomimetikumok (α- és β-receptor-agonisták)

Kémia. Gyógyszertani szempontból szimpatikusizgatóként felhasználható az adrenalin, a noradrenalin és a dopamin, a három természetesen előforduló anyag, továbbá igen nagy számú szimpatomimetikus hatású, szintézissel előállított egyszerű mono-, illetve dioxi-fenilalkilamin (9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat), amelyek a természetes szimpatikusizgatókhoz hasonlóan a szimpatikus receptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. Vannak olyan szintetikus fenilalkilaminok, amelyek inkább preszinaptikusan vagy kevert módon hatnak.

(A hatás–szerkezeti összefüggéseket részletesebben lásd a Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok című fejezetben.)

(Rövidítések – NA: noradrenalin; MAO: monoamin-oxidáz; MeNA: metilnoradrenalin)

2.10. táblázat - 9.4. táblázat Néhány katekolaminszármazék

R 1

R 2

R 3

H

H

H

3,4-dioxi-fenil-etilamin (dopamin)

OH

H

H

3,4-dioxi-fenil-aminoetanol (noradrenalin)

OH

H

CH3

3,4-dioxi-fenil-metilaminoetanol (adrenalin, epinephrin)

OH

CH3

H

3,4-dioxi-fenil-aminopropanol (corbadrin, Corbasil)

OH

H

C3H7

3,4-dioxi-fenil-propilaminoetanol (isoprenalin)

H

H

CH3

3,4-dioxi-fenil-etil-metilamin

H

H

3,4-dioxi-fenil-p-hidroxifenil-metil-propilamin

(dobutamin)


2.11. táblázat - 9.5. táblázat Néhány egyszerű fenil-etil-amin-származék

R1

R2

R3

H

H

H

H H H β-fenil-etil-amin

H

CH3

H

β-fenil-izopropilamin (amphetamin)

H

CH3

CH3

β-fenil-izopropil-metil-amin (metilamfetamin)

OH

H

H

β-fenil-etanol-amin

OH

CH3

H

β-fenil-propanol-amin (norephedrin)

OH

CH3

CH3

β-fenil-propanol-metilamin (ephedrin)


Katekolaminok

A 9.4. táblázat néhány orto-dioxi-feniletilamin-származékot (katekolamin) mutat be.

Adrenalin (epinephrin)

Az adrenalin emberben a mellékvesevelő állományának fő hormonja, amely stresszreakcióknál felszabadul, és fontos szerepet játszik az ergotrop reakciók megvalósításában. A mellékvese velőállományában az ingerléskor felszabaduló katekolamin-keverékben emberben mintegy 90% az adrenalin és 10% a noradrenalin. Fiziológiásan az adrenalin csak a véreloszlást változtatja meg, és nem eredményez vérnyomás-emelkedést, ellentétben a noradrenalinnal, amely kifejezett presszor hatású. Erős izommunka idején az adrenalin értágító hatása az izomzatra nagyon jelentékeny, de emellett növeli a keringő vér mennyiségét (kiüríti a raktárakat), erősen szűkíti a splanchnicus érterületet, így fokozza a beáramlást a szívbe, nő a perctérfogat, fokozódik a glikogénmobilizáció, a vér zsírsavtartalma. Mindez biztosítja szimpatikus aktiváció során a működő izmok kellő ellátását oxigénnel teli vérrel, zsírsavval és glukózzal.

A mellékveséből kivont vagy szintetikusan előállított adrenalinbázis (adrenalinum basicum) szürkésfehér, szagtalan, íztelen mikrokristálypor, vízben igen kevéssé oldódik. Sósavas sója (adrenalinium chloratum) vízben jól oldódik. Ez használatos gyógyszerként. Az adrenalinoldat levegőn gyorsan oxidálódik, előbb megvörösödik, majd megbarnul (ilyenkor már nem használható). A sterilezést nem tűri, elbomlik. Biológiailag a természetes balra forgató alak az aktívabb, a szintetikusan előállított d-módosulat kevésbé hatékony.

Farmakológiai hatásai

Erek. Az adrenalint érszűkítő hatása miatt emberen collapsus elhárítására alkalmazták, de csak állandó infúzióban (10–30 μg/kg/perc) fejt ki tartós hatást. A noradrenalin azonban alkalmasabb e célra, ezért ma főleg ezt használják. A 9.9. ábra mutatja, hogy emberen infúzióban adva az adrenalin/noradrenalin és az isoprenalin hogyan befolyásolja a szívfrekvenciát, a systolés és a diastolés vérnyomást, a perifériás ellenállást és a hörgők tágasságát. Terápiás dózisban adva az adrenalin vérnyomás-emelkedést okoz, amely kisebb mértékben vazokonstriktor hatásának, nagyobb mértékben a szívfrekvenciát és a szívkontraktilitást fokozó hatásának következménye. Az adrenalin és noradrenalin között a hatásban észlelt jelentős különbséget az okozza, hogy a noradrenalinnak aránylag csekély a β2-receptort izgató hatása.

9.9. ábra. A katekolaminok élettani hatásai. Emberen intravenás infúzióban adott noradrenalin, adrenalin és isoprenalin jellegzetes hatása a szívfrekvenciára (b1-receptor-hatás), a systolés és diastolés vérnyomásra (a1-receptor-hatás), a perifériás ellenállásra (b2-receptor-hatás) és a hörgők tágasságára (b2-receptor-hatás)

Kis dózisban adva (0,1 μg/kg), az adrenalin elsősorban a β2-receptoron hat, és vérnyomácsökkentő hatású. A noradrenalinnak viszont nincs vérnyomáscsökkentő hatása, még alacsony dózisban adva sem.

Az adrenalin az α1-receptorok izgatása révén legerősebben a bél-, a lép-, a vese- és a bőrereket szűkíti. A mellékveséből nyugalmi állapotban felszabaduló adrenalin – főleg a működő izmokban – értágító hatást fejt ki, de tágítja a szív, a máj és az agy ereit is, és így a perifériás ellenállást a β2-receptorok izgatásával csökkenti.

Az adrenalin érszűkítő hatását kevéssé vagy nem fejti ki gyulladásban lévő szöveten, viszont egyes kórállapotokban (például vese eredetű hypertonia) a szervezet adrenalinérzékenysége erősen fokozott.

Az adrenalin, vazokonstriktor hatása miatt sc. roszszul szívódik fel, valamint a vele együtt sc. adott vegyületek felszívódását is erősen gátolja. A lokális vazokonstriktor hatás miatt erős hatású helyi érzéstelenítőkkel együtt 0,002–0,005% koncentrációban adrenalint is adnak. Közvetlen érszűkítő hatásával kötőhártyahurutban, náthában a hyperaemiát mérsékli. Erre azonban a gyakorlatban nem adrenalint, hanem mesterséges vazokonstriktor szimpatomimetikumokat használnak. Adrenalinos tampon megállítja az orrvérzést.

Szív. A szíven az adrenalin a β1-receptorokon kifejtett hatása révén pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. A sinuscsomóban az ingerképzés frekvenciája nő; gyorsul az ingervezetés és nő a szívizom ereje. Különösen a gyenge szívműködést javítja igen jelentékenyen.

Állatkísérletekben mind hidegvérű, mind emlősszíven a különböző szívgyengítő anyagokkal (narkotikumokkal, hipnotikumokkal, kalciumhiánnyal, káliumtúlsúllyal) létrehozott hypodinamiát jól antagonizálja, és még a diastolében megállt szívet is megindítja.

Hatékony lehet az adrenalin Adams–Stokes-rohamban is iv., lassan adva. Hirtelen adott adrenalin stenocardiás rohamot, extrasystolét, sőt szívbénulást is okozhat.

Az adrenalin erős szívhatása (β1-receptor-hatás) ellenére sem kardiákum, és csak katasztrófaállapotban, a szívműködés egyszeri, hirtelen és szupramaximális ingereként szabad alkalmazni, végszükség esetén. A tartósan insufficiens szíven az adrenalin káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz hatásfokú. Az adrenalinnal tartósan fokozott munkára korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül. Rendkívül erősen fokozódik ugyanis a szív oxigénfogyasztása, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő, mint a munkateljesítmény. Így hiába tágulnak a szív erei, még ez sem elegendő, hogy fedezze a megnőtt oxigénigényt, relatív oxigénhiány alakul ki, és ez a szívizom állapotát rontja. A rendkívül szapora szívműködés (β1-receptor-hatás) egyébként is nagyon káros, mert a kamrának nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás, amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez.

Adrenalin α1-receptoron kifejtett hatására a lép összehúzódik, a vérraktárak kiürülnek, nő a keringő vér mennyisége. Amikor a szív verőtérfogata és a keringő vér mennyisége kicsi, az adrenalin okozta érszűkület, a vérraktárak kiürülése és a vénás visszafolyás megnövekedése a szív verő- és perctérfogatát növelheti és a vérkeringést hathatósan javíthatja. Normális vérkeringés során így is csak kis adrenalinadagok (emberen 0,25–0,5 mg sc.) hatnak, amelyek még nem idéznek elő általános érszűkületet, nem növelik a perifériás ellenállást, de javítják a vénás visszafolyást. Ezért a szív perctérfogata 80%-kal is emelkedhet anélkül, hogy a vérnyomás lényegesen változna; a perifériás ellenállás ilyenkor még lényegesen csökkenhet is. Már 0,05–0,2 mg iv. adása esetén a túlságosan erős érszűkület olyan hirtelen és erősen növelheti a perifériás ellenállást, hogy ezzel gyakran nem tart lépést a szív erejének növekedése. Ilyenkor a bal szívfél nem tud jól kiürülni, verőtérfogata jobban csökken, mint a jobb szívfélé, ezért a vér a kisvérkörben összetorlódik, és ez tüdőoedemát okozhat. A jobb és a bal szívfél közötti disszociáció és a kitáguló szívre ráfeszülő pericardium nyomása, valamint a heterotop ingerképzés fokozódása kamralebegéshez és szívhalálhoz vezethet.

Simaizom. Az adrenalin a simaizomzat tónusát általában csökkenti, viszont a záróizmokat (pylorus, ileocaecalis és belső analis, valamint húgyhólyag-záróizom) összehúzza. A β2-receptor izgatására létrejövő simaizomgörcs-oldó hatás asthma bronchialéban terápiásan jól értékesíthető. 1–10%-os aeroszol oldat belélegeztetésével súlyos asthmás rohamot is oldani lehet. E tekintetben csak az isoprenalin hatékonyabb nála (lásd A légzés gyógyszertana című fejezetet).

Méh. A méhre kifejtett hatása függ a fajtól, a ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott adrenalin emberen a terhes uterust elernyeszti, nagyobb dózis fokozza a méh tevékenységét.

Emésztőrendszer. Az emésztőrendszer tevékenységét, a szekréciót csökkenti, a nyálelválasztást fokozza; az így termelt nyál mucinban gazdag, enzimekben szegény.

Anyagcsere. Állatkísérletben a sc. adott (0,05–0,1 mg) adrenalin az anyagcserét 12 órára erősen fokozza. Főleg a szénhidrát-oxidáció nő. A májban és az izomban nő a hőtermelés, aminek a hideg elleni védekezésben van nagy szerepe. Az adrenalin a szénhidrát-anyagcsere fontos szabályozója. A májban a glikogén bomlását gyorsítja, ezzel hyperglykaemiát, majd glucosuriát okoz. A hyperglykaemiás hatást emberben kombinált α- és β-receptor-blokkolás védi ki. Az izomban is fokozza a glikogénbomlást. Az ebből keletkező tejsav a vérbe jut, innen a májba, ez újból felépíti glikogénné vagy cukorrá, és így visszajuttatja a vérbe. Az adrenalin tehát az izommunka alkalmával végbemenő folyamatot, a Cori-kört gyorsítja meg. A glikogenolízis α1-, illetve β2-receptorokon keresztüli fokozásával a szervezet energiatartalékát aktivizálja (9.10. ábra). Az adrenalin anyagcserére kifejtett hatásai (az oxigénfogyasztás növekedése, hyperglykaemia, hyperlactacidaemia, hyperkalaemia) β2-receptorhoz és intracelluláris cAMP-mobilizációhoz kötöttek.

9.10. ábra. A noradrenalin és az adrenalin anyagcserehatásai: a glikogenolízis és a lipolízis fokozása a májban, illetve az izomban (Rövidítések – NA: noradrenalin; A: adrenalin)

Központi idegrendszer . A központi idegrendszert izgatja, bár ez a hatás a szokásos terápiás adagokban általában nem észlelhető. Nagyobb dózisok esetén szorongást, félelemérzést, izgatottságot, fokozott reflextónust, sőt görcsöket válthat ki. Az EEG-kép erős aktiválódást mutat az agykéregben. A végtagokon tremor lép fel, és rontja a parkinsonos tüneteket. Csak nagy adagban hat a hypophysisre, és ACTH-elválasztást indít el, ennek megfelelően csökkenti a vérben az eosinophil sejtek számát és a mellékvese aszkorbinsav- és koleszterintartalmát.

Farmakokinetika

Az adrenalin gyorsan metabolizálódik, ezért hatása rövid ideig tart. A gyomorban elbomlik, per os adva gyakorlatilag hatástalan. A sc. adott adrenalin is nagyon rosszul szívódik fel, a helyi vazokonstriktor hatása miatt. Az adrenalint főleg a máj metabolizálja, a COMT és a MAO enzimek révén.

Klinikai alkalmazás

Anaphylaxiás, allergiás állapotokban a heveny kóros tüneteket javítja, csökkenti az urticariát, a szérumbetegség tüneteit, angioneuroticus

oedemát (allergiás gégeoedemánál az adrenalinbelélegeztetés életmentő lehet), allergiás dermatitist stb. 0,3–0,5 mg (sc., im.) dózisban.

Vazokonstriktor hatása miatt helyi érzéstelenítőkkel együtt adva az adrenalin 0,002–0,005% csökkenti azok felszívódását.

Mérgezés

Emberen sc. adva 4–8 mg súlyos mérgezést, 10 mg halált okoz. Basedow-kórban oly mértékben nő az adrenalinérzékenység, hogy iv. adva már 0,2 mg halálos lehet. A halált általában kamralebegés, majd szívmegállás idézi elő.

Gyógyszeres interakciók

Az adrenalin hatásait számos vegyület jelentősen fokozza. Így hatnak például a helyi érzéstelenítők (főleg a cocain), a fenilalkilaminok, a ganglionbénítók, egyes antihisztaminok, valamint az adrenalint bontó enzimeket gátló vegyületek (monoamino-oxidáz-, illetve oximetil-transzferáz-bénítók). β-receptor blokkoló szerrel adva súlyos hypertensiót okozhat, és akár agyvérzéshez is vezethet.

Noradrenalin (norepinephrin)

Farmakológiai hatásának jellege megegyezik az adrenalinéval, de néhány vonatkozásban jelentős különbség van a két endogén molekula között. A noradrenalin elsősorban az α1-, α2- és a β1-receptorokat izgatja. A β2-receptorokra lényegesen gyengébb a hatása, mint az adrenalinnak, ennek megfelelően a hörgőket csak enyhén tágítja. A coronariákat a noradrenalin tágítja. A systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt emeli, mert α1-receptorok izgatásával az érfal simaizmában intracelluláris Ca++-t szabadít fel, mivel G-fehérjén keresztül a foszfolipáz C-t (PLC) aktiválja, amely emeli az intracelluláris IP3- és DAG-szintet (9.11.ábra). A simaizom α2-receptorainak izgatásával viszont a Ca++-belépést fokozza, amely hatás szintén intracelluláris Ca++-emelkedéshez és kontrakcióhoz vezet.

9.11. ábra. A noradrenalin hatása az a1-receptorokon, és a hozzá kapcsolódó intracelluláris másodlagos hírvivő rendszer működése. A noradrenalin az a1-receptoron keresztül a Gq-fehérje közvetítésével aktiválja a foszfolipáz C-t, amely az inozitol-trifoszfát és a diacilglicerinszintet emeli. Az IP3 Ca++-t szabadít fel az intracelluláris raktárakból (ER), a DAG pedig a PKC-t aktiválja, és ezzel gátolja a K+ kiáramlását, ami depolarizációhoz vezet. Az NA hatása pertussistoxinnal felfüggeszthető (Rövidítések – NA: noradrenalin; PLC: foszfolipáz C; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerin; ER: endoplazmás retikulum; PKC: proteinkináz C; PTX: pertussistoxin; VSCC: voltage sensitive calcium channel, feszültségfüggő Ca++-csatorna)

Farmakológiai hatásai

Szív. A noradrenalin erősen növeli a perifériás ellenállást. In vivo a szívfrekvenciát csökkenti, mert az erős vérnyomás-emelkedés a carotissinus és az aorta receptorai révén reflexesen vagushatást vált ki. A szív munkateljesítménye, a perc- és a verőtérfogat alig változik. A gyenge szívműködést erősíti, de ez a hatása jóval gyengébb, mint az adrenaliné.

Anyagcsere. Az anyagcserét fokozza, a szív oxigénfogyasztását is növeli, de éppen úgy, mint a vércukorszint-emelő hatás tekintetében, gyengébben, mint az adrenalin.

Simaizom. Jóval enyhébben csökkenti a hörgőizomzat tónusát, mint az adrenalin. A simaizom α1-receptorainak izgatásával a vascularis simaizom kontrakcióját okozza, és presszor (vérnyomásemelő) hatású. A méh simaizmára kifejtett konstriktor hatása az adrenalinéhoz képest minimális.

Központi idegrendszer. Központi idegrendszeri hatása nincs. ACTH-t sem mobilizál.

Mellékhatások

Szív. Arrhythmiákat okozhat, és ha kicsiny vénán át adják az infúziót, utóhatásként gangraena, nekrotikus fekélyek jelenhetnek meg.

Gyomor–bél rendszer. A gyomor–bél huzam szimpatikus végkészülékeiből felszabaduló noradrenalin α2-receptorok izgatásával gátolja az acetilkolin felszabadulását a kolinerg végkészülékből. Azok a gyógyszerek, amelyek csökkentik a noradrenalin felszabadulását (például reserpin) vagy hatását az α2-receptoron (például phentolamin vagy trifluperidol), fokozzák a kolinerg transzmissziót, a bélmotilitást. A noradrenalin felszabadulása α2-receptoron keresztül öngátlással (negatív feedback) csökken, β-receptor aktiválásán keresztül fokozódik (pozitív feedback). Ezzel a mechanizmussal magyarázható számos szimpatikus idegrendszert gátló gyógyszernek (reserpin, guanethidin, α-szimpatolitikumok stb.) bélmotilitást fokozó, hasmenést kiváltó mellékhatása, valamint az α2-, illetve β-szimpatolitikumok kedvező hatása paralyticus ileusban.

Az agykéregben lévő noradrenerg végkészülékekből felszabaduló noradrenalin is gátolja a kolinerg neuronokból az acetilkolin felszabadulását az α2-receptorok izgatásával.

Klinikai alkalmazás

Perifériás keringési elégtelenség leküzdésében hatékony eszköz erős érszűkítő hatása miatt iv. infúzióban (2–10 μg/min) adva. Az infúzióhoz igen híg oldatot használnak (0,0004%, vagyis 4 mg/l). Így, mivel a noradrenalin instabil vegyület, csak néhány óráig tekinthető az oldat teljesen hatékonynak. A noradrenalininfúzió sokkal jobban növeli a perifériás ellenállást, mint a hasonló koncentrációjú adrenalin, és a vérnyomás is erősebben emelkedik, ugyanakkor a kompenzáló vagushatás fokozódása miatt a szív frekvenciája az infúzió alatt jelentősen csökken. Az infúziót mindig fokozatosan kell csökkenteni, mivel hirtelen abbahagyás esetén a vérnyomás gyorsan lezuhanhat. Tartós infúzió során gyakran tolerancia alakul ki a noradrenalin iránt, ami dózisemelést tehet szükségessé.

Dopamin és származékai

Dopamin.A dopamin (3,4-dihidroxifeniletilamin) a noradrenalin előanyaga. Azokban a neuronokban, amelyekben nincs dopamin-β-hidroxiláz, a dopamin az ingerületátvivő anyag. A központi idegrendszer dopaminerg neuronjai alapvető szerepet játszanak az extrapyramidalis rendszer működésében (lásd később) és egyes hormonok szekréciójának szabályozásában.

Hatások. A dopamin hatásai dózisfüggőek.

Kis dózisnál főleg a D1-mediált hatások érvényesülnek.

Nagyobb dózisnál a β1.

Végül az α1 hatások.

Kinetika. A dopamint a monoamino-oxidáz enzim dihidroxi-fenilacetilsavra (DOPAC) bontja, illetve katekol-o-metiltranszferáz enzim nyomán homovanilinsav (HVA) képződik. A dopamin-anyagcsere in vivo mérésének egyik leggyakrabban alkalmazott módszere a homovanilinsav liquor-, illetve plazmaszintjének vizsgálata.

Klinikai alkalmazás. Klinikailag a dopamint főleg vascularis, illetve pozitív inotrop hatásai miatt alkalmazzuk.

A vascularis simaizmon (vese!) elsősorban a D1 receptorokon hat, a cAMP intracelluláris szintjét emelve okoz vazodilatációt.

5 μg/ttkg/min adaggal kezdve 20–50 μg/ttkg/min adagig emelkedve, cardiogen shockban szelektív β1-receptor-izgató hatása jelentős terápiás értékű lehet.

Még ezeknél is nagyobb dózisban a vascularis α1-receptorokra hatva vazokonstrikciót okozhat.

Bár a dopamin erősen hat a központi idegrendszerre, ezek a hatások nem érvényesülnek, ha gyógyszerként adagolják, mivel nem jut át a vér–agy gáton.

Dopexamin.A dopamin egyik származéka, a dopexamin főleg dopaminreceptorokon és β2-receptorokon hat, és septicus shock kezelésében alkalmazzák.

Dobutamin.Szintetikus katekolamin, szelektívebben hat a β1-receptorokra, (bár az α1-receptorokat szintén aktiválja), így elsősorban szívhatásai érvényesülnek. A dobutamint szívsebészeti beavatkozások után, valamint akut és krónikus szívelégtelenségben, cardiogen shockban, myocardialis infarctusban a szívdekompenzáció rövid távú kezelésére alkalmazzák, infúzióban.

Isoprenalin (isoproterenol)

Farmakológiai hatások. Az isoprenalin a β1- és β2-receptorok szelektív izgatója, a simaizmokat elernyeszti, az érfal tónusát is csökkenti, ezért a vérnyomást csökkenti. Alig fokozza az anyagcserét. Erősen hat a szívre, pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. Sokszor teljes atrioventricularis blokkban is hatékony lehet, erős hörgtágító β2-receptor-izgató hatása miatt.

Kinetika. A szervezetben az isoprenalin részben átalakul a COMT enzim segítségével 3-metoxi-isoproterenollá. Ez a metabolit a diklór-isoproterenolhoz hasonlóan parciális agonista/antagonista hatással rendelkezik.

Terápiás alkalmazás. Főleg asthma bronchialéban használatos, Az adrenalinnál mintegy 3–5-ször erősebb. 1%-os oldat aeroszolban inhalálva vagy tabletta formában a nyelv alól gyorsan felszívódva a súlyos asthmás rohamot is azonnal megszüntetheti. Sc. nem tanácsos adni, mert életveszélyes tachycardiát és coronariaelégtelenséget okozhat. Oralisan bizonytalanul hat.

Az isoprenalin szerkezetének változtatásával olyan vegyületekhez lehet jutni, amelyek sokkal hatékonyabban izgatják a β2-, mint a β1-receptorokat, így szívhatások nélkül lehet a hörgőizomzatot, illetve más simaizmokat (például méh) elernyeszteni.

Corbadrin

A corbadrin ugyancsak katekolamin, csak lokális érszűkítőnek használható.

Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok

A szimpatomimetikus hatású fenil-alkil-amin-struktúrák legjellemzőbb farmakológiai hatása a vérnyomásemelő hatás, ezért presszor aminoknak is szokás nevezni őket. A presszor hatású aminok mind a feniletilamin származékai, tehát a benzolgyűrűt és az NH2-csoportot két CH2-csoport választja el egymástól.

Ha nincs köztük CH2-csoport (anilin) vagy csak egy van (benzilamin), akkor a molekula vérnyomásemelő hatással nem rendelkezik, ha pedig három vagy több CH2-csoport választja el egymástól a benzolgyűrűt és az aminogyököt, akkor ismét csökken, illetve megszűnik a hatékonyság.

Jellemzőik (lásd 9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat):

Az aminocsoport alkil-szubsztituálása növeli a molekula β-receptor iránti aktivitását (például adrenalin, isoprenalin, salbutamol, terbutalin, prenalterol).

A hidroxilgyök bevitele a 3. vagy 4. helyre jelentősen fokozza a specifikus aktivitást (leghatékonyabbak a 3,4-dioxiszármazékok, a katekolaminok), viszont csökkenti a per os hatékonyságot. A hidroxilgyök hiánya a fokozott oralis hatékonyság mellett fokozza a molekula központi idegrendszerbe történő belépését (ephedrin, amphetamin).

Az α-szénatom szubsztituálása (lásd 9.5. táblázat) a MAO enzimmel szembeni ellenállást növeli és így megnyújtja a hatástartamot. Továbbá néhány α-szubsztituált származékra jellemző az indirekt szimpatomimetikus aktivitás.

a β-szubsztituált (β-hidroxil) származékok (kivéve a dopamint) tipikus direkt szimpatomimetikumok.

A feniletilamin egyszerű származékai

A feniletilamin egyszerű származékaiközül mutat be néhányat a 9.5. táblázat. Ezek olyan származékok, amelyekben a fenilgyökre OH-csoport nincs szubsztituálva. Mindegyik rendelkezik vérnyomásemelő hatással. Az amphetamin és a metil-amphetamin erős hatású pszichostimuláns, az ephedrin és a norephedrin nagyon kevéssé izgat. Mindegyik vegyület gátolja (bár nem túl erősen) a monoamino-oxidázt, ez a hatás azonban nem áll oki összefüggésben a szimpatikusizgató és a központi idegrendszeri hatással.

A táblázatban látható vegyületek közül – mint szimpatomimetikum – az ephedrin a legfontosabb.

Norephedrin. Az ephedrinhez hasonló hatású, főleg az orrnyálkahártya duzzadásának csökkentésére és az ephedrinnel együtt étvágycsökkentőnek használható. E vegyületek étvágycsökkentő hatása épp úgy része a központi idegrendszeri hatásuknak, mint az amphetamin és származékai esetében, de hatékonyságuk jóval kisebb.

Amphetamin (β-fenilizopropilamin)

Az amphetamin feniletilamin-származék. Indirekt ható szimpatomimetikum, hatását a periférián noradrenalin felszabadítása útján (α- és β-receptorokon) fejti ki. Oralisan is hatékony.

Igen jelentős a központi idegrendszerre kifejtett izgató, pszichostimuláns hatása, amely valószínűleg összefüggésben van a locus coeruleusből kiinduló noradrenerg pályák izgatásával és noradrenalinfelszabadító hatásával. Izgatja a medullaris légzőközpontot. Amíg a cardiovascularis hatásokban, a vérnyomás emelésében az l-izomer a hatékonyabb, a központi idegrendszeri hatásokban a d-forma 3–4-szer hatásosabb. Ezért centrálisan hatás elérés céljából a dexamphetamint használják.

A limbicus rendszerben lévő dopaminerg végkészülékből dopamint szabadít fel, ez okozza a kellemes érzést. Tartós használata depressziót vált ki, és pszichés függőség alakul ki.

Oralisan 10–30 mg éberséget, étvágytalanságot vált ki, a hangulatot javítja, az önbizalmat és a koncentrálóképességet fokozza. E tulajdonságai miatt használták a II. világháborúban a Luftwaffe pilótái a repülési időtartam fokozására.

A lateralis hypothalamus étvágycentrumán hatva csökkenti az étvágyat (lásd A táplálékfelvétel szabályozása című fejezetet).

Metamphetamin.Az amphetamin metilált származéka, hasonló hatású. A kokainhoz hasonló dependenciát okoz (lásd a Kábítószerabúzus című fejezetet).

Methylphenidat. Szintén amphetaminszármazék, központi idegrendszeri hatásai révén narcolepsiában és attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhiányos állapot) alkalmazott szer.

Ephedrin (β-fenil-propanol-metilamin)

Az ephedrin az Ephedra sinica, illetve E. equisetina természetes alkaloidja. Ezt a növényt Kínában évezredek óta használják gyógyszerként („ma huang”). Az alkaloidot 1887-ben állították elő tiszta formában, és terápiásan 1924 óta alkalmazzák. A természetes balra forgató alak kissé hatékonyabb, mint a racém forma. Gyógyszerként használt sósavas sója, az Ephedrinium chloratum, szintetikusan előállított ephedrint tartalmaz, vízben könnyen oldódó, sterilezhető por, amely fény hatására bomlik.

Az adrenalinhoz hasonló hatásokkal rendelkezik, de központi idegrendszeri izgató hatása erősebb, bár az amphetaminhoz képest gyenge pszichostimuláns.

Vérnyomásemelő hatása később kezdődik és jóval tartósabb, mint az adrenaliné, viszont 250-szer gyengébb annál. A gyomor–bél huzamból jól felszívódik, és a májban nem bomlik el jelentékeny mértékben. Főleg a vese választja ki. Hörgtágító hatása is van, ami a β2-receptor-izgatás eredménye. Gyermek- és öregkori enuresisben és incontinentiában használják.

Az ephedrin MAO-bénító hatásának nincs különösebb jelentősége a terápiás hatásban. Enzimgátló hatása messze elmarad az antidepresszánsként használt vegyületekétől. Helyi érösszehúzó hatását 1%-os oldatban orrnyálkahártya-gyulladásban, főleg allergiás rhinitisben, általános és tartós vazokonstriktor hatását pedig (25–50 mg-os adagban) vasomotorgyengeségben használják fel. A hörgőket tágítja, de rohamot nem old, a tüneteket enyhíti; 4–6%-os oldata pupillatágulást okoz.

Tartós szedése során néha tolerancia jön létre. Mellékhatásai közül főleg tachycardia, álmatlanság, ingerlékenység jelentkezik gyakrabban.

Pseudoephedrin

Az ephedrin sztereoizomerje, orrcongestio kezelésére használatos, recept nélkül kapható szer. Hasonló lokális, orrcongestio kezelésében alkalmazott szer még az oxymethazolin, a tetryzolin, a xylometazolin és a tramazolin (melyek nem fenilalkilamin-származékok).

Számos, bioboltokban kapható, fogyókúra és sportteljesítmény-fokozás céljára is használatos táplálékkiegészítő tartalmaz nagy dózisban ephedrint és pseudoephedrint. Ezen táplálékkiegészítőkkel kapcsolatosan egyre több súlyos, esetenként halálos mellékhatásról számoltak be, ami arra vezetett, hogy sportolóknál doppingszernek minősülnek, illetve több országban (például az Egyesült Államokban) megpróbálják kivonnni őket a bioboltok forgalmából.

Monooxi-fenilalkilamin-származékok

Ezekben a vegyületekben a benzolgyűrű 4. helyén egy OH-csoport van szubsztituálva (9.6. táblázat).

2.12. táblázat - 9.6. táblázat Néhány monoxi-fenil-alkil-amin-származék

R1

R2

R3

H

H

H

4-oxi-β-fenil-etilamin (tiramin)

OH

H

CH3

4-oxi-β-fenil-metilamino-etanol (oxedrin, sympaethamin)

H

CH3

CH3

4-oxi-β-fenil-metilamino-propán (pholedrin)

H

CH3

H

4-oxi-β-fenil-izopropilamin (hydroxyamphetamin)

OH

CH3

CH3

4-oxi-β-fenil-metilamino-propanol

OH

H

C4H9

4-oxi-β-fenil-butilamino-etanol (bamethansulfat)


Tiramin. Az alapvegyület a tiramin, jelentősen emeli a vérnyomást. A hatás mögött részben az áll, hogy a noradrenalin szekrécióját fokozza.

Jóval erősebb hatásúak az etanol-, illetve a propanolszármazékok, a sympaethaminés a pholedrin. Mobilizálják a noradrenalint a raktárakból, de hatásuk reserpin-előkezeléssel vagy denerválással nem függeszthető fel teljesen, mert részben direkt receptoriális hatásuk is van.

Oxedrin.Ájulás, vasomotor-gyengeség kezelésére használják.

Abamethan sulfat régebben használt értágító, vérnyomáscsökkentő hatású, terápiásan agyi keringési zavarok és perifériás érbántalmak kezelésére alkalmazták. Hasonló hatású monooxi-fenilalkilamin-származék a pubhenin, valamint az isoxsuprin is.

A 9.7. táblázat összefoglalóan mutatja a legfontosabb szimpatomimetikumok klinikai felhasználási területét és farmakokinetikai tulajdonságait.

2.13. táblázat - 9.7. táblázat Néhány szimpatomimetikum farmakokinetikája és klinikai alkalmazása

Vegyület

Per os hatás

Hatás időtartama

Klinikai alkalmazás

katekolaminok

adrenalin

nincs

percek

anaphylaxia, glaucoma, asthma,

vasoconstrictio okozása (például helyi

érzéstelenítővel kombinálva)

noradrenalin

nincs

percek

vasoconstrictio okozása hypotoniában

isoprenalin

gyenge

percek

asthma, atrioventricularis blokk

dopamin

nincs

percek

shock, szívelégtelenség

dobutamin

nincs

percek

shock, szívelégtelenség

egyéb szimpatomimetikumok

amphetamin, phenmetrazin, egyéb

van

órák

narcolepsia, elhízás, figyelemhiányos állapotok

ephedrin

van

órák

asthma (elavult), vizeletincontinentia,

vasoconstrictio okozása hypotoniában

pseudoephedrin

van

órák

orrcongestio

phenylephrin

gyenge

órák

mydriasis okozása, vasoconstrictio,

decongestio

albuterol, metaproterenol, terbutalin

van

órák

asthma, fenyegető vetélés

oxymetazolin, xylometazolin

csak helyileg

órák

decongestio okozása (lassú hatás)

cocain

nincs

percek-órák

helyi érzéstelenítés


Adrenoceptor-agonisták és klinikai alkalmazásuk

Szelektivitás:

A noradrenalin és az adrenalin viszonylag kevéssé receptorszelektív.

Szelektív α1-receptor-agonista a phenylephrin és az methoxamin.

Szelektív α2-receptor-agonista a clonidin és az α-metil-noradrenalin.

Szelektív β1-receptor-agonista a dobutamin.

Szelektív β2-receptor-agonista a salbutamol, a terbutalin és a salmeterol.

Szelektív β3-receptor-agonisták az obesitas kezelése céljából fejlesztés alatt állnak.

Cardiovascularis rendszer:

Szívmegállás: adrenalin, vagy: isoproterenol alkalmazható ideiglenesen, amíg elektromos cardioversióra nincs alkalom.

Cardiogen shock: dobutamin.

Hypertensio: α2-agonisták (e szerek vérnyomáscsökkentő hatásúak, részben azért, mert a noradrenalin felszabadulását gátolják, részben központi idegrendszeri hatásaik útján).

Anaphylaxiás shock:

Adrenalin.

Légzőszervek:

Asthma: salbutamol, terbutalin, salmeterol stb.

Orrdecongestio céljából: oxymethazolin vagy ephedrin.

Egyéb:

Lokális anesztetikumok hatásának meghoszszabbítása: adrenalin.

Koraszülés gátlására: terbutalin, ritodrin.

Intraocularis nyomás csökkentése, migrén megelőzése: α2-agonisták.

Szelektív α1-, α2- és imidazolin-receptor-agonisták

a1-receptor-agonisták

Phenylephrin. A phenylephrin mindössze annyiban különbözik az adrenalintól, hogy a 4-pozíción lévő OH-csoport hiányzik. Elsődlegesen α1-receptor-izgató hatással rendelkezik; elsősorban az érrendszerre hat.

További α1-receptor-agonisták:

– α-metil-phenylephrin,

– methoxamin,

– mephentermin,

– midodrin.

Régebben az α1-receptor-agonistákat klinikailag alkalmazták vegetatív dysfunctióból származó orthostaticus hypotonia kezelésére, valamint a spinalis anesztézia nyomán kialakuló vérnyomásesés kompenzálására. Jelenleg e szereket főleg érszűkítőként használják, nátha kezelésére, az orrnyálkahártya ereit szűkítő hatásai miatt, sokszor kombinációs szerek egyik hatóanyagaként (például Coldrex).

α2-receptor-agonisták

Clonidin. Bonyolult hatásmódú imidazolinszármazék, amely elsősorban α-receptor-agonista hatású.

Farmakológiai hatások. Preszinaptikus α2-receptorok izgatásával már nagyon kis adagokban csökkenti a noradrenerg végkészülékekből a transzmitter felszabadulását. Ezt a hatást a központi idegrendszerben is kifejti. Valószínűleg ez a mechanizmus játssza a főszerepet a clonidin erős vérnyomáscsökkentő hatásában, mivel állatkísérletben intracerebroventricularis adagolás esetén is csökkenti a vérnyomást, és ez a hatás mindig együtt jár a noradrenerg neurotranszmisszió gátlásával.

Mellékhatásai. Közülük kiemelendő a szájszárazság és a szedációs hatás.

Terápiás alkalmazás. Vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazzák. Felhasználják a szemészetben lokálisan glaucoma kezelésére. Alkalmazható továbbá az opioid-, alkohol-, dohányfűggőségben szenvedő egyéneknél a szer elvonásakor jelentkező tünetek enyhítésére.

Brimonidin. Egy másik, szemészetben alkalmazott, a clonidinhez hasonló hatásmechanizmusú szer.

A xylazin (arilaminotiazin-származék), valamint a medetomidin (benzilimidazolin-származék) hatékony α2-receptor-agonista. Az állatorvosi gyakorlatban anesztetikumok és szedatív szerek.

A guanfacin és a guanabenzguanidinszármazékok. A központi idegrendszeri α2- és a perifériás preszinaptikus a2-receptorok stimulálása útján csökkentik a noradrenalinfelszabadulást, ezáltal csökkentik a szimpatikus tónust, ami vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkenést eredményez. A guanfacint a hypertonia különböző formáinak kezelésére, monoterápiában és kombinációban (diuretikumokkal, angiotenzinkonvertáló enzim gátlókkal, kalciumantagonistákkal) még ma is alkalmazzák.

Centrális α2-receptor-agonista hatása van az α-metil-dopa metabolitjának, az α-metil-noradrenalinnak, amely mediálja ezen, klinikailag viszonylag elterjedten alkalmazott szer vérnyomáscsökkentő hatásának nagy részét. (Az α-metil-dopa metabolizmusát az Idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésén alapuló szimpatikus bénítók című részben tárgyaljuk.)

E szereket a 9.8. táblázat foglalja össze.

2.14. táblázat - 9.8. táblázat Szelektív α1- és α2-receptor-agonisták

α 1 -receptor-agonista

α 2 -receptor-agonista

methoxamin

clonidin

phenylephrin

xylazin

mephentermin

guanfacin

metaraminol

guanabenz

α-metildopa


Imidazolinreceptor-agonisták

Ma már megkülönböztetnek a központi idegrendszerben imidazolinreceptorokat is, amelyek az α2-receptoroktól eltérő módon befolyásolhatók agonistákkal, illetve antagonistákkal. A clonidin kötődik ehhez a non-adrenoceptor kötőhelyhez is, és ez is közrejátszhat antihipertenzív hatásában. Szelektív imidazolinreceptor-agonisták (I1-receptor-agonisták), mint a moxonidin és a rilmenidin, ezeknek az új hatásmechanizmusú szereknek az első képviselői, amelyeket antihipertenzívumként alkalmaznak a klinikumban.

Szelektív β2-receptor-izgatók (β2-agonisták)

Kémia. A szelektív β2-receptor-izgatók csak kis szerkezeti eltérést mutatnak az anyavegyülethez, az isoprenalinhoz képest. Míg például az isoprenalinban a benzolgyűrűhöz kapcsolódó két OH-csoport para-, illetve meta-helyzetben van, addig a szelektív β2-izgató metaproterenol esetében mindkettő meta-helyzetű. Egy másik, gyógyszerként használt szelektív β2-izgató a terbutalin, amely csak annyiban különbözik a metaproterenoltól, hogy izopropil helyett propilgyök az analógja is, mely para-állásban OH helyett CH2OH-csoportot tartalmaz. Hasonló kis változtatásokkal egész sor új vegyületet állítottak elő, amelyekkel a β2-receptorok izgathatók szelektív módon (például fenoterol, ritodrin, isoetharin, carbuterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, soterenol, tretoquinol, quinprenalin, formoterol stb.). Az isoprenalin izopropilgyökének szubsztituálásával számos oralisan is hatékony bronchusgörcsoldó vegyület állítható elő. A procaterolaz egyik tipikus példája ennek az útnak.

Terápiás alkalmazás. A β2-receptor-agonisták fő alkalmazási területe az asthma bronchiale terápiája, ahol inhalációban (például metaproterenol, terbutalin), vagy oralisan (például procaterol, clenbuterol) használják őket (lásd Az asthma bronchiale gyógyszertana című fejezetet).

A ritodrin méhrelaxációt előidéző hatása miatt koraszülés megelőzésére használatos.

A clenbuterol illegálisan sportolók doppingszereként is alkalmazott, a vázizomra és metabolizmusra kifejtett hatásai miatt.

Irodalom

Cooper, K. L., McKiernan J. M., Kaplan S. A.: Alpha-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drugs 57:9–17, 1999.

Docherty, J. R.: Subtypes of functional alpha1- and alpha2-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 361:1–15, 1998.

Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001.

Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005.

Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994.

Lundberg, J. M.: Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48:113–178, 1996.

Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 9. fejezet, 26. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995.

Nelson, H. S.: Beta-adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med. 333:499–506, 1995.

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Noradrenergic transmission. pp. 161–176. Elsevier, London, 2003.

Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 269. McGraw-Hill, New York, 2001.

Starke, K.: Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on alpha2-adrenoceptors. J. Neurochem. 78:685–693. 2001.

Vizi, E. S.: Role of high-affinity receptors and membrane transporters in nonsynaptic communication and drug action in the central nervous system. Pharmacol. Rev. 52:63–89, 2000.

Vizi, E. S.: Non-synaptic Interactions Between Neurons. John Wiley and Sons, 1984.