Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok

10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok

Szabó Csaba, Vizi E. Szilveszter

A szimpatikusbénítók meggátolják az ingerületáttevődést a szimpatikus postganglionalis neuronról az effektorsejtre.

A szimpatikusbénítás kétféle mechanizmussal érhető el:

Noradrenalin (adrenalin) gátlása a receptoron:

–α-szimpatolitikumok (α-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, illetve az adrenalin α-receptor-kötődését és ezáltal annak α-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten.

–β-szimpatolitikumok (β-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, az isoprenalin, illetve az adrenalin β-receptor-kötődését és ezáltal annak β-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten.

Az ingerület során felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentése:

–A noradrenalinszintézis gátlása (a tirozin-hidroxiláz gátlása útján vagy a szintézis hamis útra terelése révén).

–A noradrenalinfelszabadulás gátlása a végkészülékből (adrenerg neuron bénítók).

α-szimpatolitikumok (α-receptor-antagonisták)

Dale fedezte fel 1905-ben, hogy a tisztítatlan anyarozs (ergot) kivonata az adrenalinnal, illetve szimpatikus idegingerléssel kiváltható tünetek közül sokat gátol. Ezzel a felismeréssel kezdődött a szimpatikusbénítók farmakológiája. Ma már tudjuk, hogy az ergotalkaloidok csak az α-receptorokon fejtik ki gátló hatásukat, tehát α-szimpatolitikumok. Régebben csak ilyen hatásmódú vegyületeket ismertek, és ezeket nevezték adrenolitikumoknak vagy szimpatolitikumoknak.

Ellentétben a β-receptor-antagonistákkal, amelyek valamennyien az isoprenalin szerkezeti analógjai, az α-receptor-antagonisták alig hasonlítanak a katekolaminokhoz.

Az α-antagonisták osztályozása receptorszelektivitás szerint

α1-antagonisták;

α2-antagonisták;

nem altípus-szelektív α-antagonisták.

α 1 -antagonisták. Ezek a vegyületek az endogén katekolaminok által kiváltott vasoconstrictiót gátolják, és a perifériás vascularis rezisztenciát csökkentik. Hatásuk mértéke a szimpatikus tónus mértékének függvénye. Az α1-antagonisták által kifejtett vazodilatátor hatást endogén mechanizmusok próbálják kompenzálni (baroreflex-mediált tachycardia és szívperctérfogat-növekedés; volumenretenció). Az α1-antagonistákkal az α1-agonista phenylephrin hatásait teljesen fel lehet függeszteni, viszont az adrenalin és a noradrenalin hatásait nem szüntetik meg, hanem átterelik a β-receptor-mediált hatások irányába.

A prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α1A-receptoron hat és elősegíti a prostatahyperplasia kialakulását, ezért α1A-receptor-specifikus α1-antagonistákat e betegség kezelésére is használnak. A jótékony hatás hátterében emellett simaizom-ernyesztő hatás is állhat (tüneti kezelés).

α 2 -antagonisták. A preszinaptikus α2-receptoron hatva a szimpatikus mediátor, a noradrenalin felszabadulását fokozzák, és vérnyomásemelő hatásúak. Bizonyos érterületeken posztszinaptikus (a vascularis simaizmon elhelyezkedő) α2-receptorok is mediálnak kontrakciókat (például prostata-simaizom). Ilyen esetekben az α2-antagonisták simaizom-relaxáns hatásúak. A pancreas α-receptoraira hatva az α-antagonisták az inzulinszekréció fokozódását válthatják ki.

Még kísérleti stádiumban van a szelektív α2-bénítók kidolgozása. A kiindulási pont a yohimbin volt, mely már meglehetősen szelektív bénítója az α2-receptoroknak. Lényeges haladást jelentett az idazoxan előállítása, amely már sokkal szelektívebben gátolja az α2-receptorokat, mint a yohimbin. A preszinaptikus α2-receptorokat is gátolja, ezért fokozza a noradrenalin felszabadítását. Az ez idő szerint ismert legszelektívebb α2-gátló CH38083 jelzésű vegyület. A szelektív α2-gátlók terápiás értéke klinikai kutatások tárgya. Terápiás felhasználásuk valószínűleg a depresszió kezelésében, a szexuális aktivitás fokozásában lesz, illetőleg minden olyan kórképben, ahol a noradrenerg transzmisszió fokozása indokolt.

Az α-szimpatolitikumok osztályozása szerkezetük alapján

Phenoxybenzamin és egyéb haloalkilaminok.

Imidazolinszármazékok (például phentolamin és tolazolin).

Quinazolinok (például prazosin).

Indolalkaloidok (ergotalkaloidok, yohimbin).

Egyéb vegyületek.

Haloalkilaminok

Tipikus képviselőjük a phenoxybenzamin. Az α-receptor aktív kötőhelyéhez kötődnek kovalens kötéssel. Az α1-receptoron erősebben hatnak, mint az α2-receptorokon. Emellett gátolják a muszkarinreceptorokat is.

A phenoxybenzamint használták először klinikai gyakorlatban, és kiderült, hogy hatásos benignus prostatahypertrophiában. Ma már kiszorult a klinikai gyakorlatból, csupán phaeochromocytoma kezelésében használatos (amíg a beteg műtétre nem kerül, illetve inoperabilis tumor esetén krónikusan is lehet adni).

Imidazolinszármazékok

Az imidazolinok sokkal kevésbé specifikusak, és lényegesen gyengébb α-szimpatolitikumok, mint a haloalkilaminok. Gyógyszerként a tolazolin és a phentolamin használatos.

A tolazolin kompetitív úton, rövid időtartammal gátolja az α-receptorokon (főleg az α2-altípuson) a noradrenalin hatását, emellett azonban közvetlenül is tágítja az ereket. Kémiailag rokon a hisztaminnal és rendelkezik hisztaminszerű hatásokkal: fokozza a gyomorszekréciót és az izolált bélen görcsöt okoz. Van paraszimpatikus-, sőt szimpatikusizgató hatása is. Számos enzimet (kolin-észteráz, monoamino-oxidáz, hisztamináz) gátol. Rendkívül komplex hatása miatt elég jelentékeny individuális különbségek észlelhetők a tolazolin hatásában. Egyértelműen tágítja azonban az ereket (ebben szimpatikusbénító, paraszimpatikus-izgató és hisztaminszerű hatása egyaránt szerepet játszik), ezért alkalmas perifériás érszűkülettel járó megbetegedések kezelésére (például Raynaud-kór, endangiitis obliterans, angiopathia diabetica).

A phentolamin specifikusabb és mintegy hatszor erősebb α-szimpatolitikum, mint a tolazolin. Hatása nem α-receptor-altípus-szelektív. Gyomorszekréciót fokozó hatása nincs. Phaeochromocytoma diagnosztizálására használják, ugyanis olyan specifikus α-szimpatolitikus hatású, hogy a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó rohamban 5–30 mg iv. adott phentolamin hatására 2 percen belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának tumora következtében hirtelen kilökött nagy adrenalin-, noradrenalinmennyiség következménye.

Az imidazolinok mellékhatásai (vérnyomás-emelkedés, fejfájás, hányás, hasmenés, libabőr stb.) főleg a szimpatikus-, illetve paraszimpatikus-izgató, valamint hisztaminszerű hatások következményei.

Quinazolinok

A prazosin, a doxazosin, a terazosin és a tamsulosin a legjellegzetesebb képviselői. Terápiás dózisban főleg az α1-receptort gátolják. Főleg enyhe hypertonia kezelésére használják őket (leggyakrabban alkalmazott szer a prazosin), illetve más antihipertenzív szerekkel kombinálják. Csak kisebb mértékű tachycardiát váltanak ki, mint az α1- és α2-receptort egyaránt bénító vegyületek. Az LDL/HDL arányt is kedvező irányba befolyásolják. A prazosin α1-antagonista hatása mellett a ciklikus nukleotid foszfodiészterázokat is gátolja, amely hatás ugyancsak hozzájárulhat vazodilatátor hatásához.

Mivel a prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α1A-receptoron hatva hypertrophiát okoz, az α1A-receptor-szelektív quinazolinokat (például tamsulosint) benignus prostatahyperplasia kezelésében is használják. Hasonló hatásmechanizmusú szer az alfuzosin.

A quinoxazolinok egyik jellegzetes mellékhatása az első dózis hatására fellépő nagyfokú hypotensio, esetleg ájulás. További, folyamatosan jelentkező, viszonylag gyakori mellékhatás az orthostaticus hypotensio.

Indolalkaloidok

A szimpatikusbénító hatású indolalkaloidok közé egyes anyarozs- (ergot-) alkaloidok és a yohimbin tartozik.

Anyarozs- (ergot-) alkaloidok

Az anyarozs (Claviceps purpurea) egy tömlősgomba, amelynek a rozson termelt, orsó alakú, többnyire feketés-lilás színű, tompán háromszögletű telepcsomói (sclerotiumai) kb. 0,2% összmennyiségben több indolvázas alkaloidot tartalmaznak. Ezeket nevezzük ergotalkaloidoknak.

Kémiai szerkezetüket tekintve indolvázas alkaloidok, a lizergsav származékai. Közülük a vízben jól oldódó ergonovin (ergometrin) egyszerű aminszármazék, és főleg a méhműködésre hat serkentőleg, míg a többi peptid alkaloid (ergotamin,ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin, ergozin), aminosavszármazék, vízben gyakorlatilag nem oldódik; ezek az α-szimpatolitikus hatású alkaloidok.

Hatásuk összetett, alfa-receptor-antagonista hatásuk mellett rendelkeznek alfa-receptor-agonista, parciális agonista hatással is, továbbá a szerotoninreceptorokon (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3) agonista, parciális agonista, ill. antagonista hatással. Néhány származék a központi idegrendszerben a dopaminreceptorokon is agonista, ill. parciális agonista hatást fejt ki.

Az anyarozsból 1906-ban állítottak elő először kristályos, farmakológiailag aktív anyagot, amelyet régebben egységes anyagnak gondoltak és ergotoxinnak neveztek el. Az „ergotoxin” az ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin és ergozin keveréke.

Ergot alkaloid a lizergsavas diethyalmin (LSD), mely hallucinogén hatásáról ismert (ld. Kábítószerabúzus c. fejezet).

Farmakológiai hatások

Az ergotalkaloidok erősen fokozzák a méhösszehúzódásokat, erőteljes, tartós méhkontrakciókat váltanak ki, mely teljes mértékben különbözik a szülés alatti méhtevékenységtől . A terhes méh érzékenysége nagy mértékben nő az ergot alkaloidok iránt, valószínűleg a terhesség során kialakuló α1-receptor dominancia következtében. Méhösszehúzásra és vérzéscsökkentésre szülés után, ill. a placentaris szakában alkalmazzák, nálunk az ergotamin-tartarátot használják (ha az oxytocin nem kellő hatékonyságú, lásd még A simaizmokra ható szerek c. fejezetet).

Szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást, és ez elfedi szimpatikusbénító tulajdonságkat.

Egyéb simaizmok közül a bronchusokra és a hugyúti simaizmokra gyakorolt hatásuk elhanyagolható, azonban erős hatást fejtenek ki a gasztrointesztinális rendszer simaizmaira, hasmenést okozhatnak, mely hatásban a szerotoninreceptorokon parciális agonista hatásuk is szerepet játszhat. Hányingert, hányást is kiválthatnak a nyúltvelői kemoszenzitív triggerzóna ingerlése következtében.

Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és egyéb intracranialis artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak.

További hatások: a polipeptid származékok izgatják a vagusmagot és a kemoszenzitív trigger zónát.

A methysergid(1-metil-lizergsavas butanolamid), amelynek alig van érszűkítő hatása, viszont nagyon erős szerotoninantagonista, hatékonynak bizonyult migrénprofilaxisban 0,5–2 mg-os adagban per os vagy im. adva (lásd a Vascularis és egyéb primer fejfájások című fejezetet).

Az ergotamin-tartarát-készítményeket szokták koffeinnel, belladonna-alkaloiddal, aminophenazonnal is kombinálni.

A szimpatikusbénító hatás elektívebbé tehető a molekula hidrálásával. A dihidro-ergotamin, dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin és dihidro-ergokriptin már alig rendelkezik direkt érösszehúzó hatással, ugyanakkor erősebb α-blokkolók, mint a természetes alkaloidok.

Ergotalkaloidok

Anyarozzsal fertőzött liszt fogyasztása ergotalkaloid-mérgezést okozhat.

A legfontosabb ergotalkaloidok az ergotamin, a dihidroergotamin (migrénben használatosak), az ergometrin (a nőgyógyászatban post partum vérzések megelőzésére használatos), a methysergid (migrén megelőzése) és bromocriptin (Parkinson-kór kezelése).

A hatásmechanizmus szerotoninreceptorokon, dopaminreceptorokon és adrenerg receptorokon kifejtett komplex (kevert agonista, antagonista és parciális agonista) hatásokkal kapcsolatos.

Mellékhatásaik közül kiemelendő a hányinger, a hányás és a vasoconstrictio.

Ergotalkaloidok alkalmazása kontraindikált perifériás vascularis betegségekben szenvedő betegekben.

A hidrált ergotalkaloidok vérnyomáscsökkentő hatásában a szimpatikusbénítás mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkentik a vasomotorközpont tónusát. A vagusközpontot izgatják, ezzel pulzusgyérülést és diastoléban tökéletesebb kamratelődést váltanak ki.

Egyes ergotalkaloid-származékok izgatják a dopaminreceptorokat. Különösen erős hatású a 2-bróm-alfa-ergokriptin (bromocriptin), amelyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint anti-parkinson szerként használnak (lásd a Neurodegenerativ betegségek című fejezetet).

A természetes ergotalkaloidok krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős érszűkület, főleg a testvégeken, hyalinthrombus-képződéshez, majd a vérkeringés teljes megakadályozásához vezet, és száraz gangraena fejlődik ki.

A középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona lisztje gyakran hozott létre ergotismus gangraenosust. A krónikus mérgezés egyes esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivus). Korunkban is előfordulhat ergottal fertőzött liszt fogyasztása miatt ergotismus-epidémia (például legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban 1953-ban). A gabonaüszöggel (Ustilago maydis) fertőzött liszt az ergothoz hasonló toxikus tüneteket okoz.

Yohimbin

A Pausinystalia yohimbe vagy más néven Corynanthe yohimbe alkaloidja, amelyet 1896-ban izoláltak. A jobbra forgató alak hatékony.

A yohimbin indolvázat tartalmazó alkaloid, amely kémiai szerkezetét illetően rokonságot mutat a Rauwolfia-alkaloidokkal. Elsősorban az α2-receptorokon hat, amelyeknek gátlása fokozza a noradrenalin felszabadulását. Mivel ezt a hatást már olyan kis adagban kifejti, amely még nem gátolja az α1-receptorokat, megfelelő dózistartományban szimpatikusizgatóként viselkedik. Az α2-receptorok gátlása mellett gátolja az α1- és szerotoninreceptorokat is. Nagyobb adagokban aphrodisiás hatással rendelkezik, ami részben központi idegrendszeri izgalommal, főleg azonban a penis ereinek fokozott tágulásával magyarázható.

Egyéb α-szimpatolitikus vegyületek

α-szimpatolitikus hatással rendelkeznek még az előbb felsoroltakon kívül más szerkezetű vegyületek is, például a fenotiazinok, egyes dibenzazepinek, malonitril stb.

A dibenzazepinek közül terápiás felhasználást nyert az azapetin, amely α-szimpatolitikus hatása mellett még közvetlenül is hat az érfalra, ezért főleg értágítóként használható.

Az arilalkilaminok csoportjának egy jellegzetes képviselője az 5-metilurapidil. Az urapidilα1-receptor-blokkoló hatása mellett gyenge agonista α2- és 5HT-1-receptorokon, és enyhén gátolja a β1-receptorokat.

α-adrenoceptor-antagonisták klinikai alkalmazása

Hypertonia: α1-szelektív szerek. A prazosin viszonylag rövid ideig hat (újabb szerek doxazosin, terazosin), napi egy alkalommal adva, önmagában enyhe hypertonia kezelésére, illetve más hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő szerekkel kombinálva.

Benignus prostata-hyperplasiakezelésére (főleg az α1A-szelektív tamsulosin).

Phaeochromocytoma: phenoxybenzamin használatos, gyakran β1-antagonistákkal együtt, műtétek előtt.

β-szimpatolitikumok (β-receptor-antagonisták)

E hatásmódú vegyületek közös jellemzője, hogy kompetitív módon gátolják az isoprenalin hatását a β-receptorokon.

Az első β-receptor-bénító vegyület, a diklór-isoproterenol (DCI) volt (1957). A DCI felfedezése után már lényegesen szelektívebb hatású β-receptor-bénítókat állítottak elő. A DCI mindössze abban különbözik a szelektív β-agonistától, az isoproterenoltól (isoprenalin), hogy a benzolgyűrűn a 2 OH-csoport Cl-ral van helyettesítve. E vegyület megismerésének elméleti szempontból úttörő jelentősége volt, de mivel megmaradt β-receptor-stimuláló tulajdonsága is, parciális agonistának bizonyult, nem volt terápiás jelentősége. Csakhamar azonban ismertté váltak azok a hatás és szerkezet közötti összefüggések, amelyek terápiás értékű β-receptor-bénítókhoz vezettek, közülük a máig is használt propranolol volt az első gyógyszerként bevezetett vegyület.

Az isoprenalinban egy N-alkil-etanol-amin-oldallánc kapcsolódik a benzolgyűrűhöz. A kutatások világossá tették, hogy a β-receptor-kötéshez egy N-alkil-etanol-amin-lánc elengedhetetlenül fontos. Szükséges, hogy ez a lánc egy aromás gyűrűhoz kapcsolódjék, de a gyűrűrendszer változtatható, és különböző szubsztituensek kerülhetnek a gyűrűbe. Kitűnt az is, hogy az N-alkil-etanol-amin-lánc helyett egy N-alkil-oxi-propanol-amin-lánc még előnyösebb, így a ma gyógyszerként használt molekulák zömében az aromás részhez ez az oldallánc kapcsolódik.

Alapvetően kétféle β-receptor különíthető el. A β1-receptorok főleg a szívben, a β2-receptorok főleg a bronchus-, ér- és uterus-simaizmok felszínén helyezkednek el.

A β-blokkolók hatásai:

Elsődleges hatásmechanizmusuk az, hogy gátolják az endogén ligand (adrenalin, noradrenalin) kötődését a β1- és β2-receptorokhoz.

Emellett sok β-blokkolónak (a helyi érzéstelenítőkéhez hasonló) membránstabilizáló hatása is van.

Egyes molekulák parciális agonista (szimpatomimetikus) aktivitással is bírnak.

A kardioszelektív, tehát a csak β1-receptort gátló vegyületek gyakorlati jelentősége nagy. Az első β1-szelektivitással rendelkező gátlót, a practololt egyre több újabb kardioszelektív gátló követte.

A β-receptort gátló vegyületeket szelektivitásuk alapján három csoportba oszthatjuk:

Nem altípus szelektív β-receptor-bénítók (a β1- és β2-receptorokat egyaránt bénítják).

Szelektív β1-receptor-bénító (kardioszelektív) vegyületek.

Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek.

Nem altípus-szelektív β-receptor-gátlók

A nem szelektív β-receptor-gátlók családjában az isoprenalinhoz hasonlóan N-alkil-etanol-amin-oldallánc kapcsolódik az aromás gyűrűhöz a gyógyszerként nem használt DCI mellett a sotalol esetében.

A többi vegyületben N-alkil-oxi-propanol-amin-láncot találunk. Az aromás gyűrűk és a hozzájuk kapcsolódó szubsztituensek változatosak.

Így lehetnek:

–Szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó származékok: oxprenolol, alprenolol, penbutolol.

–Naftalingyűrűs vegyületek: propranolol, bunolol, nadolol.

–Heterociklikus gyűrűt tartalmazó struktúrák: pindolol, timolol.

Az N-alkil-csoport vagy izopropil (DCI, sotalol, oxprenolol, alprenolol, propranolol), vagy izobutil (bunolol, nadolol, penbutolol, timolol).

A 10.1. ábra bal oldalán feltüntettük néhány nem szelektív β-receptor-antagonista struktúráját.

10.1. ábra. Nem altípus-szelektív és b1-altípus-szelektív b-blokkoló szerek

A nem szelektív β-blokkolók közül a propranololnak van nagyon jelentős helyi érzéstelenítő hatása, de nem mentes ettől az alprenolol, az oxprenolol, a penbutolol, sőt a pindolol sem.

Jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA) rendelkezik az oxprenolol és az alprenolol, és van ilyen hatása a pindololnak és a bopindololnak is. (E hatást parciálisagonizmusnak is nevezzük.)

A sotalol, a bunolol, a nadolol és timolol mindkét fenti hatástól mentes.

Szelektív β1-receptor-bénító vegyületek

A 10.1. ábra jobb oldala mutatja a kardioszelektív, β1-receptorokat szelektíven gátló vegyületek szerkezetét. Mindegyikben megtaláljuk az N-alkil-oxi-propanol-amin-csoportot. Az aromás rész a négy vegyület közül háromban (practolol, metoprolol, atenolol) para állásban szubsztituált benzolgyűrű, míg a negyedik vegyületben, a tolamololban egy orto helyzetű metilgyököt találunk, viszont ebben a vegyületben a nitrogénhez kapcsolódó alkilcsoportban para állásban szubsztituált benzolgyűrű van. A közelmúltban kifejlesztett, hosszú hatástartamú, az előzőeknél szelektívebb β1-receptor-blokkoló a betaxolol és a bisoprolol. További szelektív β1-antagonisták az esmolol, a nebirdol, az acebutololés aceliprolol.

A β1-szelektív β-blokkolók közül a practololnak, az acebutololnak és a celiprololnak van jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, a metoprolol és a tolamolol valamelyes helyi érzéstelenítő hatással is rendelkezik, az atenolol és az esmolol mentesek a fenti hatásoktól. A celiprolol β2-receptoron parciális agonistaként is hat.

A β1- és β2-receptor-bénító vegyületek további hatásait lásd a klinikai alkalmazás és a mellékhatások leírásánál.

Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek

A butoxamin az eddig ismert egyetlen olyan vegyület, amely a β2-receptorokat lényegesen kisebb koncentrációban gátolja, mint a β1-receptorokat. E vegyületcsoportnak még nincs klinikai indikációja. Adásuk súlyos bronchoconstrictiót, asthmás rohamot okozhat.

Kombinált α- és β-receptor-gátló vegyületek

Labetalol.Az első, már gyógyszerként is használatba került β-bénító, amely emellett az α-receptorokat is bénítja (főleg az α1-altípust). A labetalol két enantiomerjének más és más a receptorszelektivitása, és a komplex biológiai hatást a racém labetalolkeverék hozza létre. A labetalol 1/10 phentolaminaktivitással bénítja az α-receptorokat és 1/3 propranololaktivitással a β-receptorokat. Emellett a noradrenalin visszavételét is gátolja a végkészülékekbe. Direkt szimpatomimetikus hatása nincs. Oralis és intravénás formában is alkalmazzák, főleg hypertonia kezelésére. A hatás hátterében a β-bénító szívhatása és a periférián a vascularis simaizom α-receptorainak blokkolása áll.

Carvedilol.Nem altípusszelektív β-bénító, amely egyszersmind szelektíven gátolja az α1-receptorokat. Hypertonia es krónikus szívelégtelenség kezelésében használatos.

A β-receptor-bénítók klinikai alkalmazása

A β-receptor-bénítók egyre nagyobb jelentőségűek a klinikai gyakorlatban.

Antiaritmiás hatásuk mellett az angina pectoris és a középsúlyos hypertonia kezelésében játszanak jelentős szerepet. A β-receptor-bénítók a katekolaminok β-receptoron kifejtett hatásai közül nem csak a pozitív inotrop és kronotrop hatásokat gátolják, hanem a lipolyticus, hyperglykaemizáló hatásaikat is. A katekolaminok az adenil-ciklázon keresztül fokozzák a glikogén lebontását és a trigliceridek szabad zsírsavakká történő lebomlását. Mind a lipolyticus, mind a hyperglykaemiát okozó hatás β-receptor-bénítókkal gátolható. Kompetitív módon gátolják továbbá a katekolaminok „kalorigén” hatását. A propranolol esetében, bár gátolja az ACTH lipidmobilizáló hatását, ez a gátlás nem kompetitív jellegű. Farmakológiai tulajdonságaikat a 10.1. táblázat, klinikai felhasználásukat a 10.2. táblázat mutatja be. A 10.3. táblázat néhány vegyület szelektivitását mutatja be.

2.15. táblázat - 10.1. táblázat Néhány β-receptor-gátló vegyület jellemző farmakológiai tulajdonságai

Gyógyszer

Szelektivitás

Részleges agonista aktivitás

Helyi érzéstelenítő hatás

Lipoid-oldékonyság

Elimináció, féléletidő

Megközelítő biológiai hasznosulás (%)

acebutolol

β1

+

+

kismértékű

3–4 h

50

atenolol

β1

kismértékű

6–9 h

40

esmolol

β1

kismértékű

10 min

labetalol*

+

+

mérsékelt

5 h

30

metoprolol

β1

+

mérsékelt

3–4 h

50

nadolol

kismértékű

14–24 h

33

pindolol

+

+

mérsékelt

3–4 h

90

propranolol

+

3,5–6 h

30**

timolol

mérsékelt

4–5 h

50


* a labetalol α 1 -szelektív gátlást is okoz, részleges agonista hatás a β-receptorokon

** dózisfüggő biológiai hasznosulás

2.16. táblázat - 10.2. táblázat β-receptor-gátlók klinikai alkalmazásai

Alkalmazás

Gyógyszer

Hatás

hypertonia

nebivolol, carvedilol, metoprolol, labetalol, propranolol

csökkentett cardialis teljesítmény,

csökkentett reninszekréció, csökkent

NA-felszabadulás (a preszinaptikus

β2-receptor blokkolása következtében)

angina pectoris

metoprolol, bisoprolol

csökkentett szívritmus és izomerő

myocardialis infarctust követő ritmuszavar megelőzése

bisoprolol, metoprolol

csökkentett automácia a szív összes ingerképző területén

supraventricularis tachycardia

bisoprolol, metoprolol, nebivolol

lassított atrioventricularis ingerületátvezetés

krónikus szívelégtelenség, hypertrophiás cardiomyopathia

carvedilol, metoprolol, bisoprolol

a szívkontrakciók számának, a szív, oxigénigényének csökkentése

a katekolaminok toxicitásának csökkentése,

a szív arrhythmiakészsége csökkentése,

a szérum reninszintjének csökkentése

migrén

propranolol

megelőzés, bizonytalan hatásmechanizmus

familiaris tremor, tremor egyéb típusai, „lámpaláz”

propranolol

csökkentett β2-változás a neuromuscularis transzmisszióban,lehetséges központi idegrendszeri hatás

thyreoid roham, thyreotoxicosis

propranolol

csökkentett szívritmus és arrhythmiaképzés,

egyéb mechanizmus is lehetséges

glaucoma

például timolol

csarnokvíz-termelődés csökkentése


2.17. táblázat - 10.3. táblázat Néhány α- és β-receptor-antagonista receptorszelektivitása

Antagonista

Receptoraffinitás

α-receptor-antagonisták

α-receptor-antagonisták

– prazosin, terazosin, doxazosin

– phenoxybenzamin

– phentolamin

– rauwolscin, yohimbin, tolazolin

α1 >>>> α2

α1 > α2

α1 = α2

α2 >> α1

kevert antagonisták

– labetalol, carvedilol

β1 = β2 ≥ α1 > α2

β-receptor-antagonisták

– metoprolol, acebutolol, alprenolol,

atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol

– propranolol, pindolol, timolol

– butoxamin

β1 >>>> β2

β1 = β2

β2 >> β1


Ritmuszavar. A β-receptor-bénítókat eredetileg különböző ritmuszavarokkezelésére vezették be. Kísérletesen bebizonyosodott, hogy a β-receptor-bénítók gátolják az adrenerg mechanizmus útján létrehozott ritmuszavarokat. Antiaritmiás hatásukban szerepet játszik a β-receptor-bénító hatás. Klinikailag hatékonynak bizonyultak a különböző eredetű tachycardiákban, a hyperthyreoticus eredetű tachycardiát is jól befolyásolják. Pitvarfibrillatióban és kamralebegésben csökkentik a frekvenciát. Paroxysmalis supraventricularis tachycardiában iv. adva a rohamot megszüntetik. Antagonizálják narkózis közben a pCO2 emelkedése és a műtéti trauma által kiváltott adrenalinmobilizáció okozta extrasystolés arrhythmiát, valamint a halothannarkózisban a szív fokozott katekolaminérzékenysége miatt létrejövő extrasystolékat, arrhythmiákat (lásd még az Antiaritmiás szerek című fejezetet).

Angina. A β-szimpatolitikumok enyhítik a myocardialis ischaemia következtében keletkező anginás panaszokat, mert bár a coronariákat inkább szűkítik, a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxigénszükségletet nagyobb mértékben csökkentik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az anginás panaszok csökkenése egyrészt a terhelésben kialakuló szimpatikus izgalom gátlásával, másrészt a nyugalmi frekvencia csökkenésével magyarázható (lásd még az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezetet).

Hypertonia. Húgyhajtóval, esetleg perifériásan ható értágítóval kombinálva enyhe és középsúlyos hypertoniában a β-receptor-bénítók hatékony vérnyomáscsökkentők. A hypertoniát a perctérfogat csökkentésével mérséklik. Vérnyomáscsökkentő hatásuk lassú, tartós adagolás során alakul ki. A hatás mechanizmusa pontosan nem ismert. Mivel a renin a β1-receptorok izgatása útján is felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben, a nem szelektív β-bénítók gátolják a renin felszabadulását, és már kis adagban hatékonyan csökkentik a vérnyomást olyan betegeken, akiknél a plazma reninaktivitása fokozott. Hatnak azonban a β-bénítók alacsony reninaktivitású hypertoniában is. Szerepet játszhat ebben az, hogy β-receptorok vannak a noradrenerg végkészülékeken, amelyek izgatása növeli a noradrenalin kiáramlását, így a β-bénítók ezt a normális szimpatikus tónus által fenntartott áramlás-fokozódást gátolják (pozitív feedback blokkerek). Mivel számos β-gátló bejut az agyba, vizsgálják, hogy a vérnyomás-szabályozás centrális regulációjára kifejtett hatás szerepet játszik-e a β-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásában (lásd még az Antihipertenzív szerek című fejezetet).

Krónikus szívelégtelenség. A béta-blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség kezelésében az elmúlt negyedszázad során egyedülálló módon megváltozott: a korábban kontraindikált gyógyszercsoport mára bizonyított előnyökkel, a standard terápia részévé vált (leginkább angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal kombinációban). Nagyszámú betegen végzett kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hosszú távú β-blokkoló kezelés krónikus szívelégtelenségben szignifikánsan javítja a balkamra-funkciót, a klinikai tüneteket és a betegek túlélését.

A β-blokkoló kezelés bevezetését követő időszakban (többnyire a 2–6. héten), általában a dózisemelés utáni napokban a szívelégtelenség tünetei fokozódhatnak a béta-blokkolók kezdeti kedvezőtlen hemodinamikai hatásai miatt (negatív inotrop, kronotrop hatás, perifériás vasoconstrictio). Ilyenkor a betegek közérzete romolhat, tüneteket okozó hypotonia és bradycardia, valamint folyadékretenció alakulhat ki, a klinikai tanulmányok adatai szerint a stabil betegek kb. 10%-ában. A kezelőorvos fontos feladata, hogy ezen az átmeneti perióduson átsegítse a beteget, illetve éppen e kezdeti periódus minimalizálására a β-blokkoló bevezetését fokozatosan, titrálva indítsa be.

A β-blokkolók klinikai hatékonysága többszörös mechanizmuson alapszik. Myocardialis szinten:

Csökkentik a katekolaminok toxicitását.

Csökkentik az ischaemiát, az oxigénigényt és a spontán szívfrekvenciát.

Csökkentik az arrhythmiakészséget.

Egyéb kedvező hatással is rendelkezhetnek (antioxidáns hatás, lassítják az arteriosclerosis progresszióját, növelik a myocardium β1-receptor szintjét, anti-remodellációs hatással rendelkeznek, csökkentik a myocyták sejthalálát stb.).

Hiperkinetikus szindróma. A hiperkinetikus szindróma (megnövekedett perctérfogat, csökkent arteriovenosus oxigénkülönbség, tachycardia, csökkent munkavégző képesség) patogenezisében szerepet játszó szimpatikus izgalom gátlásával a kórképet javítják.

Phaeochromocytoma. Az α-receptor-bénítók alkalmazása során fellépő tachycardiát gátolják.

Glaucoma. Gátolják a csarnokvíz termelődését. Például a timolol mind szisztémásan, mind lokálisan alkalmazva kifejt ilyen hatást. Újabban a β1-szelektív betaxololt ajánják glaucoma kezelésére.

Hyperthyreosis. A β-blokkolóknak hyperthyreosis kezelésében is vannak előnyös hatásaik, amelyek egyrészt a szívhatásokkal magyarázhatók, másrészt a tiroxin trijodotironinna alakulását (a T3–T4 átalakulást) gátolják. Propranolol különösen előnyös hatású hyperhtyroid krízis alkalmával.

Egyéb alkalmazások. Apropranololnak migrén kezelésében is leírták előnyös hatásait. Egyes tremorok kezelésében, illetve lámpaláz csökkentésére is használatos. A propranololt alkoholelvonási tünetek csökkentésére is sikeresen lehet alkalmazni. Cirrhosisos betegeken a portalis vénás nyomás csökkentésére is használatos. A propranolol és a nadolol csökkenti az oesophagealis varixok kapcsán kialakuló vérzések gyakoriságát.

A legfontosabb, a klinikumban használatos β-gátló gyógyszerek

Propranolol. Aβ-receptor-blokkoló vegyületek prototípusa, amellyel a legtöbb klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Oralisan alkalmazzák hypertonia kezelésére, napi 2 × 40 mg-mal kezdve emelik az adagot napi 160–480 mg-ig. Hasonló dózisnagyságrendben hatékony angina pectorisban és a szív ritmuszavaraiban is. Mivel az agyba könnyen bejut, centrális mellékhatásai (például rémálmok) is vannak.

Pindolol.Jelentős intrinsic szimpatomimetikus hatású vegyület. 5–10-szer hatékonyabb, mint a propranolol, ennek megfelelően a propranolol 40 mg-os tablettájával szemben a pindololtabletta 5 mg-os.

Penbutolol, timolol. A pindolollal egyenlő hatékonyságúak.

Atenolol.Mintegy háromszor erősebb hatású, mint a bázisvegyületnek számító practolol. Az atenolol számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik. A mellékhatások szempontjából előnyösebb, mert nem jut be a központi idegrendszerbe. Kinetikai tulajdonságai miatt elég naponta egyszer bevenni a szükséges napi dózist (25–100 mg). Nem fokozza az inzulin hatását, így adható diabetesben.

Metoprolol. Az atenololhoz hasonló hatékonyságú kardioszelektív β-gátló.

Labetalol. Új hatásspektrumú, α- és β-receptorokat egyaránt blokkoló, nagyon hatékony vérnyomáscsökkentő, mind oralisan, krónikusan adva, mind intravénásan, hypertoniás krízisben is hatékony.

Esmolol. Nagyon rövid felezési idejű (9 perc) szer, amelyet intravénásan adva a sürgősségi betegellátásban alkalmaznak, kamraarrhythmiák kezelésére.

Betaxolol, bunolol, timolol.Lokális alkalmazásra, szemészetben glaucoma kezelésében használatosak.

A β-receptor-bénítók mellékhatásai

Bronchusszűkület. Mivel a bronchusizomzat relaxációja a szimpatikus izgalom hatására β-receptoron keresztül valósul meg, azok a β-receptor-gátlók, amelyek extracardialisan is β-receptor-bénító tulajdonsággal rendelkeznek, 50 éven felül krónikus bronchitisben és asthma bronchialéban bronchusszűkületet, ashtmás rohamot válthatnak ki. Ilyen betegekben alkalmazásuk kifejezetten veszélyes lehet. Ehhez járul még, hogy a kisvérköri rezisztenciát is növelik. Mivel a szimpatikus bronchoconstrictor hatások főleg β2-receptor-mediáltak, szelektív β1-receptor-antagonisták ritkábban produkálják a bronchusszűkítő mellékhatást.

Cardialis hatások. A β-blokkolók által kiváltott bradycardia esetenként életveszélyes lehet, különösen coronariabetegekben, illetve amennyiben a betegek antiaritmiás szereket is szednek. A β-receptor-bénítók a szív pumpafunkcióját és így a szívperctérfogatot csökkentik. Ugyanakkor, paradox módon β-blokkolókat sikerrel használnak krónikus szívelégtelenség kezelésére (például carvedilolt).

Hypoglykaemia. Néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is észleltek. Ez a hatás valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül érvényesül. A beállított diabeteses terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hypoglykaemiát jelző tachycardiát és verejtékezést. Mivel a hypoglykaemiás hatások főleg β2-receptor-mediáltak, szelektív β1-receptor-antagonisták ritkábban idézik elő ezt a mellékhatást.

Hideg végtagok. A bőrerek β-receptor-függő vasodilatator tónusának csökkenése áll a jelenség hátterében. β1-receptor-antagonisták esetén ritkábban fordul elő, mint nem altípusszelektív β-blokkolók alkalmazásakor.

Fáradtság. A betegek gyakran panaszkodnak fáradtságról, gyengeségről, ami valószínűleg a csökkent perctérfogat és a csökkent izomperfúzió következménye.

Lipidstatus. A betegek lipidstatusa romolhat.

Kontraindikációk

β-receptor-bénítót kontraindikált adni a következő állapotokban:

Súlyos cardialis decompensatio.

Nagyfokú bradycardia.

Atrioventricularis blokk.

Hypotonia.

Asthma bronchiale.

Labilis diabetes.

Hirtelen elhagyásuk (különösen a rövid hatású szereké) fokozott rizikót jelent ischaemiás szívbetegeken. Ennek oka esetleg a β-receptorok „up-regulációja” lehet. Épp ezért a β-blokkoló gyógyszerek elhagyására fokozatosan kerül sor.

Adrenoceptor-antagonisták és klinikai alkalmazásaik

A szerek α- vagy β-receptor-szelektívek, és vannak, amelyek altípusra is szelektívek.

α-receptor-antagonisták

α1 és α2-receptor-blokkolók (phenoxybenzamin, phentolamin) régebben perifériás vascularis betegségben vazodilatáció kiváltására voltak használatosak: ma már klinikailag nem alkalmazzák őket.

A szelektív α1-antagonisták (prazosin, doxazosin, terazosin) hypertonia kezelésére használatosak. Mellékhatásaik közé tartozik az orthostaticus hypotensio és az impotencia.

A yohimbin szelektív α2-antagonista. Klinikailag ma már gyakorlatilag nem használatos.

A tamsulosin α1A-szelektív, és főleg az urogenitalis rendszerre hat.

β-adrenoceptor-antagonisták

szelektivitásuk

–nem szelektívek: propranolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol (mind a β1-, mind a β2-receptort blokkolják),

–szelektívek: atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol (β1-szelektívek).

β-gátlók klinikai alkalmazása:

–cardiovascularis rendszer: hypertonia, angina pectoris, szívinfarctus után (arrhythmia és re-infarctio megelőzésére), klinikailag stabil szívelégtelenségben (a túlélést hoszszabbítja)

–glaucoma (például timolol szemcsepp),

–thyrotoxicosis (adjuváns vagy preoperatív kezelésként),

–szimpatikus túlaktiváció (palpitatio, tremor) kezelésére,

–migrén (profilaxis),

–benignus esszenciális tremor (örökletes betegség) kezelése.

Az idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésével ható szimpatikusbénítók

A noradrenalinszintézis gátlása

Három mechanizmus révén idézhető elő a noradrenalin szintézisének olyan zavara, amely csökkenti az idegingerület során felszabadítható noradrenalin mennyiségét:

Kémiailag denerváljuk az adrenerg neuront.

Gátoljuk a tirozin-hidroxiláz enzim aktivitását.

Hamis útra tereljük a szintézist.

A noradrenerg neuron kémiai denerválása

Az adrenerg neuronok a dopaminhoz hasonlóan felveszik a 6-OH-dopamint (6-OHDA), és felhalmozzák a raktárakban, ahonnan az kiáramoltatja a transzmittert. Ezért a beadás után először szimpatikus izgalom észlelhető. A 6-OHDA elpusztítja az adrenerg neuront. Ez a hatás független a granulumokba való felvételétől, mivel a reserpinnel előkezelt állaton is kémiailag denerválja az ideget. A neuronnak azonban aktívan fel kell vennie a 6-OHDA-t, így a noradrenalinfelvétel gátlóival való előkezeléssel meg lehet védeni a szimpatikus idegeket a kémiai denervációtól. A 6-OHDA az adrenerg neuronokra vonatkozó élettani és farmakológiai kutatások fontos eszközévé vált. Nem jut be a központi idegrendszerbe, ezért az agyi adrenerg neuronok kémiai denerválásához intracerebroventricularisan vagy topikusan kell alkalmazni. Klinikai célra természetesen nem használható.

Noradrenerg idegvégződésekre ható szerek

A transzmisszió gátlása

A noradrenalin szintézisét gátló szer az α-metiltirozin, amely a tirozin-hidroxilázt gátolja (klinikailag nem használatos), és a carbidopa (amely a DOPA-dekarboxilázt gátolja, és a Parkinson-kór terápiájában használatos).

A methyldopából hamis transzmitter képződik (metilnoradrenalin), amely potens α2-agonista, és preszinaptikus gátló hatást okoz. Ritkán használt antihipertenzív szer.

A reserpin a noradrenalin visszavételét gátolja a szinaptikus vezikulumba, depletálja a noradrenalinraktárakat és gátolja a szinaptikus transzmissziót. Hatásos vérnyomáscsökkentő, azonban mellékhatásai (depresszió) miatt nem használjuk.

A noradrenerg neuron blokkoló szerek (guanethidin, betanidin) szelektíven felvevődnek az idegvégződésekbe (uptake1-mechanizmussal) és a szinaptikus vezikulumokba (vezikuláris transzporterek által). Hatásos antihipertenzív szerek, de számos mellékhatást okozhatnak (orthostaticus hypotensio, diarrhoea, ejakulációs zavar, orrdugulás), és ritkán használatosak.

A 6-hidroxidopamin szelektíven neurotoxikus a noradrenerg neuronokra, mivel felvétele után toxikus metabolittá alakul át. Csak kísérletekben használatos szer.

A transzmisszió fokozása

Az indirekt ható szimpatomimetikus aminok (például tiramin) felvevődnek az idegvégződésekbe (uptake1-mechanizmussal), és depletálják a noradrenalint. Hatásuk monoamino-oxidáz- (MAO-) gátlás mellett jelentősen fokozódik. Súlyos hypertensio lép fel abban az esetben, ha MAO-gátlóval kezelt betegek tiraminban gazdag táplálékot fogyasztanak.

Uptake1-gátló szerek (mint például a kokain és triciklikus antidepresszánsok) fokozhatják a szimpatikus válaszokat.

A tirozin-hidroxiláz gátlása

A noradrenalin szintézisében a sebességmeghatározó szerepet a tirozin-hidroxiláz enzim tölti be, mivel koncentrációja a szintézisben szereplő másik két enzimhez (DOPA-dekarboxiláz, illetve dopamin-β-hidroxiláz) képest relatíve kicsi. Ezért az alfa-metil-paratirozin, amely gyorsan, erőteljesen és meglehetősen szelektív módon meggátolja a tirozin-hidroxiláz aktivitását, azonnal megállítja a noradrenalin szintézisét, és rövid idő alatt a raktárak kiürítését idézi elő. A hatás reverzibilis. Az alfa-metil-paratirozin fontos szerepet játszik a kutatásban, de terápiás célra inoperabilis phaeochromocytoma kezelésén kívül nem alkalmazzák.

A noradrenalinszintézis hamis útra terelése („hamis transzmitterek”). Emberen észlelték, hogy az α-metil-dopa, methyldopa erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Egyes esetekben akkor is hatékony, amikor más erős hatású antihipertenzív szerek nem vezetnek eredményre. Az α-metil-dopa adagolása klasszikus példája az ún. „hamis transzmitter”-felhalmozódásnak.

Az α-metil-dopa belép a noradrenalinszintézisbe, és a dopa-dekarboxiláz szubsztrátjaként hamis útra tereli a szintézist. Lényegében tehát alfa-methyldopa adagolása során a raktárban α-metil-noradrenalin, „hamis transzmitter” halmozódik fel. Ez a mechanizmus azonban önmagában nem elégséges az α-metil-dopa antihipertenzív hatásának magyarázatára. Ugyanis állatkísérletekben intracerebroventricularisan adva az α-metil-dopát, már az intravénás vérnyomáscsökkentő adag 1%-a is hipotenzív hatású. Felteszik ezért, hogy egyik metabolitja, az α-metil-noradrenalin bejut a központi idegrendszerbe, a clonidinhez hasonlóan az α2-receptorokat izgatja, és ez okozza a vérnyomássüllyedést. Nyilvánvaló, hogy a metil-dopa terápiás hatásának mechanizmusa komplex, és a neurotranszmisszió „hamis útra” terelése ebben csak az egyik faktor.

A „hamis transzmitter” út adja az eddigi legjobb magyarázatát a MAO-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának. Felteszik, hogy a tiramin nem tud oxidatív úton dezaminálódni, ezért a dopamin-β-hidroxiláz oxidálja, és ez oktopaminfelszabaduláshoz vezet a noradrenalinraktáron belül.

Adrenerg neuron bénítók

1957-ig a szimpatikus bénítás egyetlen ismert hatásmódja a noradrenalin kompetitív gátlása volt az effektor sejten. Az ilyen típusú gátlásra jellemző, hogy a gátló vegyület beadása után a postganglionalis szimpatikus rost ingerlése éppúgy nem váltja ki az effektor sejteken a jellegzetes szimpatikus izgalmat, mint a keringésbe juttatott adrenerg izgató, az adrenalin vagy noradrenalin.

A kolin-2,6-xilil-éter, a xylocholin (TM 10) szimpatikus bénító hatásának részletesebb elemzése során vált ismeretessé a szimpatikus bénításnak a kompetitív gátlástól eltérő, az adrenerg aminok felszabadulásának gátlásával kialakuló mechanizmusa, amelynek lényege, hogy megszünteti a prae-, illetve a postganglionalis szimpatikus rost izgatásának hatását, de nem gátolja az effektorsejten közvetlenül ható katekolaminok szimpatikusizgató hatását.

A xylocholin, erős muszkarinszerű mellékhatása miatt, bár újszerű szimpatikus bénító hatással rendelkezett, nem volt terápiásan értékesíthető.

Csakhamar felismerték, hogy egyes kvaterner ammóniumszármazékok jobb hatásspektrummal fejtik ki ezt az új típusú adrenerg neuron bénító hatást. Ezek közül vált gyógyszerré a bretylium. Még hatékonyabbnak bizonyult egy guaninszármazék, a guanethidin, amelyet azután újabb terápiás értékű származékok követtek.

Guanethidin.A noradrenalinfelszabadulást gátló szimpatikus bénítók közül a leghatékonyabb vegyület.

Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. A guanethidint a noradrenalinhoz hasonlóan mechanizmussal a szimpatikus végkészülék felveszi (uptake 1), a végkészülékekből kiüríti a noradrenalint és ezt követően meggátolja a noradrenalin felszabadulását végkészülékekből, mivel tartósan akkumulálódik a vezikulákban, ezáltal bénítja azok működését.

Ennek megfelelően a kezelés kezdetén megindul a noradrenalin kiáramlása a végkészülékek raktáraiból. A folyamat lassú, és a maximális hatás kialakulása órákat vesz igénybe.

Kompetitív gátlás útján ható szimpatikusbénítókkal (például phentolaminnal) a guanethidin kezdeti szimpatikusizgató hatását meg lehet gátolni, mivel ez a noradrenalinnak a perifériás raktárból történő felszabadulása miatt következik be. Az átmeneti szimpatikus izgalom után jelentkezik a vérnyomáscsökkenés és a bradycardia. Minél magasabb volt az alapvérnyomás, annál kifejezettebb a vérnyomáscsökkenés. A hypotensio együtt jár az általános szimpatikus tónus csökkenésének tüneteivel. Megszűnnek a vérnyomásemelést kiváltó reflexmechanizmusok, viszont megmarad, sőt fokozódik az effektorsejtek érzékenysége a presszoraminok iránt. A noradrenalininfúzió vérnyomásemelő hatása a guanethidin által okozott szimpatikus bénulás állapotában még fokozott, tehát a hatásmód élesen elkülönül a kompetitív gátlók hatásától.

A guanethidin hatásának tartama rendkívül hosszú, állatkísérletben a jellegzetes szimpatikusbénulás állapota 6–10 napig is eltart. A szív és az erek teljesen kiürült katekolaminraktárai csak 10–14 nap után kezdenek újra feltöltődni.

Egy időben a guanethidin jelentős vegyület volt a hypertonia kezelésében.

Mellékhatásai. A guanethidinnek számos mellékhatása van, például orthostaticus hypotoniát, hasmenést, férfiakon normális libidó és erekció mellett csökkent vagy retrograd ejakulációt okoz. Emiatt, valamint egyéb mellékhatásai (myalgia, gyengeségérzés, folyadékretenció) okán a korszerűbb vérnyomáscsökkentő szerek kiszorították a klinikai gyakorlatból.

Debrisoquin. A guanethidinhez hasonlóan gátolja a noradrenalin felszabadulását a végkészülékekből, de nem szabadítja fel a biogén amint a raktárból, így az ezzel járó mellékhatások nem jelentkeznek. E vegyület hatékonysága amellett szól, hogy a guanethidin esetében is a mechanizmusában még nem teljesen ismert adrenerg neuron bénító hatás játssza a terápiás effektusban a főszerepet, míg a noradrenalinfelszabadulás és az ezt követő raktárkiürülés másodlagos (sőt nemkívánatos) hatásnak tekinthető. A debrisoquinhoz hasonló hatásmódú vegyület abethanidin (1-benzol-2,3-dimetil-guanidin).

Bretylium.A guanethidinhez hasonló mechanizmussal bénítja a noradrenerg neuront, de a noradrenalint nem üríti ki a raktárakból. Klinikai célra mint vérnyomáscsökkentő nem vált be (lásd még az Antiaritmiás szerek című fejezetet).

A noradrenalin felszabadulásának gátlása, illetve fokozása preszinaptikus receptorok izgatása, illetve gátlása útján

A noradrenalin idegingerület hatására való felszabadulását preszinaptikus receptorok izgatása útján gátolni, illetve fokozni lehet. Az ilyen hatású vegyületeket korábban már részben tágyaltuk.

α 2 -receptorok. A noradrenalin hatására α2-receptoron keresztül gátlódik a saját felszabadulása (negatív feedback). Ezen a receptoron keresztül szelektív α2-receptor-agonisták, mint például a clonidin vagy a xylazin, gátolni tudják a noradrenalin felszabadulását.

Adenozin-, opiát- és muszkarin- (M 2 -) receptorok. A noradrenalin felszabadulását gátolni lehet más preszinaptikusan elhelyezkedő receptorok izgatásán keresztül is. Adenozin-, opiát- és muszkarin- (M2-) receptorokon keresztül agonista hatással rendelkező endogén vagy exogén molekulák gátolni tudják a noradrenalin felszabadulását mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben. Eddigi ismereteink szerint egyedül az eminentia mediana noradrenerg végkészülékein nincsenek α2-receptorok. A 10.4. táblázat mutatja a noradrenalin felszabadulását preszinaptikusan befolyásoló gátló, illetve fokozó agonistákat, illetve antagonistákat. Mivel a noradrenalin felszabadulását más idegek végkészülékéből felszabaduló endogén molekulák (noradrenalin, enkefalinok, acetilkolin, szerotonin stb.) specifikus receptorokon keresztül szabályozzák, így azok a gyógyszerek, amelyek ezeken a receptorokon gátló hatásúak (például yohimbin, naloxon, atropin, methysergid) olyan mértékben fokozzák a noradrenerg transzmissziót, amilyen mértékben azon a receptoron a gátlásfokozás az endogén agonista hatására megvalósult. Hasonló gátló mechanizmus érvényesül a paraszimpatikus és az enteralis kolinerg neuronok végkészülékén is.

2.18. táblázat - 10.4. táblázat A noradrenalin felszabadulását befolyásoló szerek

Noradrenalinfelszabadulást gátlók

Antagonisták

receptortípus

endogén agonisták

gyógyszerek

α2

noradrenalin

clonidin

guanfacin

xylazin

yohimbin, phentolamin

idazoxan

CH-38083

opioid

enkefalin

morphin

naloxon

muszkarin (M2)

acetilkolin

atropin

adenozin (A1)

adenozin

theophyllin

szerotonin (5HT1)

szerotonin

methysergid

prosztaglandin

PGE2

Noradrenalinfelszabadulást fokozók

Antagonisták

receptortípus

endogén agonisták

gyógyszerek

β2

adrenalin, noradrenalin

propranolol

angiotenzin

angiotenzin II

saralasin


A noradrenalinraktárak depletálói

Ezzel a mechanizmussal fejti ki vérnyomássüllyesztő hatását a reserpin. Ma már nem használatos a klinikumban.

Irodalom

Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988.

Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. 39:191–220, 1999.

Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 9. fejezet, 26. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995.

Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001.

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., pp. 161–176. Elsevier, London, 2003.

Rockman, H. A., Koch, W. J., Lefkowitz, R. J.: Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function. Nature 415:206–212, 2002.

Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 269. McGraw-Hill, New York, 2001.

Van Zwieten, P. A., Peters, S. L.: Central I1-imidazoline receptors as targets of centrally acting antihypertensive drugs. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881:420–429, 1999.